WO2004011001A1 - 水性液剤および光安定化された水性液剤 - Google Patents

水性液剤および光安定化された水性液剤 Download PDF

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Masayo Higashiyama
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Definitions

  • the present invention relates to (+)-(S) 1- [4-([4-chlorophenyl) (2-pyridyl) methoxy] piperidino] butyric acid or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a water-soluble compound. And an aqueous solution containing a metal chloride. Further, the present invention is characterized in that a water-soluble metal chloride is blended, and (+)-(S) -141 [4-[(4-chlorophenyl) (2-pyridyl) methoxy] piperidino] The present invention also relates to a photostable method for butyric acid or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • (+) 1 (S) 1 4— [4-[(4-chlorophenyl) (2-pyridinole) methoxy] piperidino] butyric acid and its pharmacologically acceptable acid addition salts have antihistamine effects. Has anti-allergic effects. Furthermore, it has the feature that secondary effects such as stimulation or suppression of the central nervous system often seen with conventional antihistamines are minimized, and it is used as an effective drug for treating humans and animals. (JP-B 5-33953, JP-A 2000-1987 84).
  • (+) 1 (S) 4-[(4-[(4-chlorophenyl) (2-pyridinole) methoxy] piperidino] butyrate monobenzenesulfonate (generic name: bepotastine besylate) Tablets containing it have already been listed as a therapeutic agent for allergic rhinitis and pruritus associated with skin diseases.
  • (+) — (S) -4 No stabilization of 1- [4-[(4-phenylenole) (2-pyridinole) methoxy] piperidino] butyric acid and its pharmacologically acceptable acid addition salts was observed.
  • a general stabilization method a method of coexisting with an antioxidant such as BHT is known (JP-A-7-304670). Disclosure of the invention
  • the present invention relates to stabilized (+)-(S) 1- [4-[(4-chlorophenyl) (2-pyridyl) methoxy] piperidino] butyric acid or a pharmaceutically acceptable acid addition thereof. It is to provide an aqueous solution containing a salt.
  • Another object of the present invention is to provide (+)-(S) 1-[[4-[(4-chlorophenyl) (2-pyridyl) methoxy] piperidino] butyric acid or its pharmacologically acceptable acid addition in an aqueous solution.
  • An object of the present invention is to provide a method for stabilizing light of a salt.
  • (+) 1 (S) 1 4 1 [4 1 [(4 1 phenyl) (2-pyridinole) [Toxi] [piperidino] butyric acid or its pharmacologically acceptable acid addition salt has a lower limit of 0.1 lw / v% and an upper limit of 2.0 w / v%.
  • the present invention relates to a method for stabilizing butyric acid.
  • (+) 1- (S) -4-1 [4-((4-chlorophenyl) (2-pyridyl) methoxy] piperidino] butyric acid.
  • hydrohalides such as hydrochloride and hydrobromide
  • inorganic acid salts such as sulfate, nitrate and phosphate
  • Organic acid salts such as sulfonic acid salt, ethanesulfonic acid salt, benzenesulfonic acid salt, p-toluenesulfonic acid salt, cyclohexylsulfamic acid salt and 4-aminosalicylic acid salt are exemplified
  • the content of is, as a monobenzenesulfonate, usually a lower limit of about 0.1 lw / v%, preferably about 0.3 wZv%, more preferably about 0.5 wZv%, an upper limit of about 2.0 w / v%, It is preferably about 1.5 w / v%, and the amount is appropriately reduced according to the purpose of use and the degree of the symptom.
  • preferred water-soluble metal chlorides include alkali metal chlorides such as sodium chloride and potassium chloride, and alkaline earth metal chlorides such as calcium chloride. Or a combination of two or more. Particularly preferred is sodium chloride.
  • the content of the water-soluble metal chloride is usually a lower limit of about 0.15 w / v%, an upper limit of about 1.5 wZ V%, and preferably a lower limit of 0.2 w / V%. Level, upper limit about 1.2wZv%.
  • sodium chloride about 0.15 w / v%, about 0.2 w / v%, about 0.3 wZ v ° /.
  • potassium chloride about 0.15 w / v% about 0.2 wZv%, about 0.3 w / v% or more, about 1.0 w / v%, about 0.9 wZv%, about 0.8 w / v% or less.
  • calcium chloride it is about 0.2 w / v%, about 0.3 wZv% or more, about 1.5 w, v%, about 1.2 w / v% or less as a dihydrate.
