DE69818675T2 - Galaktomannanpolymere und borat enthaltende augenarzneimittel - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hilfsstoffen in topischen ophthalmischen Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die Galactomannanpolymere in Kombination mit Boraten enthalten, und Verfahren zur kontrollierten Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mittel an Patienten, wobei die Zusammensetzungen als Flüssigkeiten verabreicht werden, die beim Einträufeln in das Auge zu einem Gel verdicken. Der Übergang von der Flüssigkeit zum Gel beruht hauptsächlich auf der pH-Änderung und der Ionenstärke.
  • Topische ophthalmische Zusammensetzungen besitzen die Form von Flüssigkeiten, Salben, Gelen und Inserts. Flüssige Zusammensetzungen zum tropfenweisen Einträufeln pharmazeutisch wirksamer Mittel in das Auge sorgen für eine einfache Verabreichung, sie gewährleisten jedoch nicht immer eine genaue Dosismenge, da Teile der Flüssigkeit während der Verabreichung oft weggeblinzelt werden oder vom Punctum nach unten in den Nasengang abfließen. Salben und Gele, die üblicherweise im Auge länger verweilen als eine Flüssigkeit und daher eine genauere Verabreichung ermöglichen, beeinträchtigen oft die Sicht eines Patienten. Okulare Inserts, sowohl biologisch abbaubar als auch nicht biologisch abbaubar, sind ebenfalls verfügbar und ermöglichen eine weniger häufige Arzneistoffverabreichung. Für diese Inserts ist jedoch eine komplexe und detaillierte Herstellung erforderlich, und sie sind für den Träger häufig unbequem. Ein zusätzliches Problem bei nicht biologisch abbaubaren Inserts ist, daß sie nach der Verwendung entfernt werden müssen.
  • Die US-Patente Nr. 4 136 173 (Pramoda et al.) und 4 136 177 (Lin et al.) offenbaren die Verwendung von therapeutischen Zusammensetzungen, die Xanthangummi und Johannisbrotgummi enthalten, welche in flüssiger Form verabreicht werden und beim Einträufeln gelieren. Diese Offenbarungen beschreiben einen Mechanismus für den Übergang von der Flüssigkeit zum Gel, der auf einer pH-Ände rung beruht. pH-sensitive Gele, wie z. B. Carbomere, Xanthan, Gellan und die oben beschriebenen Gele, müssen bei oder unterhalb des pKa-Wertes ihrer sauren Gruppen (typischerweise bei einem pH-Wert von etwa 2 bis 5) formuliert werden. Zusammensetzungen, die bei niedrigem pH-Wert formuliert werden, sind jedoch augenreizend. Das US-Patent Nr. 4 861 760 (Mazuel et al.) offenbart ophthalmische Zusammensetzungen, die Gellangummi enthalten, welche als nichtgelierte Flüssigkeiten an das Auge verabreicht werden und die beim Einträufeln aufgrund einer Änderung der Ionenstärke gelieren. Diese Systeme umfassen nicht die Verwendung kleiner vernetzender Moleküle, sondern stellen stattdessen aufgrund einer Selbstvernetzung während der Veränderungen des ionischen Zustandes Geleigenschaften zur Verfügung. Gele, welche auf der Vernetzung von Polysacchariden mit Boraten beruhen, sind zur Verwendung als Bohrlochrißfluide in den US-Patenten Nr. 5 082 579, 5 144 590 und 5 160 643 offenbart. Diese Patente beschreiben die Verwendung von Boraten und Polysacchariden für industrielle Ölborschächte.
  • Die ophthalmische Anwendung derzeitiger Gelierflüssigkeitssysteme hat eine Reihe von Nachteilen. Zum Beispiel haben natürliche Polymere, wie z. B. Xanthangummi, den Nachteil, daß sie von Charge zu Charge unterschiedlich sind, da die Quelle variiert und/oder die Herstellungskontrollen während der Verarbeitung eingeschränkt sind. Diese Schwankungen führen zu bedeutenden unerwünschten Veränderungen der Eigenschaften der Verbindung, wie z. B. zu variierenden Geliereigenschaften. Thermogelierende Systeme, wie z. B. Polyethylenoxid/Polypropylenoxid-Blockcopolymere ("PEo/PPO"), bilden Gele durch Freisetzung von Wasser und ergeben daher trübe Gele. Geliersysteme aus einer Polyvinylalkohol("PVA")-Borat-Kombination müssen bei niedrigem pH-Wert formuliert werden und können daher beim Einträufeln zu einer Augenreizung führen. Bei anderen Geliersystemen treten Viskositäts-, Rehydratisierungs-und Trübungspunktinstabilitätsprobleme auf, die mit der Autoklavenbehandlung verbunden sind.
