MXPA04012756A - Suspension acuosa esteril que contiene ciclesonida. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una suspension acuosa esteril que contienen ciclesonida esterilizada por medio del autoclave, en donde la concentracion de la ciclesonida despues de someteria al autoclave es del 95% o mayor comparandola con la concentracion antes de someteria al autoclave. La presente invencion tambien proporciona un metodo de manufactura de una suspension acuosa esteril que contiene ciclesonida que comprende el paso de esterilizacion por medio del autoclave de una suspension acuosa que contiene ciclesonida.

Description

WO 2004/004739 Al Jlll ?? ? ? MJI !II,IH II 'II lili III III II J II, Eurasian patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TL TM), For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guid- European patent (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing at the begin- ES, H, FR, GB, GR, HU, G?, IT, LU, MC, NL, PT, RO, ning ofeach regular issue ofthe PCT Gay>tte. SE, SI, S , TR), OAPI patent (BR BJ, CF, CG, CI, C , GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). Published: SUSPENSIÓN ACUOSA ESTÉRIL QUE CONTIENE CICLESONIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida esterilizada mediante autoclave. Además, la presente invención se refiere a un método de manufactura de la suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida, el cual comprende el paso de esterilización por medio de autoclave de una suspensión acuosa que contiene ciclesonida. Antecedentes de la Invención La composición farmacéutica de la presente invención es una suspensión. La suspensión puede ser obtenida suspendiendo un fármaco insoluble en agua (ingrediente activo) de manera uniforme en un medio acuoso. La suspensión puede ser administrada en una forma de dosificación específica. Se puede obtener no solamente una estabilidad de las composiciones farmacéuticas durante el almacenamiento, sino también una alta capacidad de retención del fármaco en el sitio de administración, tal como la cavidad nasal, utilizando agentes de suspensión con propiedades tixotrópicas. Por lo tanto, la suspensión acuosa ha sido reconocida como una forma de dosificación útil y han estado disponibles en el mercado muchos productos de suspensión. Es potencialmente fácil que los microorganismos tales como las bacterias proliferen en la suspensión acuosa, debido a su ambiente de alta humedad. Por lo tanto, se necesitan agregar conservadores en dicha suspensión acuosa para el suministro de mercado.

Generalmente, son utilizados como dichos conservadores, el cloruro de benzalconio, el cloruro de benzetonio, el alcohol feniletílico o los ásteres de ácido paraoxibenzoico. Sin embargo, estos conservadores no son deseables para su uso, debido a los daños en la membrana de la mucosa, etc., reportados en no pocas literaturas. Para evitar la proliferación de microorganismos sin conservadores en una formulación acuosa, actualmente se encuentran en uso varios métodos que se mencionarán más adelante. El primer método es preparar una formulación acuosa a partir de ingredientes esterilizados bajo condiciones asépticas. El segundo método es preparar una formulación acuosa a partir de los ingredientes no esterilizados, y luego, la formulación acuosa obtenida es esterilizada antes o después de envasarla en botellas. En el caso de una suspensión, con respecto al primer método, Karlsson et al., describieron una composición que contiene esferoides esterilizada por medio de esterilización por calor seco (W099/25359). Sin embargo, para producir una suspensión acuosa estéril, se necesita que la suspensión tenga que ser preparada bajo condiciones asépticas en todo el proceso de manufactura incluyendo ingredientes esterilizados, tales como esteroides, que indican que es necesaria una planta de manufactura grande y especial. Por otra parte, como segundo método que es más simple que el primero desde el punto de vista del equipo, han sido sugeridos algunos métodos específicos de la manera siguiente. En primer lugar, la filtración. Sin embargo, este método de esterilización no es aplicable a la suspensión en general, debido a que la suspensión contiene partículas ¡nsolubles. En segundo lugar, la esterilización por radiación. Por ejemplo, lllum et al., recomendaron un proceso de esterilización para suspensión acuosa que contiene esteroides mediante irradiación de rayos beta o rayos gamma (Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, páginas 167-174). Sin embargo, es conocido que muchos compuestos que incluyen esteroides y otros ingredientes posibles son degradados por los rayos beta o los rayos gamma, y luego es difícil garantizar la seguridad de los productos de la degradación. Por lo tanto, los métodos de esterilización recomendados por lllum et al., no es probable que sean aplicables a composiciones farmacéuticas en la actualidad.

