PL224989B1 - Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid - Google Patents

Abstract

Niniejszy wynalazek dostarcza sterylną wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid sterylizowaną przez autoklawowanie, w której stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu wynosi 95% lub więcej w porównaniu ze stężeniem przed autoklawowaniem. Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid obejmujący etap sterylizacji przez autoklawowanie wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid obejmujący etap sterylizacji przez autoklawowanie wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid.

Podstawa wynalazku

Farmaceutyczna kompozycja według niniejszego wynalazku jest zawiesiną. Zawiesina może być otrzymana przez jednorodne zawieszenie leku nierozpuszczalnego w wodzie (składnik aktywny) w środowisku wodnym. Zawiesina może być podawana w szczególnej postaci dawkowania. Stosując środki zawieszające o właściwościach tiksotropowych może być otrzymane, oprócz stabilności ko mpozycji farmaceutycznych w czasie przechowywania, również znaczące zatrzymywanie leku w miejscu podawania, na przykład w jamie nosowej.

Dlatego wodna zawiesina została rozpoznana jako użyteczna postać dawkowania i na rynku dostępnych jest wiele produktów w postaci zawiesin.

Dla mikroorganizmów takich jak bakterie jest potencjalnie łatwe namnażanie się w zawiesinie wodnej, ze względu na wysoką wilgotność środowiska.

Dlatego aby dostarczyć takie zawiesiny na rynek, konieczne jest dodawanie do wodnych zawiesin środków konserwujących. Ogólnie, jako środki konserwujące są stosowane: chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, alkohol fenyloetylowy lub estry kwasu paraoksybenzoesowego. Jednakże, zastosowanie tych środków konserwujących jest niepożądane, ponieważ uszkadzają one błonę śluzową itp. jak przedstawiano więcej niż w kilku publikacjach.

Aby unikać namnażania mikroorganizmów w preparatach wodnych nie zawierających środków konserwujących, obecnie stosowanych jest zasadniczo kilka sposobów wymienionych poniżej.

Pierwszy sposób polega na przygotowaniu w warunkach aseptycznych preparatu wodnego ze sterylizowanych składników. Drugi sposób polega na przygotowaniu preparatu wodnego z niesterylizowanych składników a następnie sterylizowanie otrzymanego preparatu wodnego przed lub po wprowadzeniu do butelek. W przypadku zawiesiny, w odniesieniu do pierwszego sposobu, Karlsson i wsp. ujawnili kompozycję zawierającą steroid sterylizowaną przez suszenie w gorącym powietrzu (WO99/25359). Jednakże aby dostarczyć sterylną wodną zawiesinę, konieczne jest aby przygotowywanie zawiesiny w warunkach aseptycznych w ciągu całego procesu wytwarzania, ze sterylizowanych składników - włącznie ze steroidem, co wskazuje na to, że konieczny jest duży i specjalistyczny zakład wytwórczy.

Z drugiej strony, jako że drugi sposób, który jest prostszy niż pierwszy biorąc pod uwagę wyposażenie, zaproponowano pewne specyficzne sposoby jak poniżej.

Po pierwsze, sączenie. Jednakże ten sposób sterylizacji nie może być stosowany do zawiesin w ogólności, ponieważ zawiesina zawiera cząstki nierozpuszczalne.

Po drugie, sterylizacja promieniowaniem. Na przykład, Illum i wsp. zalecają proces sterylizacji wodnej zawiesiny zawierającej steroid przez naświetlanie promieniowaniem beta lub promieniowaniem gamma (Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2,1974, str. 167-174). Jednakże wiadomo, że wiele związków, w tym steroidy i inne możliwe składniki, ulega degradacji w wyniku naświetlania promieniowaniem beta lub promieniowaniem gamma, co więcej trudne jest zagwarantowanie bezpieczeństwa zdegradowanych produktów. Dlatego, sposoby sterylizacji zalecane przez Illum i wsp. w rzeczywistości są prawdopodobnie niestosowane do kompozycji farmaceutycznych.