  • Die Polyvinylalkoholvernetzung mit Boraten wurde in US-Patent Nr. 4 255 415 (Sukhbir et al.) offenbart. Diese Zusammensetzungen sind vorgebildete Gele und deshalb schwer zu verabreichen. Die WIPO-Veröffentlichung Nr. WO 94/10976 (Goldenberg et al.) offenbart ein Verabreichungssystem aus PVA-Borat mit niedri gem pH-Wert, das einen Flüssigkeits/Gel-Übergang durchläuft. Dieses System hat jedoch den Nachteil eingeschränkter und nur bei bestimmten PVA-Konzentrationen, in Abhängigkeit von dem Molekulargewicht des verwendeten PVA, erfolgender Gelierwirkungen. Darüber hinaus hat, da die Vernetzungsstellen innerhalb dieses Systems unbegrenzt sind, eine starke örtliche Gelierung bei der Zugabe von Base dessen Herstellung eingeschränkt, und vermutlich deshalb wurde zu diesen Zusammensetzungen Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, um diesen Nachteil zu beheben. Das neue Geliersystem der vorliegenden Erfindung unterliegt den obigen Einschränkungen nicht.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft topische ophthalmische Zusammensetzungen, die Galactomannanpolymere und Boratverbindungen enthalten, die für eine kontrollierte Verabreichung eines Arzneistoffes an das Auge sorgen. Die Erfindung basiert auf einem neuen Geliersystem, das ein Galactomannan-Polysaccharid und ein Borat-Vernetzungsmittel enthält, das bei der Erhöhung des pH-Wertes und der Ionenstärke ein Gel bildet. Bei diesem neuen System vernetzen Bisdiolborate mit den cis-Diolgruppen der Zuckerreste des Polysaccharids. Die Zusammensetzungen werden als Flüssigkeiten oder als teilgelierte Flüssigkeiten (nachfolgend als "Flüssigkeiten" bezeichnet) verabreicht, die beim Einträufeln in das Auge verdicken, um Gele zu bilden. Alternativ können die Zusammensetzungen kein pharmazeutisch wirksames Mittel enthalten, und sie können zur Befeuchtung oder als Tränenergänzung zum Beispiel bei der Behandlung von trockenem Auge an das Auge verabreicht werden.
  • Das Galactomannan-Borat-Geliersystem der vorliegenden Erfindung hat mehrere Vorteile gegenüber anderen Geliersystemen. Ein Vorteil ist, daß die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung klare Lösungen sind und das resultierende Gel ebenfalls kristallklar ist. Während andere Systeme beim Einträufeln opak oder trüb werden können, sorgt das kristallklare Gel der vorliegenden Erfindung für eine klarere Sicht im behandelten Auge. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit einem leicht sauren bis neutralen pH-Wert formuliert sein und bedürfen nur einer kleinen pH-Änderung, um die Gelierung zu aktivieren (d. h. etwa 0,5 bis 1,0 pH-Einheiten). Diese Eigenschaft minimiert eine mögliche Augenreizung als Folge einer Säureeinwirkung, wie sie z. B. bei anderen pH-empfindlichen Systemen auftreten kann, welche eine pH-Änderung von etwa 2,4 bis etwa 4,4 pH-Einheiten benötigen (d. h. die mit einem pH von etwa 3–5 formuliert sind). Galactomannan-Polymere sind auch wärmebeständig und zeigen selbst während Autoklavenbedingungen keinen Trübungspunkt. Daher sind Viskositäts- und Rehydratisierungsprobleme, die eine Folge der Erhöhung der Chargengröße sein können, wie sie z. B. bei PVA- und Carbomer-Polymersystemen auftreten können, bei den Galactomannan-Polymer enthaltenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nicht vorhanden.
  • Galactomannan-Polysaccharide sind nichtionisch und auch in Kombination mit Boraten bei saurem bis neutralem pH-wert im wesentlichen nichtionisch. Daher ist das Polymersystem vollkommen kompatibel mit anionischen, neutralen und kationischen Arzneistoffen. Darüber hinaus wird die Konservierungswirkung der Konservierungsmittel durch die Gegenwart des Polymers nicht beeinträchtigt. Typischerweise wird die Wirksamkeit von Benzalkoniumchlorid oder anderen kationischen Konservierungsmitteln durch anionische Polymere, wie z. B. Gellan und Carageenan, beeinträchtigt, und daher kann ein Überschuß an Konservierungsmitteln in solchen Systemen notwendig sein. Erhöhungen der Konservierungsmittelkonzentration können auch die Reizwirkung und Toxizität der Zusammensetzung erhöhen.
