CN115227647B - 一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液及其制备方法，涉及滴眼液技术领域。该不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的组分按质量体积百分数计包括：色甘酸钠2％、氯化钠0.7‑0.8％、玻璃酸钠0.05‑0.3％和余量的注射用水；其制备方法包括：在配液罐中将玻璃酸钠和色甘酸钠溶解于第一部分注射用水中；将氯化钠分多次与第二部分注射用水混合溶解并加入至配液罐中；加入剩余的注射用水至配制总量。本申请可以实现增加药效，改善由过敏性结膜炎炎症引起的干眼症症状。本申请可以在生产过程中始终将钠离子维持在合适的浓度范围内，有利于降低色甘酸钠在溶解时出现溶解时间过长或产生沉淀的风险，保证产品的稳定性、均一性、安全性和有效性。

Description

一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及滴眼液技术领域，具体而言，涉及一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液及其制备方法。

背景技术

色甘酸钠滴眼液为治疗过敏性结膜炎的药物，其作用机理为肥大细胞稳定剂。肥大细胞稳定剂局部点眼仅可有效减轻I型超敏反应中肥大细胞的脱颗粒反应，从而减缓后续嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞的激活和聚集。但此过程需3至5天才能达到最佳效果，因此仅适用于过敏性结膜炎患者发作间期的病情控制。色甘酸钠滴眼液，其活性成分为色甘酸钠，其化学式分别为C₂₃H₁₄Na₂O₁₁。为了达到治疗目的色甘酸钠滴所需的浓度高，并且其辅料为氯化钠，氯化钠与色甘酸钠会导致同离子效应，因此色甘酸钠滴眼液在制备过程中存在溶解时间长，生产效率低的问题。半数以上的过敏性结膜炎患者，泪液的炎症介入有可能引发泪膜稳定性的改变，从而导致干眼症发生。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，其采用分步添加氯化钠，将钠离子浓度维持在生产过程中维持在较低的浓度，防止色甘酸钠出现溶解时间过长或沉淀，保证产品质量。

本发明的目的在于提供一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液，其产品的稳定性、均一性、安全性和有效性佳。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，所述不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液由以下质量体积百分数的组分组成：色甘酸钠2％、氯化钠0.7-0.8％、玻璃酸钠0.05-0.3％和余量的注射用水；

其制备方法包括：

在配液罐中将玻璃酸钠和色甘酸钠溶解于第一部分所述注射用水中；

将所述氯化钠分多次与第二部分所述注射用水混合溶解并加入至所述配液罐中；

加入剩余的所述注射用水至配制总量，搅拌均匀，得到中间体；

对所述中间体进行过滤和包装。

在可选的实施方式中，将所述氯化钠分多次与第二部分所述注射用水混合溶解并加入至所述配液罐中包括：每次取配制总量6-9％的所述注射用水，加入配制总量16.7-25％的所述氯化钠，搅拌至澄清，再加入所述配液罐中搅拌4-6min，完成1次所述氯化钠的加入，重复4-6次直至配制总量的所述氯化钠添加完成。

在可选的实施方式中，在所述配液罐中将所述玻璃酸钠和所述色甘酸钠溶解于第一部分所述注射用水中包括：先在所述配液罐中加入第一部分所述注射用水，接着加入所述玻璃酸钠，搅拌溶解后再加入所述色甘酸钠，搅拌溶解。

在可选的实施方式中，溶解所述玻璃酸钠的时间为2.5-3.5h。

在可选的实施方式中，溶解所述色甘酸钠的时间为15-25min。

在可选的实施方式中，第一部分所述注射用水占所述注射用水配制总量的40-60％。

在可选的实施方式中，在加入剩余的所述注射用水至配制总量之前，还包括采用pH调节剂调节所述配液罐内体系pH值为6.0-7.0；

优选地，所述pH调节剂的浓度为0.1mol/L-0.2mol/L。

在可选的实施方式中，所述pH调节剂包括氢氧化钠。

在可选的实施方式中，对所述中间体进行过滤包括：先将所述中间体采用0.45μm滤芯进行一次过滤，再采用0.22μm滤芯进行二次过滤，二次过滤后对滤液通入储罐内，接着再采用两组0.22μm滤芯进行三次过滤。