  • the concentration of these water-soluble metal chlorides may be adjusted in consideration of the amount of other isotonic agents, such as boric acid, which do not affect stabilization in the above concentration range. It is preferable to determine the value appropriately in the range of about 23 OmO sm to about 35 OmO sm. T / JP2003 / 009713
  • additives such as a buffer, a preservative, a chelating agent, and a fragrance, which are generally used, may be appropriately added to the aqueous liquid preparation of the present invention.
  • the buffer examples include a phosphate buffer, a borate buffer, a citrate buffer, a tartrate buffer, an acetate buffer, an amino acid and the like.
  • Preservatives if example embodiment, chloride Benzaruko - ⁇ arm, quaternary en Moniumu salts such as chlorhexidine to Darukon acid chlorine, Paraokishi benzoate, Paraokishi benzoate Esuteru such as Paraokishi propyl benzoate, sorbic acid Contact Yopi And salts thereof.
  • the chelating agent include sodium edetate and citric acid.
  • fragrances include menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil.
  • the ⁇ of the aqueous liquid preparation of the present invention is adjusted to about 4, 5, 6 or more and about 8.5, 8 or less.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may appropriately contain other same or different kinds of pharmaceutically active ingredients as long as the object of the present invention is not adversely affected.
  • aqueous liquid preparation of the present invention examples include eye drops, nasal drops, and ear drops.
  • nasal drops When the aqueous liquid preparation of the present invention is used as nasal drops, it may be used as a spray.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention can be produced by a method known per se, for example, a liquid preparation or an eye drop described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Rules for Preparations.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention can be used for warm-blooded animals (for example, humans, rats, mice, rabbits, rabbits, pigs, dogs, cats, etc.).
  • the aqueous liquid preparation of the present invention When used as, for example, eye drops, it can be used for allergic conjunctivitis, catarrh in spring, hay fever and the like.
  • the dosage is, for example, (+)-(S) 141- [4-[(4-chlorophenyl) (2-pyridyl) methoxy] piperidino] butyrate-benzenesulfonate (bepotastine besylate) 1.
  • the ophthalmic solution of the present invention containing O w / v% is to be instilled in an adult, 1-2 drops of the ophthalmic solution may be applied 3 to 6 times a day. The frequency can be increased or decreased as appropriate depending on the degree of symptoms.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Experimental Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Aqueous liquid preparations containing bepotastine besylate (formulations 1 to 6) shown in the following [Table 1] were prepared by a conventional method, and filled into glass ampules at 5 mL each.
  • a xenon long-life full Edome one coater manufactured by Suga Test Instruments Co., Ltd. FAL- 2 5 AX- E c
  • 2 0 OW 'h / m irradiation with corresponding light into two or more irradiation a total near-ultraviolet radiation energy (Irradiation time: 23 to 34 hours)
  • Exposure was measured with a Quinine actinic light system as described in Pharmaceutical Manufacturing Guidelines 2001.
  • Aqueous liquid preparations containing bepotastine besylate (Prescriptions 7 to 9) shown in the following [Table 2] were prepared by a conventional method, and operated in the same manner as in Experimental Example 1 to observe the appearance of each liquid preparation.
  • Table 2 — — — — — — — — — — —
  • Aqueous liquid preparations containing bepotastine besylate (Prescriptions 13 to 17) shown in Table 4 below were prepared by a conventional method, and operated in the same manner as in Experimental Example 1 to observe the appearance of each liquid preparation. Table 4
  • Formula 13 is pale black-green
  • Formula 14 is black-green
  • a precipitate was observed in both cases. This result indicates that when glycerin is added, bepotastine besylate is colored black-green even at a low concentration.
  • Formulation 15 (pH 4) turned blue and a precipitate was observed.
  • Formulation 16 (pH 6.8) turned black-green and a precipitate was observed.
  • Formula 17 (pH 8.5) turned yellow-brown, but no precipitation was observed.
  • bebotastine besylate is very unstable at near neutral pH. It also shows that glycerin does not improve the photostability of vebotastine besylate in the pH range of 4 to 8.5.
  • 3.3 wZv% of glucose or mannitol was added instead of the glycerin of Formulation 16, a blackish green color was observed, and a precipitate was observed.
  • the above components are used to prepare an ophthalmic solution in a conventional manner.
