JP2016534063A - クロモリン誘導体ならびに関連するイメージングおよび治療方法 - Google Patents

Abstract

アテローム硬化性プラークを検出するための、およびアテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病を治療するためのイメージング剤として有用な新規クロモリン類似体、ならびに前記クロモリン類似体の作製方法が開示される。前記クロモリン類似体は、一般式：【化１】（式中、Ｘは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシルであり；ＹおよびＺは独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲン、非置換もしくはＣ1−Ｃ6置換アミン、18Ｆ、19ＦまたはＨから選択され；ｎは、１、２または３であり；構造（Ｉ）について、ｎが両方とも１であり、ＹおよびＺが両方ともＨである場合、Ｘは、ＯＨである）を有する。

Description

関連出願の相互参照
本件出願は、２０１３年１０月２２日に出願された米国特許出願第１４／０５９，９２４号（これは、参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。

連邦政府支援の研究または開発に関する記述
適用なし。

本発明は、イメージング方法および疾患の治療方法に関する。詳しくは、本発明は、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングに使用するためのクロモリン誘導体、ならびに、それに関連する治療および診断方法に関する。

冠動脈疾患は、米国をはじめとするほとんどの先進国における罹患率および死亡率の主要な原因となっている。アテローム性動脈硬化およびその合併症（例えば、心筋梗塞および脳卒中）は、主に冠動脈疾患によって引き起こされる。米国における死亡ケースの少なくとも４３％（６千万人以上）がアテローム性動脈硬化症によるものである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００４）。

基礎科学の進歩に伴い、冠動脈疾患が、動脈内皮細胞に対する刺激、損傷、治癒および再損傷の長いサイクルを特徴とする動脈炎症性過程であることが明らかになった。アテローム性動脈硬化症、冠動脈の炎症および心虚血の様々な段階において肥満細胞が見られるのもその証拠である（Ｌｉｂｂｙ ２００２；Ｆｅｒｎｅｘ，１９６８；Ｍｏｒ ａｎｄ Ｍｅｋｏｒｉ，２００１；Ｋｅｌｌｙ，Ｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｓｕｎ，Ｓｕｋｈｏｖａ，ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｈｕａｎｇ，Ｐａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００２）。結合組織に存在する肥満細胞は、必要とされる身体の場所に免疫防衛系の他の主要なプレーヤーを呼び寄せるだけではなく、細胞内メディエーターの放出を活性化すること（脱顆粒）によって、疾患から組織を防衛するという免疫系を助ける重要な役割を果たす。血管損傷に対し、心臓の肥満細胞は、リポプロテインと相互作用することでマクロファージに液体を運び、平滑筋細胞およびＴリンパ球に作用する様々なサイトカインを放出する。この過程は、より進んだ、複雑な閉塞性病変、いわゆる、繊維性プラークに発展する。肥満細胞によって放出された他の親炎症性メディエーターはヒスタミン（ヒスタミンは、冠動脈を収縮させる）、ＩＬ−６および、ＩＦＮ−ガンマのようなサイトカイン類である。これらは、大動脈壁における細胞外マトリックスの分解および平滑筋細胞の致死を引き起こし、それにより、壁を弱化させて、それを拡張させる。したがって、炎症反応は、内皮の機能不全を引き起こし、それにより、炎症部位に部分的に混合されるようになる平滑筋の移動および増殖をもたらし、繊維性プラークおよび複雑な病変を形成する。

クロモグリケート二ナトリウム、いわゆるクロモリンは、クロモグリク酸二ナトリウム塩である。これは、抗炎症剤として用いられる。文献には、クロモリンが肥満細胞安定剤として記載され、それは、クロモリンが、肥満細胞からの血管作用性・親催不整脈性の化学的ヒスタミンおよびサイトカイン類のようなメディエーターの放出を阻止（予防）して、炎症細胞を安定させることで働くからである。メディエーター放出の阻止（予防）効果は、感作された肥満細胞の膜へのカルシウムイオンの侵入を間接的に遮断することに基づくものと考えられる。また、クロモリンは、好中球、好酸球および単球のような他の炎症細胞の移動を阻害する（８）。
マウスを利用した最近の研究では、アテローム発生時に全身的な肥満細胞の活性化がプラークの形成をもたらすことが明らかになった（Ｂｏｔ，ｄｅ Ｊａｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００７）。また、その動物を肥満細胞安定剤であるクロモリンを使用して治療した場合に、ジニトロフェニルアルブミンによって誘発されたプラーク膨張が妨げられ、別の研究では、マウスにおいてストレス関連冠動脈炎症後の心臓肥満細胞の活性化が調べられた（Ｈｕａｎｇ，Ｐａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００３）。アテローム硬化性血管の近くに活性化された肥満細胞が見られた。クロモリンで治療したマウスでは、肥満細胞に存在する親炎症性サイトカインであるインターロイキン‐６（ＩＬ−６）の放出が部分的に阻害された。