  • Das Galactomannan-Borat-Geliersystem der vorliegenden Erfindung hat weitere Vorteile. Galactomannan-Polymere haben ein relativ geringes Molekulargewicht und sind deshalb leicht und in größeren Mengen herzustellen. Galactomannan-Polymere sind auch leicht erhältlich und wurden in Lebensmittel- und Körperpflegeprodukten verwendet, so daß sie als sicher gelten. Darüber hinaus ist die Steuerung oder Manipulation der Geliereigenschaften der Galactomannan-Borat-Gelierzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung relativ einfach, verglichen mit Systemen des Stands der Technik. Die Geliereigenschaften von anderen Ein-Polymer-Systemen, wie z. B. Ionomeren, z. B. Gellan und Carageenanen, und von Thermogelen, z. B. Poloxaminen und Poloxameren, hängen typischerweise mit dem Molekulargewicht und der Anzahl der funktionellen Gruppen des Polymers zusammen. Daher müßte man, um den Gelierpunkt oder den Geliergrad dieser Systeme des Stands der Technik zu ändern, das Grundpolymer modifizieren, was ein arbeitsintensiver Schritt ist. Im Gegensatz dazu ist durch einfache Manipulation des Borat-Galactomannan-Verhältnisses bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine große Auswahl an Geliereigenschaften erhältlich, um die Zusammensetzungen für die angestrebten Aufgaben genau abzustimmen (siehe 1 und 2). Wie in 3 veranschaulicht, zeigen die Galactomannane der vorliegenden Erfindung (z. B. Guargummi) darüber hinaus eine hervorragende Gelierkonsistenz und -reproduzierbarkeit, auch wenn die Art der Galactomannanquelle variiert wird.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen noch weitere Vorteile. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung aus dem Galactomannan-Polymer und dem Borat-Vernetzungsmittel sind Flüssigkeiten und daher leicht zu verabreichen. Einige Geliersysteme, wie z. B. Gellangummi, sind, wie in US-Patent Nr. 4 861 760 (Mazuel et al.) offenbart, thixotrop, so daß es notwendig sein kann, sie zu schütteln, um die Fluidität und die Verabreichbarkeit zu verbessern. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine relativ niedrige Galactomannankonzentration (etwa 0,2 bis 0,5%), verglichen mit einigen Thermogeliersystemen, wie z. B. PEO/PPO-Blockcopolymeren, die sehr hohe Konzentrationen benötigen. Geringere Konzentrationen des gelierenden Polymers ergeben eine geringere potentielle Toxizität und sind leichter vor mikrobieller Kontaminierung zu schützen, verglichen mit höherkonzentrierten Systemen.
  • Die Verwendung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments umfaßt die topische Verabreichung der Galactomannan-Borat enthaltenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Sterilisation der Galactomannane mittels Autoklavenbehandlung.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagramm, das die Geliereigenschaften verschiedener Konzentrationen von Guargummi in Gegenwart von Borat in Abhängigkeit vom pH-Wert veranschaulicht.
  • 2 ist ein Diagramm, das die Geliereigenschaften ver schiedener Konzentrationen von Borat in Gegenwart von Guargummi in Abhängigkeit vom pH-Wert veranschaulicht.
  • 3 ist ein Diagramm, das die Gleichartigkeit der Geliereigenschaften von drei verschiedenen Guargummiarten/quellen veranschaulicht.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ophthalmische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Galactomannan-Polysaccharid(e) und eine oder mehrere Boratverbindung(en) enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener ophthalmischer Störungen, einschließlich trockenes Auge, Glaukom, okularer Hypertension, Infektion, Allergie oder Entzündung.