第二方面，本发明提供一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液，其采用如前述实施方式任一项所述的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法制备而成。

本发明具有以下有益效果：

本申请提供的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，添加有玻璃酸钠，玻璃酸钠对干眼症有非常好的效果，且与其它原辅料相容性好，因此玻璃酸钠的加入可以实现增加药效，同时还可以改善过敏性结膜炎引发的干眼症症状，进而提高本申请的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的适应症。此外，本申请还选择氯化钠作为渗透压调节剂，其可以使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，提高药效。并且在制备过程中选择分步溶解并添加氯化钠的方式，可以使得反应体系中不会出现局部钠离子浓度过高而导致抑制色甘酸钠在水中的溶解或进一步发生沉淀现象的情况，本申请可以始终将钠离子浓度在生产过程中维持在合适的浓度范围内，有利于降低色甘酸钠在溶解时出现溶解时间过长或产生沉淀的风险，保证了其在制剂后产品的稳定性、均一性、安全性和有效性。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明提供一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液由以下质量体积百分数的组分组成：色甘酸钠2％、氯化钠0.7-0.8％、玻璃酸钠0.05-0.3％和余量的注射用水。

本申请中，玻璃酸钠经由动物组织中提取或经细菌发酵工艺得来的高分子粘多糖，有极好的润滑性和保湿性，为治疗干眼症的首选药物。此外人体角膜上皮细胞表面存在玻璃酸钠结合点，含玻璃酸钠的药液停留在角膜上皮表面的时间相比于普通药液较长，因此本申请中，在色甘酸钠的基础上增加玻璃酸钠，可以有效延长滴眼液在角膜上皮表面的停留时间，提升治疗效果。因此，相比于仅治疗过敏性结膜炎的一般色甘酸钠滴眼液，本申请提供的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液可以兼顾干眼症防治问题，可有效保护患者眼部健康，阻止疾病进展。

氯化钠作为渗透压调节剂，其作用是为了使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，提高药效。常规的渗透压调节剂的选择有多种，包括但不限于氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、亚硫酸氢钠、甘露醇、甘油丙二醇、等。但是本申请研究发现采用氯化钠作为渗透压调节剂更为安全，选用其他的渗透压调节剂可能会产生一定的影响，例如，氯化钾最大用量为0.14％，为达到与氯化钠等渗的目的添加量为0.8％左右，因此，氯化钾不适于作为本申请中的渗透压调节剂。而硼酸和硼砂一般不作为有伤口的眼用制剂的辅料；亚硫酸氢钠为抗氧剂，达到调节等渗效果需要很大的加入量，因此也不适于作为本申请中的渗透压调节剂。甘露醇加入滴眼液中主要目的是降低眼压，与本申请中渗透压调节剂的选择目的存在偏差，甘油有一定的增加黏度的作用，黏度过高药液会在眼部滞留。而葡萄糖容易引发高染菌风险。因此，本申请中选择氯化钠作为渗透压调节剂，安全性更佳。但是选择氯化钠作为渗透压调节剂存在氯化钠加入时钠离子局部浓度过高，进而阻碍色甘酸钠的溶解或者进一步发生沉淀现象。

色甘酸钠为弱酸性钠盐，即弱电解质，易溶于水，20℃时溶解度为100mg/ml。氯化钠为强电解质，在水中易溶，溶解度为35.9g/100g水(室温)。色甘酸钠滴眼液规格为2％(0.3ml：6mg)，主药API含量高，实际生产时投料量大。

依据弱电解质的电离平衡及同离子效应，电离平衡作为化学平衡的一种，为暂时的和相对的动态平衡，溶液的温度和浓度发生变化时，都会导致电离平衡的移动。弱电解质的溶液中，加入含有相同离子的易于溶解的强电解质，使得弱电解质的电离度降低。钠离子浓度的升高会阻碍色甘酸钠水中的溶解或进一步发生沉淀现象。

为此，本申请提供了如下制备方法，可以有效改善不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液在制备过程中色甘酸钠的溶解问题。