Po trzecie, autoklawowanie. Autoklawowanie jest jednym z bardzo popularnych sposobów sterylizacji używanych do sterylizowania kompozycji farmaceutycznych. Ponieważ autoklawowanie jest prowadzone przez ogrzewanie w temp. 121 °C, sposób nie może być stosowany do niestabilnych leków w obecności wody, w takiej wysokiej temperaturze. Lecz trzeci sposób, autoklawowanie, jest najbardziej użytecznym sposobem sterylizacji, dopóki lek jest dostatecznie stabilny aby nie ulegał degradacji w tak wysokiej temperaturze.

Jednakże, nadal występują dwa problemy jak wskazano poniżej, które muszą być rozwiązane.

Po pierwsze, cyklezonid nie wydaje się być stabilny chemicznie w tak wysokiej temperaturze, ponieważ cyklezonid ma strukturę acetalu w pozycjach 16 i 17.

Po drugie, wiadomo, że jednorodność składu leku (Określenie „jednorodność składu leku” oznacza, że stężenia leku próbkowane w dowolnej części (np. z części górnej, części środkowej lub części dolnej) jego zawiesiny są niemal takie same) zawiesiny wodnej zawierającej lek nierozpuszczalny w wodzie ma tendencje do ulegania obniżeniu w wyniku autoklawowania, nawet jeśli lek jest

PL 224 989 B1 stabilny chemicznie. Takie zjawisko, obniżenia jednorodności składu jest wyjaśniane tym, że pewne cząstki leku nierozpuszczalnego w wodzie, które są już rozdzielone lub częściowo rozdzielone na mniejsze cząstki, w takiej wysokiej temperaturze pojawiają się ponownie jako cząstki o różnych wielkościach, w wyniku następującego po podwyższeniu temperatury, chłodzenia, prowadząc do większego zakresu wielkości cząstek w zawiesinie.

O'Neill i wsp. zaproponowali sposób, w którym w wyniku dodania nasyconego roztworu chlorku sodu możliwe jest uniknięcie obniżenia jednorodności składu leku nierozpuszczalnego w wodzie (US 3,962,430). Lecz w przypadku dodania nasyconego roztworu chlorku sodu, ciśnienie osmotyczne wodnej zawiesiny staje się bardzo wysokie lub zawiesina staje się niestabilna, ponieważ ważnym czynnikiem koniecznym do utrzymania stabilności fizycznej zawiesiny jest sieć tworzona przez podłoże uzyskana głównie w wyniku tworzenia się wiązań wodorowych, które są łatwo znoszone w wyniku wysokiej siły jonowej. W zgłoszeniu patentowym Nagano i wsp. (WO 01/28562) opisali wodną farmaceutyczną kompozycję mającą ciśnienie osmotyczne poniżej 290mOsm, zawierającą cyklezonid i hyroksypropylometylocelulozę (poniżej nazwaną „HPMC”). Ponadto, w zgłoszeniu patentowym Nagano i wsp. (WO 01/28563) opisali wodną farmaceutyczną kompozycję zawierającą cyklezonid i HPMC.

Jednakże, Nagano i wsp. nie wymienili, ani nie sugerowali sterylizacji kompozycji przez autoklawowanie. Ponadto, Nagano i wsp. ujawnili w tych opisach, że środki konserwujące mogą być dodane do kompozycji farmaceutycznej.

Dlatego w żadnym z obu opisów nie ma wskazań dotyczących kompozycji bez środków konserwujących.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę, w którym:

- dostarcza się wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę oraz

- sterylizuje się tę zawiesinę w urządzeniu do autoklawowania przez parę o temperaturze 115°C przez 30 minut lub o temperaturze 121 °C przez 20 minut lub o temperaturze 126°C przez 15 minut, w którym stężenie cyklezonidu w próbce pobranej po autoklawowaniu wynosi co najmniej 95% w porównaniu do stężenia przed autoklawowaniem, niezależnie od tego czy próbkę zawiesiny pobiera się z górnej, środkowej czy dolnej części objętości zawiesiny.

Korzystnie w sposobie według wynalazku po autoklawowaniu steryną wodną zawiesinę umieszcza się w układzie zamykanego zbiornika, który zabezpiecza zawiesinę przed mikroorganizmami.

Korzystnie w sposobie według wynalazku przed autoklawowaniem zawiesiny, cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę dysperguje się w środowisku wodnym zawierającym środek zawieszający.