  • Die Galactomannanarten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind typischerweise abgeleitet von Guargummi, Johannisbrotgummi und Taragummi. So wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Galactomannan" Polysaccharide, die von den obigen natürlichen Gummen oder ähnlichen natürlichen oder synthetischen Gummen mit Mannose- oder Galactoseresten oder beiden Gruppen als Hauptstrukturkomponenten abgeleitet sind. Bevorzugte Galactomannane der vorliegenden Erfindung bestehen aus linearen Ketten aus (1-4)-β-D-Mannopyranosyleinheiten mit durch (1-6)-Brücken gebundenen α-D-Galactopyranosyleinheiten. Das Verhältnis von D-Galactose zu D-Mannose variiert bei den bevorzugten Galactomannanen, es wird jedoch im allgemeinen bei etwa 1 : 2 bis 1 : 4 liegen. Galactomannane mit einem D-Galactose : D-Mannoseverhältnis von etwa 1 : 2 sind besonders bevorzugt. Zusätzlich sind andere chemisch modifizierte Variationen der Polysaccharide ebenfalls von der Definition "Galactomannan" umfaßt. Zum Beispiel können an den Galactomannanen der vorliegenden Erfindung Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Carboxymethylhydroxypropylsubstitutionen durchgeführt werden. Nichtionische Variationen der Galactomannane, wie z. B. solche, die Alkoxy- und Alkyl(C1-C6)-Gruppen enthalten, sind besonders bevorzugt, wenn ein weiches Gel erwünscht ist (z. B. Hydroxylpropylsubstitutionen). Substitutionen in den Nicht--cis-Hydroxyl-Positionen sind besonders bevorzugt. Ein Beispiel für eine nichtionische Substitution eines Galactomannans der vorliegenden Erfindung ist Hydroxypropylguar mit einer molaren Substitution von etwa 0,4. Anionische Substitutionen können ebenfalls mit den Galactomannanen durchgeführt werden. Eine anionische Substitution ist besonders bevorzugt, wenn stark reagierende Gele erwünscht sind.
  • Die Boratverbindungen, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Borsäure und andere pharmazeutisch annehmbare Salze, wie z. B. Natriumborat (Borax) und Kaliumborat. So wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "Borat" auf sämtliche pharmazeutisch geeignete Formen von Boraten. Borate sind übliche Hilfsstoffe in ophthalmischen Formulierungen, da sie eine gute Pufferkapazität bei physiologischem pH-Wert besitzen und ihre Sicherheit und Verträglichkeit mit einer großen Anzahl an Arzneistoffen und Konservierungsmitteln gut bekannt sind. Borate haben auch inhärente bakteriostatische und fungistatische Eigenschaften und unterstützen daher die Konservierung der Zusammensetzungen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere Galactomannan(e) in einer Menge von etwa 0,1 bis 5% Gewicht/Volumen ("Gew./Vol.") und Borat in einer Menge von etwa 0,05 bis 5% (Gew./Vol.). Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen 0,2 bis 2,0% (Gew./Vol.) Galactomannan und 0,1 bis 2,0% (Gew./ Vol.) einer Boratverbindung enthalten. Besonders bevorzugt werden die Zusammensetzungen 0,3 bis 0,8% (Gew./Vol.) Galactomannan und 0,25 bis 1,0% (Gew./Vol.) einer Boratverbindung enthalten. Die genauen Mengen werden in Abhängigkeit von den erwünschten speziellen Geliereigenschaften variieren. Im allgemeinen kann die Borat- oder Galactomannankonzentration manipuliert werden, um eine geeignete Viskosität der Zusammensetzung bei der Gelaktivierung (d. h. nach der Verabreichung) zu erzielen. Wie in den 1 und 2 gezeigt, liefert die Manipulation entweder der Borat- oder der Galactomannankonzentration eine stärkere oder schwächere Gelierung bei einem bestimmten pH-Wert. Wenn eine stärker gelierende Zusammensetzung erwünscht ist, kann die Borat- oder Galactomannankonzentration erhöht werden. Wenn eine schwächer gelierende Zusammensetzung erwünscht ist, wie z. B. eine teilgelierende Zusammensetzung, kann die Borat- oder Galactomannankonzentration verringert werden. Andere Faktoren, wie z. B. die Beschaffenheit und Konzentration zusätzlicher Bestandteile in den Zusammensetzungen, wie z. B. von Salzen, Konservierungsmitteln, Chelatoren usw., können die Geliermerkmale der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beeinflussen. Im allgemeinen werden bevorzugte nichtgelierte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, d. h. Zusammensetzungen, die durch das Auge noch nicht gelaktiviert worden sind, eine Viskosität von etwa 5 bis 1000 cps besitzen. Im allgemeinen werden bevorzugte gelierte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, d. h. Zusammensetzungen, die durch das Auge gelaktiviert worden sind, eine Viskosität von etwa 50 bis 50000 cps besitzen.
  • Die Galactomannane der vorliegenden Erfindung können aus zahlreichen Quellen erhalten werden. Solche Quellen sind u. a. Guargummi, Johannisbrotgummi und Taragummi, so wie es weiter unten beschrieben ist. Ferner können die Galactomannane durch klassische Synthesewege erhalten werden oder durch chemische Modifizierung natürlich vorkommender Galactomannane erhalten werden.