En tercer lugar, el sometimiento al autoclave. El sometimiento al autoclave es uno de los procesos de esterilización muy comunes para esterilizar las composiciones farmacéuticas. Debido a que el sometimiento al autoclave se hace calentando a una temperatura de 121°C, el método no puede ser adoptado para fármacos que no son estables en la presencia de agua en dicha temperatura alta. Pero el tercer método, el sometimiento al autoclave, es el método de esterilización más útil siempre que el fármaco sea lo suficientemente estable para no ser degradado bajo dicha temperatura alta. Sin embargo, todavía existen dos problemas que se deben de solucionar tal y como se indican más adelante. Primero, la ciclesonida no parecía ser estable químicamente en dicha temperatura alta, debido a que la ciclesonida tiene una estructura acetal en sus posiciones 16 y 17. Segundo, es sabido que una uniformidad del contenido del fármaco (el término "uniformidad de contenido del fármaco") significa que las concentraciones del fármaco son muestras de cualquiera de las porciones (por ejemplo, la porción superior, la porción media o la porción inferior) de la suspensión son casi las mismas), de la suspensión acuosa que contiene un fármaco insoluble en agua que tiende a ser deprimido por medio del sometimiento al autoclave, aún si el fármaco es químicamente estable. Dicho fenómeno, la depresión de la uniformidad del contenido, es explicado debido a que algunas partículas del fármaco insoluble en agua que una vez que son disueltas o parcialmente disueltas en partículas más pequeñas bajo dicha temperatura alta aparecen nuevamente de diferentes tamaños de partículas durante el enfriamiento posterior, conduciendo a un rango más amplio de la distribución del tamaño de partícula en la suspensión. O'Neill et al., sugirieron un método agregando una concentración saturada de cloruro de sodio para evitar la depresión de la uniformidad del contenido del fármaco insoluble en agua (US 3,962,430). Pero, en el caso de agregar una concentración saturada de una solución de cloruro de sodio, la presión osmótica de la suspensión acuosa llega a ser extremadamente alta. O la suspensión se vuelve inestable, debido al factor importante para mantener la estabilidad física de la suspensión es la red de la matriz que es el resultado principalmente del enlace de hidrógeno que es fácilmente destruido por una resistencia iónica alta. La Solicitud de Patente de Nagano et al. (WO 01/28562), describió la composición farmacéutica acuosa que tiene menos de 290 mOsm de presión osmótica, que comprende ciclesonida e hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo "HPMC"). Además, la Solicitud de Patente de Nagano et al.

