MXPA02010497A

MXPA02010497A - Preparacion liquida estable.

Info

Publication number: MXPA02010497A
Application number: MXPA02010497A
Authority: MX
Inventors: Masanori Araki
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 2000-04-24
Filing date: 2001-04-23
Publication date: 2003-05-14
Also published as: AR028028A1; HK1050326A1; BR0110290A; DE60134221D1; NO20025081L; CN1326524C; KR100858228B1; KR20020089523A; US7304075B2; CA2406849A1; CA2406849C; PT1277471E; NO20025081D0; CN1438888A; WO2001080858A1; RU2002128631A; US20030139436A1; ES2305065T3; NO323810B1; ATE396729T1

Abstract

Una preparacion liquida de sitafloxacina excelente en estabilidad a la luz, que consiste en una solucion acuosa que contiene tanto sitafloxacina como cloruro de sodio.

Description

"PREPARACIÓN LIQUI DA ESTABLE" CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una preparación líquida que comprende una solución acuosa de agente antimicrobiano que tiene una estabilidad a la luz mejorada y un proceso para producirla.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La sitafloxacina (nombre de acuerdo los Nombres No Propietarios I nternacionales (INN)) es un compuesto que tiene la estructura química a continuación mostrada a la que se le concedió una patente en Japón (Patente Japonesa No. 2714597) .

Este compuesto exhibe actividades antimicrobianas muy altas y una seguridad alta y ha estado bajo estudio en espera de su aplicación como un excelente agente antimicrobiano sintético de quinolona. La sitafloxacina es un agente antimicrobiano prometedor que tiene actividades antimicrobianas potentes, especialmente en el tratamiento de enfermedades infecciosas serias. Por lo tanto, es deseable que la sitafloxacina se encuentre disponible en una formulación adecuada no solo oralmente sino parenteralmente, Los presentes inventores han investigado la preparación de una preparación líquida que comprende una solución de sitafloxacina acuosa. Se ha producido como resultado de que la sitafloxacina en solución acuosa carece de estabilidad a la luz. Específicamente, han revelado que la sitafloxacina en solución acuosa experimenta descomposición al irradiarse con luz, dando como resultados reducciones del contenido de sitafloxacina, pH, y la transmisión de luz. También se determinó la formación de substancias relacionadas con la sitafloxacina. A saber, se ha revelado que la estabilidad a la luz de una solución de sitafloxacina acuosa necesita mejorarse con objeto de suministrar una preparación líquida que comprende una solución de sitafloxacina acuosa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como resultado de amplias investigaciones, los presentes inventores han encontrado que la sitafloxacina en solución acuosa deja de descomponerse en irradiación en presencia de cloruro de sodio. Han averiguado que las reducciones en el contenido de sitafloxacina, pH y la transmisión de luz de una solución de sitafloxacina acuosa y la formación de substancias relacionadas se suprimen en presencia de cloruro de sodio. Se ha alcanzado la presente invención a la perfección con base en estos descubrimientos. Es decir, la presente invención se refiere a una preparación líquida (antimicrobiana) que comprende una solución acuosa con contenido de sitafloxacina y cloruro de sodio. También, la presente invención se refiere a una preparación líquida que comprende una solución acuosa con contenido de un compuesto representado por la fórmula: y cloruro de sodio. Además, la presente invención se refiere a una preparación líquida que comprende una solución acuosa que contiene: ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6~fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico y cloruro de sodio. La presente invención se refiere también a las siguientes modalidades: la preparación líquida anteriormente mencionada, en la que el contenido de cloruro de sodio es 0.01 a 10% en peso; la preparación líquida anteriormente mencionada, en la que el contenido de cloruro de sodio es 0.01 a 5% en peso; la preparación líquida anteriormente mencionada, en la que el contenido de cloruro de sodio es 0.05 a 3% en peso; la preparación líquida anteriormente mencionada, en la que el contenido de cloruro de sodio es 0.50 a 1 % en peso; la preparación líquida anteriormente mencionada, en la que el pH de la solución acuosa es 3.5 a 4.5, y la preparación líquida anteriormente mencionada, en la que el pH de la solución acuosa es 3.8 a 4.2. La presente invención se refiere además a los siguientes procesos para preparar las preparaciones líquidas anteriormente mencionadas: un proceso para preparar una preparación líquida que comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa acídica que tenga disuelta en ella sitafloxacina o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de la solución acuosa acídica; un proceso para preparar una preparación líquida que comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa acídica que tiene disuelto en ella un compuesto representado por la fórmula: o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de la solución acuosa acídica; un proceso para preparar una preparación líquida que comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa acídica que tiene disuelto en la misma ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico o un hidrato del mismo y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de la solución acuosa acídica; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en el que la solución acuosa acídica es una solución acuosa acídica hidroclórica; un proceso para preparar una preparación líquida que comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa que tiene disuelta en la misma una sal de sitafloxacina o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de la solución acuosa; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en la que la sal de sitafloxacina es un hidrocloruro, un nitrato, un bencenosulfonato, un metanosulfonato o un toluenosulfonato; un proceso para preparar una preparación líquida que comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa que tiene disuelta en la misma una sal de un compuesto representado por la fórmula: o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de la solución acuosa; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en la que la sal de un compuesto representado por la fórmula: es un hidrocloruro, un nitrato, un bencenosulfonato, un metanosulfonato o un toluenosulfonato; un proceso para preparar una preparación líquida que comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa que tenga disuelta en la misma una sal de ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de la solución acuosa; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en la que la sal de ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropilj-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico es un hidrocloruro, un nitrato, un bencenosulfonato, un metanosulfonato o un toluenosulfonato; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en la que la etapa para ajustar el pH se lleva a cabo por adición de hidróxido de sodio o una solución acuosa de la misma; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida en la que el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.01 a 5% de peso; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en ia que el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.05 a 3% en peso; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en la que el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.50 a 1 % en peso; el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en la que ia etapa para ajustar el pH es una etapa para ajustarse a un pH de 3.5 a 4.5; y el proceso anteriormente mencionado para preparar una preparación líquida, en la que la etapa para ajustar el pH es una etapa para ajustarse a un pH de 3.8 a 4.2. En lo sucesivo, se describirá detalladamente la presente invención.