Szczególnie korzystnie w sposobie według wynalazku zawiesinę poddaje się autoklawowaniu w tym samym zbiorniku, w którym wytworzono dyspersję cyklezonidu i hydroksypropylometylocelulozy.

Powyższe przedmioty niniejszego wynalazku osiągnięto dzięki odkryciu, że zawartość cyklezonidu w wodnej zawiesinie zawierającej cyklezonid nie jest obniżana w wyniku autoklawowania, mianowicie, cyklezonid nie ulega degradacji w wyniku autoklawowania w zawiesinie wodnej.

Ponadto, powyższe przedmioty niniejszego wynalazku osiągnięto dzięki odkryciu, że jednorodność składu cyklezonidu może być utrzymana gdy jednocześnie występuje hydroksypropylometyloceluloza, nawet po sterylizacji przez autoklawowanie.

Krótki opis rysunku

Fig. 1 przedstawia stężenie cyklezonidu przed autoklawowaniem oraz odnosi się do tabeli 2. Legendy na Fig. 1 mają następujące oznaczenia.

• z 1: Przykł. 1 dolna, ▲ z 2: Przykł. 1 środkowa, X z 3; Przykł. 1 górna • z 4: C. Przykł. 3 dolna, ▲ z 5: C. Przykł. 3 środkowa, X z 6: C. Przykł. 3 górna • z 7: C. Przykł. 4 dolna, ▲ z 8: C. Przykł. 4 środkowa, X z 9: C. Przykł. 4 górna • z 10: C. Przykł. 5 dolna, ▲ z 11; C. Przykł. 5 środkowa, X z 12: C. Przykł. 5 górna • z 13: C. Przykł. 6. dolna. ▲ z 14: C. Przykł. 6 środkowa, X z 15: C. Przykł. 6 górna • z 16: C. Przykł. 7 dolna, ▲ z 17: C. Przykł. 7 środkowa, X z 18: C. Przykł. 7 górna.

Fig. 2 przedstawia stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu oraz odnosi się do tabeli 3. Legendy na Fig. 2 mają takie same oznaczenia jak na Fig. 1.

PL 224 989 B1

Rozwiązanie do przeprowadzenia wynalazku

Cyklezonid stosowany w niniejszym wynalazku jest rodzajem steroidów oraz jest określony nazwą chemiczną (11 β, 16a)-16,17-[cykloheksylometylenobis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)pregna-1,4-dieno-3,20-dion.

Stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu wynosi 95% lub więcej w porównaniu ze stężeniem cyklezonidu przed autoklawowaniem według niniejszego wynalazku. Ponadto, zależnie od warunków autoklawowania, stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu może wynosić 98% lub więcej w porównaniu ze stężeniem przed autoklawowaniem.

Chemicznie niestabilne substancje typowo ulegają degradacji w wyniku autoklawowania lub nawet wyniku ogrzewania. Na przykład w wyniku procesu autoklawowania degradacji ulega budezonid (nazwa chemiczna: 16a,17-[(1RS)-butylideno-bis(oksy)]-1^,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dion), rodzaj steroidu, tej samej klasy leków co cyklezonid.

Lecz niespodziewanie, cyklezonid według niniejszego wynalazku nie ulega degradacji w wyniku procesu autoklawowania, mimo, że cyklezonid ma strukturę acetalu w pozycji 16, 17.

Stężenie cyklezonidu w niniejszym wynalazku nie jest wyszczególnione. Korzystnie, stężenie cyklezonidu wynosi od 0,01% kg/kg do 10% kg/kg, korzystniej, od 0,01% kg/kg do 3% kg/kg, względem całkowitej ilości zawiesiny.

HPMC jest typem środków zwilżających. HPMC jest heteropolimerem złożonym z mieszaniny eteru metylowego i hydroksypropylowego pochodnej celulozy. HPMC jest zasadniczo stosowana jako dodatek w farmaceutycznej kompozycji. HPMC jest klasyfikowana w kilku klasach, w zależności od obecności grupy metoksylowej i hydroksypropoksylowej. Jednakże każda klasa może być stosowana do zawiesiny według niniejszego wynalazku, szczegółowe przykłady obejmują hydroksypropylometylocelulozę 2208, hydroksypropylometylocelulozę 2906 lub hydroksypropylometylocelulozę 2910. Te rodzaje HPMC są dostępne jako odpowiednio Metolose 90SH, Metolose 65SH lub Metolose 60SH (z Shin-Etsu Chemical CO). Korzystnie odpowiednia jest hydroksypropylometyloceluloza 2910, to jest Metolose60SH.

