KR20210113610A - 크로몰린 에스테르 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210113610A
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disease
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alkyl
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KR1020217021182A
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데이비드 알. 엘말레
티모시 엠. 슙
티모시 엠. ??
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더 제너럴 하스피탈 코포레이션
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Abstract

치료적 유효량의 크로몰린 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 프리온병과 같은 질병 또는 장애를 치료하거나 이미지화하는 화합물 및 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

크로몰린 에스테르 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2018년 12월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/777,456에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 전체가 참고로 본원에 포함된다.
정부 지원
이 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 승인 번호 P41EB022544 TDR3에 따라 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
발명의 배경
크로모글릭산으로도 불리는 크로몰린은 비만 세포로부터 히스타민 및 사이토카인과 같은 매개인자의 방출을 방지하여 염증 세포를 안정화시키는 작용을 하기 때문에 전통적으로 비만 세포 안정화제로 설명된다. 매개인자 방출의 방지는 칼슘 이온이 감작된 비만 세포의 막으로 들어가는 것을 간접적으로 차단함으로써 발생하는 것으로 생각된다. 크로몰린은 또한 호중구, 호산구 및 단핵구와 같은 다른 염증 세포의 이동을 억제하는 것으로 나타났다.
크로몰린은 일반적으로 천식 및 다양한 알레르기 치료를 위한 나트륨 염으로서 나트륨 크로모글리케이트 또는 크로몰린 나트륨으로 판매된다. 전형적으로, 크로몰린은 흡입기로 비강 스프레이 또는 분무화된 용액으로서 투여된다. 그러나, 크로몰린은 매우 극성인 분자이며, 따라서 심지어 흡입에 의해 투여되는 경우에도 생체이용률이 낮다. 게다가, 많은 환자(특히 어린이 및 노인)는 흡입기 사용을 어려워하며, 불량한 흡입 기술은 폐에 도달하는 약물의 양과 치료 반응에 영향을 줄 수 있다.
따라서, 경구로 이용 가능한 크로몰린 유사체의 개발이 필요하다.
발명의 개요
질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 화학식 I의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00001
I
상기 식에서,
R1은 하이드록실, 18F 또는 F이고;
R2는 독립적으로 알킬이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 질병 또는 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 프리온병, 두부 손상, 외상성 뇌 손상, 치매, 감염, 죽상동맥경화증 또는 천식이다:
Figure pct00002
I
상기 식에서,
R1은 하이드록실, 18F 또는 F이고;
R2는 독립적으로 알킬이다.
일부 구체예에서, 방법은 약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 경구 투여된다. 특정 구체예에서, 화합물은 고체 투여 형태이다.
도 1은 뇌 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상 연구로부터 화합물 6에 대한 시간 방사능 곡선(TAC)을 보여주는 플롯이다.
도 2는 뇌 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상 연구로부터 화합물 5에 대한 시간 방사능 곡선(TAC)을 보여주는 플롯이다.
도 3은 뇌 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상 연구로부터 18F-크로몰린(이산)에 대한 시간 활성 곡선(TAC)을 보여주는 플롯이다.
도 4는 화합물 2, 18F-크로몰린(이산) 및 크로몰린과 함께 티오플라빈 T 검정을 사용한 Aβ42 응집의 억제를 보여준다.
상세한 설명
특정 양태에서, 질병 또는 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 프리온병, 두부 손상, 외상성 뇌 손상, 치매, 감염, 죽상 동맥 경화증, 천식)의 치료 및/또는 예방과 관련된 크로몰린 에스테르, 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.
I. 화합물
특정 구체예에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
I
상기 식에서,
R1은 하이드록실, 18F 또는 F이고;
R2는 알킬이다.
일부 구체예에서, R2는 에틸이다. 일부 구체예에서, R2는 t-부틸이다.
특정 구체예에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00004
I
상기 식에서,
R1은 하이드록실, 18F 또는 F이고;
R2는 알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 에틸이다. 일부 구체예에서, R2는 t-부틸이다.
특정 구체예에서, 화합물은 표 1에서 확인된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 화합물은 표 1에서 확인된 화합물로부터 선택된다.
화합물 구조
1
Figure pct00005
2
Figure pct00006
3
Figure pct00007
4
Figure pct00008
5
Figure pct00009
6
Figure pct00010
II. 약학적 조성물
특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 개체는 포유동물, 예컨대 인간 또는 인간외 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수용액, 예컨대 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수 또는 기타 용매 또는 비히클 예컨대, 글리콜, 글리세롤, 오일, 예컨대 올리브 오일, 또는 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 것인 경우, 수용액은 발열원을 함유하지 않거나 실질적으로 발열원을 함유하지 않는다. 부형제는 예를 들어, 제제의 지연 방출을 수행하거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성을 위한 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사제 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한, 국소 투여에 적합한 용액, 예컨대 점안약에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물의 안정화, 용해도 증가 또는 흡수 증가 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 제제는 예를 들어 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 제제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 의존적이다. 제조물 또는 약학적 조성물은 자가-유화 약물 전달 시스템 또는 자가-미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제조물)은 또한 예를 들어, 본 발명의 화합물이 그 안에 혼입될 수 있는 리포솜 또는 기타 폴리머 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포솜은 무독성이며, 생리학적으로 허용되며, 대사가능한 담체로서, 제조 및 투여에 비교적 간단하다.