(WO 01/28563) describió la composición farmacéutica acuosa que comprende ciclesonida y HPMC. Sin embargo, Nagano et al., no mencionaron o sugirieron la esterilización de la composición por medio del sometimiento al autoclave. Además, Nagano et al., describieron en estas especificaciones que se podrían agregar conservadores a la composición farmacéutica. Por lo tanto, no existe una motivación con respecto a la composición sin conservadores en ambas especificaciones. Sumario de la Invención El objeto de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida sin conservadores. Además, el otro objeto de la presente invención es proporcionar dicha suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida que puede mantener la uniformidad del contenido de la ciclesonida. Los objetos anteriores de la presente invención han sido logrados descubriendo que el contenido de ciclesonida en la suspensión acuosa que contiene ciclesonida, no es deprimido por medio del autoclave, es decir, la ciclesonida no es degradada por el autoclave en la suspensión acuosa. Además, los objetos anteriores de la presente invención han sido logrados descubriendo que la uniformidad del contenido de ciclesonida puede ser mantenida cuando esté co-existiendo con la hidroxipropilmetilcelulosa, aún después de la esterilización por medio del autoclave. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra la concentración de ciclesonida antes de someterla al autoclave, y corresponde a la tabla 2. Las leyendas de la figura 1 significan lo siguiente: • de 1: Ej.1 inferior, ? de 2: E j .1 medio, x de 3: Ej.1 superior • de 4: Ej. Com.3 inferior, ? de 5: Ej. Com.3 medio, x de 6: Ej. Com.3 superior · de 7: Ej. Com.4 inferior, A de 8: Ej. Com.4 medio, x de 9: Ej. Com.4 superior • de 10: Ej. Com.5 inferior, ? de 11: Ej. Com.5 medio, x de 12: Ej. Com.5 superior • de 13: Ej. Com.6 inferior, ? de 14: Ej. Com.6 medio, x de 15: Ej. Com.6 superior • de 16: Ej. Com.7 inferior, A de 17: Ej. Com.7 medio, x de 18: Ej. Com.7 superior La figura 2 muestra la concentración de ciclesonida después de someterla al autoclave y corresponde a la tabla 3. Las leyendas de la figura 2 significan lo mismo que las de la figura 1. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona una suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida esterilizada por medio del autoclave, en donde la concentración de ciclesonida después del sometimiento al autoclave es del 95% o mayor comparándola con la concentración anterior al someterla al autoclave. También la presente invención proporciona la suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida esterilizada por medio del autoclave, en donde la suspensión contiene hidroxipropilmetil celulosa. Además, la presente invención proporciona un método de manufactura de una suspensión acuosa estéril con contenido de ciclesonida que comprende el paso de esterilización por medio del autoclave de una suspensión acuosa que contiene ciclesonida. La ciclesonida utilizada en la presente invención, es un tipo de esteroide, y es representada por el nombre químico de ( 1 p,16a)- 6, 7-[ciclohexilmetilenbis(oxi)]-11 -hidroxi-2 -(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona. La concentración de ciclesonida después de someterla al autoclave es del 95% o mayor comparada con la concentración anterior al sometimiento al autoclave en la presente invención. Además, de acuerdo con la condición del proceso de autoclave, la concentración de ciclesonida después del autoclave puede ser del 98% o mayor comparada con la concentración anterior a someterla al autoclave. Las substancias químicamente inestables, generalmente son degradadas por medio del autoclave o hasta el calentamiento. Por ejemplo, la budesonida (nombre químico: 16a, 17-[(1 RS)-butil¡den-bis(oxi)]-11 ß,21 -dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona), un tipo de esteroide, de la misma clase de fármacos que la ciclesonida, es degradada por medio del procedimiento en el autoclave. Pero sorprendentemente, la ciclesonida de la presente invención no es degradada por el procedimiento de autoclave, debido a que la ciclesonida tiene una estructura acetal en su posición 16,17. La concentración de ciclesonida de la presente invención no está especificada. Preferentemente, la concentración de la ciclesonida es del 0.1% p/p al 10% p/p, más preferentemente del 0.01% p/p al 3% p/p, en relación con la cantidad total de la suspensión. La HPMC es un tipo de agente de humedecimiento. La HPMC, es un heteropolímero compuesto de