Pomimo, ze HPMC może być obecna w dowolnym stężeniu, jej stężenie korzystnie wynosi od 0,01% kg/kg do 5% kg/kg, korzystniej od 0,05% kg/kg do 1% kg/kg, względem całkowitej ilości zawiesiny.

HPMC jest skuteczna w przezwyciężaniu obniżania jednorodności składu cyklezonidu w wyniku autoklawowania, według wynalazku, bez konieczności dodawania soli takiej jak chlorek sodu. Jak wymieniono poniżej. HPMC jest wyjątkowo dobra w przezwyciężaniu obniżania jednorodności składu cyklezonidu w porównaniu do środków powierzchniowo czynnych ogólnie stosowanych jako środki zwilżające.

Pomimo, że hydroksypropyloceluloza (HPC) lub karmeloza sodowa (CMCNa) mogą być przedstawione jako etery celulozy, nie są one odpowiednie ze względu na następujące cechy. HPC tworzy żel w czasie procesu autoklawowania, prowadząc do słabej jednorodności zawartości leku oprócz niepożądanego wyglądu.

Środki zawieszające mogą być dodane do obecnej zawiesiny jeśli są wskazane.

Wszelkie środki zawieszające mogą być stosowane w niniejszym wynalazku. Przykłady środków zawieszających obejmują alkohol poliwinylowy, powidon, celulozę, karbomer, poloksamer, karmelozę sodową i gumę ksantanową. Jako środek zawieszający mogą być stosowane kompleksy su bstancji nierozpuszczalnej w wodzie i środka dyspergującego.

Przykład substancji nierozpuszczalnej w wodzie obejmuje mikrokrystaliczną celulozę, przykłady środków dyspergujących obejmują karmelozę sodową i gumę ksantanową. Korzystnie w niniejszym wynalazku, odpowiedni jest kompleks mikrokrystalicznej celulozy i karmelozy sodowej. Kompleks zwany mikrokrystaliczną celulozą-karmelozą sodową w ogólności, jest dostępny jako Avicel^TM RC591NF z Asahi Kasei Co., Ltd.

Stężenie środka zawieszającego według niniejszego wynalazku wynosi korzystnie od 0,1% kg/kg do 10 kg/kg, korzystniej od 0,5% kg/kg do 5% kg/kg, względem całkowitej ilości zawiesiny.

Do wytwarzania wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid według niniejszego wynalazku może być stosowany dowolny sposób dyspersji cyklezonidu w środowisku wodnym ewentualnie obejmującym HPMC i środek zawieszający, szczególny przykład tego sposobu polega na wykorzystaniu dostępnego w handlu wyposażenia takiego jak mikser i emulsyfikator. Korzystnie odpowiedni jest emulsyfikator próżniowy do usuwania bąbli, które tworzą się w procesie zawieszania. Korzystne jest aby

PL 224 989 B1 warunki były ustawione tak, aby otrzymać dobrą jednorodność składu leku i maks ymalne właściwości tiksotropowe.

Autoklawowanie według niniejszego wynalazku jest sposobem sterylizacji w urządzeniu do autoklawowania przez parę wodną pod dużym ciśnieniem i w wysokiej temperaturze. Odpowiednie warunki powinny być ustalone w zależności od wykorzystywanego sprzętu lub skali objętościowej zawiesiny, która ma być poddana procesowi. Ogólnie, autoklawowanie jest prowadzone w temp. 115°C przez 30 minut, w temp. 121 °C przez 20 minut lub w temp. 126°C przez 15 minut.

Zawiesina może być autoklawowana następnie w tym samym zbiorniku, który był stosowany do wytworzenia zawiesiny, lub po przeniesieniu do innego zbiornika. W przypadku poprzedniego sposobu, zarówno zawieszenie jak i sterylizacja może być przeprowadzona stosując sprzęt wyposażony w specjalne urządzenia.