문구 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이점/위험 비율에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 문구 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트래거칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 비함유 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약학적 제형에 사용되는 기타 무독성의 상용성 물질.
약학적 조성물(제조물)은 예를 들어, 경구(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액에서와 같은 드렌치(drench), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들어, 설하); 항문, 직장 또는 질(예를 들어, 페서리, 크림 또는 폼(foam)); 비경구(예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척수강내 포함); 비강; 복강내; 피하; 경피(예를 들어, 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소(예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안액으로서)를 포함하는 많은 투여 경로 중 임의의 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 멸균수에서 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 상세한 사항은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,110,973, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896은 물론 여기에 언급된 특허에서 찾아볼 수 있다.
제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제, 환제, 정제, 로젠지(착향 기반, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거칸트 사용), 동결건조제, 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 향정(불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대 개질된 및 비개질된 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 약학적 조성물의 기타 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 임의적으로 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅 및 약학-제형화 분야에 잘 공지된 기타 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 다양한 비율로 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 안에 있는 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 활성 성분(들)만을 또는 이를 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 전술한 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에 일반적으로사용되는 불활성 희석제 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
활성 화합물에 더하여 현탁액은 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트래거칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장, 질 및 요도 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은 좌약으로서 제공될 수 있으며, 이는 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 하나 이상의 활성 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 실온에서 고체이며, 체온에서 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 좌약으로서 제공될 수 있다.
구강 투여용 약학적 조성물의 제형은 구강 세정제, 또는 경구 스프레이 또는 경구 연고로서 제공될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 관내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한 적절한 것으로 당업계에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 실릭산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 하이드로카본, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절될 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예시적인 안과용 제형은 미국 공개 번호 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 및 2005/004074 및 미국 특허 번호 6,583,124에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 필요에 따라 액체 안과용 제형은 누액, 방수 또는 유리체액의 특성과 유사한 특성을 가지거나 이러한 유체와 호환된다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여(예를 들어, 국소 투여, 예컨대 점안약 또는 이식을 통한 투여)이다.
본원에 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관내, 피막하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질 예컨대, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함함으로써 주사 가능한 약학적 형태의 장기간 흡수가 야기될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존적이며, 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 의존적일 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사 가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 폴리머의 비율 및 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획시켜 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 제공되거나, 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체와 함께 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 충전식 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방형 폴리머 장치가 최근 몇 년 동안 단백질성 바이오의약품을 포함하는 약물의 제어된 전달을 위해 개발되었으며, 생체내에서 시험되었다. 생분해성 및 비분해성 폴리머를 포함하는 다양한 생체적합성 폴리머(하이드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.
약학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 환자에게 독성 없이 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변화될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물의 조합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 기간, 기타 약물, 사용되는 특정 화합물(들)과 조합되어 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 중량, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에 잘 알려진 기타 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존적일 것이다.
당해분야에 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물 또는 화합물의 용량을 시작할 수 있다. "치료학적 유효량"은 원하는 치료 효과를 이끌어내기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것임이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 요인은 비제한적으로 환자 상태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우 본 발명의 화합물과 투여되는 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있다. 더 많은 총 투여량은 제제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참고로 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 가장 낮은 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 설명한 인자에 의존적일 것이다.
화합물의 유효량은 1일 단일 용량 또는 1일 분할 용량, 예를 들어 1일 2회 내지 3회로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물의 투여는 예를 들어, 1일 3회 이상의 속도로, 임의적으로 하나 이상의 중간 기간을 포함하거나 중단 기간 후 반복되는 것을 포함하여, 일반적으로 적어도 2주, 3주, 4주, 또는 심지어 4주 내지 15주의 장기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
특정 구체예에서, 화합물은 1일 1 mg 내지 1,500 mg, 예컨대 5 mg 내지 1,300 mg, 예컨대 10 mg 내지 900 mg, 예컨대 20 mg 내지 600 mg, 예컨대 1일 40 mg 내지 300 mg, 예컨대 1일 150 mg 내지 350 mg 사이, 예컨대 1일 40 mg 내지 150 mg, 예컨대 1일 25 mg 내지 150 mg, 예를 들어 1일 2.5 mg 내지 150 mg, 예컨대 1일 20 mg 내지 80 mg, 또는 1일 1 mg 내지 30 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 1,300 mg/일, 900 mg/일, 600 mg/일, 350 mg/일, 300 mg/일, 250 mg/일, 200 mg/일, 150 mg/일, 80 mg/일, 75 mg/일, 60 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 15 mg/일, 10 mg/일, 5 mg/일 또는 2.5 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
화합물의 투여량은 5 ng/d만큼 낮을 수 있다. 특정 구체예에서, 약 10 ng/일, 약 15 ng/일, 약 20 ng/일, 약 25 ng/일, 약 30 ng/일, 약 35 ng/일, 약 40 ng/일, 약 45 ng/일, 약 50 ng/일, 약 60 ng/일, 약 70 ng/일, 약 80 ng/일, 약 90 ng/일, 약 100 ng/일, 약 200 ng/일, 약 300 ng/일, 약 400 ng/일, 약 500 ng/일, 약 600 ng/일, 약 700 ng/일, 약 800 ng/일, 약 900 ng/일, 약 1 μg/일, 약 2 μg/일, 약 3 μg/일, 약 4 μg/일, 약 5 μg/일, 약 10 μg/일, 약 15 μg/일, 약 20 μg/일, 약 30 μg/일, 약 40 μg/일, 약 50 μg/일, 약 60 μg/day, 약 70 μg/day, 약 80 μg/day, 약 90 μg/day, 약 100 μg/day, 약 200 μg/day, 약 300 μg/day, 약 400 μg/day 약 500 μg /일, 약 600 μg/일, 약 700 μg/일, 약 800 μg/일, 약 900 μg/일, 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일 , 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일 또는 약 50 mg/일의 화합물이 투여된다.