活性化された心臓肥満細胞が、冠動脈炎症、心筋梗塞、虚血性心筋症に伴って増加する証拠が相次いで見つかっている。また、肥満細胞は、プラーク蓄積をもたらす心臓動脈の内皮の機能不全を引き起こすことによって、ヒトにおけるアテローム硬化性病変の形成を促すことができる。クロモニン標的は、肥満細胞を感作させるため、標識付きのクロモリン類似物は感動脈疾患の早期診断のための診断用プローブとして用いられる可能性がある。

ヒトにおける退行性疾患を検出するのに有用な新たなイメージング剤を得ることが望まれている。特に、肥満細胞のような炎症マーカーに関連した新たなイメージングプローブは、ＰＥＴまたはＭＲＩイメージングのような精密かつ非侵襲的な技術を用いることによって、アテローム性動脈硬化症のような炎症性疾患を早期に検出できるようにした。このような新たな化合物は、炎症、感染症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病を含む（それらに制限されるものではない）疾患の治療に計り知れない利点をもたらし得る。

本明細書では、本発明者らは、新規クロモリン誘導体の合成および使用を示す。したがって、本発明は、心臓、脳および頸動脈におけるアテローム硬化性プラーク、ならびに脳におけるβ−アミロイドプラークを含む炎症活性の部位をイメージングするための適切なイメージング剤を提供する。また、本発明は、限定されないが、炎症、感染症、アテローム硬化性プラークおよびアルツハイマー病を含む様々な症状の治療において治療効果を提供する化合物を提供する。

第１の態様では、本発明は、式：
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシルであり、ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ₁−Ｃ₆置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；およびｎは、１、２または３であり、構造（Ｉ）について、ｎが両方とも１であり、ＹおよびＺが両方ともＨである場合、Ｘは、ＯＨである）を有する化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のエステルもしくは塩を提供する。

特定の実施形態では、Ｘは、¹⁸Ｆまたは¹⁹Ｆであり、より好ましくは、ＹおよびＺは、水素である。特に好ましい化合物は、構造：
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。

別の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、¹⁸Ｆまたは¹⁹Ｆであり、より好ましくは、Ｘは、ＯＨである。特に好ましい化合物は、構造：
を有するか、または対応するその塩もしくはエステルである。

代替的な実施形態では、化合物は、放射標識を欠いたものであり、好ましくは、ＸはＯＨであり、ＹおよびＺは水素である（ＸがＯＨであり、ＹおよびＺが水素であり、ｎが両方とも１ではあり得ない構造（Ｉ）を含む実施形態を除く）。

本発明の好ましい化合物（特に、イメージング目的に好ましい化合物）は、対象の心臓、脳および／もしくは頸動脈におけるアテローム性硬化性プラーク、または対象の脳におけるβ‐アミロイドプラークに集まる。

別の態様では、本発明の化合物は、薬学的に適切な投与量の本明細書に記載および特許請求範囲される化合物の１つ以上が、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化された形態で提供される。

認識され得るように、本発明の化合物は、ＰＥＴイメージングに加えて、他のモダリティのイメージングに有用である。例示的な化合物は、核磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を容易にするために、¹⁹Ｆアイソトープまたは¹³Ｃアイソトープのようなアイソトープで場合により同位体標識され得る。

本発明のまた別の態様では、対象のポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを提供するための方法が提供される。このような方法は、（ａ）¹⁸Ｆ標識を含む本明細書に記載および特許請求範囲される化合物を対象に投与する工程；および（ｂ）対象内の化合物により放出されたガンマ線をイメージングして、対象に含まれる化合物のＰＥＴスキャンを提供する工程を含む。

好ましい方法では、対象内の化合物の存在、非存在またはレベルは、対象の心臓、脳または頸動脈に存在する疾患症状（あるいは限定されないが、アテローム硬化性プラークを含む）の指標である。

対象は、好ましくは生きている動物、最も好ましくはヒトである。

化合物は、典型的には、静脈内（ＩＶ）注射によって対象に投与される。

特定の代替方法では、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）によって、対象をコントラストイメージングするさらなる工程を含む。

また別の実施形態では、本発明は、対象の磁気共鳴映像を提供するための方法を提供する。このような方法は、（ａ）¹⁸Ｆ標識を含む化合物を対象に投与する工程；および（ｂ）対象をイメージングして、対象内に含まれる化合物の磁気共鳴映像を得る工程を含む。

対象内の化合物の存在、非存在またはレベルは、対象の心臓、脳または頸動脈に存在する疾患症状（好ましくは、アテローム硬化性プラーク）の指標である。

本発明はさらに、対象におけるアテローム硬化性プラークを治療することを含む治療方法を企図する。このような方法は、有効投与量の本発明の化合物を対象に投与して、対象においてアテローム硬化性プラークを治療する工程を含む。

代替方法では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、有効投与量の本発明の化合物を対象に投与して、対象においてアルツハイマー病を治療する工程を含む方法を提供する。

本発明はまた、フッ素化化合物を効率的に調製するための新規方法を提供する。このような方法は、従来の方法で見られるよりも迅速な合成および精製を提供する。したがって、方法は、イメージング用途で使用するために放射標識フッ素で化合物をフッ素化するのに特に適切である。