  • Guargummi ist das gemahlene Endosperm von Cyamopisis tetragonolobus (L.) Taub. Die wasserlösliche Fraktion (85%) wird "Guaran" (Molekulargewicht 220000) genannt, die aus linearen (1-4)-β-Mannopyranosyleinheiten besteht, an die durch (1-6)-Brücken α-D-Galactopyranosyleinheiten gebunden sind. Das Verhältnis von D-Galactose zu D-Mannose in Guaran beträgt etwa 1 : 2. Der Gummi wurde in Asien jahrhundertelang angebaut und wird hauptsächlich in Lebensmittel- und Körperpflegeprodukten aufgrund seiner Verdickungseigenschaften verwendet. Er besitzt die fünf- bis achtfache Verdickungskraft von Stärke. Seine Derivate, wie z. B. diejenigen, die Hydroxypropyl- oder Hydroxypropyltriammoniumchloridsubstitutionen enthalten, sind seit über einem Jahrzehnt auf dem Markt erhältlich. Guargummi kann zum Beispiel von Rhone-Polulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) und TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland) erhalten werden.
  • Johannisbrotgummi ist das raffinierte Endosperm des Samens des Johannisbrotbaumes, Ceratonia siliqua. Das Verhältnis von Galactose zu Mannose beträgt bei dieser Art Gummi etwa 1 : 4. Die Kultivierung des Johannisbrotbaumes ist alt und im Stand der Technik gut bekannt. Diese Art von Gummi ist im Handel erhältlich und kann von TIC Gum, Inc. (Bekamp, Maryland) und Rhone-Polulenc (Cranbury, New Jersey) erhalten werden.
  • Taragummi wird aus dem raffinierten Samengummi des Tarabaumes gewonnen. Der Verhältnis von Galactose zu Mannose beträgt etwa 1 : 3. Taragummi wird in den Vereinigten Staaten nicht kommerziell hergestellt, der Gummi kann jedoch von verschiedenen Quellen außerhalb der Vereinigten Staaten bezogen werden.
  • Um das Ausmaß der Vernetzung einzuschränken, damit ein weicheres Gel erhalten wird, können chemisch modifizierte Galactomannane, wie z. B. Hydroxypropylguar, verwendet werden. Modifizierte Galactomannane mit verschiedenen Substitutionsgraden sind im Handel von Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey) erhältlich. Hydroxypropylguar mit niedriger molarer Substitution (z. B. weniger als 0,6) ist besonders bevorzugt.
  • Andere Bestandteile können zu den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hinzugegeben werden. Solche Bestandteile sind u. a. im allgemeinen tonizitätssteuernde Mittel, Chelatoren, wirksame pharmazeutische Mittel, löslichmachende Mittel, Konservierungsmittel, pH-einstellende Mittel und Träger. Andere polymere oder monomere Mittel, wie z. B. Polyethylenglycol und Glycerin, können ebenfalls für eine spezielle Verarbeitung beigefügt werden. Tonizitätsmittel, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können u. a. Salze, wie z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Calciumchlorid, sein; nichtionische Tonizitätsmittel können u. a. Propylenglycol und Glycerin sein; Chelatoren können u. a. EDTA und dessen Salze sein; löslichmachende Mittel können u. a. Cremophor EL® und Tween 80 sein; andere Träger können u. a. Amberlite® IRP-69 sein; pH-einstellende Mittel können u. a. Salzsäure, Tris, Triethanolamin und Natriumhydroxid sein; und geeignete Konservierungsmittel können u. a. Benzalkoniumchlorid, Polyquaternium-1 und Polyhexamethylenbiguanid sein. Die obige Liste mit Beispielen ist nur für Veranschaulichungszwecke angegeben und soll nicht erschöpfend sein. Beispiele für andere, für die obigen Zwecke geeignete Mittel sind bei der ophthalmischen Formulierung gut bekannt und von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Auch die Kombination des Geliersystems der vorliegenden Erfindung mit Geliersystemen des Stands der Technik ist von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Solche Systeme können u. a. den Einbezug von Ionomeren, wie z. B. Xanthan, Gellan, Carageenan und Carbomeren, und Thermogelen, wie z. B. Ethylhydroxyethylcellulose, umfassen.
  • Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um verschiedene pharmazeutisch wirksame Verbindungen dem Auge zu verabreichen. Solche Pharmazeutika können u. a. antihypertensive, antiglaukomatöse, neuroprotektive, antiallergische, Schleim-Sekretagog-, angiostatische, antimikrobielle-, schmerzlindernde und antiinflammatorische Mittel sein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Beispiele für pharmazeutisch wirksame Mittel, die in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingebaut und durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Glaukom-Mittel, wie z. B. Betaxolol, Timolol, Pilocarpin, Carboanhydraseinhibitoren und Prostaglandine; dopaminerge Antagonisten; postoperative Antihypertensiva, wie z. B. para-Aminoclonidin (Apraclonidin); Antiinfektiva, wie z. B. Ciprofloxacin und Tobramycin; nichtsteroidale und Steroidale Antiphlogistika, wie z. B. Naproxen, Diclofenac, Suprofen, Ketorolac, Tetrahydrocortisol und Dexamethason; Proteine; Wachstumsfaktoren, wie z. B. epidermaler Wachstumsfaktor; und Antiallergene.
  • Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ohne eine pharmazeutisch wirksame Verbindung formuliert werden. Solche Zusammensetzungen können verwendet werden, um das Auge zu benetzen oder künstliche Tränenflüssigkeiten bereitzustellen, um zum Beispiel trockenes Auge zu behandeln. Im allgemeinen werden künstliche Tränenflüssigkeiten Tonizitätsmittel, Polymere und Konservierungsmittel wie oben beschrieben enthalten. Die Menge an Galactomannan und Borat, die in den künstlichen Tränenflüssigkeiten enthalten ist, wird wie oben beschrieben variieren, sie wird jedoch im allgemeinen 0,1 bis 3,0% (Gew./Vol.) bzw. 0,1 bis 2,0% (Gew./Vol.) betragen.
  • Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in zwei Teilen formuliert. Das Galactomannan wird hydratisiert und sterilisiert (Teil I). Anschließend werden sämtliche pharmazeutischen Mittel und/oder anderen Bestandteile, die in die Zusammensetzung eingearbeitet werden sollen, in Wasser gelöst und steril filtriert (Teil II). Teil 2 und Teil II werden dann vereint und der pH-Wert der resultierenden Mischung auf den Zielwert, im allgemeinen 6,0 bis 7,0, eingestellt. Wenn das/die pharmazeutische(n) Mittel, das/die eingebaut werden soll(en), eine geringe Wasserlöslichkeit besitzt/besitzen, wird/werden es/sie am Schluß zugegeben. In bestimmten Fällen kann es bevorzugt sein, das/die pharmazeutische(n) Mittel getrennt zu sterilisieren und das/die Mittelanschließend aseptisch zu den anderen Bestandteilen hinzuzugeben.
  • Die Sterilisation des Galactomannan-Polysaccharids kann durch Autoklavenbehandlung erfolgen. Da die Polymere bei den extremen Bedingungen im Autoklaven eine Depolymerisation erleiden, ist die nichtwäßrige Autoklavenbehandlung im allgemeinen bevorzugt. Dies kann durch Dispergieren des Polymers in einer geeigneten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Polyethylenglycolen mit niedrigem Molekulargewicht, erfolgen. Die resultierende Suspension kann dann im Autoklaven behandelt werden, um das Polymer zu sterilisieren. Das sterilisierte Polymer wird anschließend aseptisch hydratisiert, bevor es mit den anderen Bestandteilen vermischt wird.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht ein neues Verfahren zur Sterilisation eines Galactomannan-Polysaccharids der vorliegenden Erfindung:
  • Beispiel 1
  • Zunächst werden ein Compoundiergefäß (20-l-Edelstahl-Druckgefäß), ein 0,2-Mikro-Sterilisationsfilter, ein Sammelgefäß (20-l-Ballon), ein 4,5-Mikron-Feinfilter, ein 0,2-Mikron-Sterilisationsfilter, ein Vent-Filter und die Befüllausrüstung durch Behandeln im Autoklaven sterilisiert.
  • Gib die abgewogene Menge Polyethylenglycol 400 (200 g) in einen Becher, der mit einem über dem Becher angebrachten Rührer ausgestattet ist. Dispergiere die abgewogene Menge Hydroxypropyl("HP")-Guargummi (100 g) unter Rühren. Vermische bis zur vollständigen Homogenität. Wiege exakt 120,0 g der HP-Guargummi/ PEG-400-Dispersion in eine 500-ml-Schott-Flasche, die mit einem Magnetrührstab ausgestattet ist, ein. Bereite die Sterilisation im Autoklaven vor. Wiege exakt 120,0 g der gleichen Dispersion in eine zweite identische 500-ml-Schott-Flasche ein. Bereite diese zur Verwendung als Dummy während des Autoklavenzyklus vor. Gib zu beiden Flaschen 1,3 ml gereinigtes Wasser (eine Menge, die, auf das Volumen bezogen, der Mikroorganismussuspension entspricht, die verwendet wird, um die Flaschen während der Validierungsstudie zu beimpfen). Mische beide Flaschen 10 Minuten lang unter Verwendung einer Magnetrührplatte. Behandle die HP-Guargummi/PEG-400-Dispersion unter Verwendung des validierten Zeit-Temperatur-Zyklus 80 Minuten lang bei 125°C.