  • Bepotastine besinoleate 1.0 g Sodium dihydrogen phosphate 'dihydrate 0.1 g Sodium chloride 0.68 g Benzalkonium chloride 0.005 g Sodium hydroxide
  • Sterile purified water Total volume 100 mL Use an ingredient with a pH of 6.8 or more to prepare eye drops by the usual method.
  • Bepotastine besinolate 1.5 g Sodium acetate trihydrate 0.1 g Sodium chloride 0.6 g Benzalkonium chloride 0.005 g Sodium hydroxide
  • Sterile purified water Total volume 100 mL Use an ingredient with pH 4.0 or higher to make eye drops according to the usual method
  • Bepotastine besinoleate 1.5 g Epsilon aminocaproic acid 0.1 g Sodium chloride 0.6 g Benzalco chloride-pum 0.005 g Sodium hydroxide
  • Example 6 Ophthalmic solution Bepotastine besylate 1.5 g Cuenoic acid 0.1 Sodium chloride 0.6 g Benzalcoium chloride 0.005 g Sodium hydroxide
  • Sterile purified water Total volume 100 mL Use the components with pH 6.8 or higher to make eye drops by the usual method
  • Sterile purified water Total volume 100 mL Use the components with pH 6.8 or higher to make eye drops by the usual method
  • Sterile purified water Total volume 100 mL Use the components with pH 6.8 or higher to make eye drops by the usual method
  • Bepotastine besinoleate 1.5 g Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.1 g Sodium chloride 0.6 g Benzalco chloride-pum 0.005 g Sodium hydroxide
  • Sterile purified water Total volume 100 mL Use an ingredient with a pH of 6.8 or more to prepare an ophthalmic solution in the usual manner (
  • Bepotastine besinoleate 1.0 g Sodium dihydrogen phosphate 'dihydrate 0.1 g Shiridani sodium 0.68 g Benzalco Chloride -Pem 0.005 g
  • the aqueous solution containing (+)-(S) 1- [4-[(4-chlorophenyl) (2-pyridyl) methoxy] piperidino] butyric acid or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is soluble in water.

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Abstract

水溶性の金属塩化物により安定化された（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する水性液剤を提供する。

Description

明 細 書 水性液剤およぴ光安定化された水性液剤 技術分野
本発明は、 （+ ) - (S) 一 4一 [4— [(4一クロ口フエニル） （2—ピリジ ル） メトキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩と 水溶性の金属塩化物とを含有する水性液剤に関する。 また、 本発明は、 水溶性 の金属塩化物を配合することを特徴とする （+ ) — (S) 一 4一 [4— [(4- クロ口フエニル） （2—ピリジル） メトキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理 学的に許容できる酸付加塩の光安定ィ匕方法にも関する。 技術背景
(+ ) 一 (S) 一 4— [4一 [(4一クロ口フエニル) ( 2—ピリジノレ) メトキ シ] ピペリジノ] 酪酸およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は、 抗ヒスタ ミン作用おょぴ抗アレルギー作用を有する。 さらに、 従来の抗ヒスタミン剤の 場合にしばしば見られる中枢神経に対する刺激または抑圧といつた二次的効果 が最小限に抑えられるという特徴を有し、 人おょぴ動物の治療用の有効な薬剤 として用いることができる （特公平 5— 33953、 特開 2000— 1987 84)。