una mezcla de éter de metilo y éter hidroxipropilo de derivado de celulosa. La HPMC es utilizada como un aditivo en una composición farmacéutica en general. La HPMC tiene varios grados clasificados dependiendo del contenido del grupo metoxilo y el grupo hidroxipropilo. Aunque cualquier grado puede ser utilizado para la suspensión de la presente invención, los ejemplos específicos son hidroxipropilmetilcelulosa 2208, hidroxipropilmetilcelulosa 2906, ó hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Estos grados de la HPMC están disponibles en la forma de Metolose 90SH, Metolose 65SH ó etolose 60SH (por Shin-Etsu Chemical Co.), respectivamente. Preferentemente, es adecuada la hidroxipropilmetilcelulosa 2910, por ejemplo, la Metolose 60SH. Aunque dicha HPMC puede estar presente en cualquier concentración, su concentración es preferentemente del 0.01% p/p al 5% p/p, más preferentemente del 0.05% p/p al 1% p/p en relación con la cantidad total de la suspensión. La HPMC es efectiva para superar la depresión de la uniformidad del contenido de ciclesonida mediante sometimiento al autoclave en la presente invención, sin necesidad de agregar una sal, tal como cloruro de sodio. Tal y como se mencionará más adelante, la HPMC es superior para superar la depresión de la uniformidad del contenido de ciclesonida que los tensioactivos generales utilizados como agentes de humedecimiento. Aunque la hidroxipropilmetilcelulosa (HPC) o el sodio de carmelosa (CMCNa) pueden ser ilustrados como éteres de celulosa, ellos no son adecuados debido a lo siguiente. El HPC forma un gel durante el proceso de sometimiento al autoclave, dando como resultado una uniformidad deficiente del contenido del fármaco, además de una apariencia indeseable. Se pueden agregar agentes de suspensión a la presente invención, si así se desea. Cualesquiera agentes de suspensión pueden ser aplicados en la presente invención. Los ejemplos de los agentes de suspensión incluyen alcohol polivinílico, povidona, celulosa, carbómero, poloxámero, sodio de carmelosa y goma de xantano. Los complejos de substancias insolubles en agua y dispersantes pueden ser utilizados como agentes de suspensión. Los ejemplos de las substancias insolubles en agua incluyen celulosa microcristalina, y los ejemplos de los dispersantes incluyen sodio de carmelosa y goma de xantano. Preferentemente, el complejo de celulosa microcristalina y sodio de carmelosa es adecuado para la presente invención. El complejo denominado celulosa microcristalina-sodio de carmelosa en general, se encuentra en los productos Avicel™ RC-591NF de Asahi Kasei Co., Ltd.. La concentración del agente de suspensión de la presente invención de preferencia es del 0.1% p/p al 10% p/p, más preferentemente del 0.5% p/p al 5% p/p en relación con la cantidad total de la suspensión. Cualquier método para dispersar la ciclesonida en un medio acuoso que incluye opcionalmente HPMC y un agente de suspensión, puede ser utilizado para la producción de la suspensión acuosa que contiene ciclesonida de la presente invención, un ejemplo específico de estos procesos es un método que utiliza el equipo comercialmente disponible, tal como un mezclador y un emulsificador. De preferencia, un emulsificador de vacío es adecuado para evacuar las burbujas que proliferan en el proceso de dispersión. Se prefiere que se establezca una condición que conduce, tanto a una buena uniformidad del contenido del fármaco, como a una propiedad tixotrópica máxima. El sometimiento al autoclave de la presente invención es un método de esterilización en el equipo de autoclave por medio del vapor con una presión y temperatura altas. Una condición correcta debe ser establecida dependiendo del equipo utilizado o la escala de la suspensión al granel que va a ser manejada. Generalmente, el sometimiento al autoclave se lleva a cabo a una temperatura de 115°C durante 30 minutos, en 121°C durante 20 minutos, o en 126°C durante 15 minutos. La suspensión puede ser sometida al autoclave consecutivamente en el mismo contenedor utilizado para la dispersión, y después del llenado en otro contenedor. En el caso del método anterior, con el equipo que tiene un aparato especial, se pueden hacer tanto la dispersión como la esterilización. Después del proceso de esterilización por medio del autoclave, la suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida de la presente invención, debe de ser empacada en un sistema de cierre de contenedor que tiene una estructura que evita la contaminación por microorganismos