Una preparación de sitafloxacina líquida estable de acuerdo con la presente invención se prepara de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento siguiente. La sitafloxacina (o su hidrato) se agrega al agua para inyección (en lo sucesivo abreviada como WFl), y se agrega cloruro de sodio a la misma. Se agrega ácido hidroclórico a la solución, seguida de agitación o de una operación similar para disolver la sitafloxacina (o su hidrato) y cloruro de sodio. El pH de la solución acuosa acídica resultante se ajusta por la adición de hidróxido de sodio o una solución acuosa de la misma, y se agrega WHI para elaborar una cantidad predeterminada de preparación líquida. La sitafloxacina se encuentra registrada como "hidrato de sitafloxacina" de acuerdo con JAN (Nombres Japoneses Aceptados), la cual es un 3/2 hidrato libre de adición de ácido o base. La sitafloxacina como materia prima para preparar la preparación líquida de la invención incluye no solamente el compuesto hidratado libre sino las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables y los hidratos de las mismas. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales acidas inorgánicas, tales como un hidrocloruro y un nitrato, y sales acidas orgánicas, tales como un metanosulfonato, un bencenosulfonato y un toluenosulfonato. Al utilizar la sal, la preparación líquida de la invención puede prepararse al disolver la sal en agua y al agregar cloruro de sodio a la misma. El pH de la solución acuosa puede ajustarse de acuerdo con lo necesario. La solución acuosa así preparada se esteriliza y distribuye en recipientes. (La esterilización puede seguir a la distribución). La concentración de la sitafloxacina de la solución acuosa no se encuentra particularmente limitada y puede seleccionarse de acuerdo con los propósitos de uso y el método de uso dentro de un rango de solubilidad de sitafloxacina en agua (o agua a un pH en particular). Una concentración adecuada oscila desde 0.1 hasta 20 mg/ml. El contenido de cloruro de sodio se selecciona generalmente a partir de un rango de 0.01 a 10% en peso. La preparación líquida que comprende la solución de sitafloxacina acuosa se caracteriza porque contiene cloruro de sodio por el cual el ingrediente activo, la sitafloxacina, se estabiliza contra la luz. Este efecto de estabilización a la luz del cloruro de sodio se observa incluso en una concentración tan baja como 0.01 % en peso. Se ha confirmado que el efecto de estabilización a la luz se mejora con un aumento de la concentración de cloruro de sodio. Se obtiene un efecto mejorado en una concentración de cloruro de sodio de 0.05% o superior, y el efecto se mantiene a una concentración creciente adicional. Se obtiene un efecto estabilizador particularmente alto a una concentración de cloruro de sodio de 0.1 % o superior. La adición de ácido hidroclórico es para facilitar la disolución de sitafloxacina libre porque la sitafloxacina libre tiene una mala solubilidad al agua en torno de un pH neutral. Generalmente se agrega ácido hidroclórico en exceso en un rango que sea farmacéuticamente aceptable y que no ocasione que se descomponga el ingrediente activo. Se utiliza ácido hidroclórico diluido, por ejemplo, se utiliza aproximadamente 0.1 mol/l de solución acuosa de ácido hidroclórico. El ácido a agregarse no se encuentra limitado a ácido hidroclórico, y puede utilizarse cualquier otro ácido farmacéuticamente aceptable que facilite la disolución de la sitafloxacina. El hidróxido de sodio o una solución acuosa del mismo se agrega para ajustar el pH de la solución acídica. Es conveniente para la operación el utilizar una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio, por ejemplo, 0.1 mol/l de hidróxido de sodio acuoso, en lugar de utilizar hidróxido de sodio en forma de sólido o polvo. Cualquier base diferente al hidróxido de sodio podría utilizarse también para el ajuste de pH . Lo más conveniente es utilizar el ácido hidroclórico como un ácido y el hidróxido de sodio como una base en combinación. La solución se ajusta a un pH de 3.5 a 4.5, preferentemente 3.7 a 4.2, aún preferentemente aproximadamente 4. Además, el efecto de la preparación estabilizada a la luz con contenido de cloruro de sodio de la presente invención se observa incluso a un pH superior. Es decir, se ha confirmado que la formación de substancias relacionadas debidas a la irradiación o la reducción en pH se suprimen más incluso en una solución acuosa con contenido de cloruro de sodio ajustada a un pH de aproximadamente 8 que las soluciones