具体来说，制备方法包括如下步骤：

S1、在配液罐中将玻璃酸钠和色甘酸钠溶解于第一部分注射用水中。

先在配液罐中加入占注射用水配制总量的40-60％的第一部分注射用水，接着加入玻璃酸钠，搅拌2.5-3.5h，溶解后再加入色甘酸钠，搅拌溶解15-25min；在溶解玻璃酸钠和色甘酸钠时，配液罐中的搅拌速度为1100-1400r/min。

S2、将氯化钠分多次与第二部分注射用水混合溶解并加入至配液罐中。

每次取配制总量6-9％的注射用水，加入配制总量16.7-25％的氯化钠，搅拌至澄清，再加入配液罐中搅拌4-6min，完成1次氯化钠的加入，重复4-6次直至配制总量的氯化钠添加完成。

本申请中采用将氯化钠配制成溶液并且分步加入的操作方式，可以使得反应体系中不会出现局部钠离子浓度过高而导致抑制色甘酸钠在水中的溶解或进一步发生沉淀现象的情况，本申请可以在生产过程中始终将钠离子浓度维持在较低的浓度范围内，有利于降低色甘酸钠在溶解时出现溶解时间过长或产生沉淀的风险，保证了其在制剂后产品的稳定性、均一性、安全性和有效性。

S3、采用pH调节剂调节配液罐内体系pH值为6.0-7.0。

本申请中，在调节pH值之前，先对配液罐内体系pH值进行测定，如果液罐内体系pH值已经在6.0-7.0范围内，即可以无需pH调节剂进行调节，当pH值不在6.0-7.0范围内，采用浓度为0.1mol/L-0.2mol/L的pH调节剂进行调节。

本申请中，pH调节剂包括氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、盐酸、磷酸中的一种或多种。优选地，本申请中的pH调节剂为氢氧化钠。

S4、加入剩余的注射用水至配制总量，搅拌均匀，得到中间体。

对中间体进行检测，其合格指标为：pH6.0-7.0，色甘酸钠含量0.95mg/ml-1.05mg/ml。

S5、对中间体进行过滤和包装。

先将中间体采用0.45μm滤芯进行一次过滤，再采用0.22μm滤芯进行二次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)，二次过滤后对滤液通入储罐(微生物限度≤10cfu/100ml)内，接着再采用两组0.22μm滤芯进行三次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)。

采用上述制备方法溶解时间段，极大地提高了生产效率，并且获得的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液，产品的稳定性、均一性、安全性和有效性佳。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供了一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液，按质量体积百分数计，其组分包括：色甘酸钠2％、氯化钠0.75％、玻璃酸钠0.1％和余量的注射用水。

其制备方法包括如下步骤：

S1、先在配液罐中加入占注射用水配制总量的50％的第一部分注射用水，接着加入玻璃酸钠，搅拌3h，溶解后再加入色甘酸钠，搅拌溶解20min；在溶解玻璃酸钠和色甘酸钠时，配液罐中的搅拌速度为1200r/min。

S2、每次取配制总量8％的注射用水，加入配制总量20％的氯化钠，搅拌至澄清，再加入配液罐中搅拌5min，完成1次氯化钠的加入，重复5次直至配制总量的氯化钠添加完成。

S3、采用pH调节剂(0.1mol/L的氢氧化钠)调节配液罐内体系pH值为6.0-7.0。

S4、加入剩余的注射用水至配制总量，搅拌均匀，得到中间体。对中间体进行检测，其合格指标为：pH6.0-7.0，色甘酸钠含量0.95mg/ml-1.05mg/ml。

S5、先将中间体采用0.45μm滤芯进行一次过滤，再采用0.22μm滤芯进行二次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)，二次过滤后对滤液通入储罐(微生物限度≤10cfu/100ml)内，接着再采用两组0.22μm滤芯进行三次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)。接着灌装、切边、灯检、检漏并包装。

实施例2

本实施例提供了一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液，按质量体积百分数计，其组分包括：色甘酸钠2％、氯化钠0.7％、玻璃酸钠0.3％和余量的注射用水。

