KR101016595B1 - 수성액제 및 광안정화된 수성액제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 수용액제로서, 수용성 금속 염화물로써 안정화되는 수성액제에 관한 것이다.
수성액제, 점안제, 점비제, 광안정화

Description

수성액제 및 광안정화된 수성액제 {AQUEOUS LIQUID PREPARATIONS AND LIGHT-STABILIZED AQUEOUS LIQUID PREPARATIONS}
본 발명은 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염, 및 수용성 금속 염화물을 함유하는 수성액제(aqueous liquid preparation)에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 수용성 금속 염화물을 첨가하는 것을 포함하는, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 및 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염의 광안정화 방법에 관한 것이다.
(+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 및 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염은 항히스타민 작용 및 항알러지 작용이 있다. 이들은 또한, 통상적인 항히스타민제의 경우에서 종종 볼 수 있는 중추신경 자극 또는 억압과 같은 2차 효과가 최소화될 수 있고, 인간 및 동물의 치료를 위한 효과적인 약제로서 사용될 수 있는 것을 특징으로 한다 (JP-B-5-33953, JP-A-2000-198784).
특히, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 모노벤젠설포네이트 (통칭: 베포타스틴 베실레이트)를 함유하는 정제는 알러지성 비염 및 두드러기 및 피부질환에 수반되는 가려움증을 위한 치료제로서 이미 시판 중에 있다.
반면, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 및 그의 약리학적 허용가능한 산부가염은 수용액 중에서 빛에 불안정하고, 시간이 경과함에 따라 변색되거나 침전하여, 이의 수성액제로서의 사용을 어렵게 하였다. 점안제 및 점비제(nasal drop)와 같은 수성액제의 경우에서는, 광-차폐(light-shielding) 용기 등에서 보존하여 빛을 차단하는 것을 포함하는 방법이 사용될 수 있으나, 완벽한 광-차폐는 현실적으로 어렵다. 따라서, 제제로서의 수성액제 자체의 안정화가 바람직하다. 점안제의 광안정화 방법으로는, 특허 제 2929274 호가 붕산 및/또는 보랙스 및 글리세린을 첨가하는 것을 포함하는 방법에 대해 개시하나, 상기 방법에 따르면, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 및 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염의 빛에 대한 안정화는 관찰되지 않는다. 일반적인 안정화 방법으로는, BHT 등과 같은 항산화제와 공존하도록 두는 것을 포함하는 방법 등이 공지되어 있다 (JP-A-7-304670).
발명의 개요
본 발명은 안정화된 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 수성액제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또다른 목적은 수용액 중의 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리 딜)메톡시]피페리디노]부티르산 및 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염의 광안정화 방법을 제공하는 것이다.
상술한 상황 하에서, 본 발명자들은 다양한 연구를 수행하여, 그 결과 수용성 금속 염화물을 첨가함으로써 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 및 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염이 물 속에서 광안정화될 수 있음을 발견하였고, 추가 연구하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염, 및 수용성 금속 염화물을 함유하는 수성액제,
(2) 금속 염화물의 농도가 0.15 w/v%의 하한 농도 내지 1.5 w/v%의 상한 농도의 범위에서 선택되는, 상기 언급한 (1)의 수성액제,
(3) 금속 염화물이 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘에서 선택되는 1종 이상인, 상기 언급한 (1) 또는 (2)의 수성액제,
(4) (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염의 농도가 0.1 w/v%의 하한 농도 내지 2.0 w/v의 상한 농도의 범위에서 선택되는, 상기 언급한 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 수성액제,
(5) (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산의 산부가염인, 상기 언급한 (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 수성액제,
(6) 산부가염이 모노벤젠설포네이트인, 상기 언급한 (5)의 수성액제,
(7) 수성액제의 pH 가 4 - 8.5의 범위인, 상기 언급한 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 수성액제,
(8) 점안제인, 상기 언급한 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 수성액제,
(9) 점비제인, 상기 언급한 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 수성액제,
(10) (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 모노벤젠설포네이트 및 염화나트륨을 0.2 w/v% 이상 0.8 w/v% 이하로 함유하는 수성 점안제, 및
(11) (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 수용액에 수용성 금속 염화물을 첨가하는 것을 포함하는, 수용액 중의 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산의 광안정화 방법.