特に、 (+ ) 一 (S) — 4一 [4- [(4一クロ口フエニル) ( 2—ピリジノレ) メトキシ] ピペリジノ] 酪酸一ベンゼンスルホン酸塩 （一般名：べシル酸べポ タスチン） を含有する錠剤が、 アレルギー性鼻炎おょぴ蓴麻疹、 皮膚疾患に伴 ぅ搔痒の治療剤として既に上巿されている。
—方、 （+ ) — (S) -4- [4- [(4ークロロフヱニル） （2—ピリジル） メトキシ] ピペリジノ] 酪酸およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は水溶 液中で、 光に対し不安定であり、 経時的に着色、 沈殿するので水性液剤として の利用が困難であった。 点眼液およぴ点鼻液のような水性液剤の場合、 遮光容 器に保存する等の遮光する方法が用いられるが、 完全に遮光することは実際上 困難で、 水性液剤そのものを製剤的に安定化させるのが望ましい。 点眼液の光 安定化方法として、 特許第 2929274号に、 ホウ酸おょぴ Zまたはホウ砂 とグリセリンを配合する方法が開示されているが、 本方法では、 （+) — (S) —4一 [4— [(4一クロ口フエ二ノレ) ( 2 _ピリジノレ) メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸およびその薬理学的に許容できる酸付加塩の光に対する安定化は認められ なかった。 また、 一般的な安定化の方法として、 BHTなどの抗酸化剤の共存 下におく方法などが知られている （特開平 7— 304670)。 発明の開示
本発明は、 安定化された （+ ) — (S) 一 4一 [4- [(4一クロ口フエニル） (2—ピリジル） メトキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容でき る酸付加塩を含有する水性液剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、 水溶液における （+ ) — (S) 一 4一 [4一 [(4ーク ロロフエニル） （2—ピリジル） メトキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学 的に許容できる酸付加塩の光安定化方法を提供することにある。
上記のような状況下、 本発明者らは種々検討を重ねた結果、 （+ ) — (S) 一 4- [4— [(4一クロ口フエ-ル) ( 2—ピリジノレ) メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩が水溶性の金属塩化物を添 加することにより水中で光安定化できることを見出し、 さらに研究を進めて本 発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、
(1) (+) — (S) 一 4一 [4— [(4—クロロフヱニル） （2—ピリジル） メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩と水溶性 の金属塩ィヒ物を含有する水性液剤、
(2) 金属塩化物の濃度は下限濃度が 0. 15w_ V%で、 上限濃度が 1. 5 w/v%の範囲から選択される上記 （1) 記載の水性液剤、
(3) 金属塩化物が塩化ナトリウム、 塩ィ匕カリウムおょぴ塩化カルシウムから 選択される少なくとも 1種である上記 （1) または （2) 記載の水性液剤、
(4) (+) 一 (S) 一 4一 [4一 [(4一クロ口フエニル） （2—ピリジノレ） メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の濃度は 下限濃度が 0. lw/v%で、 上限濃度が 2. 0w/v%の範囲から選択され る上記 （1) 〜 （3) のいずれかに記載の水性液剤、
(5) ( + ) - (S) _4一 [4- [(4一クロ口フエニル) (2—ピリジル） メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸の酸付加塩である上記 （1) 〜 （4) のいずれかに 記載の水性液剤、
(6) 酸付加塩が一ベンゼンスルホン酸塩である上記 （5) 記載の水性液剤、
(7) 水性液剤の pHが 4〜8. 5の範囲内である上記 （1) 〜 （6) のいず れかに記載の水性液剤、
(8) 点眼液である上記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の水性液剤、
(9) 点鼻液である上記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の水性液剤、
(10) ( + ) - (S) 一 4一 [4- [(4ークロロフヱニル） （2—ピリジル） メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸一ベンゼンスルホン酸塩および 0. 2 w/v%以 上、 0. 8 w/ V %以下の塩化ナトリゥムを含有する水性点眼剤、
(11) (+ ) - (S) 一 4— [4 - [(4一クロ口フエエル) ( 2—ピリジル) メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有 する水溶液において、 水溶性の金属塩化物を配合することを特徴とする、 水溶 液中の （+ ) — (S) 一 4一 [4 - [(4—クロロフヱニル） （2—ピリジノレ） メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸の光安定化方法に関する。