활성제의 투여량 범위는 5 ng/d 내지 100 mg/일일 수 있다. 특정 구체예에서, 활성제에 대한 투여량 범위는 약 5 ng/일 내지 약 10 ng/일, 약 15 ng/일, 약 20 ng/일, 약 25 ng/일, 약 30 ng/일, 약 35 ng/일, 약 40 ng/일, 약 45 ng/일, 약 50 ng/일, 약 60 ng/일, 약 70 ng/일, 약 80 ng/일, 약 90 ng/일, 약 100 ng/일, 약 200 ng/일, 약 300 ng/일, 약 400 ng/일, 약 500 ng/일, 약 600 ng/일, 약 700 ng/일, 약 800 ng/일, 또는 약 900 ng/일일 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물에 대한 투여량 범위는 약 1 μg/일 내지 약 2 μg/일, 약 3 μg/일, 약 4 μg/일, 약 5 μg/일, 약 10 μg/일, 약 15 μg/일, 약 20 μg/일, 약 30 μg/일, 약 40 μg/일, 약 50 μg/일, 약 60 μg/일, 약 70 μg/일, 약 80 μg/일, 약 90 μg/일, 약 100 μg/일, 약 200 μg/일, 약 300 μg/일, 약 400 μg/일, 약 500 μg/일, 약 600 μg/일, 약 700 μg/일, 약 800 μg/일, 또는 약 900 μg/일일 수 있다. 특정 구체예에서, 활성제에 대한 투여량 범위는 약 1 mg/일 내지 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 40 mg/일, 약 50 mg/일, 약 60 mg/일, 약 70 mg/일, 약 80 mg/일, 약 90 mg/일, 약 100 mg/일, 약 200 mg/일, 약 300 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 600 mg/일, 약 700 mg/일, 약 800 mg/일 또는 약 900 mg/일일 수 있다.
특정 구체예에서, 화합물은 pM 또는 nM 농도로 투여된다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 1 pM, 약 2 pM, 약 3 pM, 약 4 pM, 약 5 pM, 약 6 pM, 약 7 pM, 약 8 pM, 약 9 pM, 약 10 pM, 약 20 pM, 약 30 pM, 약 40 pM, 약 50 pM, 약 60 pM, 약 70 pM, 약 80 pM, 약 90 pM, 약 100 pM, 약 200 pM, 약 300 pM, 약 400 pM, 약 500 pM , 약 600 pM, 약 700 pM, 약 800 pM, 약 900 pM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 3 nM, 약 4 nM, 약 5 nM, 약 6 nM, 약 7 nM, 약 8 nM, 약 9 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 600 nM, 약 700 nM, 약 800 nM 또는 약 900 nM 농도로 투여된다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산 및 기타 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 화합물 분자당 2개의 염산 분자와 같이 염기 분자당 하나 초과의 무기산 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 염은 타르타르산 분자당 화합물의 2개 분자와 같이 염기 분자당 1개 미만의 무기 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 비제한적으로, L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 비제한적으로, Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함한다. 추가 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 비제한적으로, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 비롯될 수 있으며, 제조 또는 결정화 용매에 고유하거나 이러한 용매에 우발적일 수 있다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 대상체에 투여시 부작용을 갖지 않고 대상체에게 매일 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에 설명된다. 물론, 이들 바람직한 구체예의 균등물의 변형, 변경, 수정 및 치환은 상기 설명 숙지시 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명자들은 숙련된 기술자가 적절한 균등물의 변형, 변경, 수정 및 치환을 이용할 것으로 기대하며, 본 발명자들은 본 발명이 여기에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시될 것으로 생각한다. 당업자는 본질적으로 유사한 결과를 산출하도록 변화, 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 관련 법률이 허용하는 바에 따라 여기에 첨부된 청구범위에 인용된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 각 요소가 다수의 구체예를 함유하는 것으로 본원에 설명되지만, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 주어진 요소의 각각의 구체예는 본 발명의 다른 요소들의 각 구체예와 사용될 수 있으며, 각각 이러한 용도는 본 발명의 개별의 구체예를 형성하도록 의도되는 것으로 이해해야 한다.