acuosas sin cloruro de sodio. Por ende, el pH de la preparación líquida con contenido de cloruro de sodio en la presente invención no se encuentra limitada particularmente a los rangos anteriormente mencionados y el límite superior de los mismos puede ser aproximadamente 8. , En la etapa final de la preparación de una preparación líquida, se agrega agua para ajustarse a las concentraciones preescritas del ingrediente activo y cloruro de sodio, lo cual es un método comúnmente utilizado en la materia. El agua como solvente a utilizarse para la preparación de una preparación líquida no se encuentra limitada particularmente siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable, y se utilice WFl o su equivalencia. La solución acuosa de sitafloxacina con contenido de cloruro de sodio así preparada puede envasarse en un recipiente para una dosis unitaria o para dosis múltiples. El recipiente incluye ampolletas, frascos, bolsas de plástico, jeringas, etc. La esterilización de las preparaciones de sitafloxacina pueden efectuarse generalmente, por ejemplo, por filtración o calentamiento. La esterilización puede preceder o subseguir al envase en recipientes. Si se desea, la preparación líquida de la presente invención puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como auxiliares de disolución, componentes de regulación , estabilizadores y lo similar. La preparación líquida de la presente invención puede utilizarse como administración no solamente sistémica tal como las inyecciones y gotas sino también la administración tópica tal como líquidos para uso externo y atomizadores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se ilustrará más detalladamente con referencia a los siguientes Ejemplos, pero no se pretende que la presente invención se encuentre limitada a los mismos. La sitafloxacina utilizada se preparó por el solicitante. El ácido hidroclórico, el hidróxido de sodio, el cloruro de sodio, y el D-sorbitol fueron de grado de agente reactivo garantizado por la J IS. El agua utilizada fue agua para inyección (WFl) . 1 ) Muestras probadas para la estabilidad a la luz: A 160 ml de WFl se le agregaron 21 3.2 mg de sitafloxacina (ingrediente activo: 200 mg) y una cantidad variada de cloruro de sodio (0 mg para control , 20 mg, 1 00 mg , 200 mg , 1 g , 2 g, 4 g, 6 g o 1 0 g) o, para comparación, 1 0 g de D-sorbitol. Además, se agregaron lentamente 5 ml de 0. 1 'mol/I de ácido hidroclórico acuoso, seguidos de agitación durante 30 minutos para disolver la sitafloxacina y cloruro desoído. Las nueve clases de solución se ajustaron cada una a un pH de 4.0 por la adición de 0.1 mol/l de hidróxido de sodio acuoso, y se agregó WFl para elaborar 200 ml. Se colocaron porciones de diez mililitros de la solución acuosa resultante en ampolletas incoloras. 2) Método de prueba: a) Elementos y método para la evaluación de la estabilidad a la luz 1 ) pH : Medido con un medidor de pH (F-16, suministrado por Horiba, Ltd.). 2) Presión osmótica: medida con un osmómetro (3C2, suministrado por Advanced I nstrument, Inc.). 3) Transmisión (de luz): Se midió una transmisión de luz a 430 nm con un espectrofotómetro DU-640 de Beckman . 4) Retención: El contenido de sitafloxacina de las muestras irradiadas se determinó como se explica a continuación para calcular la retención (%). Se preparó una solución de prueba al medir con precisión 2 ml de una muestra, agregar una cantidad igual medida con precisión de una solución estándar interna, agregar una fase móvil para elaborar 20 ml, y mezclar a 5 ml de alícuota de la solución resultante con la fase móvil para elaborar 20 ml. Se preparó una solución de sitafloxacina estándar al disolver sitafloxacina para análisis cuantitativos (cuyo contenido de agua ya se había medido con anterioridad) pesando con precisión aproximadamente 0.1 g en las fase móvil para elaborar una solución con precisión que mide 100 ml, agregar a 5 ml exactos de alícuota de la solución una cantidad igual medida con precisión de la solución estándar interna, agregar la fase móvil para elaborar 1 00 ml, y después de agitar a conciencia, filtrar la solución a través de un filtro de membrana. La solución de prueba y la solución estándar que miden cada una 10 µl se sometieron a cromatografía líquida bajo las siguientes condiciones. Se obtuvieron las proporciones de las áreas pico de la sitafloxacina de la solución prueba o la solución prueba al área pico del estándar interno, Qt y Qs, y se determinó el contenido de sitafloxacina de acuerdo con la siguiente ecuación.

