PT1348427E - Composições oftálmicas contendo polímeros de galactomanano e borato - Google Patents

Description

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Descrição "Composições oftálmicas contendo polímeros de galactomanano e borato"

Fundamentos da Invenção A presente invenção diz respeito ao uso de adjuvantes em composições oftálmicas tópicas. Em particular, a presente invenção diz respeito a composições de lágrimas artificiais e de lubrificantes oculares compreendendo polímeros, de galactomanano em combinação com ' boratos, '' em que as composições são. administradas como líquidos que se tornam espessos para formar geles após instilação no olho. A transição de líquido para gel é devida basicamente à alteração de pH e força iónica.

Composições oftálmicas tópicas têm tomado a forma de líquidos, unguentos, geles e inserções. Composições líquidas para instilação de agentes activos sob a forma de gotas para os olhos proporcionam uma administração fácil, mas não proporcionam sempre uma dosagem precisa, uma vez que porções do líquido são perdidas pelo pestanejar durante a administração ou são drenadas através do punctum para a passagem nasal. Unguentos e geles, que permanecem mais tempo no olho do que um. líquido e por isso proporcionam uma administração mais precisa, interferem frequentemente com a visão do doente. Inserções oculares tanto biodegradáveis como não biodegradáveis encontram-se também disponíveis e permitem uma administração menos frequente do fármaco. Estas inserções requerem contudo uma preparação complexa e detalhada e frequentemente não são confortáveis para o utilizador. Um 2 problema adicional com inserções não biodegradáveis é que têm que ser removidas após o uso.

As patentes de invenção US Nos. 4,136,173 (Pramoda, et al.) e 4,136, 177 (Lin. et al.) revelam o uso de composições terapêuticas contendo goma de xantano e goma de alfarroba que são administradas sob a forma liquida e de gel por instilação. Estes documentos descrevem um mecanismo de transição de líquido para gel envolvendo uma alteração de pH. Geles sensíveis ao pH, tais como carbómeros, xantano, gelano e os descritos acima necessitam de ser formulados ao pKa ou abaixo do pKa dos seus grupos acídicos (tipicamente a um pH entre 2 a 5). Composições formuladas a pH baixo, são contudo irritantes para o olho. A patente de invenção US N° 4,861,760 (Mazuel, et al.) revela composições oftálmicas contendo goma de gelano que são administradas no olho como líquidos não gelifiçados e gel por instilação devido a uma alteração da força iónice. Estes sistemas não envolvem o uso de pequenas moléculas reticuladas, mas em vez disso proporcionam características de gel devido a reticulação própria durante alterações das condições iónicas. Geles que envolvem a reticulação de polissacáridos com boratos são revelados também para utilização como fluidos que fracturam bem nas patentes de invenção US N°s 5,082,579, 5,144,590, e 5,160,643. Estas patentes descrevem o uso de boratos e polissacáridos para a escavação de poços de petróleo industrial. O uso oftálmico de sistemas de líquidos gelificantes usuais possuem várias desvantagens. Por exemplo., polímeros naturais como a goma de xantano possui a desvantagem da variabilidade de lote para lote devido a variações na origem e/ ou controlos de fabrico limitados durante o processamento.. Estas variabilidades provocam alterações indesejáveis 3 significativas nas propriedades do composto, tais como características de gelificação variáveis. Sistemas de gelificação térmica tal como copolímeros em bloco de óxido de polietileno/ óxido de polipropileno ("PEO/ PPO") perdem água de modo a formar geles, e resultam consequentemente em geles túrbidos. Sistemas de gelificação de combinação de álcool polivinilico {"PVA")-borato necessitam de ser formulados a pH baixo, e podem por isso provocar irritação ocular por instilação. Outros sistemas de gelificação possuem viscosidade, rehidratáção e problemas de instabilidade de ponto de orvalho associados com autoclavagem.