tales como bacterias. Se proponen varios ejemplos de dicho sistema. Un sistema de filtración equipado con el aparato para evitar la contaminación por microorganismos acompañado con un flujo de aire después del accionamiento (rociado o goteado) es un ejemplo de dicho sistema. Otro ejemplo es un sistema antimicrobiano, tal como el material que hace contacto con la formulación que está recubierto con plata. O también es adecuada la combinación de los sistemas anteriormente mencionados. El sistema libre de conservadores obtenido por Pfeiffer es un ejemplo del sistema anteriormente mencionado, pero no está limitado al sistema de Pfeiffer. La suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida de la presente invención puede ser administrada por cualesquiera otras rutas que no sean la ruta nasal, tal como rutas oftálmica, transdérmica o ruta oral. De acuerdo con la presente invención tal y como se describió anteriormente, se produce una suspensión acuosa estéril con contenido de ciclesonida sin conservadores. Además, de acuerdo con la presente invención como se describió anteriormente, se produce una suspensión acuosa estéril con contenido de ciclesonida que tiene una uniformidad de contenido excelente de la ciclesonida. Por lo tanto, la presente invención tiene una importancia extremadamente alta en términos de la superación de los efectos laterales posibles ocasionados por los conservadores. Ejemplos Lo siguiente proporciona una explicación de la presente invención a través de sus ejemplos. La ciclesonida utilizada en la presente invención fue obtenida de Altana Pharma AG, la celulosa microcristalina-sodio de carmelosa de Asahi Kasei Co., Ltd. (Avicel™ RC-A591NF), hidroxipropilmetilcelulosa 2910 de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., (TC-5RW™), budesonida y dipropionato de beclometasona de Sigma-Aldrich Co., Autoclave de Mesa IST-150 de Chiyoda Manufacturing Co., Ltd., fueron utilizados para el procedimiento de autoclave. Ejemplo 1. Ejemplos Comparativos 1 y 2 Preparación de la suspensión farmacéutica acuosa que contiene ciclesonida Se preparó una suspensión farmacéutica acuosa uniforme que contenía los ingredientes que se indican a continuación. Composición: Ciclesonida 0.1% p/p Celulosa microcristalina-sodio de carmelosa 1.7% p/p Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 0.1% p/p Agua purificada 300 mi Como el Ejemplo Comparativo 1, se preparó una suspensión acuosa con un contenido de budesonida en vez de ciclesonida del Ejemplo 1. Como el Ejemplo Comparativo 2 se preparó una suspensión acuosa con un contenido de dipropionato de beclometasona en vez de la ciclesonida del Ejemplo 1. Las suspensiones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2, fueron blancas y uniformes. Investigación 1 Comparación de la estabilidad química del fármaco en la suspensión acuosa contra el proceso de autoclave Procedimiento La suspensión del Ejemplo 1 se colocó dentro de un contenedor de vidrio de 500 mi con una tapa de tornillo y se esterilizó por medio de autoclave a una temperatura de 121°C durante 20 minutos. Posteriormente, después de mezclar la suspensión en el contenedor de vidrio, la concentración de ciclesonida fue cuantificada mediante HPLC. El índice de recuperación de ciclesonida después del sometimiento al autoclave fue calculado tomando la concentración de ciclesonida antes de someterla al autoclave como el 100%. Los índices de recuperación de budesonida y dipropionato de beclometasona después de someterlas al autoclave, fueron calculados mediante el mismo método. Dichas cantidades se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Investigación 2 Comparación de la uniformidad de la concentración de ciclesonida de las suspensiones acuosas con diferentes agentes de humedecimiento antes y después de someterlas al autoclave Procedimiento Se prepararon como los Ejemplos Comparativos del 3 al 7, una suspensión acuosa de ciclesonida con un contenido de agentes de humedecimiento que se indican más adelante en vez de hidroxipropilcelulosa 2910. Se utilizó Tween 80 en la presente invención, el cual fue obtenido de Nikko Chemical Co., (Nikkol TO-10M), Tween 60 de Nikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol TS-10), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60 de Nikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol HCO-60), hidroxipropilcelulosa de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (hidroxipropilcelulosa) y sodio de carmeiosa de Daiichi Kogyo Pharmaceutical Co., Ltd. (serogen).