本発明において、 (+ ) 一 (S) ー4一 [4 - [(4一クロ口フエニル) (2 - ピリジル） メ トキシ] ピぺリジノ] 酪酸の薬理学的に許容できる酸付加塩とし ては、 例えば、 塩化水素酸塩、 臭化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸 塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 ヒ ドロキシ 酢酸塩、 2—ヒ ドロキシプロピオン酸塩、 ピルビン酸塩、 マロン酸塩、 コハク 酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 ジヒ ドロキシフマル酸塩、 シユウ酸塩、 安 息香酸塩、 桂皮酸塩、 サリチル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シクロへキシルスル ファミン酸塩、 4ーァミノサリチル酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。 本 発明に使用する上記化合物は、 通常、 酸付加塩が好ましく、 これら酸付加塩の うち、 ベンゼンスルホン酸塩おょぴ安息香酸塩がさらに好ましく、 とりわけ一 ベンゼンスルホン酸塩が好ましい。
(+) ― (S) 一 4一 [4一 [(4—クロロフヱニル） （2—ピリジル） メトキ シ] ピペリジノ] 酪酸おょぴその薬理学的に許容できる酸付加塩は、 例えば、 特公平 5— 3 3 9 5 3および特開 2000— 1 9 8 784記載の方法により製 造することができる。
本発明の水性液剤において、 （+) — (S) 一 4一 [4一 [(4一クロ口フエ二 ル） （2—ピリジル） メトキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容で きる塩の含有量は、一ベンゼンスルホン酸塩として、通常、 下限 0. l w/v% 程度、 好ましくは 0. 3 wZv%程度、 より好ましくは 0. 5wZv%程度、 上限 2. 0w/v%程度、 好ましくは 1. 5w/v%程度とし、 使用目的、 症 状の程度に応じて適宜增減する。
本発明において、 好ましい水溶性の金属塩化物としては、 塩化ナトリゥム、 塩化カリゥムなどのアルカリ金属の塩化物、 塩化カルシウムなどのアルカリ土 類金属の塩化物が挙げられるが、 これらは単独で用いてもよく、 または 2種以 上を組合せて用いてもよい。 特に好ましくは、 塩化ナトリウムである。
本発明の水性液剤において、 水溶性の金属塩化物の含有量は、 通常、 下限 0. 1 5 w/v %程度、 上限 1. 5 wZ V %程度、 好ましくは下限 0. 2 w/ V % 程度、 上限 1. 2wZv%程度である。 特に、 塩化ナトリウムとしては、 約 0. 1 5 w/v%、 約 0. 2 w/v%, 約 0. 3 wZ v °/。以上、 約 1. 0 wZv%、 約 0. 8wZv%、 約 0. 6wZv%以下である。 塩化カリウムとしては、 約 0. 1 5 w/v% 約 0. 2wZv%、 約 0. 3 w/v %以上、 約 1. 0 w/ v%、 約 0. 9wZv%、 約 0. 8 w/v %以下である。 塩化カルシウムとし ては、 2水和物として、 約 0. 2w/v%、 約 0. 3wZv%以上、 約 1. 5 w,v%、 約 1. 2 w/v %以下である。
さらに、 これら水溶性の金属塩化物の濃度は、 上記濃度範囲で安定化に影響 を与えない他の等張ィヒ剤、 たとえばホウ酸などの配合量をも考慮し、 浸透圧が、 通常、 約 2 3 OmO sm〜約 3 5 OmO s mの範囲になるように適宜決定する のが好ましい。 T/JP2003/009713
本発明の水性液剤には、 通常用いられる緩衝剤、 防腐剤、 キレート剤、 芳香 剤等の各種添加剤を適宜添加してもよレ、。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸緩衝剤、 ホウ酸緩衝剤、 クェン酸緩衝剤、 酒石酸緩衝剤、 酢酸緩衝剤、 アミノ酸などが挙げられる。 防腐剤としては、 例 えば、 塩化ベンザルコ-ゥム、 ダルコン酸クロルへキシジンなどの第4級アン モニゥム塩類、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロピルなど のパラォキシ安息香酸ェステル類、 ソルビン酸おょぴその塩などが挙げられる。 キレート剤としては、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸などが挙げられる。 芳香 剤としては、 1一メントール、 ボルネオール、 カンフル、 ユーカリ油などが挙 げられる。
本発明の水性液剤の ρ Ηは、 約 4、 5、 6以上、 約 8 . 5、 8以下に調整さ れる。
本発明の水性液剤においては、 本発明の目的に反しない限り、 その他の同種 または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
本発明の水性液剤としては、 点眼液、 点鼻液、 点耳液などが挙げられる。 本 発明の水性液剤を点鼻液として用いる場合、 噴霧剤としてもよレ、。
本発明の水性液剤は、 自体公知の製造法、 例えば、 第 1 4改正日本薬局方、 製剤総則の液剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。 本発明の水性液剤は、 温血動物 （例えば、 ヒト、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ゥシ、 ブタ、 ィヌ、 ネコなど） に使用することができる。