III. 방법
일부 구체예에서, 대상체에게 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 질병 또는 질환은 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 프리온병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 두부 손상, 외상성 뇌 손상(TBI), 치매, 감염, 죽상 동맥 경화증, 천식 및 아밀로이드증 관련 질환으로부터 선택된다.
"아밀로이드증 관련 질환"은 아밀로이드 침착과 관련된 질병이며, 비제한적으로 알츠하이머병, 특발성 골수종, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드 심근병증, 전신성 노인성 아밀로이드증, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈, 다운증후군, 스크래피, 갑상선 수질 암종, 고립된 심방 아밀로이드, 투석 환자의 β2-마이크로글로불린 아밀로이드, 봉입체 근염, 근육 소모성 질환의 β2-아밀로이드 침착, 및 랑게르한스섬 당뇨병 I1형 인슐린종을 포함할 수 있다. 타입 2 진성 당뇨병, 유전성 뇌출혈 아밀로이드증(독일인), 아밀로이드 A(반응성), 이차성 아밀로이드증, 가족성 지중해열, 두드러기와 난청을 동반한 가족성 아밀로이드 신병증(머클웰 증후군), 아밀로이드 람다 L-사슬 또는 아밀로이드 카파 L-사슬(특발성, 골수종 또는 마크로글로불린혈증 관련) A 베타 2M(만성 혈액투석), ATTR(가족성 아밀로이드 다발신경병증(포르투갈인, 일본인, 스웨덴인)), 가족성 아밀로이드 심근병증(덴마크인), 고립성 심장 아밀로이드, 전신 노인성 아밀로이드증, AIAPP 또는 아밀린 인슐린종, 심방나트륨이뇨 인자(고립성 심방 아밀로이드), 프로칼시토닌(갑상선 수질암종), 젤솔린(가족성 아밀로이드증(핀란드인)), 시스타틴 C(아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈(아이슬란드인)), AApo-A-1(가족성 아밀로이드 다발신경병증-아이오와인), AApo-A-II(마우스에서 노화 가속화), 두부 손상(외상성 뇌 손상), 치매, 피브리노겐 관련 아밀로이드; 및 Asor 또는 Pr P-27(스크래피, 크로이츠펠트 야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군, 소 해면상 뇌염) 또는 아포지단백 E4 대립형질에 대해 동형접합인 인간의 경우, 및 아포지단백 E4 대립형질에 대한 동형접합과 관련된 질환 또는 헌팅턴병.
"아밀로이드증"은 환자의 조직에 다양한 불용성 원섬유 단백질이 축적되는 것을 특징으로 하는 질환이다. 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 단백질의 응집, 이어서 응집체 및/또는 아밀로이드 단백질의 추가 조합에 의해 형성된다.
많은 형태의 아밀로이드증이 존재하며 질병은 네개 그룹으로 분류될 수 있다: 1차 아밀로이드증, 2차 아밀로이드증, 유전성 아밀로이드증 및 정상 노화와 관련된 아밀로이드증. 원발성 아밀로이드증(경쇄 아밀로이드증)은 형질 세포의 이상으로 발생하며, 원발성 아밀로이드증이 있는 일부 인간은 또한 다발성 골수종(형질 세포의 암)을 갖는다. 원발성 아밀로이드증에서 아밀로이드 축적의 전형적인 부위는 심장, 폐, 피부, 혀, 갑상선, 내장, 간, 신장 및 혈관이다. 이차성 아밀로이드증은 결핵, 류마티스 관절염 및 가족성 지중해열과 같이 지속적인 감염 또는 염증을 일으키는 다양한 질병에 반응하여 발생할 수 있다. 이차성 아밀로이드증에서 아밀로이드가 축적되는 전형적인 부위는 비장, 간, 신장, 부신 및 림프절이다. 유전성 아밀로이드증은 일부 가족, 특히 포르투갈, 스웨덴 및 일본의 가족에서 관찰되었다. 아밀로이드 생성 결함은 혈액 내 특정 단백질의 돌연변이로 인해 발생한다. 유전성 아밀로이드증에서 아밀로이드가 축적되는 전형적인 부위는 신경, 심장, 혈관 및 신장이다.
본원에 기재된 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 경구 투여된다. 본원에 기재된 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 고체 투여 형태이다.
IV. 정의
본 발명의 목적을 위해 다음 정의가 사용된다(달리 명시적으로 언급되지 않는 한):
본 발명을 설명하는 맥락에서 사용된 용어 단수 형태 및 이와 유사한 지시는 본원에 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 여기에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 청구된 것과 달리 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실행에 필수적임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "아실"은 당업계에 인지되어 있으며, 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 나타내는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 예를 들어 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인지되어 있으며, 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 나타내는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3차-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 일반식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고, "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알케닐 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환은 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환은 안정성으로 금지되는 경우를 제외하고, 하기에 논의되는 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기에 의한 알케닐 기의 치환이 고려된다.