調製方法のいくつかの実施形態では、無水または非プロトン性の条件下でフッ化物部分を、脂肪族炭素上にトリフラートまたはトシラート部分を有する有機化合物と接触させる。このような条件下で、フッ素化物部分は求核剤として、およびトリフラートまたはトシラートは求核置換反応における離脱基として作用し、その結果、有機化合物のフッ素化が起こる。好ましくは、方法に使用されるフッ素化物部分はＦ−１８である。

特定のこのような実施形態では、フッ素化部分と接触された有機化合物が１，３−ビス［（トリルスルホニル）オキシ］−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−プロパンであり、その結果得られた生成物を別の化合物とさらに反応させて、フッ素化クロモリン誘導体を提供する。一実施形態では、上記構造（Ｉ）または（ＩＩ）におけるＸがフッ素原子であるクロモリン誘導体を提供する。好ましくは、フッ素原子は、放射標識Ｆ−１８である。

調製方法のまた他の実施形態では、無水または非プロトン性条件下でフッ化物部分を、ニトロ基、置換アンモニウムイオン、置換スルホニウムイオン、置換ホスホニウムイオンまたはハロゲンに結合した活性芳香族環を有する有機化合物と接触させる。このような条件下で、フッ素化物部分はニトロ基、置換アンモニウムイオン、置換スルホニウムイオン、置換ホスホニウムイオンまたはハロゲンと置換され、その結果、芳香族環上で有機化合物のフッ素化が起こる。好ましくは、方法に使用されるフッ素化物部分はＦ−１８である。

特定のこのような実施形態では、フッ素物部分と接触された有機化合物は、置換アンモニウムイオンの窒素原子がクロモリン誘導体の芳香族環に結合しているクロモリン誘導体系置換アンモニウム塩である。いくつかのこのような実施形態では、上記構造（Ｉ）または（ＩＩ）におけるＹまたはＺがフッ素原子であるクロモリン誘導体が提供される。好ましくは、フッ素原子は、放射標識Ｆ−１８である。

当然のことながら、本発明はまた、対象のインビボイメージング用注射剤、およびアテローム硬化性プラークまたはアルツハイマー病などの疾患症状を治療するための医薬を製造するための、本明細書に記載および特許請求範囲される化合物の使用を企図する。また、本発明は、対象のインビボイメージングおよび疾患症状の治療における本発明の化合物の使用を企図する。

一実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシルであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害するための方法であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害する方法である。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
ナノモル濃度の化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される。特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、吸入である。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害するための方法であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
ナノモル濃度の化合物によって、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害する方法である。特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される。特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、吸入である。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与することを含み、
ナノモル濃度の化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。

特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口吸入である。別の実施形態では、乾燥粉末組成物は、肺への吸入のために微粉化されている。別の実施形態では、乾燥粉末組成物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。少なくとも１つの賦形剤は、ラクトース一水和物および／またはステアリン酸マグネシウムを含む。

特定の一実施形態では、化合物の１日１回投与量は、喘息を治療するための１日４回承認投与量レベル（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）の２０％未満の投与量である。別の実施形態では、化合物の投与量は、脳で産生される推定１日２２〜２７ナノグラムのＡβアミロイド斑を滴定するように計算されている。別の実施形態では、化合物の１日投与量は、喘息を治療するための市販の投与量の２０倍未満であり、慢性１日用量から合計した年間総投与量は、市販の週間総投与量未満である。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、
（ａ）式：
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の第１の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与する工程、および
（ｂ）有効量の第２の化合物を全身送達によって投与する工程を含み、ナノモル濃度の化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。

特定の一実施形態では、第１の化合物の全身送達による投与方法は、経口吸入である。別の実施形態では、第２の化合物の全身送達による投与方法は、経口投与である。

一実施形態では、第２の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬、例えばイブプロフェンである。

別の実施形態では、本発明は、経口吸入によって対象におけるアルツハイマー病を治療するための乾燥粉末製剤であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを含み、
血液脳関門を通過して、中枢神経系における化合物のナノモル濃度を実現し得、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
対象においてアルツハイマー病を治療する乾燥粉末製剤である。

別の実施形態では、乾燥粉末組成物は、肺への吸入のために微粉化されている。別の実施形態では、乾燥粉末組成物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。少なくとも１つの賦形剤は、ラクトース一水和物および／またはステアリン酸マグネシウムを含む。

一実施形態では、製剤は、吸入可能投与量の形態である。特定の一実施形態では、吸入可能投与量中の化合物は、クロモリンである。

特定の一実施形態では、クロモリンの１日吸入可能投与量は、喘息を治療するための承認されている８０ｍｇのクロモリンナトリウムの１日投与量レベルの２０％未満の投与量である。例えば、クロモリンの化合物の１日１回投与量は、喘息を治療するための１日４回承認投与量レベル（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）の２０％未満の投与量である。別の実施形態では、クロモリンの吸入可能投与量は、脳で産生される推定１日２２〜２７ナノグラムのＡβアミロイド斑を滴定するように計算されている。別の実施形態では、クロモリンの１日吸入可能投与量は、喘息を治療するための市販の投与量の２０倍未満であり、慢性１日用量から合計した年間総投与量が、喘息を治療するための市販の週間総投与量未満である。