Foi revelada a reticulação de álcool polivinilico com boratos na Patente de invenção US N° 4,255,415 (Sukhbir et al.}. Estas composições são geles pré-formados e são por isso difíceis de administrar. WIPO Publication N° WO 94/10976 (Goldenberg et al.) revela um sistema de administração PVA-borato que passa por uma transição liquido/ gel. Este sistema possui a desvantagem, contudo, de efeitos de gelificação limitados, e apenas a certas concentrações de PVA, dependendo do peso molecular do PVA utilizado. Além disso, uma vez que neste sistema os locais de reticulação são ilimitados, quando se adiciona uma base ocorre, uma gelificação local forte que limita o seu fabrico, e por isso, a polivinilpirrolidona foi presumivelmente incluída^ nestas composições para ultrapassar esta deficiência., 0 novo sistema de gelificação da presente invenção não possui a limitação acima referida..

Resumo da Invenção A presente invenção diz respeito a composições de lágrimas artificiais e lubrificantes oculares compreendendo polímeros de galactomanano e compostos borato. A invenção é 4 baseada num novo sistema de gelificação que compreende um polissacárido de galactomanano e um borato como agente de reticulação que forma um gel devido ao aumento do pH e da força iónica. Neste novo sistema boratos bisdiólicos vão-se reticular com os grupos cis diol dos grupos açúcar do polissacárido. As composições são administradas como líquidos ou líquidos parcialmente gelificados (doravante designados como "líquidos") que vão inchar para formar geles por instilação no olho. As composições não contêm' um agente farmacêutico activo, e podem ser administrados ao olho para lubrificação ou como suplemento de lágrimas no tratamento de, por exemplo, olhos secos. A presente invenção sistema de gelificação galactomanano - borato possui várias vantagens sobre outros sistemas de gelificação. Uma vantagem é que as composições da presente invenção são soluções límpidas e o gel resultante é também um gel de limpidez cristalina. Enquanto que outros sistemas se podem, tornar opacos ou floculentos .por instilação, o cristal límpido da presente invenção proporciona uma maior clareza de visão ao olho tratado. As composições da presente invenção podem ser formuladas de pH ligeiramente ácido a pH neutro e requerem apenas uma alteração menor de pH para activar a gelificação {i.e., cerca de 0, 5 a 1,0 unidades de pH) . Esta característica minimiza uma possível irritação do olho resultante de uma exposição a ácido, tal como pode resultar com outros sistemas sensíveis ao pH que requerem uma alteração de pH de cerca de 2,4 a cerca de 4,4 unidades de pH (i.e. são formuladas com um pH de 3-5).. Polímeros de galactomanano são também estáveis ao calor e não apresentam ponto de orvalho mesmo durante condições de autoclavagem. Como tal, problemas de viscosidade e rehidratação resultantes de um aumento de escala em 5 descontinuo, tal como existe em sistemas de PVA e de polímeros carbomeros, não se encontram presentes com o polímero galactomanano contido nas composições da presente invenção.

Polissacáridos galactomananos são não-iónicos e em combinação com boratos a pH acídico a neutro são essencialmente não iónicos. Assim, o sistema polimérico é completamente .compatível com fármacos aniónicos, neutros e catiónicos. Além disso, a eficácia de conservação dos conservantes não é comprometida pela presença do polímero. Tipicamente a eficácia do. cloreto de benzalcónio ou outros conservantes catiónicos é comprometida com polímeros aniónicos tais como gelano e caragenano, e um excesso de conservante pode por isso ser necessário naqueles sistemas. Aumentos da concentração do conservante pode também aumentar o grau de irritabilidade e de toxicidade da composição. 0 sistema de gelificação de galactomanano borato da presente invenção tem outras vantagens. Polímeros de galactomanano têm um peso molecular relatívamente baixo e são por isso fáceis' de fabricar e de efectuar um aumento de escala. Polímeros de galactomananos encontram-se também facilmente disponíveis e têm sido utilizados na comida e em produtos de cuidados pessoais, por isso os polímeros são considerados seguros. Além disso, o controlo ou manipulação das características de gelificação das composições de gelificação glactomanano- borato da presente invenção é relativamente simples quando comparado com sistemas do estado da técnica anterior. As propriedades de gelificação de outros sistemas poliméricos isolados, tais como ionómeros, por ex. gelano e caragenanos, e termogeles, por ex. poloxaminas e poloxâmeros, estão tipicamente relacionados com o peso molecular e o número de grupos funcionais dos polímeros. 6