本発明の水性液剤を、 例えば、 点眼剤として使用する場合は、 アレルギー性 結膜炎、 春季カタル、 花粉症などに用いることができる。 その投与量は、 例え ば、 （+ ) - (S) 一 4一 [ 4 - [( 4ークロロフヱエル） （2—ピリジル） メ ト キシ] ピペリジノ] 酪酸一ベンゼンスルホン酸 （以下、 べシル酸べポタスチン ともいう。） 1 . O w/ v %含有する本発明の点眼剤を成人に点眼する場合は、 1回 1〜2滴を 1日 3〜6回点眼すればよい。 なお、 症状の程度により、 適宜 回数を増減できる。 発明を実施するための最良の形態 以下に、 実験例、 実施例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発 明はこれらによって限定されるものではない。
実験例 1 べシル酸べポタスチンの光安定性におよぼす水溶性の金属塩化物 の効果
実験方法
下記 〔表 1〕 に示すべシル酸べポタスチン含有水性液剤 （処方 1〜6 ) を常 法により調製し、ガラスアンプルに各 5 mL充填した。キセノンロングライフフ エードメ一ター （スガ試験機株式会社製 F A L— 2 5 A X— E c ) を用い、 総 近紫外放射エネルギー量として 2 0 O W ' h /m2以上に相当する光を照射 （照 射時間： 2 3〜3 4時間） 後、 各処方液剤の外観を観察した。 曝光量は医薬品 製造指針 2 0 0 1に記載されているキニーネ化学光量システムで測定した。 処方 1 2 3 4 5 6 ベシル酸べポタスチン 1. g 1.5 g l.a g 1.5 g l-.5 g 塩ィ匕ナトリゥム 一 0.1 g 0.2 g 0.3 g 一
塩化カリウム ― 0.79 g 塩化カルシウム 2H20 L18 g 水酸ィヒナトリウム
lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL ^ H 7.0 7.0 6.7 6.9 6.7 6.8 光照射後の外観は、 処方 1で黒緑色を呈し、 沈殿物が観察された。 処方 2で は微暗緑色〜微黄色を呈し、 わずかに沈殿物が観察された。 処方 3〜6は調製 直後と変化なく微黄色澄明であった。 この結果は、 水溶性の金属塩化物を 0 . 2 w/ V °/0以上配合すると、 光照射条件下でのべシル酸べポタスチンの安定性 が改善されることを示す。
実験例 2 べシル酸べポタスチンの光安定性におよぼすホウ酸おょぴグリセ リンの効果
実験方法 2003/009713
下記 〔表 2〕 に示すべシル酸べポタスチン含有水性液剤 （処方 7〜9 ) を常 法により調製し、 実験例 1と同様に操作し、 各処方液剤の外観を観察した。 表 2 — — — — — ―
処方 7 8 9
べシル酸べポタスチン 1.5 g 1.5 g 1.5 g
リン酸ニ水素ナトリウム '二水和物 0.1 g
ホウ酸 一一 1.0 g 0.5 g
塩ィ匕ナトリゥム 0.6 g - 一
グリセリン 一 0.5 g 2.0 g
塩化ベンザルコ -ゥム 0.005 g 0.005 g 0.005 g
水酸化ナトリウム
lOOmL lOOmL lOOmL
6.8 6.8 6.8 光照射後の外観は、 塩化ナトリゥムを配合した処方 7は調製直後と変化なく 微黄色澄明であつたが、 ホウ酸およぴグリセリンを配合した処方 8および 9は 黒緑色を呈し、 沈殿物が観察された。 この結果は、 ホウ酸およびグリセリンを 配合しても、 光照射条件下でのべシル酸べポタスチンの安定性は改善されない ことを示す。
実験例 3 ベシル酸べポタスチンの光安定性におよぼす p Hおよびべシル酸 べポタスチン濃度の効果
実験方法
下記 〔表 3〕 に示すべシル酸べポタスチン含有水性液剤 （処方 1 0〜1 2 ) を常法により調製し、 実験例 1と同様に操作し、 各処方液剤の外観を観察した。 表 3 ― — — ―
処方 0 1 2
べシル酸べポタスチン 1.5 g 1.5 g 0.1
リン酸ニ水素ナトリウム '二水和物 0.1 g 0.1 g 0.1 g
塩ィヒナトリウム 0.6 g 0.6 g 0.82 g JP2003/009713
塩ィ匕ベンザルコユウム 0.005 g 0.005 g 0.005 g
水酸化ナトリウム
lOOmL lOOmL lOOmL
4.0 8.5 6.8 光照射後の外観は、 塩ィ匕ナトリウムを配合した処方 10 (pH4)、 処方 1 1 (pH8. 5) は調製直後と変化なく微黄色澄明であった。 また、 べシル酸べ ポタスチン濃度が 0. 1 w/v%である処方 12も調製直後と変化なく無色澄 明であった。 この結果および実験例 2の処方 7 (pH6. 8) の結果から、 水 溶性の金属塩化物である塩化ナトリウムを配合すると、 pH4〜8. 5におい て、 べシル酸べポタスチンの光安定性は改善されることを示す。 また、 べシル 酸べポタスチンは 0. lw/v%〜l. 5wZv%の濃度範囲で、 光安定性が 改善されることを示す。
実験例 4 グリセリンを配合した水性製剤におけるベシル酸べポタスチンの 光安定性におよぼすべシル酸べポタスチン濃度おょぴ p Hの効果
実験方法
下記 〔表 4〕 に示すべシル酸べポタスチン含有水性液剤 （処方 1 3〜1 7) を常法により調製し、 実験例 1と同様に操作し、 各処方液剤の外観を観察した。 表 4