本発明の他の目的、特徴および利点は、本明細書、特許請求の範囲および図面の検討後に明らかになるであろう。

図１は、アルツハイマー病様のトランスジェニックマウスモデルのインビボでのクロモリンおよびイブプロフェン治療における水迷路での記録データを示している。処理されたトランスジェニックマウスは、野生型正常対照群に近い動作をしていることを示している。 図２は、ＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡによるＴＢＳ可溶性Αβレベルの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後、ＴＢＳ Αβレベルが用量依存的に減少することを示す。図２Ａは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４０レベルが用量依存的に減少することを示す。１群当たりＮ＝動物３匹または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は有意である。全可溶性Αβ［Ｇｄｎ＋として示す］および単量体Αβ［Ｇｄｎ−として示す］は両方とも、クロモリンナトリウムの添加後に減少する。用量２．１ｍｇ／ｋｇのクロモリンナトリウムは、ＴＢＳ可溶性Αβを減少させるのに十分であった。 図２は、ＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡによるＴＢＳ可溶性Αβレベルの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後、ＴＢＳ Αβレベルが用量依存的に減少することを示す。図２Ｂは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４２レベルが用量依存的に減少することを示す。１群当たりＮ＝動物３匹または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は有意である。全可溶性Αβ［Ｇｄｎ＋として示す］および単量体Αβ［Ｇｄｎ−として示す］は両方とも、クロモリンナトリウムの添加後に減少する。用量２．１ｍｇ／ｋｇのクロモリンナトリウムは、ＴＢＳ可溶性Αβを減少させるのに十分であった。 図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレベルが変化しなかったことを示す。図３Ａは、ＩＢＬΑβオリゴマーＥＬＩＳＡ（８２Ｅ１−８２Ｅ１）の実験を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。 図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレベルが変化しなかったことを示す。図３Ｂは、ΑβＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡを使用した、Ｇｄｎありの実験とＧｄｎ実験なしとの差を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。 図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレベルが変化しなかったことを示す。図３Ｃは、ΑβＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡを使用した、Ｇｄｎありの実験とＧｄｎ実験なしとの差を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。 図４は、マウスにおける静脈内注射後のクロモリン化合物Ａの生体内分布を示す。図５において、５、３０または６０分は、グラフにおけるそれぞれシリーズ１、２、または３に対応し、脳への取り込みは１％の蓄積を示し、測定期間ではウォシュアウトがほとんどまたは全くない。 図５は、クロモリンの非存在下におけるＡβ凝集試験を示す。チオフラビン蛍光強度動態によって、実験をアッセイした。 図６は、クロモリン（ＣＯ３９９）またはその¹⁹Ｆ誘導体（ＴＳ７３４）添加後のＡβ凝集試験を示す。ナノモル濃度のクロモリン（ＣＯ３９９）またはその¹⁹Ｆ誘導体（ＴＳ７３４）の添加は、Ａβ凝集阻害を示す。 図７は、結合モデルシミュレーションによりクロモリンがＡβに結合した後の、クロモリンおよびΑβの相対的構造および位置の側面図を示す。 図８は、結合モデルシミュレーションによりクロモリンがＡβに結合した後の、クロモリンおよびΑβの相対的構造および位置の上面図を示す。

Ｉ．一般
本発明の物質および方法を説明する前に、本発明は、特に本明細書に記載される特定の方法、プロトコール、材料（物質）、および、試薬に限られず、様々な形で実施することができることを理解してもらいたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施例を説明するために用いられたのに過ぎず、本発明の技術的範囲を制限する意図はない。

本明細書および特許請求の範囲に記載したように、特に規定しない限り、単数形（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、複数形をも含むものとする。また、用語「ａ（ａｎ）」、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、明細書および特許請求の範囲に使われるときに、開放的な意味を有する（つまり、それ以外のものを排除する制限的なものではない）。したがって、本明細書において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は相互に同じ意味を有する。

特に規定しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。抵触の場合には、定義を含む本願が支配する。すべての文献、特許出願、特許および本明細書において記載する他の参考文献は参照として組み入れられる。本明細書に記載するものと同様または等価な方法および材料を本発明を実施または試験する際に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。材料、方法および実施例は例示的なだけであり、限定する意図のものではない。本発明の他の特徴および利点は詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。

本明細書で使用される用語は、専ら本発明の実施例を説明するために設けられ、本発明を全体的に制限するものとして解釈されてはならない。特に規定しない限り、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」ならびに「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は互換的に使用され、１つまたは複数を意味する。

本明細書で使用される用語「有機基」は、脂肪族基、環状基または脂肪族および環状基の組み合わせ（例えば、アルカリルおよびアラルキル基）として分類される炭化水素基を意味する。本発明において、本発明のクロモリン誘導体に適切な有機基は、クロモリン誘導体のイメージング活性を妨げないものである。本明細書で使用される「脂肪族基」は、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。この用語は、例えば、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。本発明の文脈において、本発明のクロモリン誘導体に適切な有機基は、クロモリン誘導体のイメージング活性を妨害しないものである。本発明の文脈において、用語「脂肪族基」は、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。この用語は、例えば、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含するものとして使用される。