  • Der andere Satz Bestandteile, der in die fertige Formulierung eingearbeitet werden soll, kann getrennt durch verschiedene im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Die resultierende Mischung kann durch Sterilfiltration zusammen mit der HP-Guargummi/PEG-400-Zubereitung zu dem Compoundiergefäß hinzugegeben werden.
  • Überführe die sterilisierte HP-Guargummi/PEG-400-Dispersion aseptisch in das zuvor sterilisierte Compoundiergefäß. Spüle den Flascheninhalt mit sterilisiertem gereinigten Wasser. Bringe den Inhalt des Compoundiergefäßes auf exakt 95% des theoretischen Chargengewichtes (19,0 Liter oder 19,06 kg), wobei steriles raumtemperaturwarmes gereinigtes Wasser verwendet wird. Lasse die HP-Guargummi/PEG-Aufschlämmung in dem Compoundiergefäß mindestens 2 Stunden lang hydratisieren, während sie bei mittlerer Geschwindigkeit gerührt wird. Überführe die Inhalte des Compoundiergefäßes durch ein zuvor sterilisiertes 4,5-Mikron-Feinfilter in das zuvor sterilisierte Sammelgefäß, das mit einem Rührstab ausgestattet ist. Aufgrund von im Filtergehäuse und in der Filterpatrone zurückgehaltenem Produkt, wird es zu einem gewissen Inhaltsstoffeverlust kommen. (Wenn ein Druckgefäß als Compoundiergefäß verwendet wird, beträgt der empfohlene Druck für die Klarfiltration etwa 30 psi.) Überprüfe und stelle, falls notwendig, den pH-Wert auf 6,9–7,1 (Ziel 7,0) ein, wobei 1N NaOH oder 1N HCl verwendet wird. Etwa 3–4 ml 1N NaOH pro 1 Liter fertige Charge werden benötigt, um den erwünschten pH-Wert zu erzielen. Fülle auf das Chargenendgewicht auf, wobei steriles gereinigtes Wasser verwendet wird. Mische mindestens 30 Minuten lang bei niedriger Geschwindigkeit.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung von bevorzugten ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung:
  • Beispiel 2
  • Es folgt ein Beispiel für eine topische ophthalmische Zusammensetzung, die Timolol enthält.
  • Figure 00130001
  • Die obige Formulierung wird hergestellt, indem zuerst eine Mischung aus Teil I und Teil II hergestellt wird. Der Guargummi wird zunächst in PEG-400 dispergiert und als Teil I im Autoklaven behandelt. Die anderen Bestandteile werden in etwa 90% des Wasservolumens gelöst und in ein Sammelgefäß als Teil II steril filtriert. Anschließend wird Teil I aseptisch zu Teil II hinzugegeben. Der pH-Wert kann dann aseptisch eingestellt werden, und anschließend wird die Charge auf ihr Endgewicht (Endvolumen) gebracht. Die vereinte Lösung wird dann aseptisch durch ein 1,0-μm-Feinfilter geleitet, um die Feinteile zu entfernen.
  • Beispiel 3
  • Es folgt ein weiteres Beispiel für eine topische ophthalmische Zusammensetzung, die Timolol enthält.
  • Figure 00140001
  • Die obige Zusammensetzung kann auf eine ähnliche Weise wie die Zusammensetzung von Beispiel 2 hergestellt werden.
  • Beispiel 4
  • Es folgt ein Beispiel für eine künstliche Tränenflüssigkeit.
  • Figure 00140002
  • Die obige Zusammensetzung kann auf eine ähnliche Weise wie die Zusammensetzung von Beispiel 2 hergestellt werden.

Claims (30)

  1. Eine topische ophthalmische flüssige Zusammensetzung, die ein oder mehrere Galactomannan(e) und eine oder mehrere Boratverbindung(en) enthält, mit einem leicht sauren bis neutralen pH-Wert, und wobei das Galactomannan und die Boratverbindung in der Zusammensetzung in Konzentrationen enthalten sind, welche bewirken, daß beim Einträufeln in ein Auge und bei Erhöhungen des pH-Wertes und der Ionenstärke ein klares Gel oder ein klares partielles Gel gebildet wird.
  2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen 6,0 und 7,0 liegt.
  3. Eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Konzentration des Galactomannans etwa 0,1 bis 5% (Gew./Vol.) beträgt und die Konzentration der Boratverbindung etwa 0,05 bis 5,0% (Gew./Vol.) beträgt.