Po procesie sterylizacji przez autoklawowanie, sterylna wodna zawiesina zawierająca cyklezonid według wynalazku powinna być umieszczona w układzie zamykanego zbiornika, który ma taką budowę, że unika się zanieczyszczenia mikroorganizmami takimi jak bakterie. Przedstawiono kilka przykładów takiego układu. Jednym z przykładów takiego układu jest układ filtrujący wyposażony w urządzenie do zapobiegania zanieczyszczeniu mikroorganizmami połączone z przepływem powietrza po zadziałaniu (rozpylanie lub opadanie). Inny polega na układzie przeciwbakteryjn ym takim, że materiał, który będzie kontaktował się z preparatem jest powlekany srebrem; lub odpowiednie jest połączenie wymienionych powyżej układów. Układ bez środków konserwujących otrzymany z Pfeiffer jest przykładem wymienionego powyżej układu, nie ograniczając się do układu Pfeiffera.

Sterylna wodna zawiesina zawierająca cyklezonid według niniejszego wynalazku może być podawana innymi sposobami niż podawanie donosowe. na przykład do oczu, przezskórnie lub doustnie.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem jak opisano powyżej, dostarczono sterylną wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid, bez środków konserwujących. Dodatkowo, zgodnie z niniejszym wynalazkiem jak opisano powyżej, dostarczono sterylną wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid, która ma doskonałą jednorodność składu cyklezonidu.

Zatem, niniejszy wynalazek ma wyjątkowo duże znaczenie w odniesieniu do przezwyciężenia możliwych szkodliwych działań ubocznych powodowanych przez środki konserwujące.

P r z y k ł a d y

Poniżej przedstawiono wyjaśnienie niniejszego wynalazku poprzez jego przykłady.

Cyklezonid stosowany w niniejszym wynalazku otrzymano z Altana Pharma AG, mikrokrystaliczną celulozę-karmelozę sodową z Asahi Kasei Co., Ltd. (Avicel RC-A591NF), hydroksypropylometylocelulozę 2910 z Shin-EtsuChemical Co., Ltd., (TC- 5RWT), budezonid i dipropionian beklometazonu z Sigma-Aldrich Co. Do autoklawowania stosowano Desk Autoclave IST-150 z Chiyoda Manufacturing Co., Ltd.

P r z y k ł a d 1. Przykłady porównawcze 1 -2

Wytwarzanie sterylnej wodnej zawiesiny farmaceutycznej zawierającej cyklezonid

Przygotowano białą jednorodną wodną farmaceutyczną zawiesinę zawierającą składniki wskazane poniżej.

Skład

Cyklezonid 0,1% kg/kg

Mikrokrystaliczna celuloza-karmeloza sodowa 1,7% kg/kg

Hydroksypropylometyloceluloza 2910 0,1% kg/kg

Oczyszczona woda 300 ml

Przygotowano wodną zawiesinę zawierającą budezonid zamiast cyklezonidu z przykładu 1 jako przykład porównawczy 1. Przygotowano wodną zawiesinę zawierającą dipropionian beklometazonu zamiast cyklezonidu z przykładu 1 jako przykład porównawczy 2. Zawiesiny z przykładów porównawczych 1 i 2 były białe i jednorodne.

Badanie 1

Porównanie chemicznej stabilności leku w wodnej zawiesinie przy autoklawowaniu

Procedura

Zawiesinę z przykładu 1 wprowadzono do 500 ml szklanego zbiornika z zakręcan ym zamknięciem i sterylizowano przez autoklawowanie w temp. 121 °C przez 20 minut. Następnie, po mieszaniu zawiesiny w szklanym zbiorniku, oznaczano ilościowo stężenie cyklezonidu metodą HPLC.

PL 224 989 B1

Stopień odzysku cyklezonidu po autoklawowaniu obliczano przyjmując stężenie cyklezonidu przed autoklawowaniem za 100%. Stopień odzysku budezonidu i dipropionianu beklometazonu po autoklawowaniu obliczono tym samym sposobem.

Stopień odzysku przedstawiono w tabeli 1.