用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。

用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。

用語「カルボキシレート」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯ基またはＣＯＯＨ基を意味する。

用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。

用語「ニトロ」は、−ＮＯ₂基を意味する。

用語「アミノ」は、−ＮＨ₂基を意味する。

用語「アシル」または「アルデヒド」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。

用語「アミド」または「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基を意味する。

用語「アミノアシル」または「アシルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基を意味する。

用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。

用語「チオキソ」は、＝Ｓ基を意味する。

用語「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｈを意味する。

用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」は、−ＳＯ₂Ｈ基を意味する。

用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」は、−ＳＯ₂ＮＨ₂基を意味する。

用語「スルホネート」は、ＳＯ₃Ｈ基を指し、水素が置き換えられた、例えばＣ₁−Ｃ₆アルキル基（「アルキルスルホネート」）、アリール（「アリールスルホネート」）、アラルキル（「アラルキルスルホネート」）なども含む。Ｃ₁−Ｃ₃スルホネートは、例えばＳＯ₃Ｍｅ、ＳＯ₃ＥｔおよびＳＯ₃Ｐｒが好ましい。

本明細書で使用される用語「異性体」は、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体および互変異性体を意味する。「互変異性体」は、急速な平衡によって容易に相互転換する異性体であり得る。例えば、それらのアルファ−炭素上に水素を有するカルボニル化合物は、それらの対応するエノールと急速に相互変換される。

本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、および接頭語「アルク−（ａｌｋ−）」は、直鎖基、分岐鎖基、およびシクロアルキルやシクロアルケニルの様な環状基を含む。特に断らない限り、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、最大で１０個の炭素原子、最大８個の炭素原子、最大で６個の炭素原子、または最大で４個の炭素原子を有する。環状基は、単環式または多環式であって良く、好ましくは３〜１０の環状炭素原子を有することができる。典型的な環状基は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。

用語「複素環」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含むシクロアルキルまたはシクロアルケニルの非芳香環または環系を含む。

特に断らない限り、「アルキレン」および「アルケニレン」は、上記で定義された「アルキル」および「アルケニル」基の二価形態である。「アルキレン」および「アルケニレン」は、それぞれ、置換されている場合、用語「アルキレニル」および「アルケニレニル」が使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキレン部分を含む。

用語「ハロアルキル」は、パーフルオロ基を含む、１つ以上のハロゲン原子で置換された基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含む他の群についても同様である。適切なハロアルキル基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等である。「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を含む元素である。

本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式または多環式芳香族炭化水素または環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが含まれる。アリール基は、置換でも非置換であり得る。アリール基は、芳香族アヌレン、縮合アリール基、およびヘテロアリール基が挙げられる。アリール基はまた、アリール環と呼ぶ。

特に断らない限り、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、ならびに「ヘテロ原子」としてＯ、Ｓおよび／またはＮを含む環または環系を含む。適切なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、などである。

用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、上記定義の「アリール」および「ヘテロアリール」基の二価形態である。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ置換されている場合、用語「アリレニル」および「ヘテロアリレニル」が使用される。例えば、アルキアリレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。

用語「縮合アリール環」は縮合炭素環式芳香族環または環系を含む。縮合アリール環の例としては、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが含まれる。

用語「アヌレン」は完全に単環式炭化水素が結合しているアリール基を指す。アヌレンの例としては、シクロブタジエン、ベンゼン、シクロオクタテトラエンが含まれる。アリール基に存在するアヌレンは、典型的には炭素のような他の原子で置換された１つ以上の水素原子を有するであろう。

基が、本明細書に記載される任意の式または方式において一度よりも多く現れる場合、それぞれの基（または置換基）は、独立して、明示的に述べられているか選択される。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂の２つのＲ基はそれぞれ、独立して選択される。

考察および本出願を通して使用される特定の用語の列挙を単純化する手段として、用語「基」および「部分」は、置換の可能性がある、または置換されても良い、あるいは、本発明の特定の実施形態では、置換を許さない、または置換されていない化学的種間の区別をするために使用される。用語「基」が化学置換基を説明するために使用される場合、記載される化学物質は、非置換基と、カルボニル基または他の従来の置換基と同様に鎖内で例えば、非過酸化水素のＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＦ原子を伴う基である。用語「部分」が、化合物または置換基を記載するために使用される場合、非置換化学物質だけが含まれることが意図される。例えば、語句「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基だけではなく、当業者に公知のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル等のさらなる置換基を含むことが意図される。したがって、「アルキル基」は、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキルを含む。一方、語句「アルキル部分」は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基を含むことに限定される。