본 발명에 있어서, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산의 약리학적으로 허용가능한 산부가염으로서는, 예를 들면 염화수소산염, 브롬화수소산염 등과 같은 할로겐화수소산염; 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기산염; 아세테이트, 프로피오네이트, 히드록시아세테이트, 2-히드록시프로피오네이트, 피루베이트, 말로네이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 디히드록시푸마레이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 4-아미노살리실레이트 등과 같은 유기산염; 등이 언급될 수 있다. 본 발명에 서 사용될 상술한 화합물은 일반적으로 바람직하게는 산부가염이며, 이들 산부가염 중에서 벤젠설포네이트 및 벤조에이트가 보다 바람직하며, 모노벤젠설포네이트가 특히 바람직하다.
(+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 및 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염은, 예를 들면 JP-B-5-33953 호 및 JP-A-2000-198784 호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 수성액제 중 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 모노벤젠설포네이트와 같은 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 함량은 일반적으로 약 0.1 w/v%, 바람직하게는 약 0.3 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 w/v%의 하한치, 및 약 2.0 w/v%, 바람직하게는 약 1.5 w/v%의 상한치로써 나타내어지며, 이는 사용 목적 및 증상의 정도에 따라 적절하게 증가되거나 감소된다.
본 발명에 있어서, 바람직한 수용성 금속 염화물로서는 염화나트륨, 염화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 염화물, 및 염화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 염화물이 언급될 수 있으며, 이는 단독으로, 또는 2 종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 염화나트륨이다.
본 발명의 수성액제에서는, 수용성 금속 염화물의 함량은 일반적으로 약 0.15 w/v%의 하한치 및 약 1.5 w/v%의 상한치, 바람직하게는 약 0.2 w/v%의 하한치 및 약 1.2 w/v%의 상한치로써 나타내어진다. 특히, 염화나트륨으로서는, 상기 함량은 약 0.15 w/v%, 약 0.2 w/v%, 약 0.3 w/v% 이상이고, 약 1.0 w/v%, 약 0.8 w/v%, 약 0.6 w/v% 이하이다. 염화칼륨으로서는, 상기 함량은 약 0.15 w/v%, 약 0.2 w/v%, 약 0.3 w/v% 이상이고, 약 1.0 w/v%, 약 0.9 w/v%, 약 0.8 w/v% 이하이다. 염화칼슘 및 이수화물로서는, 상기 함량은 약 0.2 w/v%, 약 0.3 w/v% 이상이고, 약 1.5 w/v%, 약 1.2 w/v% 이하이다.
더욱이, 이들 수용성 금속 염화물의 농도는 바람직하게는, 안정화에 영향을 미치지 않을, 붕산 등과 같은 첨가될 다른 등장화제의 양을 고려하여, 삼투압이 일반적으로 약 230 mOsm - 약 350 mOsm이 되도록, 상술한 농도 범위 내에서 적절하게 결정된다.
본 발명의 수성액제에는 완충제, 보존제, 킬레이트화제, 풍미제 등과 같이 일반적으로 사용되는 각종 첨가제가 적절하게 첨가될 수 있다.
완충제로는, 예를 들면 인산염 완충제, 붕산염 완충제, 시트르산염 완충제, 타르타르산염 완충제, 아세트산염 완충제, 아미노산 등이 언급될 수 있다. 보존제로는, 예를 들면 염화벤즈알코늄, 클로르헥시딘 글루코네이트 등과 같은 4차 암모늄 염, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트 등과 같은 파라히드록시벤조산 에스테르, 소르브산 및 그의 염 등이 언급될 수 있다. 킬레이트화제로는, 이나트륨 이디테이트(edetate), 시트르산 등이 언급될 수 있다. 풍미제로는, 1-멘톨, 보르네올, 캠퍼, 유칼립투스 오일 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 수성액제의 pH는 약 4, 5, 6 이상, 약 8.5, 8 이하로 조정된다.