Ejemplo Comparativo 3: Tween 80 0.025% p/p Ejemplo Comparativo 4: Tween 60 0.025% p/p Ejemplo Comparativo 5: aceite de ricino Hidrogenado de polioxietiieno 60 0.2% p/p Ejemplo Comparativo 6: hidroxipropilcelulosa (HPC) 0.1% p/p Ejemplo comparativo 7: sodio de carmelosa 0.15% p/p Cada una de las concentraciones del agente de humedecimiento de los Ejemplos Comparativos del 3 al 7 fueron de un valor óptimo como agentes de humedecimiento para la suspensión, respectivamente. Por lo tanto, comparándolos con el Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos del 3 al 7, se pueden reconocer diferencias entre la HPMC y otros agentes de humedecimiento (Tween 80, Tween 60, Aceite de Ricino Hidrogenad de Polioxietiieno 60, HPC y Sodio de Carmelosa). Dejando las formulaciones 3 horas después de la preparación de la suspensión anteriormente mencionada, se observaron las condiciones de dispersión de las partículas sólidas en la dispersión. Además, se muestrearon 2 g de la suspensión de la porción superior, media e inferior de la suspensión a granel en el contenedor de vidrio, respectivamente, seguido por la determinación de la concentración de ciclesonida en cada porción. Las apariencias de la suspensión acuosa de ciclesonida y la uniformidad de la concentración de ciclesonida antes de someterlas al autoclave, se muestran en la Tabla 2 y la figura 1. Tabla 2 *: Proporción (porcentaje) de la concentración de ciclesonida calculada a partir del área de pico en la cromatografía líquida de alto rendimiento de la muestra aplicada a la concentración teórica de ciclesonida**. **: La concentración teórica de ciclesonida significa el peso de ciclesonida por el peso de la suspensión total en la manufactura. Luego como el paso siguiente, las suspensiones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos del 3 al 7 en un contenedor de vidrio de 500 mi fueron esterilizados por medio del autoclave a una temperatura de 121°C durante 20 minutos. Posteriormente, el contenedor de vidrio se sacó del equipo para el autoclave. Después de dejarlo 3 horas, fue observada la condición de dispersión de las partículas sólidas en cada suspensión. Además, se muestrearon aproximadamente 2 g de la suspensión de las porciones superior, media e inferior de la suspensión a granel en el contenedor de vidrio, respectivamente, seguido por la determinación de la concentración de ciclesonida de cada porción. Las apariencias de la suspensión acuosa de ciclesonida y la uniformidad de la concentración de ciclesonida después de someterla al autoclave se muestran en la tabla 3 y la figura 2.

Tabla 3 que la tabla 2.

Claims (1)

1. 21 REIVINDICACIONES 1. Una suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida esterilizada por medio de autoclave, caracterizada porque la concentración de ciclesonida después del autoclave es del 95% o mayor comparándola con la concentración anterior al sometimiento al autoclave. 2. La suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida tal y como se describe en la reivindicación 1, la cual contiene adicionalmente hidroxipropilmetilcelulosa. 3. La suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2910. 4. Un método de manufactura de una suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida el cual comprende el paso de esterilización por medio del autoclave de una suspensión acuosa que contiene ciclesonida. 5. El método de manufactura de una suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque la concentración de ciclesonida después de someterla al autoclave es del 95% o mayor comparada con la concentración antes de someterla al autoclave. 6. El método de manufactura de una suspensión 22 acuosa estéril que contiene ciclesonida tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 4 a la 5, caracterizado porque la suspensión acuosa que contiene ciclesonida adlcionalmente contiene h id roxi pro p i Imetil celulosa. 7. El método de manufactura de una suspensión acuosa estéril que contiene ciclesonida tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la hidroxipropilmetilcelulosa es hldroxipropllmetilcelulosa 2910.