Assim, de modo a alterar o ponto de gelificação ou graus de gelificação daqueles sistemas do estado da técnica anterior, seria necessário modificar o polímero base - uma actividade de trabalho intensiva. Em contraste, por manipulação simples da razão entre o borato e o galactomanano nas composições da presente invenção tornam-se disponíveis uma larga gama de características de gelificação de modo a regular finamente as composições para. os requisitos alvo (ver Figs. 1 e 2). Além disso como ilustrado na Fig. 3, os galactomananos da presente invenção (por ex. goma de guar) demonstram uma excelente consistência de gelificação e reprodutibilidade, apesar do tipo ou origem do galactomanano ser variada.

Outras vantagens encontram-se ainda presentes nas composições da presente invenção. 0 polímero de galactomanano e as composições do agente de reticulação da presente invenção são líquidos e por isso fáceis de administrar. Alguns sistemas de gelificação, tal como a forma de geláno revelada na Patente de invençãoo US N° 4., 861, 760 (Mazuel et al.)são tixotrópicos, o que pode necessitar agitação para aumentar a fluidez e facilidade de administrar. As composições da presente invenção contêm uma concentração relativamente baixa de galactomanano (cerca de 0,2 a 0,5%), quando comparados com alguns sistemas de gelificação térmica como polímeros em bloco de PEO/PPO, que requerem concentrações muito elevadas. Concentrações mais baixas do polímero gelificante proporcionam uma toxicidade potencial mais baixa e facilidade de preservação de contaminação microbiana em relação a sistemas de concentração mais elevada. 7

Breve Descrição das Figuras

Fig.l é um gráfico que ilustra as características gelif icantes de várias concentrações de goma de guar na presença de borato,· em relação ao pH.

Fig.2 é um gráfico que ilustra as características gelificantes de várias concentrações de borato na presença de goma de guar, em relação ao pH.

Fig.3 é um gráfico que ilustra a uniformidade das características de gelificação de três diferentes tipos/ origem de goma de guar.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção diz respeito . a composições de lágrimas artificiais ou lubrificantes oculares que compreendem um ou mais polissacárido(s) de galactomananos e um ou mais composto{s} borato. As composições podem ser utilizadas para tratar várias desordens oftálmicas incluindo olhos secos, glaucoma, hipertensão ocular, infecção, alergia e inflamação.

Os tipos de galactomananos que podem ser utilizados na presente invenção são tipicamente derivados de goma de guar, goma de alfarroba e goma de tara. Quando aqui utilizado o termo "galactomanano" refere-se a políssacáridos derivados das gomas naturais acima referidas ou de gomas naturais ou sintéticas semelhantes contendo manose ou resíduos de galactose, ou ambos os grupos como componentes estruturais principais. Os galactomananos preferidos da presente invenção são constituídos por cadeias lineares de unidades de (1-4)-β- 8 D-manopiranosllo com unidades de a-D-galactopiranosilo ligadas por ligações (1-6). Com os galactomananos mais preferidos a razão entre D-galactose e a D-manose varia, mas será geralmente de cerca de 1:2 a 1:4. Galactomananos com uma razão D-galactose: D-manose de cerca' de 1:2 são os mais preferidos. Adicionalmente, outras variações quimicamente modificadas dos polissacáridos estão também incluídas na definição de "galactomanano". Por exemplo, podem ser efectuadas. substituições- com hidróxietilo, hidróxipropilo e carbóximetilhídróxipropilo aos galactomananos da presente invenção. Variações não. iónicas dos galactomananos, tais como as que contêm grupos alcóxido e alquilo . (C1-C6) são particularmente preferidas quando se deseja um gel macio (por ex. substituições com hidróxipropilo). Substituições nas posições hidróxilo não cis são as mais preferidas. Um exemplo de uma substituição não iónica de um galactomanano da presente . invenção é guar de hidróxipropilo, com uma substituição molar de cerca de 0,4. Substituições aniónicas podem também ser feitas aos galactomananos..Uma substituição aniónica épreferida particularmente, quando são desejados geles de resposta forte.