  4. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Galactomannan ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Guargummi, Johannisbrotgummi, Taragummi und chemisch modifizierten Derivaten davon.
  5. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Boratverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Borsäure, Natriumborat, Kaliumborat und Kombinationen davon.
  6. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Galactomannan Hydroxypropylguar oder Guargummi ist und die Boratverbindung Borsäure ist.
  7. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung Hydroxypropylguar oder Guargummi in einer Konzentration von 0,2 bis 2,0% (Gew./Vol.) enthält und Borsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 2,0% (Gew./Vol.) enthält.
  8. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, die ferner ein oder mehrere pharmazeutisch wirksame s) Mittel enthält.
  9. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das/die pharmazeutisch wirksame(n) Mittel ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, bestehend aus: antihypertensiven, antiglaukomatösen, neuroprotektiven, antiallergischen, Schleim-Sekretagog-, angiostatischen, antimikrobiellen-, schmerzlindernden und antiinflammatorischen Mitteln.
  10. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das pharmazeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Betaxolol, Timolol, Pilocarpin, Carboanhydraseinhibitoren, Prostaglandinen, Apraclonidin, Ciprofloxacin, Tobramycin, Naproxen, Diclofenac, Suprofen, Ketorolac, Tetrahydrocortisol, Dexamethason, Proteinen und Wachstumsfaktoren.
  11. Die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockenem Auge, Glaukom, okularer Hypertension, Infektion, Allergie oder Entzündung des Auges.
  12. Die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 bei einem Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockenem Auge, Glaukom, okularer Hypertension, Infektion, Allergie oder Entzündung des Auges.
  13. Eine Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Zusammensetzung zur Verwendung als Augenbenetzungsmittel oder künstliche Tränenflüssigkeitszusammensetzung hergerichtet ist.
  14. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung, die ein Galactomannanpolymer, eine Boratverbindung und Wasser enthält, wobei die Lösung das Galactomannanpolymer in einer Menge von 0,1 bis 5,0% (Gew./Vol.) und die Boratverbindung in einer Menge von 0,05 bis 5,0% (Gew./Vol.) enthält und kein pharmazeutisch wirksames Mittel enthält.
  15. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß Anspruch 14, wobei die Boratverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Borsäure, Natriumborat, Kaliumborat und Kombinationen davon.
  16. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei das Galactomannan ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Guargummi, Johannisbrotgummi, Taragummi und chemisch modifizierten Derivaten davon.
  17. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 16, wobei das Galactomannan ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Guar und Derivaten davon.
  18. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 17, wobei das Galactomannan Hydroxypropylguar ist.
  19. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 18, wobei die Boratverbindung Borsäure umfaßt.
  20. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 19, wobei die Zusammensetzung das Galactomannanpolymer in einer Konzentration von 0,1 bis 3,0% (Gew./Vol.) und die Boratverbindung in einer Konzentration von 0,1 bis 2,0% (Gew./Vol.) enthält.
  21. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 20, wobei die Zusammensetzung einen leicht sauren bis neutralen pH-Wert hat.
  22. Eine künstliche Tränenflüssigkeitslösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 21, wobei. die Zusammensetzung einen pH-Wert von 6 bis 7 hat.
  23. Eine sterile ophthalmische pharmazeutische Zusammensetzung, die 0,1 bis 5% (Gew./Vol.) eines Galactomannans, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Guar und Derivaten davon, 0,05 bis 5,0% (Gew./Vol.) einer Boratverbindung und Wasser enthält.
  24. Eine sterile ophthalmische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei die Boratverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Borsäure, Natriumborat, Kaliumaborat und Kombinationen davon.
  25. Eine sterile ophthalmische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23 oder 24, wobei das Galactomannan Hydroxypropylguar umfaßt.
  26. Eine sterile ophthalmische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 23 bis 25, wobei die Boratverbindung Borsäure umfaßt.
  27. Eine sterile ophthalmische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 23 bis 26, wobei die Zusammensetzung Hydroxypropylguar in einer Konzentration von 0,2 bis 2,0% (Gew./Vol.) und Borsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 2,0% (Gew./Vol.) enthält.
  28. Eine sterile ophthalmische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 23 bis 27, wobei die Zusammensetzung einen leicht sauren bis neutralen pH-Wert hat.
  29. Eine sterile ophthalmische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 23 bis 28, wobei die Zusammensetzung ferner ein pharmazeutisch wirksames Mittel enthält.
  30. Eine sterile ophthalmische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 23 bis 29, wobei die Zusammensetzung zur Verwendung als Augenbenetzungsmittel oder künstliche Tränenflüssigkeitszusammensetzung hergerichtet ist.
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