T a b e l a 1

Preparat	Stopień odzysku (%)
Przykład 1	100,1
Przykład porównawczy 1	26,3
Przykład porównawczy 2	78,1

Badanie 2. Porównanie jednorodności stężenia cyklezonidu zawiesin wodnych z różnymi środkami zwilżającym przed i po autoklawowaniu

Procedura

Zawiesinę wodną cyklezonidu zawierającą środki zwilżające wskazane poniżej zamiast hydroksypropylometylocelulozy 2910 przygotowano jak w przykładach porównawczych 3-7. Tween 80 stosowany w niniejszym wynalazku otrzymano z Nikko Chemicals Co., (Nikkol TO-10M), Tween 60 z Nikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol TS-10), polioksyetylenowy utwardzony olej rycynowy (Castor Oil) 60 z Nikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol HCO-60), hydroksypropylometylocelulozę z Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (hydroksypropylometylocelulozę) i karmelozę sodową z Daiichi Kogyo Pharmaceutcial Co., Ltd. (serogen).

Przykład porównawczy 3: Tween 80 0,025% kg/kg

Przykład porównawczy 4: Tween 60 0,025% kg/kg

Przykład porównawczy 5: Polioksyetylenowy utwardzony olej rycynowy (Castor Oil) 60 0,2% kg/kg

Przykład porównawczy 6: Hydroksypropylometyloceluloza (HPC) 0,1% kg/kg

Przykład porównawczy 7: karmeloza sodowa 0,15% kg/kg

Każde stężenie środka zwilżającego z przykładów porównawczych 3-7 miało odpowiednio wartość optymalną jako środek zwilżający do zawiesiny. Dlatego, w wyniku porównania z przykładem 2 i przykładami porównawczymi 3-7, mogliśmy rozpoznać różnice pomiędzy HPMC a innymi środkami zwilżającymi (Tween 80, Tween 60, Polioksyetylenowy utwardzony olej rycynowy (Castor Oil) 60, HPC i karmeloza sodowa).

Po pozostawieniu na 3 godziny, obserwowano stan rozproszenia stałych cząstek w każdej zawiesinie. Ponadto około 2 g zawiesiny próbkowano odpowiednio z górnej, środkowej i dolnej części objętości zawiesiny ze szklanego zbiornika, a następnie określano stężenie cyklezonidu dla każdej części.

Wygląd zawiesiny wodnej cyklezonidu i jednorodność stężenia cyklezonidu po autoklawowaniu przedstawiono w tabeli 2 i na fig. 1.

T a b e l a 2

Wytwarzanie	Wygląd	Stężenie cyklezonidu* (%) (względem wartości teoretycznej)I
Część górna objętości zawiesiny (n=5)	Część środkowa objętości zawiesiny (n=5)	Część dolna objętości zawiesiny (n=5)
Przykład 2	Biała i jednorodna	99,8, 100,9,	99,9, 101,1,	99,0, 100,2,
	zawiesina	99,9	99,8	100,6
		100,1, 100,1	99,8, 100,0	100,1,101,0
Przykład	Jak wyżej	99,1, 99,9,	100,3, 99,8,	100,1,
porównawczy 3		100,5	101,2, 99,8,	100,0,
		100,9, 99,8	99,2	100,6, 99,7, 100,2
Przykład	Jak wyżej	99,8, 100,3,	99,7, 100,5,	99,3, 100,2,
porównawczy 4		99,6	99,9	99,0
		98,9, 100,2	99,8, 101,0	101,3, 99,8
Przykład	Jak wyżej	100,8	100,2, 99,6	99,5, 99,4
porównawczy 5		101,2, 99,2	99,4	100,3
		99,0, 100,6	100,2, 99,7	100,2, 101,7

PL 224 989 B1 cd. tabeli 2

Przykład	Jak wyżej	101,6, 99,0,	99,8, 101,2,	99,8, 102,0
porównawczy 6		99,8	100,0	100,2
		100,3, 100,2	99,8, 100,4	99,8, 100,3
Przykład	Jak wyżej	99,7, 99,9,	100,2, 101,1,	99,4, 100,2,
porównawczy 7		99,7	100,8,	100,0, 99,9
		101,6, 100,2	99,3	100,3, 99,7

*: Stosunek (procent) stężenia cyklezonidu obliczonego na podstawie powierzchni pod pikiem otrzymanym metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej naniesionej próbki względem teoretycznego stężenia cyklezonidu**.