Os compostos borato que podem ser utilizados nas composições da presente invenção são ácido bórico e outros sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como borato de sódio (borax) e borato de potássio. Quando aqui utilizado o termo "borato" diz respeito a todas ; as. formas farmacêuticamente adequadas de boratos. Os. boratos são excipientes comuns em formulações oftálmicas devido a uma boa capacidade tampão, a pH fisiológico e à segurança e compatibilidade bem conhecidas com uma larga variedade de fármacos e conservantes. Os boratos também têm propriedades bacteriostáticas e 9 fungistáticas inerentes e por isso ajudam na conservação das composições.

As composições da presente invenção compreendem um ou mais galactomanano(s) na quantidade de cerca de 0,1 a 5% peso/ volume {"p/ v") e borato na quantidade de cerca de 0,05 a 5% (p/ v). Preferencialmente as composições irão conter 0,2 a 2,0% (p/ v) de galactomanano e 0,1 a 2,0% (p./ v) de um composto borato. Mais preferencialmente as composições conterão 0,3 a 0,8% (p/ v) de galactomanano e .0,25 a 1,0% (p/ v) de um composto borato. As quantidades particulares vão variar, dependendo das propriedades de gelificação particulares desejadas. Em geral, a concentração de borato ou de galactomanano pode ser manipulada de modo a atingir-se a viscosidade adequada da composição por activação do gel (i.e. após administração) . Como indicado nas Figs. 1 e 2, a manipulação da .concentração do borato ou do galactomanano proporciona uma gelificação mais forte ou mais fraca a um dado pH. Se for desejada uma composição fortemente gelificante, então a concentração de borato ou de galactomanano pode ser aumentada. Se for desejada uma composição gelificante mais fraca, tal como uma composição de gelificação parcial, então a concentração de borato ou de galactomanano pode ser reduzida. Outros factores podem influenciar as características, de gelificação das composições da presente invenção, tal como natureza e concentração de ingredientes adicionais nas composições, tal como sais, conservantes, agentes quelantes etc. Geralmente composições não gelíficadas preferidas da presente invenção i.e. composições de gel ainda não activadas pelo olho, vão ter uma viscosidade de cerca de 5 a 1000 cps. Geralmente., composições gelifiçadas preferidas da presente invenção, i.e. composições 10 de gel activadas pelo· olho, vão ter uma viscosidade de 50 a 50 000 cps.

Os galactomananos podem ser obtidos de numerosas fontes. Estas fontes incluem goma de guar, goma de alfarroba e goma de tara.como a seguir se descreve.

Adicionalmente os galactomananos podem também ser obtidos por vias sintéticas clássicas ou podem ser obtidos por modificação química de galactomananos de ocorrência natural. A goma de guar é o endosperma básico da Cyamopisis tetrágonolobus (L.) Taub. A fracção solúvel em água (85%)é chamada "guaran" (peso molecular de 220 000), que consiste em cadeias lineares de (1-4)-β-D unidades manopiranosilo com unidades a-D-galactopiranosilo ligadas por ligações (1-6). A razão entre D-galactose e D-manose no guarano é cerca de 1:2. A goma tem sido cultivada na Ásia durante séculos e é utilizada basicamente na comida e em produtos de cuidados pessoais devido à sua propriedade de espessante. Tem cinco a oito vezes o poder espessante do amido. Os seus derivados, tais como os que contêm substituições com hidróxipropilo ou cloreto de hidróxipropiltrimónio,. encontram-se disponíveis comercialmente há mais de uma década., A goma de guar pode ser obtida, por exemplo da Rhone-Polulenc (Cranbury,. Nova Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) e TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland).