"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전히 포화되는 직쇄 또는 분지형 비방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬 기는 또한 "저급 알킬" 기로 지칭된다. 2개의 열린 원자가를 갖는 알킬 기는 때때로 알킬렌 기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등으로 지칭된다.
또한, 명세서, 실시예 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하도록 의도되며, 이들 중 후자는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴 기는 물론 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데하이드, 카르복실레이트 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등의 치환된 및 비치환된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬이 하기에 기재되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
화학적 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 함께 사용되는 경우 용어 "Cx-y"는 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y알킬"은 할로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함하는 사슬에서 x 내지 y개 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는 치환되거나 비치환되는 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. C0 알킬은 기가 말단에 위치하는 경우 수소, 내부에 있는 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y알케닐" 및 "C2-y알키닐"은 상기 기술된 알킬에 대한 가능한 치환 및 길이가 유사한 치환되거나 비치환되고 불포화된 지방족 기를 지칭하고, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 헤테로알킬에 적용되는 바와 같이, "Cx-y"는 기가 사슬에 x 내지 y개의 탄소 및 헤테로원자를 함유함을 나타낸다. 아릴 및 사이클로알킬 기와 같은 카르보사이클릭 구조에 적용할 경우, "Cx-y"는 고리가 x 내지 y개의 탄소 원자를 포함함을 나타낸다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기와 같은 헤테로사이클릭 구조에 적용될 경우, "Cx-y"는 고리가 x 내지 y개의 탄소 및 헤테로원자를 함유함을 나타낸다. 고리 및 사슬 성분 둘 모두를 갖는 아르알킬 및 헤테로사이클릴알킬 기와 같은 기에 적용되는 바와 같이, "Cx-y"는 고리 및 사슬이 함께 x 내지 y개의 탄소 원자 및 적절한 헤테로원자를 함유함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환되는 티올 기를 지칭하며, 일반식 알킬S-로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알키닐 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환은 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환은 안정성이 금지되는 경우를 제외하고, 상기에 논의되는 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기에 의한 알키닐 기의 치환이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 하기 기를 지칭한다:
Figure pct00011
상기 식에서 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 취해져서 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를 들어 하기로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
상기 식에서 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 취해져서 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5 내지 7원 고리, 더욱 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴이다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는 당업계에서 인지되어 있으며, 하기 기를 지칭한다:
Figure pct00014
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기, 예컨대 알킬 기를 나타내거나, 개재 원자(들)와 함께 취해진 R9 및 R10은 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클" 및 "카르보사이클릭"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화되거나 불포화된 고리를 지칭한다. 용어 카르보사이클은 방향족 카르보사이클 및 비방향족 카르보사이클 둘 모두를 포함한다. 비방향족 카르보사이클은 사이클로알칸 고리(여기에서 모든 탄소 원자가 포화됨) 및 사이클로알켄 고리(적어도 하나의 이중 결합을 함유함) 둘 모두를 포함한다. "카르보사이클"은 5-7원 모노사이클릭 및 8-12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카르보사이클"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카르보사이클을 지칭한다. 융합된 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 경우 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합이 카르보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 완전히 포화된 사이클릭 하이드로카본이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 두 번째 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 지칭한다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 두 번째 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 하이드로카본이다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보네이트"는 당업계에서 인지되어 있으며, -OCO2-R10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H로 나타내는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 R10이 하이드로카르빌 기를 나타내는 -C(O)OR10 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 비제한적으로, 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함한다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤트아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 사슬을 지칭하며, 여기서 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다. 알킬 기와 유사하게, 2개의 열린 원자가를 갖는 헤테로알킬 기는 때때로 헤테로알킬렌 기로 지칭된다. 바람직하게는, 헤테로알킬 기의 헤테로원자는 O 및 N으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5 내지 7원 고리, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원 고리를 포함하며, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환되거나 비치환되는 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 더욱 바람직하게는 3 내지 7원 고리를 지칭하며, 이의 고리 구조는 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어,피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합되는 기를 지칭하고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 백본을 갖지만, 임의적으로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적 상 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(이는 탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카르빌 기는 비제한적으로, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용되는 경우 용어 "저급"은 치환기에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 수소외 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환기는 단독으로 쓰이든 다른 치환기와 조합되어 쓰이든 열거된 하이드록시알킬 및 아르알킬(이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않음)에서와 같이 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.
본원에 사용된 "완화"는 동일한 시간 동안 동일한 방사선 수준에 노출되었지만 처리되지 않은 세포, 기관, 조직 또는 유기체에 비해 이온화 방사선에 대한 노출에 의해 야기되는 부정적인 효과를 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 이온화 방사선의 효과를 완화하기에 충분한 양이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하며, 예를 들어, 고리는 "융합된 고리"이다. 폴리사이클의 고리 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다. 폴리사이클릭 치환기가 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 통해 부착되는 경우, 그 치환기는 본원에서 아릴 또는 헤테로아릴 기로 지칭될 수 있는 반면, 폴리사이클릭 치환기가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 통해 부착되는 경우, 그 치환기는 본원에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기로 지칭될 수 있다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 기는 사이클로알킬 기일 것이고, 한편 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일 기는 아릴 기일 것이다.