処方 13 14 1 5 16 1 7 ベシノレ酸べポタスチン 0.5 g 1.0 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g リン酸二水素ナトリウム ·：二水和物 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g グリセリン 2.2 g 2.0 g 1.7 g 1.7 g 1.7 g 塩化ベンザルコユウム 0.005 g 0.005 g 0.005 g 0.005 g 0.005 g 水酸化ナトリウム 迴量
lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL lOOmL H 6.8 6.8 4.0 6.8 8.5 光照射後の外観は、 処方 13は淡黒緑色を、 処方 14は黒緑色を呈し、 両処 方とも沈殿物が観察された。 この結果は、 グリセリンを配合すると、 ベシル酸 べポタスチンが低濃度でも黒緑色に着色することを示す。
処方 15 (pH4) は青色を呈し、 沈殿物が観察された。 処方 16 (pH6. 8) は、 黒緑色を呈し、 沈殿物が観察された。 処方 17 (pH8. 5) では黄 褐色を呈したが、 沈殿は観察されなかった。 この結果は、 べシル酸べボタスチ ンは中性付近の pHで非常に不安定であることを示す。 また、 グリセリンは、 p H4〜 8. 5の範囲でべシル酸べボタスチンの光安定性を改善しないことを 示す。 処方 16のグリセリンの代わりに 3. 3 wZv%のグルコースまたはマ ンニトールを配合すると、 黒緑色を呈し、 沈殿物が観察された。 この結果は、 水溶性の金属塩化物がべシル酸べポタスチンの光安定性を改善し、 グリセリン およぴ糖類等の等張化剤はべシル酸べポタスチンの光安定性を改善しないこと を示す。
実施例 1 点眼液
ベシノレ酸べポタスチン 0.3 g
リン酸ニ水素ナトリウム .二水和物 0.1 g
塩化ナトリゥム 0.79 g
塩化ベンザルコニゥム 0.005 g
水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL
pH6.8
以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする。
実施例 2 点眼液
べシル酸べポタスチン 0.5 g
リン酸ニ水素ナトリウム ·二水和物 0.1 g
塩化ナトリウム 0.76 g
塩化ベンザルコ -ゥム 0.005 g
水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL
pH6.8 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする。
実施例 3 点眼液
べシノレ酸べポタスチン 1.0 g リン酸ニ水素ナトリウム '二水和物 0.1 g 塩化ナトリウム 0.68 g 塩化ベンザルコニゥム 0.005 g 水酸化ナトリゥム
滅菌精製水 全量 100 mL pH6.8 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする。
実施例 4 点眼液
ベシノレ酸べポタスチン 1.5 g 酢酸ナトリウム ·三水和物 0.1 g 塩ィ匕ナトリウム 0.6 g 塩化ベンザルコニゥム 0.005 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH4.0 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする
実施例 5 点眼液
ベシノレ酸べポタスチン 1.5 g ィプシロンアミノカプロン酸 0.1 g 塩ィ匕ナトリウム 0.6 g 塩化ベンザルコ -ゥム 0.005 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH4.0 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする c
実施例 6 点眼液 ベシル酸べポタスチン 1.5 g クェン酸 0.1 塩化ナトリゥム 0.6 g 塩化ベンザルコユウム 0.005 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH6.8 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする
実施例 7 点眼液
べシル酸べポタスチン 1.5 g タウリン 0.1 塩化ナトリゥム 0. 6 g 塩化ベンザルコ -ゥム 0.005 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH8.5 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする
実施例 8 点眼液
べシル酸べポタスチン 1.5 g リン酸二水素ナトリウム .二水和物 0.1 g 塩化ナトリゥム 0.6 g パラォキシ安息香酸メチル 0.026 g パラォキシ安息香酸プロピル 0.014 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH6.8 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする
実施例 9 点眼液
べシル酸べポタスチン 1.5 g リン酸ニ水素ナトリウム .二水和物 0.1 g 塩化ナトリウム 0.6 g ソノレビン酸力リウム 0.27 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH6.8 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする
実施例 1 0 点眼液