Goma de alfarroba é o endosperma refinado da semente da árvore da alfarroba, ceratonía siliqua. A razão entre galactose e manose para este tipo de goma é de cerca de 1:4. 0 cultivo da árvore de alfarroba é. antigo e bem conhecido do estado da arte. Este tipo de goma encontra-se comercialmente 11 disponível e pode ser obtido da Goma TIC, Inc. (Bekamp, Maryland) e da Rhone-Polulenc (Cranbury, Nova .Jersey). A goma de tara é obtida a partir da goma refinada da semente da árvore da tara. A razão entre galactose e manpse é cerca de 1:3. A goma de tara não é produzida comercialmente nos Estados Unidos, mas a goma pode ser obtida de várias fontes fora dos Estados Unidos.

De modo a limitar a extensão da reticulação para proporcionar uma caracteristica.de gel mais macio, podem ser utilizados galactomananos quimicamente modificados tal como guar de hidróxipropilo. Galactomananos modificados com vários graus de substituição encontram-se comercialmènte disponíveis na Rhone-Polulenc (Cranbury, . Nova Jersey).. Guar de hidróxipropilo de baixa substituição molar (por ex. menos do que 0,6) é particularmente preferido. .Podem ser adicionados outros ingredientes às composições da presente invenção. Taís ingredientes, incluem geralmente agentes para ajuste da tonicidade, . agentes quelantes, principio(s) activos farmacêuticos, solubilizantes, conservantes, agentes de ajuste de, pH e veículos. Outros agentes poliméricos ou monoméricos tal como polietilenoglicol e glicerol . podem também ser adicionados para processamento especial. Agentes tonificantes úteis nas composições da presente invenção podem incluir sais, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio é cloreto de cálcio; agentes tonificantes não iónicos podem incluir pròpileno glicol e glicerol; agentes quelantes podem incluir EDTA e os seus sais; agentes de solubilização podem incluir Cremophor EI® e tween 80; outros veículos podem incluir, amberlite® IRP-69; agentes de ajuste de pH podem incluir ácido clorídrico, Tris, trietanolamina e hidróxido de sódio; e conservantes adequados podem incluir cloreto de benzalcónio, poliquaternio-1 e 12 polihexametileno biguanidina. 0 exemplo listado acima é fornecido com fins ilustrativos e não se pretende ser exaustivo. Exemplos de outros agentes úteis, para os fins anteriores são bem conhecidos da formulação oftalmológica e são contemplados pela presente invenção. A combinação do sistema de gelificação da presente invenção com sistemas de gelificação do estado da técnica anterior são também contemplados pela presente invenção. Estes sistemas podem incluir a adição de ionómeros, tal como xantano, gelano, çaragenano e carbómeros, e termogeles, tal como etilhidróxietilcelulose.

Opcionalmente, as composições da presente invenção podem ser formuladas sem um composto farmacêuticamente activo. Tais composições podem ser utilizadas para lubrificar o olho ou proporcionar soluções de lágrimas artificiais para- tratar, por exemplo os olhos secos. Em geral, soluções de lágrimas artificiais irão conter . agentes tonificantes, polímeros e conservantes, como acima descritos. A quantidade de galactomanano e borato contida nas soluções artificiais de lágrimas vai variar, como' acima descrito, mas será geralmente na quantidade de 0,1 a 3,0% {p/ v) e 0,1 a 2,0% (p/ v) , respectivamente.

Em geral, as composições da presente invenção são formuladas em duas partes. 0 polímero de galactomanano é hidratado e esterilizado (Parte . 1) . Quaisquer outros ingredientes a serem incluidos na composição são então dissolvidos em água e filtrados em condições de esterilidade (Parte II) . As partes I e II são então combinadas e o pH da mistura resultante é ajustada para um nível alvo geralmente de 6,0 a 7,0.

Esterilização do polissacárido galactomanano pode ser conseguida por autoclavagem. Uma vez que os polímeros sofrem 13 despolimerização em condições extremas' de autoclavagem é geralmente preferida a autoclavagem não aquosa. Isto pode ser conseguido dispersando o polímero num líquido orgânico adequado, tal como polietileno glicois de baixo peso molecular.. A suspensão resultante pode então ser autoclavada para esterilizar o polímero. 0 polímero esterilizado é então hidratado- assepticamente, antes de ser misturado com os outros ingredientes. 0 exemplo seguinte ilustra um novo método de esterilizar um polissacárido de galactomanano.