본 발명의 수성액제에서는, 본 발명의 목적이 손상되지 않는 한, 유효 성분의 기타 동일하거나 상이한 종이 적절하게 첨가될 수 있다.
본 발명의 수성액제로는, 점안제, 점비제, 점이제(ear drop) 등이 언급될 수 있다. 본 발명의 수성액제가 점비제로서 사용되는 경우에는, 추진제로 제조될 수 있다.
본 발명의 수성액제는 자체로 공지된 제조 방법, 예컨대 일본약국방 제 14 개정판의 제제총칙 중 액제 또는 점안제에 기술되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 수성액제는 온혈동물 (예를 들면, 인간, 래트, 마우스, 토끼, 소, 돼지, 개, 고양이 등)에 사용될 수 있다.
본 발명의 수성액제가, 예를 들어 점안제로서 사용되는 경우에는, 알러지성 결막염, 봄철 카타르, 화분증 (pollinosis) 등에 사용될 수 있다. 예를 들어, 1.0 w/v%의 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 모노벤젠설포네이트 (이하, 베포타스틴 베실레이트라 함)를 함유하는 본 발명의 점안제를 성인의 눈에 점안하는 경우의 투여량은 1 회 1-2 방울씩 하루 3-6 회 점안한다. 빈도수는 증상의 정도에 따라 적절하게 증가되거나 감소될 수 있다.
본 발명을 실험예 및 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명하나, 이로써 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실험예 1 베포타스틴 베실레이트의 광안정성에 대한 수용성 금속 염화물의 효과
시험 방법
하기 [표 1]에 나타낸, 베포타스틴 베실레이트 함유 수성액제 (제형물 1-6)를 종래 방법에 따라 제조하였고, 유리 앰플에 각각 5 ㎖씩 채웠다. 제논 장수명 내후성 시험기 (xenon long-life fade meter) (SUGA TEST INSTRUMENTS Co., Ltd. 사 제조의 FAL-25AX-Ec)를 사용하여, 총 근자외선 방사 에너지가 200 Wㆍh/㎡ 이상에 해당하는 빛을 조사하였고 (조사 시간: 23-34 시간), 각각의 제형된 액제의 외양을 관찰하였다. 광 노출량은 2001년 일본의약품 제조지침에 기재된 키니네 화학광량계 (quinine chemical actinometry system)로써 측정하였다.
제형물 1 2 3 4 5 6
베포타스틴 베실레이트 1.5 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g
염화나트륨 - 0.1 g 0.2 g 0.3 g - -
염화칼륨 - - - - 0.79 g -
염화칼슘 2H2O - - - - - 1.18 g
수산화나트륨 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량
총량 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖
pH 7.0 7.0 6.7 6.9 6.7 6.8
시험 결과
광 조사 후의 외양은 제형물 1 에서는 검은 녹색이었으며, 침전물이 관찰되었다. 제형물 2 에서는 약간 진녹색인 담황색이었으며, 침전물이 약간 관찰되었다. 제형물 3-6 은 제조 직후에는 변하지 않았으며, 맑고 담황색이었다. 결과는, 수용성 금속 염화물을 0.2 w/v% 이상으로 첨가하면, 광조사 조건 하에서의 베포타스틴 베실레이트의 안정성이 향상되는 것으로 나타난다.
실험예 2 베포타스틴 베실레이트의 광안정성에 대한 붕산 및 글리세린의 효과
시험 방법
하기 [표 2]에 나타낸, 베포타스틴 베실레이트 함유 수성액제 (제형물 7-9)을 종래 방법에 따라 제조하고 실험예 1 에서와 동일한 방식으로 가공하였으며, 각각의 제형된 액제의 외양을 관찰하였다.