ベシノレ酸べポタスチン 1.5 g リン酸ニ水素ナトリウム '二水和物 0.1 塩化ナトリウム 0.6 g グノレコン酸クロノレへキシジン 0.005 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH6.8 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする c
実施例 1 1 点眼液
ベシノレ酸べポタスチン 1.5 g リン酸ニ水素ナトリウム ·二水和物 0.1 g 塩化ナトリウム 0.6 g 塩化ベンザルコ -ゥム 0.005 g 水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL pH6.8 以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする (
実施例 1 2 点鼻液
ベシノレ酸べポタスチン 1.0 g リン酸ニ水素ナトリウム '二水和物 0.1 g 塩ィ匕ナトリゥム 0.68 g 塩化ベンザルコ -ゥム 0.005 g
水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 100 mL
Figure imgf000014_0001
以上の成分を用いて、 常法により点鼻液とする t 産業上の利用可能性
本発明において、 （+) - (S) 一 4一 [ 4— [ ( 4ークロロフヱニル） （2— ピリジル） メトキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付 加塩を含有する水性液剤に水溶性の金属塩化物を配合することにより、 （+ ) —
(S) - 4 - [ 4 - [ ( 4一クロ口フエニル) ( 2—ピリジル） メ トキシ] ピペリ ジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩、 特に、 一ベンゼンスル ホン酸塩であるべシル酸べポタスチンの光安定性を改善することができ、 安定 な水性液剤を調製できる。 本発明の光安定化法によって、 光に対し安定な水性 液剤を得ることができるので、 本宪明の水性液剤は、 アレルギー性結膜炎、 春 季カタル、 花粉症、 アレルギー性鼻炎などの治療に有利に用いられる。 以上、 本発明の様態のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば示され た特定の態様には、 本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で 色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、 そのような修正おょぴ変 更も、 全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれ るものである。
本出願は日本で出願された特願 2 0 0 2 - 2 2 3 8 0 4を基礎としており、 その内容は本願明細書に全て包含するものとする。

Claims

請求の範囲
I. (+ ) 一 (S) —4一 [4一 [(4—クロロフヱニル） （2—ピリジル） メ ト キシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩と水溶性の 金属塩化物を含有する水性液剤。
2. 金属塩化物の濃度は下限濃度が 0. 15 wZ V %で、 上限濃度が 1. 5 w Z V %の範囲から選択される請求項 1記載の水性液剤。
3. 金属塩化物が塩化ナトリウム、 塩化力リゥムおよび塩化カルシウムから選 択される少なくとも 1種である請求項 1または 2記載の水性液剤。
4. ( + ) — (S) 一 4一 [4一 [(4一クロ口フエニル） （2—ピリジル） メ ト キシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の濃度は下 限濃度が 0. lwZv%で、 上限濃度が 2. 0 w/v%の範囲から選択される 請求項 1〜 3のいずれかに記載の水性液剤。
5. ( + ) 一 (S) 一 4— [4一 [( 4一クロ口フエ二.ル) ( 2—ピリジル) メ ト キシ] ピペリジノ] 酪酸の酸付加塩である請求項 1〜4のいずれかに記載の水 性液剤。
6. 酸付加塩が一ベンゼンスルホン酸塩である請求項 5記載の水性液剤。
7. 水性液剤の pH が 4〜8. 5の範囲内である請求項 1〜 6のいずれかに記 載の水性液剤。
8. 点眼液である請求項 1〜 7のいずれかに記載の水性液剤。
9. 点鼻液である請求項 1〜 7のいずれかに記載の水性液剤。
10. ( + ) — (S) 一 4— [4一 [(4ークロロフヱュル） （2—ピリジル） メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸一ベンゼンスルホン酸塩おょぴ 0. 2wZv%以上、 0. 8 w/v%以下の塩化ナトリゥムを含有する水性点眼剤。
I I. (+ ) — (S) 一 4一 [4一 [(4一クロ口フエニル） （2—ピリジル） メ トキシ] ピペリジノ] 酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有す る水溶液において、 水溶性の金属塩ィ匕物を配合することを特徴とする、 水溶液 中の （+) — (S) —4— [4一 [(4ークロロフヱニル） （2—ピリジル） メ ト キシ] ピペリジノ] 酪酸の光安定化方法。
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