Exemplo 1 São esterilizados previamente por autoclavagem uma misturadora (vaso de pressão de 20 1 de aço inox) , um filtro esterilizante de 0,2 micron, um vaso colector (20 1 carboy) , um filtro.de polimento de 4,5 micron, um filtro esterilizante de 0,2 micron, um filtro, de purga e o equipamento de enchimento.

Adicionar para uma proveta equipada com um agitador de cabeça a quantidade pesada de polietilenoglicol 400 (200 g) .

Enquanto se agita lentamente dispersa-se a quantidade pesada de goma de guar de hidróxipropilo {"HP") (100 g) . Misturar até se atingir a homogeneidade completa. Num balão Schott de 500 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, pesar rigorosamente 120,0 g da dispersão goma HP Guar/ PEG-400. Preparar a esterilização por autoclavagem. Num segundo balão Schott de 500 ml idêntico pesar rigorosamente 120,0 g da mesma dispersão. Preparar para utilizar como um branco durante o ciclo de autoclavagem. Adicionar a ambos os balões 1,3 ml de água purificada (quantidade equivalente, por volume da suspensão de microrganismo utilizada para inocular as 14 garrafas durante o estudo de validação). Agitar ambas as garrafas durante 10 minutos utilizando uma placa de agitação magnética. Autoclavar a dispersão goma HP Guar/ PEG-400 utilizando o ciclo validado tempo- temperatura de 80 minutos a 125°C. 0 outro conjunto de ingredientes para ser incluído na formulação final pode ser preparado separadamente por vários métodos conhecidos do estado da técnica.. A mistura resultante pode ser adicionada através de filtração em condições estéreis à misturadora, conjuntamente com a preparação de goma HP Guar/ PEG-400. /

Transferir assepticamente a dispersão esterilizada de goma HP Guar/ PEG-400 na misturadora previamente esterilizada. Lavar o conteúdo do balão com água esterilizada purificada. Levar o conteúdo da misturadora a rigorosamente 95% do peso teórico do lote (19,0. litros ou 19,06 kg) utilizando água purificada à temperatura ambiente esterilizada. Deixar a suspensão de goma. HP Guar/.PEG-400 ser hidratada lentamente durante a agitação a velocidade moderada na misturadora durante um mínimo de 2 horas. Transferir o conteúdo da misturadora através de um filtro de polimento pré-esterilizado de 4,5 micron para o vaso de recolha pré-esterilizado equipado com uma barra de agitação. Vai haver alguma perda. de conteúdo devido ao produto retido ' na cabeça do filtro e na cartridge do filtro.(Se for utilizado um vaso de pressão como misturadora,, a pressão recomendada para filtração da clarificação é aproximadamente 30 psi). Verificar e ajustar o pH, se necessário a 6,9-7,1 (alvo 7,0) utilizando NaOH IN ou HC1 IN. É necessário aproximadamente 3-4 ml de NaOH IN por 11 do peso final do lote para se atingir o pH desejado. Ajustar o peso final do lote utilizando água 15 purificada esterilizada. Misturar a baixa, velocidade durante um mínimo de 30 minutos.

Os exemplos seguintes esclarecem melhor as composições oftálmicas:

Exemplo 2 O- seguinte é um exemplo de uma composição tópica oftálmica contendo timolol.

Composto Quantidade % (p/ v) .Maleato de Timolol 0,68* Ácido bórico. 0,5 Goma de guar 0,5- PEG-400 1,0 Cloreto de sódio 0,5 Cloreto de benzalcónio 0,01 Hidróxido de sódio/ ácido . clorídrico Qb até p.H 6,5 Água purificada Qb * 0,68% de maleato de timolol é equivalente a 0,5% .de timolol. A formulação acima é efectuada preparando primeiro uma mistura da Parte I e Parte II. A goma de guar é primeiro dispersada em PEG-400 e autoclavada como a parte I. Os outros ingredientes são dissolvidos em cerca de 90% do volume de água e filtrados em condições estéreis num vaso de recolha como a parte II. A parte I é então adicionada à parte II assepticamente. O pH pode então ser ajustado assepticamente e o lote é então levado a um peso final (volume). A solução conjunta é então feita passar assepticamente através de um filtro de polimento de 1,0 μιη para remover as partículas. 16

Exemplo 3 0 seguinte é outro exemplo de uma composição oftálmica tópica contendo timolol.