제형물 7 8 9
베포타스틴 베실레이트 1.5 g 1.5 g 1.5 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g - -
붕산 - 1.0 g 0.5 g
염화나트륨 0.6 g - -
글리세린 - 0.5 g 2.0 g
염화벤즈알코늄 0.005 g 0.005 g 0.005 g
수산화나트륨 적당량 적당량 적당량
총량 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖
pH 6.8 6.8 6.8
시험 결과
염화나트륨을 함유하는 제형물 7 에 대해서는, 광 조사 후의 외양은 제조 직후에는 변하지 않았으며, 맑고 담황색이었으나, 붕산 및 글리세린을 함유하는 제형물 8 및 9는 검은 녹색이었으며 침전물이 관찰되었다. 결과는, 붕산 및 글리세린의 첨가로 인해 광조사 조건 하에서의 베포타스틴 베실레이트의 안정성이 향상되는 것으로 나타난다.
실험예 3 베포타스틴 베실레이트의 광안정성에 대한 pH 및 베포타스틴 베실레이트 농도의 효과
시험 방법
하기 [표 3]에 나타낸, 베포타스틴 베실레이트 함유 수성액제 (제형물 10-12)를 종래 방법에 따라 제조하고 실험예 1 과 동일한 방식으로 가공하였으며, 각각의 제형된 액제의 외양을 관찰하였다.
제형물 10 11 12
베포타스틴 베실레이트 1.5 g 1.5 g 0.1 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g 0.1 g 0.1 g
염화나트륨 0.6 g 0.6 g 0.82 g
염화벤즈알코늄 0.005 g 0.005 g 0.005 g
수산화나트륨 적당량 적당량 적당량
총량 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖
pH 4.0 8.5 6.8
시험 결과
염화나트륨을 함유하는 제형물 10 (pH 4) 및 제형물 11 (pH 8.5)에 대해서는, 광 조사 후의 외양은 제조 직후에는 변하지 않았으며, 맑고 담황색이었다. 또한, 베포타스틴 베실레이트 농도가 0.1 w/v%인 제형물 12 에 대해서는, 제조 직후의 외양은 변하지 않았으며, 맑고 무색이었다. 이들 결과 및 실험예 2 에서의 제형물 7 (pH 6.8)의 결과는, 수용성 금속 염화물인 염화나트륨의 첨가로 인해 pH 4-8.5 에서의 베포타스틴 베실레이트의 광안정성이 향상되는 것으로 나타난다. 또한, 상기 결과는, 베포타스틴 베실레이트의 광안정성이 0.1 w/v% - 1.5 w/v%의 농도 범위 내에서 향상되는 것으로 나타난다.
실험예 4 글리세린을 함유하는 수성 제제 중에서의 베포타스틴 베실레이트의 광안정성에 대한 베포타스틴 베실레이트 농도 및 pH의 효과
시험 방법
하기 [표 4]에 나타낸, 베포타스틴 베실레이트 함유 수성액제 (제형물 13-17)을 종래 방법에 따라 제조하고 실험예 1 과 동일한 방식으로 가공하였으며, 각각의 제형된 액제의 외양을 관찰하였다.
제형물 13 14 15 16 17
베포타스틴 베실레이트 0.5 g 1.0 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g
글리세린 2.2 g 2.0 g 1.7 g 1.7 g 1.7 g
염화벤즈알코늄 0.005 g 0.005 g 0.005 g 0.005 g 0.005 g
수산화나트륨 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량
총량 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖
pH 6.8 6.8 4.0 6.8 8.5
시험 결과
광 조사 후의 외양은, 제형물 13 에 대해서는 옅은 검은 녹색이었고, 제형물 14 에 대해서는 검은 녹색이었으며, 양 제형물에서 침전물이 관찰되었다. 결과는, 글리세린의 첨가로 인해 베포타스틴 베실레이트가 저농도에서도 검은 녹색으로 착색되는 것으로 나타난다.