Contenido de sitafloxacina (C19H 8CIF2N3O3) (% a cantidad nominal) = cantidad (mg) de sitafloxacina para análisis cuantitativo (sobre base seca) * (Qt/Qs) * (1/4) * (1 /25) * 100 donde; 4: cantidad (mg) de sitafloxacina en una preparación de 2 ml 1 /25: coeficiente de dilución Solución estándar interna: solución de metanol de p-hidroxibenzoato de etilo (1 ?4000) Condiciones de cromatografía: Detector: Espectrofotómetro de absorción de UV (longitud de onda medida: 254 nm). Columna: STR ODS-II (4.6 mmF * 150 mm), disponible por Shimadzu Corp. Temperatura de columna: constante a aproximadamente 40°C Fase móvil: mezcla de regulador de fosfato (pH de 2.4) / acetonitrilo (4: 1 ) Tasa de flujo: controlada de manera que el tiempo de retención de la sitafloxacina puede ser de aproximadamente 13 minutos. 5] Substancias relacionadas: Se preparó una solución estándar al pesar 0.100 g de sitafloxacina para análisis cuantitativo (cuyo contenido de agua ya se había medido con anterioridad), agregar una fase móvil para elaborar 100 ml con precisión, y agregar la fase móvil a un alícuota medido con precisión (1 ml) de la solución para elaborar 100 ml.