Composto Quantidade % (P/ v) Maleato de Timolol 0,34* Ácido bórico 0,5 Goma de guar 0,25 Glicerol - 1,0 Cloreto de benzalcónio 0,005 Hidróxido de sódio/ ácido clorídrico Qb até pH 7,0 Água purificada Qb * 0,34%. de maleato de timo. timolol. Lol é equivalente a 0,25% de A composição acima pode ser preparada de forma semelhante è da composição do Exemplo 2.

Exemplo 4 0 seguinte é um exemplo de uma solução de lágrimas artificiais.

Composto Quantidade % (p/ v) Ácido bórico 0,5 Guar de hidróxipropilo 0,3 Propileno glicol 1,4 Poliquaternium-1 0,0005 Hidróxido de sódio/ ácido clorídrico Qb até pH 6,8 Água purificada Qb A composição acima pode ser preparada de forma semelhante da composição do Exemplo 2.

Lisboa, 13 de Maio de 2008

Claims (12)

1 Reivindicações 1. Solução de lágrimas artificiais compreendendo um ou mais galactomananos é um ou mais compostos boratos em que o galactomanano e o composto borato estão contidos na solução em concentrações eficazes para criar um gel ou um gel parcial quando a composição é administrada topicamente ao olho por aumento do pH e da força iónica e a solução não contém um agente farmacologicamente activo.

2. Solução de lágrimas artificiais de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração do galactomanano é cerca de 0,1 a 5% (p/ v) e a concentração do composto borato é cerca de 0,05 a 5,0% (p/ v).

3. Solução de lágrimas artificiais de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o . galactomanano é seleccionado a partir do grupo que consiste em goma de guar, goma de alfarroba, goma de tara e seus derivados quimicamente modificados.

4. Solução de lágrimas artificiais de acordo com qualquer uma dás reivindicações anteriores, em que o composto borato é seleccionado a partir do grupo constituído por ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio e suas combinações.

5. Solução de lágrimas artificiais de.acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o galactomanano é guar de hidróxipropilo e o composto borato é ácido bórico. 2

6. Solução de lágrimas artificiais de acordo com qualquer uma das reivindicações l a 4, em que o galáctomanano é goma de guar e o composto borato é ácido bórico.

7. Solução de lágrimas artificiais de acordo com a reivindicação 5, em que a composição compreende guar de hidróxipropilo, numa concentração de 0,2 a 2,0% (p/ v)e ácido bórico numa concentração de 0,1 a 2,0% (p/v).

8. Solução de lágrimas artificiais de . acordo com a reivindicação 6, em que a composição compreende goma de guar, numa concentração de 0,2 a 2,0%. (p/ v) e ácido bórico numa concentração de 0,1 a 2,0% (p/ v}.

9. Composição lubrificante ocular compreendendo: 0,1 a 5% (p/v) de um ou mais compostos boratos seleccionados a partir do grupo que consiste em ácido bórico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; 0,1 a 5% (p/v) de um ou mais polissacáridos de galactomanano possuindo cadeias lineares com unidades (1-4)-β-D-manopiranosil com unidades α-D-galactopiranosil ligadas através de ligações (1-6); e água, em que a composição não contém um agente farmacologicamente activo.

10. Composição lubrificante ocular, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pela proporção de D-galactose para D-manose no polissacárido de galactomanano ser de 1:2 para 1:4. 3

11. Composição lubrificante ocular de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por a proporção de D-galactose para D-manose ser de 1:2.

12. Composição lubrificante ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada por . ter um pH ligeiramente acidico a neutro. Lisboa , 13 de Maio de 2008