其制备方法包括如下步骤：

S1、先在配液罐中加入占注射用水配制总量的60％的第一部分注射用水，接着加入玻璃酸钠，搅拌3.5h，溶解后再加入色甘酸钠，搅拌溶解25min；在溶解玻璃酸钠和色甘酸钠时，配液罐中的搅拌速度为1100r/min。

S2、每次取配制总量9％的注射用水，加入配制总量25％的氯化钠，搅拌至澄清，再加入配液罐中搅拌4min，完成1次氯化钠的加入，重复4次直至配制总量的氯化钠添加完成。

S3、采用pH调节剂(0.1mol/L的氢氧化钠)调节配液罐内体系pH值为6.0-7.0。

S4、加入剩余的注射用水至配制总量，搅拌均匀，得到中间体。对中间体进行检测，其合格指标为：pH6.0-7.0，色甘酸钠含量0.95mg/ml-1.05mg/ml。

S5、先将中间体采用0.45μm滤芯进行一次过滤，再采用0.22μm滤芯进行二次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)，二次过滤后对滤液通入储罐(微生物限度≤10cfu/100ml)内，接着再采用两组0.22μm滤芯进行三次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)。接着灌装、切边、灯检、检漏并包装。

实施例3

本实施例提供了一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液，按质量体积百分数计，其组分包括：色甘酸钠2％、氯化钠0.8％、玻璃酸钠0.05％和余量的注射用水。

其制备方法包括如下步骤：

S1、先在配液罐中加入占注射用水配制总量的40％的第一部分注射用水，接着加入玻璃酸钠，搅拌2.5h，溶解后再加入色甘酸钠，搅拌溶解15min；在溶解玻璃酸钠和色甘酸钠时，配液罐中的搅拌速度为1400r/min。

S2、每次取配制总量6％的注射用水，加入配制总量16.7％的氯化钠，搅拌至澄清，再加入配液罐中搅拌6min，完成1次氯化钠的加入，重复6次直至配制总量的氯化钠添加完成。

S3、采用pH调节剂(0.1mol/L的氢氧化钠)调节配液罐内体系pH值为6.0-7.0。

S4、加入剩余的注射用水至配制总量，搅拌均匀，得到中间体。对中间体进行检测，其合格指标为：pH6.0-7.0，色甘酸钠含量0.95mg/ml-1.05mg/ml。

S5、先将中间体采用0.45μm滤芯进行一次过滤，再采用0.22μm滤芯进行二次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)，二次过滤后对滤液通入储罐(微生物限度≤10cfu/100ml)内，接着再采用两组0.22μm滤芯进行三次过滤(过滤压差≤0.2Mpa)。接着灌装、切边、灯检、检漏并包装。

对比例1

本对比例与实施例1基本相同，区别仅在于：不含玻璃酸钠。

对比例2

本对比例与实施例1基本相同，区别仅在于：本对比例中将配制总量的氯化钠完全溶解于配制总量40％的注射用水中，搅拌15min形成氯化钠水溶液，接着将氯化钠水溶液全部加入至配液罐中，搅拌10min至完全溶解，后加入配制总量的色甘酸钠。

对比例3

本对比例采用专利申请“CN200910073614.1不含抑菌剂的色甘酸钠滴眼液及其制备方法”中的实施例4的工艺：

其制备方法：

a.精密称取0.6g玻璃酸钠，加入300mL注射用水使之溶解，恒温50～70℃搅拌12小时使其达到充分的溶胀，得溶液1备用；精密称取20.0g色甘酸钠、12.0g硼酸、0.6g硼砂、1.5g焦亚硫酸钠、0.1g乙二胺四乙二钠，加200mL注射用水溶解后，将其进行搅拌混合，得溶液2备用；将溶液1和溶液2进行混合，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000mL，得药液。

b.将上述配制的药液，经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤1次。

c.过滤后的药液，采用热压灭菌法，于121℃下灭菌8分钟，冷却。

d.药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.8mL上述药液至1mL单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。