용어 "실릴"은 3개의 하이드로카르빌 모이어티가 부착된 실리콘 모이어티를 지칭한다.
용어 "치환된"은 모이어티의 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환되는"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 발생시킨다는, 예를 들어, 재배열, 순환, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다.
광범위한 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상이며, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기술된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. "비치환되는"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 암시적으로 치환되는 및 비치환되는 변형 둘 모두를 포함한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인지되어 있으며, -OSO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 나타내는 기를 지칭한다:
Figure pct00015
상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌, 예컨대 알킬을 나타내거나, 개재 원자(들)와 함께 취해진 R9 및 R10은 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인지되어 있으며, R10이 하이드로카르빌을 나타내는 -S(O)-R10 기를 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인지되어 있으며, SO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인지되어 있으며, R10이 하이드로카르빌을 나타내는 -S(O)2-R10 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환되는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오에스테르"는 R10이 하이드로카르빌을 나타내는 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00016
상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌, 예컨대 알킬을 나타내거나, R10 및 개재 원자(들)와 함께 취해진 R9의 발생은 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"은 (적절한 경우) 대상체 내로 또는 대상체 상에 조성물의 실제 물리적 도입을 의미한다. 조성물을 대상체에 도입하는 임의의 및 모든 방법이 본 발명에 따라 고려되며; 이 방법은 임의의 특정 도입 수단에 의존하지 않으며 그렇게 해석되어서도 안된다. 도입 수단은 당업자에게 잘 알려져 있고, 또한 여기에 예시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "유효 용량", "충분량", "에 유효한 양", "치료학적 유효량" 또는 이들의 문법적 등가물은 원하는 결과를 생성하거나, 증상을 개선 또는 어떤 방식으로든 감소시키거나, 병태의 진행을 중지 또는 역전시키고, 증상(들)의 주관적인 완화 또는 임상의 또는 기타 자격을 갖춘 관찰자가 주지한 바와 같이 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하기에 충분한 투여량을 의미한다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 병태의 증상의 완화는 약학적 조성물의 투여와 관련될 수 있는 영구적 또는 일시적이든, 지속성 또는 일과성이든 임의의 완화를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 생리학적으로 허용되고, 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여될 때 전형적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 부작용을 일으키지 않는 조성물을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 및 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 인정되는 기타 약전에 열거된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 장애 또는 질환을 "예방하는" 치료제는 통계적 샘플에서 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 질환의 발생을 감소시키거나 발병을 지연시키거나, 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "대상체"는 임의의 포유동물일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 인간, 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 개코원숭이 또는 침팬지), 말, 소, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 저빌, 햄스터, 래트 또는 마우스일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 유아(예를 들어, 인간 유아)이다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료하는"은 당업계에 인지되어 있으며, 예를 들어 존재하는 원치 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소, 개선 또는 안정화하기 위해 대상 조성물 중 하나 이상을 숙주에 투여하는 것을 포함한다.
예증
이제 본 발명이 일반적으로 설명되고, 하기 실시예를 참조하여 더 쉽게 이해될 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 양태 및 구체예의 예시 목적으로 포함되며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1 - 5,5'-[(2-하이드록시-1,3-프로판디일)비스(옥시)]비스[4-옥소-4 H -1-벤조피란-2-카르복실산 디에틸 에스테르의 합성
반응식 1
Figure pct00017
간단히 말해서, EtOH(100 mL) 및 진한 HCl(1 mL) 중의 크로몰린 나트륨 염(1.0 g, 2 mmol)의 현탁액을 밀봉된 반응기 튜브에서 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 뜨거운 상태에서 백색 고형물을 용해하여 투명한 무색 용액을 제공하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 NaHCO3(1.0g)를 첨가하였다. 25℃에서 30분간 교반한 후 회전-증발에 의해 용매를 제거하였다. 5:95 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 미정제 물질의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 디에틸 에스테르(0.8 g, 76% 수율)를 수득하였다;