Un alícuota de 1 0 µl de una muestra y la solución estándar se sometieron a cromatografía líquida bajo las siguientes condiciones, y se calcularon las áreas pico de las soluciones respectivas por integración automática para obtener el contenido total de las substancias relacionadas con la sitafloxacina. Condiciones de cromatografía: Detector: Espectrofotómetro de UV (longitud de onda medida: 295 nm). Columna: STR ODS-II (4.6 mmF * 250 mm), disponible por Shimadzu Corp. Temperatura de columna: constante a aproximadamente 40°C Fase móvil: mezcla de regulador de fosfato (pH de 2.4) / acetonitrilo (4: 1 ) Tasa de flujo: controlada de manera que el tiempo de retención de la sitafloxacina puede ser de aproximadamente 20 minutos. 3) Método para la evaluación de la estabilidad a la luz de la solución de la sitafloxacina acuosa: Cada una de las soluciones acuosas de 1 mg/ml de sitafloxacina se irradió con luz de un tubo fluorescente blanco (2500 lux * 5 días: 300,000 lux«hr), y se reportaron las mismas mediciones descritas anteriormente. 4) Resultados y observaciones: a) Estabilidad a la luz de sitafloxacina en solución acuosa. Los efectos de las concentraciones variadas de cloruro de sodio a la estabilización a la luz de la solución de sitafloxacina acuosa (1 mg/ml) se muestran en la Tabla 1 mostrada a continuación. Para comparación, también se muestran los resultados de la solución de sitafloxacina acuosa con contenido de D-sorbitol al 5% en lugar de cloruro de sodio NJ O Ui Ui Tabla 1 Como se comprende a partir de la Tabla 1 , las soluciones de sitafloxacina acuosas sin cloruro de sodio o con contenido de D-sorbitol en lugar de cloruro de. sodio experimentan reacciones en pH , transmisión y contenido de sitafloxacina y un aumento de substancias relacionadas cuando se irradian. Sin embargo, es aparente que la adición de cloruro de sodio suprime estos cambios desfavorables debido a la irradiación, mostrando una mejora en la estabilidad de la sitafloxacina contra la luz. También, el cloruro de sodio probó ser eficaz incluso en una concentración tan baja como 0.01 %, y su efecto estabilizador aumenta con la concentración. Un aumento del efecto estabilizador con la concentración es perceptible hasta una concentración al 0.5% . El efecto estabilizador se observó de manera similar en concentraciones de cloruro de sodio superiores al 0.5%. Además, se preparó una preparación líquida con contenido de cloruro de sodio utilizando levofloxacina, y se comparó el cloruro de sodio con contenido de la preparación líquida con la preparación sin cloruro de sodio con respecto a influencias debidas a la irradiación en levofloxacina. La levofloxacina utilizada se preparó por el solicitante. 5) Preparación de muestras de levofloxacina probadas para la estabilidad a la luz: Se agregaron, levofloxacina y ácido hidroclórico a aproximadamente 800 ml de WFl y después se disolvieron completamente. La preparación con contenido de cloruro de sodio se preparó de la misma manera mezclando levofloxacina, cloruro de sodio y ácido hidroclórico, disolviendo a continuación. A cada solución acuosa de ácido hidroclórico se le agregó hidróxido de sodio para ajustar el pH a 4.0. Después de ello, se agregó WFl a la misma a fin de ajustar cada concentración de levofloxacina (valor preescrito: 2 mg/ml) y cloruro de sodio (valor preescrito: 0.9%) a los valores preescritos, para elaborar así 1 litro. La solución acuosa resultante se colocó en ampolletas y se selló, seguido de esterilización al vapor. 6) Método para la evaluación de la estabilidad a la luz de la solución de levofloxacina acuosa: Cada una de las soluciones acuosas de 2 mg/ml de levofloxacina se irradió con luz de tubo fluorescente blanco (2500 lux * 1 0 días: 600, 000 lux»hr), y se repitieron las mismas mediciones como se midieron con anterioridad. 7) Resultados y observaciones: Como se comprende a partir de la Tabla 2, puede observarse que los grados de reducciones en el pH y la formación de substancias relacionadas cuando se irradian son inferiores en el caso de la preparación con contenido de cloruro de sodio. Los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación. Es decir, es aparente que los efectos del cloruro de sodio en la estabilización de luz de un ingrediente activo en la preparación líquido con contenido de cloruro de sodio se proporcionan incluso si el ingrediente activo es levofloxacina y puede mantenerse la estabilidad del ingrediente activo contra ia irradiación.