在对比例3中，亚硫酸氢钠为抗氧剂，达到调节等渗效果需要很大的加入量，其用量显著高于本实施例中的氯化钠，并且在高温(121℃)下进行灭菌，高温会使玻璃酸钠降解，进而黏度下降。

将上述实施例1-3以及对比例1-2提供的滴眼液进行如下试验，测试结果请参阅下表：

从上表可以看出，本实施例1-3提供的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液溶解时间短，且最终获得无色澄明黏稠液体，其黏度优异。其中实施例3中，玻璃酸钠的用量为0.05％，导致实施例3的黏度显著低于实施例1和实施例2。而对比例1中，由于不含玻璃酸钠，会导致最终产品黏度显著降低，产品在眼膜上表面停留的时间显著缩短，不利于提升治疗效果。本申请中，通过选择玻璃酸钠作增稠剂，可延缓泪液对药物的消除，延长药物在角膜表面的滞留时间，有利于提高疗效。而对比例2中，将配制总量的氯化钠完全溶解并一次性加入，这会延长溶解时间，并且在溶解过程中，色甘酸钠溶解困难，溶解至澄清时间较长，容器底部有少量不溶固体。因此，充分证明本发明采用分步添加氯化钠的方式，可以使得反应体系中不会出现局部钠离子浓度过高而导致抑制色甘酸钠在水中的溶解或进一步发生沉淀现象的情况，本申请可以在生产过程中始终将钠离子浓度维持在合适的浓度范围内，有利于降低色甘酸钠在溶解时出现溶解时间过长或产生沉淀的风险，保证了其在制剂后产品的稳定性、均一性、安全性和有效性。

综上所述，本申请提供的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，通过添加玻璃酸钠，可以实现增加药效，同时改善过敏性结膜炎引发的干眼症症状，进而提高本申请的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的适应症。此外，本申请还选择氯化钠作为渗透压调节剂，其可以使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，提高药效。并且在制备过程中选择分步溶解并添加氯化钠的方式，可以使得反应体系中不会出现局部钠离子浓度过高而导致抑制色甘酸钠在水中的溶解或进一步发生沉淀现象的情况，本申请可以在生产过程中始终将钠离子浓度维持在合适的浓度范围内，有利于降低色甘酸钠在溶解时出现溶解时间过长或产生沉淀的风险，保证了其在制剂后产品的稳定性、均一性、安全性和有效性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，其特征在于，所述滴眼液用于治疗过敏性结膜炎引发的干眼症症状，所述不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的组分按质量体积百分数计为：色甘酸钠2%、氯化钠0.7-0.75%、玻璃酸钠0.1-0.3%和余量的注射用水；

其制备方法包括：

S1、在配液罐中将玻璃酸钠和色甘酸钠溶解于第一部分所述注射用水中；先在所述配液罐中加入占所述注射用水配制总量的50-60%的第一部分所述注射用水，接着加入所述玻璃酸钠，搅拌溶解3-3.5h后再加入所述色甘酸钠，搅拌溶解20-25min；

S2、将所述氯化钠分多次与第二部分所述注射用水混合溶解并加入至所述配液罐中；包括：每次取配制总量8-9%的所述注射用水，加入配制总量20-25%的所述氯化钠，搅拌至澄清，再加入所述配液罐中搅拌4-5min，完成1次所述氯化钠的加入，重复4-5次直至配制总量的所述氯化钠添加完成；

S3、采用pH调节剂调节所述配液罐内体系pH值为6.0-7.0；

S4、加入剩余的所述注射用水至配制总量，搅拌均匀，得到中间体；

S5、对所述中间体进行过滤和包装，对所述中间体进行过滤包括：先将所述中间体采用0.45μm滤芯进行一次过滤，再采用0.22μm滤芯进行二次过滤，二次过滤后对滤液通入储罐内，接着再采用两组0.22μm滤芯进行三次过滤。

2.根据权利要求1所述的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂的浓度为0.1mol/L-0.2mol/L。

3.根据权利要求2所述的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括氢氧化钠。

4.一种不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液，其特征在于，其采用如权利要求1-3任一项所述的不含防腐剂的色甘酸钠滴眼液的制备方法制备而成。