Figure pct00018
실시예 2 - 5,5'-[(2-플루오로-1,3-프로판디일)비스(옥시)]비스[4-옥소-4 H- 1-벤조피란-2-카르복실산 디에틸 에스테르의 합성
a) 3-비스(4-메틸벤젠설포네이트)-2-플루오로프로판디올
Figure pct00019
0-5℃에서 염화메틸렌(20 mL) 중의 1,3-비스(4-메틸벤젠설포네이트 프로판트리올(2.7 g, 6.78 mmol) 용액을 DAST(2.18 g, 13.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0-5℃에서 30동안 교반한 다음, 25℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(30 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 염화메틸렌 층을 건조시켰다(황산나트륨). 용매 제거 후, 미정제 물질을 실리카 겔(염화메틸렌) 상에서 크로마토그래피하여 0.82 g(30%)의 고형물을 수득하였다;
Figure pct00020
b) 5,5'-(2-플루오로프로판-1,3-디일)비스(옥시)비스(4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산)
Figure pct00021
1,3-비스(2-아세틸-3-하이드록시페녹시)-2-플루오로프로판
아세토니트릴(40 mL) 중 3-비스(4-메틸벤젠설포네이트)-2-플루오로프로판디올(1.0, 2.5 mmol), 2,6-디하이드록시아세토페논(0.76 g, 5.0 mmol) 및 탄산칼륨(0.69 g)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(아세토니트릴/염화메틸렌 5:95) 상에서 크로마토그래피하여 0.57 g(40%)의 생성물을 수득하였다;
Figure pct00022
c) 5,5'-[(2-플루오로-1,3-프로판디일)비스(옥시)]비스[4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 디에틸 에스테르
Figure pct00023
1,3-비스(2-아세틸-3-하이드록시페녹시)-2-플루오로프로판(200 mg, 0.52 mmol) 및 에틸 옥살레이트(2 mL)의 혼합물을 벤젠(10 mL) 및 에탄올(10 mL) 중 나트륨 에톡사이드(87 mg Na)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에테르(50 mL)로 희석하였다. 침전된 나트륨 염을 여과하고 에테르로 세척하고 건조하였다. 그런 다음 물에 용해시키고 10% HCl로 산성화하여 끈적한 고형물을 얻었다. 고형물을 촉매량의 36% HCl과 함께 에탄올(20 mL)에서 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 50 mL의 물에 붓고 염화메틸렌(50 mL)으로 2회 추출하였다. 추출물을 합치고 건조시켰다. 용매 제거 후, 미정제 물질을 실리카 겔(아세토니트릴/염화메틸렌 10:90) 상에서 크로마토그래피하여 0.12 g(45%)의 생성물을 수득하였다;
Figure pct00024
Figure pct00025
대안적으로, 아세토니트릴(0.4 mL) 중 1,3-비스[톨릴설포닐)옥시]-2-[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시-프로판(9 mg)의 용액을 건조된 K18F/Kryptofix 복합체(3 mg K2CO3, 7 mg Kryptofix)를 함유하는 바이알에 첨가하고, 플루오르화를 80℃에서 10분 동안 수행하였다. 생성된 2-[18F]플루오로프로판 1,3-디토실레이트 용액을 염화메틸렌을 사용하는 실리카 겔 SepPak을 통해 K2CO3(10 mg) 및 에틸 5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트(10 mg)를 함유하는 바이알에 넣었다. 용매를 제거한 후 DMSO를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 1 mL의 5% HCl을 첨가한 후, 2 mL의 50/50 아세토니트릴 0.1M 암모늄 포르메이트를 첨가하고 여과(Millex-LCR 0.45 μm)한 후, F-18 크로몰린 디에스테르를 HPLC(C18, 50:50 아세토니트릴/0.1M 암모늄 포르메이트)에 의해 정제하였다. 합성은 20%의 수율(EOB에 대해 보정됨) 및 95% 초과의 화학적 순도로 90분 이내에 완료되었다.
실시예 3 - 5,5'-[(2-하이드록시-1,3-프로판디일)비스(옥시)]비스[4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 디-3차-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00026
물(100 mL)에 용해된 크로몰린 이나트륨 염(5g)을 10% HCl로 산성화하고, 이어지는 이산 침전물을 여과하고 건조시켰다. 톨루엔(80 mL) 중 크로몰린 이산 분말(1.0 g, 2.1 mmol)의 현탁액을 환류 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 디-3차-부틸 아세탈(4.3 g, 21 mmol)을 4시간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 경사분리하여 고형물을 제거하고 용매를 50℃에서 진공에서 증발시켰다. 65:30:5 헥산/에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 디-3차-부틸 에스테르(0.37g, 30%수율)를 수득하였다;
Figure pct00027
이동상(Rt = 14분)으로 60:40 아세토니트릴/0.1M 암모늄 포르메이트(1 mL/분)을 사용하여 Phenomenex Luna C18 칼럼(250 mm X 4.60 mm)에서 HPLC 분석을 수행하였다.
실시예 4 - 5,5'-[(2-플루오로-1,3-프로판디일)비스(옥시)]비스[4-옥소-4 H -1-벤조피란-2-카르복실산 디-3차-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00028
5,5'-[(2-하이드록시-1,3-프로판디일)비스(옥시)]비스[4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 디-3차-부틸 에스테르에 있어서 실시예 3에서 상기 기술된 유사한 절차를 이용하였다. 70:30 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 디-3차-부틸 에스테르(0.47g, 39% 수율)를 수득하였다;
Figure pct00029
이동상(Rt = 13.2분)으로 70:30 아세토니트릴/0.1M 암모늄 포르메이트(1 mL/분)를 사용하여 Phenomenex Luna C18 칼럼(250 mm X 4.60 mm)에서 HPLC 분석을 수행하였다.