本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体）、互変異性体、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含むその薬学的に許容され得る（中間体を含む）いずれかの形態示される化合物を含む。特に、化合物が光学活性である場合に、本発明は、具体的に化合物のエナンチオマーのそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含む。これは、（時々、「塩」は、明示的に記載されているが）、用語「化合物」は、明示的に述べられているか否か、または任意のこのような形態のすべてが含まれることが理解されるべきである。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る」は、化合物または組成物または担体が、治療の必要性に照らして過度に有害な副作用なしに、本明細書に記載される治療を達成するための対象への投与に適切であることを意味する。

本明細書で使用される用語「治療有効量」または「薬学的に適切な投薬量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている対象、組織または細胞の生物学的または医学的応答を誘発する化合物または投与量の量を示す。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」は、任意およびすべての乾燥粉末、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容され得る担体は、本発明の方法における化合物を投与する目的のために使用する材料であって、好ましくは非毒性である、そして固体、液体、またはガス状の物質であっても良く、そしてそれは不活性で薬学的に許容され、そして本発明の化合物と互換性がある。このような担体の例は、様々なラクトース、マンニトール、コーン油などの油、ＰＢＳ、生理食塩水、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシドの様な緩衝剤、ジメチルアセトアミドの様なアミド、アルブミンの様なタンパク質、およびＴｗｅｅｎ８０、グルコース、ラクトース、シクロデキストリン、およびデンプンの様なモノおよびオリゴポリサッカライドである。

本明細書で使用される用語「投与すること」または「投与」は、治療または予防するまたは疾患または症状のリスクのある対象に本発明の化合物または医薬組成物を提供することを意味する。

本明細書で使用される用語「全身送達」は、本発明の化合物を全身に送達する任意の適切な投与方法を指す。一実施形態では、全身送達は、経口、非経口、鼻腔内、吸入器、舌下、直腸、および経皮投与からなる群より選択され得る。

薬理学および毒物学における投与経路は、薬剤、流体、毒、または他の物質が体内に取り込まれる通り道である。投与経路は、一般に、物質が適用される位置によって分類することができる。一般的な例としては、経口および静脈内投与を含む。投与経路はまた、アクションの対象となる場所に基づいて分類することができる。アクションは、吸入による肺を介した局所的（ローカル）、経腸（全身規模の効果であるが、消化管を介して提供される）、または非経口（全身作用であるが、胃腸管以外の経路によって送達される）であり得る。

局所投与は局所効果を強め、その作用が望まれる場合に物質が直接適用される。しかし、局所という用語は、身体の局所領域にまたは身体部分の表面に、必然的に物質の標的効果を伴わずに適用される、適用部位による分類の変異よりもむしろ分類をすることなしに適用されると定義しても良い。腸内投与では、所望の効果が全身性（非局所）であり、物質が消化管を介して与えられる。非経口投与では、所望の効果は、全身性であり、物質は消化管以外の経路によって与えられる。

局所投与のための例としては、例えば、アレルギー検査や典型的な局所麻酔等の経皮（皮膚の上に適用）、喘息薬等の吸入、腸のイメージングのためのイメージング剤等の浣腸、例えば結膜炎のための抗生物質の点眼薬（結膜の上に適用）、外耳炎のための抗生物質やコルチコステロイドの点耳薬、および体内の粘膜を介したそれらの適用が挙げられる。

腸内投与は、胃腸管の任意の部分を含み、全身作用を有する。例としては、錠剤、カプセル剤、またはドロップの様に様々な薬物を口から（経口）投与するもの、胃栄養管、十二指腸栄養管、または胃瘻造設により投与するもの、様々な薬物および経腸栄養によるもの、および様々な薬物を坐薬で直腸投与するものが挙げられる。

非経口投与の例としては、様々な薬物の経静脈（静脈内へ）投与、血管攣縮の治療における血管拡張薬や塞栓症の治療のための血栓溶解剤のような完全非経口栄養動脈内投与（動脈内へ）、骨内（骨髄中に）注入、筋肉内投与、脳内投与（脳実質へ）、脳室内投与（脳室内へ）、髄腔内投与（脊柱管への注射）、および皮下投与（皮膚の下）が挙げられる。これらの中でも、骨髄が直接静脈系に排出するので、骨内注入は効果的な間接的静脈アクセスである。骨内注入は、静脈アクセスが困難である場合に、救急医療や小児科における薬物や流体のために使用することができる。

どの投与経路も、本発明に適用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、静脈内注射を介して対象に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、または経皮投与などの他の任意の適切な全身性送達を介して対象に投与することができる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入などの鼻腔や口腔を通じて対象に投与することができる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、腹腔内注射またはＩＰ注射を介して対象に投与することができる。

本明細書で使用される用語「腹腔内注射」または「ＩＰ注射」は腹膜（体腔）への物質の注射を意味する。ＩＰ注射は、より頻繁に、人間よりも動物に適用される。一般に、血液交換流体の多量が必要とされるときにＩＰ注射が好ましい場合がある、または低血圧または他の問題は、静脈内注射に適切な血管の使用を防げる。

動物では、ＩＰ注射は、他の非経口方法に比べた投与の容易さにより、全身性薬物または流体の投与のための獣医学的薬物および動物実験において主に使用されている。

ヒトにおいて、ＩＰ注射の方法が広く、癌の治療、特に卵巣癌の治療において化学療法薬を投与するために使用される。標準治療として推奨されているこの特定の用法は論争を招いているが。