제형물 15 (pH 4)는 푸른색으로 변했고, 침전물이 관찰되었다. 제형물 16 (pH 6.8)은 검은 녹색으로 변했고, 침전물이 관찰되었다. 제형물 17 (pH 8.5)은 황갈색으로 변했으나, 침전물은 관찰되지 않았다. 결과는, 베포타스틴 베실레이트가 중성 근처의 pH에서 극히 불안정한 것으로 나타난다. 결과는 또한, 글리세린이 pH 4 - 8.5의 범위 내에서 베포타스틴 베실레이트의 광안정성을 향상시키지 않는 것으로 나타난다. 3.3 w/v%의 글루코스 또는 만니톨이 제형물 16의 글리세린 대신 첨가된 경우, 검은 녹색이 발현되고, 침전물이 관찰되었다. 이들 결과는, 수용성 금속 염화물은 베포타스틴 베실레이트의 광안정성을 향상시키고, 글리세린, 사카라이드 등과 같은 등장화제는 베포타스틴 베실레이트의 광안정성은 향상시키지 않는 것으로 나타난다.
실시예 1: 점안제
베포타스틴 베실레이트 0.3 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.79 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 2: 점안제
베포타스틴 베실레이트 0.5 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.76 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 3: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.0 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.68 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 4: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
아세트산나트륨 삼수화물 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 4.0
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 5: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
엡실론-아미노카프로산 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 4.0
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 6: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
시트르산 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 7: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
타우린 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 8.5
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 8: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
메틸 파라히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 파라히드록시벤조에이트 0.014 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 9: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
칼륨 소르베이트 0.27 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 10: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
클로르헥시딘 글루코네이트 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 11: 점안제
베포타스틴 베실레이트 1.5 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점안제를 제조한다.
실시예 12: 점비제
베포타스틴 베실레이트 1.0 g
이수소인산나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.68 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 총량 100 ㎖
pH 6.8
상술한 성분을 사용하여, 종래 방법에 의해 점비제를 제조한다.
본 발명에 있어서, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염, 특히 모노벤젠설포네이트인 베포타스틴 베실레이트의 광안정성은, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 수성액제에 수용성 금속 염화물을 첨가함으로서 향상될 수 있고, 안정한 수성액제가 제조될 수 있다. 빛에 안정한 수성액제가 본 발명의 광안정화 방법에 의해 수득될 수 있으므로, 본 발명의 수성액제는 알러지성 결막염, 봄철 카타르, 화분증, 알러지성 비염 등의 치료에 유리하게 사용된다.
본 발명의 구현예의 일부가 앞서 상세히 설명된 바, 당업자는 본 발명의 신규한 교시 및 이점으로부터 실질적으로 벗어나지 않는 범위 내에서 본원에 구체적으로 나타내어진 구현예를 다양하게 변형시키고 바꿀 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위 내에서 상기와 같은 모든 변형 및 변화를 포함한다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허출원 제 223804/2002 호에 의거한 것이며, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로서 인용되었다.

Claims (11)

  1. (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염, 및 수용성 금속 염화물을 함유하는 광 안정화된 수성액제(aqueous liquid preparation).
  2. 제 1 항에 있어서, 금속 염화물의 농도가 0.15 w/v%의 하한 농도 내지 1.5 w/v%의 상한 농도의 범위에서 선택되는 것인 광 안정화된 수성액제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 금속 염화물이 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘에서 선택된 1종 이상인 광 안정화된 수성액제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염의 농도가 0.1 w/v%의 하한 농도 내지 2.0 w/v%의 상한 농도의 범위에서 선택되는 것인 광 안정화된 수성액제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산의 산부가염인 광 안정화된 수성액제.
  6. 제 5 항에 있어서, 산부가염이 모노벤젠설포네이트인 광 안정화된 수성액제.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수성액제의 pH 가 4 - 8.5의 범위인 광 안정화된 수성액제.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 점안제인 광 안정화된 수성액제.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 점비제인 광 안정화된 수성액제.
  10. (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 모노벤젠설포네이트 및 염화나트륨을 0.2 w/v% 이상 0.8 w/v% 이하로 함유하는 광 안정화된 수성 점안제.