실시예 5 - 5,5'-[(2-[18F]플루오로-1,3-프로판디일)비스(옥시)]비스[4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 디-3차-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00030
실시예 3의 하이드록시 크로몰린 디-3차-부틸 에스테르(0.5 g 0.86 mg), p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.2 g, 1.76 mmol) 및 20 ml의 피리딘 중 10 mg의 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)을 0-5℃에서 2시간 동안 및 이어서, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성층이 산성화될 때까지 차가운 10% HCl로 세척한 다음, 10% NaHCO3로 세척하였다. 염화메틸렌:메탄올(95:5)을 사용하는 실리카 겔 상에서 미정제 오일을 크로마토그래피하여 크로몰린 디-3차-부틸 에스테르의 토실레이트 0.48 g(76%)을 제공하였다.
Figure pct00031
DMSO(0.4 mL) 중 크로몰린 디-3차-부틸 에스테르(5 mg)의 토실레이트 용액을 건조된 K18F/Kryptofix 복합체(3 mg K2CO3, 7 mg Kryptofix)가 들어 있는 5 mL 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알을 130℃에서 10분 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 10:90 아세토니트릴/0.1M 암모늄 포르메이트의 혼합물 1 mL로 희석하였다. HPLC(C18, 70:30 아세토니트릴/0.1M 암모늄 포르메이트)로 정제하여 F-18 크로몰린 디-3차-부틸 에스테르를 제공하였다. 합성은 40%의 수율(EOB에 대해 보정됨) 및 95% 초과의 화학적 순도로 90분 이내에 완료하였다.
실시예 6 - 뇌 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상 연구
붉은털 원숭이의 동적 PET 영상화(GE Discovery MI Scanner)는 화합물 5(디에틸 에스테르), 화합물 6(디-3차-부틸 에스테르) 및 18F-크로몰린(이산)으로 수행하였다.
Figure pct00032
18F-크로몰린(이산)
3개의 18F-크로몰린 유사체에 대한 원숭이 영상은 뇌 추적인자 침투의 순서가 디에틸 에스테르 > 디-3차-부틸 에스테르 > 이산임을 보여주었다(도 1, 도 2 및 도 3 참조). 디에틸 에스테르 18F-크로몰린은 뇌의 모든 영역에서 흡수를 보였으며, 피각, 회백질 및 소뇌가 가장 높았고 미상, 시상 및 백색질이 그 뒤를 이었다. 흡수는 즉각적이었고, 2분(2.3 SUV)에 최대치에 도달하였으며, 세척은 느렸으며, 20분에 2 SUV, 60분에 1.5였다. 뇌 흡수는 디에틸 에스테르에 대한 측정값 logD가 2.5인 반면 디-3차-부틸은 3.5인 친유성 값과 일치한다.
실시예 7 - 혈액 분석
화합물 5(디에틸 에스테르), 화합물 6(디-3차-부틸 에스테르) 및 18F-크로몰린(이산)으로 동맥혈 샘플링 및 방사성-대사산물 분석을 수행하였다. 혈액 샘플링은 20분에서 유일한 대사산물로서 18F-이산 크로몰린을 보여주었다. t-부틸 에스테르 또한 18F-이산으로 대사되지만 더 느리다. 생체 외 안정성 테스트에 의해 입증된 바와 같이 이산 형태로의 가수분해는 혈액에서 일어나는 것으로 보인다.
참조 통합
여기에 언급된 모든 간행물 및 특허는 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 그 전체가 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우선한다.
등가물
본 발명의 특정 구체예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 균등물의 전체 범위 및 명세서와 이러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (27)

  1. Figure pct00033
    및
    Figure pct00034
    및
    Figure pct00035
    로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 질병 또는 질환이 두부 손상, 외상성 뇌 손상, 치매, 감염, 죽상동맥경화증 또는 천식인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00036
    인, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00037
    인, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00038
    인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 질병 또는 질환을 치료하는 방법인, 방법.
  9. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00039
    .
  10. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00040
    .
  11. 약학적으로 허용되는 담체 및 제9항 또는 제10항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  12. Figure pct00041
    ,
    Figure pct00042
    및
    Figure pct00043
    로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 프리온병, 두부 손상, 외상성 뇌 손상, 치매, 감염, 죽상동맥경화증 또는 천식인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태인, 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00044
    인, 방법.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00045
    인, 방법.
  18. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00046
    인, 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 질병 또는 질환을 치료하는 방법인, 방법.
  20. Figure pct00047
    로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환을 이미지화하는 방법으로서, 질병 또는 질환이 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 프리온병, 두부 손상, 외상성 뇌 손상, 치매, 감염, 죽상동맥경화증 또는 천식인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는, 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태인, 방법.
  24. Figure pct00048
    로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환을 이미지화하는 방법으로서, 질병 또는 질환이 두부 손상, 외상성 뇌 손상, 치매, 감염, 죽상동맥경화증 또는 천식인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는, 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태인, 방법.
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