ＩＩ．本発明
特定の態様では、本発明は、対象の心臓、脳または頸動脈におけるアテローム硬化性プラークのような炎症部位の医学的イメージングのための放射標識クロモリン類似物に関する。他の態様では、放射標識されたまたは放射標識されていない形態の本発明の化合物は、アテローム硬化性プラークおよびアルツハイマー病のような様々な疾患の治療剤である。

クロモグリケート二ナトリウム、いわゆるクロモリンは、抗炎症剤である。クロモリンは、肥満細胞安定剤であり、かつ、肥満細胞からの血管作用性、親催不整脈性の化学的ヒスタミンおよびサイトカインのようなメディエーターの放出を予防することによって作用するものと考えられる。メディエーターの放出の予防は、感作された肥満細胞の膜へのカルシウムイオンの侵入を間接的に遮断することに起因するものと考えられる。クロモリンは、好中球、好酸球および単球のような他の炎症性細胞の移動を阻害するものと見られる。本明細書において、本発明者らは、アテローム性動脈硬化症、βアミロイド班形成のその後の進行、治療効果および予防のためのバイオマーカーとして、治療剤として、イメージング剤として用いられるクロモリンの新たな放射標識類似物の調製および使用を説明する。特定の実施形態では、クロモリン類似物は、ＰＥＴおよびＭＲＩイメージングを可能にする核種で放射標識されている。また、本発明は、活動性感染症および他の炎症性プロセス、例えば、アテローム性動脈硬化症またはアルツハイマー病をターゲットにし、治療する化合物の調製方法およびその使用を提供する。

認識され得るように、本発明の化合物は、様々な目的で使用され得る。例えば、本発明の化合物は、動物研究のためのリーサーチツール、臨床医のための診断剤、生物研究のためのバイオマーカー、アテローム性動脈硬化症またはアルツハイマー病の治療剤、アテローム性動脈硬化症またはアルツハイマー病のＭＲＩイメージングプローブ（例えば、¹⁹Ｆアイソトープである１つ以上のフッ素原子を含む化合物）およびアテローム性動脈硬化症またはアルツハイマー病の診断用ＰＥＴプローブ（例えば、¹⁸Ｆアイソトープであるフッ素原子１つ以上または¹³Ｃアイソトープである炭素原子１つ以上を含む化合物）として使用され得る。

クロモリン誘導体は、本発明のイメージング方法に用いるのに有利であると考えられる。本明細書で使用される用語「クロモリン誘導体」は、用語「クロモリン類似物」および「クロモリン類似体」と互換的に使用される。

改善されたイメージング特性を示すクロモリン誘導体が好ましい。本発明のクロモリン誘導体は、一般に、式：
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、¹⁸Ｆまたは¹⁹Ｆであり；ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換もしくはＣ₁−Ｃ₆置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；ｎは、１、２または３であり；構造（Ｉ）について、ｎが両方とも１であり、ＹおよびＺが両方ともＨである場合、Ｘは、ＯＨではない）を有する化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルによって包含される。

特定の実施形態では、Ｘは、¹⁸Ｆまたは¹⁹Ｆであり、より好ましくは、ＹおよびＺは、水素である。特に好ましい化合物は、構造：
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。

別の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、¹⁸Ｆまたは¹⁹Ｆであり、より好ましくは、Ｘは、ＯＨである。特に好ましい化合物は、構造：
を有するか、または対応するそれらのエステルもしくは塩である。

代替的な実施形態では、化合物は、放射標識を欠いたものであり、好ましくは、ＸはＯＨであり、ＹおよびＺは水素である（ＸがＯＨであり、ＹおよびＺが水素であり、ｎが両方とも１ではあり得ない構造（Ｉ）を含む実施形態を除く）。

本発明の好ましい化合物（特に、イメージングの目的で）は、対象の心臓、脳、および／またはカロチノイド動脈におけるアテローム硬化性プラークに集まる。

ヒトを含めて動物に投与するに好ましい本発明の化合物の容量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである。特に、ＰＥＴおよびＭＲＩイメージングに対し好ましい容量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである。これらのパラメーターに基づけば、当業者は、特定の適応症に対する投与量を最適化するために通常の実験を行うことで済む。

放射標識のない化合物も、もちろん本明細書に記載される治療法に有用である。本発明の例示的な化合物を合成するための特定の方法については、実施例の項において後述される。一般に、本発明者らは、本発明の化合物を提供するために新規の合成放射性フッ素化方法を用いる。次に示すスキームＩおよびＩＩは、調製工程の好ましい実施形態を表す。

放射性フッ素化（スキームＩ）

芳香性放射性フッ素化（スキームＩＩ）

アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病のような疾患の治療のための医薬および組成物に関する特定の実施例において、本発明の化合物は薬学的に許容され得る塩として提供され得る。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩として適切なものは、例えば、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩を含む。また、本発明の化合物が酸性部分を有するのであれば、その適切な薬学的に許容され得る塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩および４級アンモニウム塩のような適切な有機リガンドと共に形成された塩が含まれる。