  11. (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 수용액에 수용성 금속 염화물을 첨가하는 것을 포함하는, 수용액 중의 (+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산의 광안정화 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4739340B2 (ja) * 2005-07-22 2011-08-03 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠
BR112013008244A8 (pt) * 2010-10-06 2018-02-14 Bausch & Lomb composições de bepotastina
BR112013017183A2 (pt) * 2011-01-04 2017-07-25 Bausch & Lomb composições de bepostatina
CN104119314B (zh) * 2013-04-23 2018-01-12 重庆华邦制药有限公司 一种稳定的苯磺酸贝他斯汀晶体及其制备方法
CN106038480B (zh) * 2015-04-16 2019-02-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种光稳定的水性液体制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998029409A1 (fr) * 1996-12-26 1998-07-09 Ube Industries, Ltd. Sels d'addition acides de compose de piperidine optiquement actif et procede de production associe
JP2001261563A (ja) 2000-03-16 2001-09-26 Cci Corp マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤
WO2001080858A1 (fr) 2000-04-24 2001-11-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation liquide stable

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053628A (en) * 1971-05-12 1977-10-11 Fisons Limited Composition
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
US5290774A (en) * 1989-08-03 1994-03-01 Eisai Co., Ltd. Photostabilizing method for ophthalmic solutions and the resulting ophthalmic solutions therefrom
JPH0418015A (ja) * 1990-05-10 1992-01-22 Fujikawa Kk 安定なフマル酸クレマスチン水溶液
CA2038066A1 (en) * 1990-08-09 1992-02-10 Hiroshi Fukumi (benzhydryloxyethylpiperidyl) aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
JP3225976B2 (ja) * 1992-05-29 2001-11-05 キヤノン株式会社 カラー画像形成装置
JP3021312B2 (ja) 1994-03-15 2000-03-15 千寿製薬株式会社 プラノプロフェンの安定化方法および安定なプラノプロフェン水性液剤
NO950970L (no) * 1994-03-15 1995-09-18 Senju Pharma Co Fremgangsmåte for stabilisering av pranoprofen og stabile væskepreparater av pranoprofen
SE9401109D0 (sv) * 1994-03-31 1994-03-31 Leiras Oy Opthalmic composition II
US5599534A (en) * 1994-08-09 1997-02-04 University Of Nebraska Reversible gel-forming composition for sustained delivery of bio-affecting substances, and method of use
JP2929274B2 (ja) 1996-08-15 1999-08-03 エーザイ株式会社 点眼液の光安定化方法
JP3107784B2 (ja) * 1996-12-26 2000-11-13 宇部興産株式会社 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
JP3361713B2 (ja) * 1997-02-26 2003-01-07 大八化学工業株式会社 トリブロモネオペンチルリン酸クロロアルキルエステルの製造方法
DE69818675T2 (de) * 1997-07-29 2004-07-29 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Galaktomannanpolymere und borat enthaltende augenarzneimittel
JPH11228404A (ja) 1997-12-11 1999-08-24 Senju Pharmaceut Co Ltd 安定な水性点眼剤
US6174914B1 (en) 1999-06-15 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Method of inhibiting cytokine release from human ocular cells
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
US6369001B1 (en) * 1999-08-11 2002-04-09 Monsanto Technology, Llc Microemulsion coformulation of a graminicide and a water-soluble herbicide
PT1225898E (pt) * 1999-11-01 2003-10-31 Alcon Inc Composicoes farmaceuticas contendo um farmaco antibiotico de fluoroquinolona e goma xantana
DE10012732A1 (de) 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3909998B2 (ja) 2000-03-22 2007-04-25 田辺製薬株式会社 経口投与製剤
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
CN1293867C (zh) * 2001-05-25 2007-01-10 爱诗爱诗制药株式会社 药物复合制剂
EP2279005A1 (en) 2008-05-19 2011-02-02 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical compositions having carboxyvinyl polymer and povidone polymer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998029409A1 (fr) * 1996-12-26 1998-07-09 Ube Industries, Ltd. Sels d'addition acides de compose de piperidine optiquement actif et procede de production associe
JP2001261563A (ja) 2000-03-16 2001-09-26 Cci Corp マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤
WO2001080858A1 (fr) 2000-04-24 2001-11-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation liquide stable

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