Tabla 2 Cambios en el pH Substancias relacionadas (% total) NaCI Inicial Irradiación Inicial I rradiación presente 4.27 3.94 0.1 1 5 2.45 ausente 4.39 3.81 0.16 3.94 Se confirmó que la estabilidad a la luz de una preparación líquida que comprende una solución de sitafloxacina acuosa se mejora en presencia de cloruro de sodio. La estabilidad a la luz aumenta con un incremento de concentración de cloruro de sodio hasta aproximadamente 0.1 % en peso. Con el contenido de cloruro de sodio en o por arriba de este nivel, la preparación líquida mantiene la estabilidad a la luz. Por lo tanto, la preparación de la presente invención es útil como preparación líquida.

Claims

REIVI NDICACIONES

1 . Una preparación líquida caracterizada porque comprende una solución acuosa con contenido de sitafloxacina y cloruro de sodio.

2. Una preparación líquida caracterizada porque comprende una solución acuosa con contenido de un compuesto representado por la fórmula: y cloruro de sodio.

3. Una preparación líquida caracterizado porque comprende una solución acuosa que contiene ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico y cloruro de sodio.

4. La preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.01 a 10% en peso.

5. La preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.01 a 5% en peso.

6. La preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.05 a 3% en peso..

7. La preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.50 a 1 % en peso.

8. La preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada dicha solución acuosa porque tiene un pH de 3.5 a 4.5.-

9. La preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado dicha solución acuosa porque tiene un pH de 3.8 a 4.2.

10. Un proceso para preparar una preparación líquida caracterizado porque comprende los pasos para: (1 ) preparar una solución acuosa acídica que tiene disuelta en la misma sitafloxacina o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de dicha solución acuosa acídica. 1 1 . Un proceso para preparar una preparación líquida caracterizado porque comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa acídica que tiene disuelto en la misma un compuesto representado por la fórmula: o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de dicha solución acuosa acídica. 12. Un proceso para preparar una preparación líquida caracterizada porque comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa acídica que tiene disuelto en la misma ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico o un hidrato del mismo y cloruro de sodio y. (2) ajustar el pH de dicha solución acuosa acídica. 1 3. El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque dicha solución acuosa acídica es una solución acuosa acídica hidroclórica. 14. Un proceso para preparar una preparación líquida caracterizado porque comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa que tiene disuelta en la misma una sal de sitafloxacina o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de dicha solución acuosa. 1 5. El proceso para preparar una. preparación líquida según la reivindicación 14, caracterizado porque dicha sal de sitafloxacina es un hidrocloruro, un nitrato, un bencenosulfonato, un metanosulfonato o un toluenosulfonato. 16. Un proceso para preparar una preparación líquida caracterizado porque comprende las etapas para: (1 ) preparar una solución acuosa que tiene disuelta en la misma una sal de un compuesto representado por la fórmula: o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de dicha solución acuosa. 17. El proceso para preparar una preparación líquida según la reivindicación 1 6, caracterizado porque dicha sal de un compuesto representado por la fórmula: es una hidrocloruro, un nitrato, un bencenosulfonato, un metanosulfonato o un toluenosulfonato. 18. Un proceso para preparar una preparación líquida caracterizado porque comprende los pasos para: (1 ) preparar una solución acuosa que tiene disuelta en la misma una sal de ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]- 8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-f luoro- 1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico o un hidrato de la misma y cloruro de sodio y (2) ajustar el pH de dicha solución acuosa. 1 9. El proceso para preparar una preparación líquida según la reivindicación 18, caracterizado porque dicha sal de ácido (-)- 7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico es un hidrocloruro, un nitrato, un bencenosulfonato, un metanosulfonato o un toluenosulfonato. 20. El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, caracterizado porque dicha etapa para ajustar el pH se lleva a cabo por la adición de hidróxido de sodio o una solución acuosa del mismo. 21 . El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 0 a 20, caracterizado porque el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.01 a 10% en peso. 22. El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 20, caracterizado porque el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.01 a 5% en peso. 23. El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 0 a 20, caracterizado porque el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.05 a 3% en peso. 24. El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 20, caracterizado porque el cloruro de sodio se encuentra presente en una cantidad de 0.50 a 1 % en peso. 25. El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 24, caracterizado porque la etapa para ajustar el pH es una etapa para ajustarse a un pH de 3.5 a 4.5. 26. El proceso para preparar una preparación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 24, caracterizado porque la etapa para ajustar el pH es una etapa para ajustarse a un pH de 3.8 a 4.2.