**: Teoretyczne stężenie cyklezonidu oznacza masę cyklezonidu względem masy całej zawiesiny w produkcji.

Następnie jako kolejny etap. zawiesiny z przykładu 2 i z przykładów porównawczych 3-7 w 500 ml szklanym zbiorniku sterylizowano przez autoklawowanie w temp. 121 °C przez 20 minut.

Następnie, szklany zbiornik wyjęto z urządzenia do autoklawowania. Po pozostawieniu na 3 godziny, obserwowano stan rozproszenia stałych cząstek w każdej zawiesinie. Ponadto około 2 g zawiesiny próbkowano odpowiednio z górnej, środkowej i dolnej części objętości zawiesiny ze szklanego zbiornika, a następnie określano stężenie cyklezonidu dla każdej części.

Wygląd zawiesiny wodnej cyklezonidu i jednorodność stężenia cyklezonidu po autoklawowaniu przedstawiono w tabeli 3 i na Fig. 2.

T a b e l a 3

Wytwarzanie	Wygląd	Stężenie cyklezonidu* (%) (względem wartości teoretycznej)!
Część górna objętości zawiesiny (n=5)	Część środkowa objętości zawiesiny (n=5)	Część dolna objętości zawiesiny (n=5)
Przykład 2	bez zmian	100,0, 101,2,	98,9, 99,0,	99,8, 101,0,
		99,9	99,9	101,2
		99,8, 100,1	100,5, 100,3	100,4, 100,0
Przykład	jak wyżej	92,2, 94,9,	94,8, 103,5,	109,9,
porównawczy 3		89,5	98,8	113,0, 98,6
		95,9, 93,7	100,0, 92,9	106,6, 100,2
Przykład	jak wyżej	90,2, 94,9,	99,4, 106,5	100,9,
porównawczy 4		92,2	94,9	112,5, 98,8
		85,9, 100,5	105,4, 93,0	109,3, 104,4
Przykład	jak wyżej	93,8, 96,1,	100,9, 92,6,	110,5, 99,0,
porównawczy 5		88,8	98,1	98,6
		95,9, 90,6	104,1, 99,9	115,5, 100,7
Przykład	pojawiła się duża	101,6,	100,2, 99,9,	99,5, 99,0,
porównawczy 6	ilość substancji	100,0, 99,6	99,7	101,0
	stałej	99,8, 100,0	100,5, 100,3	99,4, 100,9
Przykład	bez zmian	92,5, 96,6,	94,3, 105,1	111,1,
porównawczy 7		100,0	93,8	123,1, 99,9
		95,6, 83,2	101,8, 92,2	107,3, 100,3

*: tak jak w tabeli 2.

Zastrzeżenia patentowe

Claims (4)

1. Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę, w którym:

- dostarcza się wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę oraz

- sterylizuje się tę zawiesinę w urządzeniu do autoklawowania przez parę o temperaturze 115°C przez 30 minut lub o temperaturze 121 °C przez 20 minut lub o temperaturze 126°C

PL 224 989 B1 przez 15 minut, w którym stężenie cyklezonidu w próbce pobranej po autoklawowaniu wynosi co najmniej 95% w porównaniu do stężenia przed autoklawowaniem, niezależnie od tego czy próbkę zawiesiny pobiera się z górnej, środkowej czy dolnej części objętości zawiesiny.

2. Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę według zastrz. 1, znamienny tym, że po autoklawowaniu sterylną wodną zawiesinę umieszcza się w układzie zamykanego zbiornika, który zabezpiecza zawiesinę przed mikroorganizmami.

3. Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę według zastrz. 1, znamienny tym, że przed autoklawowaniem zawiesiny, cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę dysperguje się w środowisku wodnym zawierającym środek zawieszający.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiesinę poddaje się autoklawowaniu w tym samym zbiorniku, w którym wytworzono dyspersję cyklezonidu i hydroksypropylometylocelulozy.