本発明の化合物は、前述した化合物のエステルを含む。このエステルにおいては、１つ以上の酸性部分上の酸性水素がアルキル基に置換されている。

本発明の化合物が少なくとも１つの非対称中心を有するのであれば、それらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の非対称中心を有するのであれば、それらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体および混合物（任意の比率）は、本発明の技術的範囲に含まれるものと理解すべきである。

また、本発明は、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、従量制のエアロゾールまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクタ装置または坐剤の単位剤形であり得る。本発明の化合物は、適量の薬を連続的に伝達するための経皮パッチに組み込まれることも可能である。

錠剤のような固体組成物を調製するために、有効成分を薬学的に許容され得る担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の打錠成分および他の薬剤学的な賦形剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩のための均質な混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質といったときには、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤といった、同等に効果的な単位剤形に容易に細分化されるように、全体的に均一に分散されていることを意味する。その後、固体予備製剤組成物は、約０．１〜５００ｍｇの本発明の有効成分を含む上記単位剤形に細分される。典型的な単位剤形は、有効成分を１〜１００ｍｇ、例えば、１，２，５，１０，２５，５０または１００ｍｇ含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は被覆され、またはそうでなければ、長期作用の利点を与えられる投与形態を提供するために配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬と外部投薬成分を含み、後者は、前者のエンベロープの形で存在し得る。この２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する働きをし、内部成分をそのまま十二指腸へ通過させるか、またはその放出を遅延させる、腸溶性層によって分離され得る。様々な材料がこのような腸溶性層または被覆に用いられ、材料として、例えば、多数のポリマー酸、ならびに、ポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。

経口または注射のために本発明の新規の組成物が組み込まれ得る液体形態には、水溶液、適切に風味が加わったシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ココナット油またはピーナット油のような食用油との風味が加わったエマルジョン、エリキシルおよび他の薬剤用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用分散剤または懸濁化剤として、合成および天然ガム類、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。

本発明の化合物は、注射可能な担体系と組み合わせた本明細書に記載される化合物を含む、薬学的に注射可能な剤形として調剤されたときに特に有用である。本明細書で使用される「注射および点滴剤形」（すなわち、非経口投与剤形）は、有効成分（薬剤）をカプセル化したリン脂質を有するリポソーム注射可能なまたは脂質二重層ベシクルを含むが、それらに制限されるものではない。注射剤は、非経口投与のための滅菌（無菌）製剤を含む。

５つの部類の注射剤については、ＵＳＰに定義されている：エマルジョン、脂質、粉末、溶液および懸濁液。エマルジョン注射剤は、経口投与を目的とした無菌、パイロジェンフリー製剤を含むエマルジョンを含む。溶液注射用脂質複合体および粉末は、非経口使用の溶液を形成するための再構成を目的とした無菌製剤である。懸濁液注射用粉末は、非経口用懸濁液を形成するための再構成を目的とした無菌製剤である。リポソーム懸濁液注射用凍結乾燥粉末は、リポソーム（脂質二重層または水性空間内に活性薬物をカプセル化するために使用されるリン脂質を有する脂質二重膜小胞など）の取り込みを可能にする方法で製剤化された非経口使用のための再構成を目的とした無菌凍結乾剤である。溶液注射用凍結乾燥粉末は、凍結乾燥によって調製された溶液を目的とした剤形であるので、プロセスには、非常に低い圧力で凍結状態の生成物または製品から水分を除去する工程が含まれ、その後の液体の添加によって、すべての点において注射剤を満たす溶液が形成される。懸濁液注射用凍結乾燥粉末は、適切な液体媒質中に懸濁された固体を含む非経口使用を目的とした液剤であり、そして、すべての点において懸濁液の要件に適合しているため、懸濁を目的とした薬剤は凍結乾燥によって調製される。溶液注射剤は、適切な溶媒または、注射に適切な相互に混合可能な溶媒の混合物に溶解した１つ以上の薬物を含む液体製剤を含む。

溶液濃縮物注射剤は、適切な溶媒を加えることであるすべての点において注射剤の要件に適合した溶液を形成する、非経口使用のための無菌製剤を含む。懸濁液注射剤は、液相全体に分散された固体粒子を含んで、粒子が不溶性であり、かつ、油相が水相全体に分散されている（または、その逆）液剤（注射に適切である）を含む。懸濁液リポソーム注射剤は、リポソーム（脂質二重層または水性空間内に活性薬物をカプセル化するために使用されるリン脂質を有する脂質二重膜小胞）が形成されるように、油相が水相全体に分散された液剤（注射に適切である）である。懸濁液超音波処理注射剤は、液相全体に分散された固体粒子を含有する液剤（注射に適切な）である。よって、粒子は、不溶性である。また、生成物は、懸濁液を通してガスを泡立てて、固体粒子による微小球を形成するよう、超音波処理され得る。

本発明の非経口担体系は、１つ以上の薬剤学的に適切な賦形剤、例えば、溶媒および共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、乳化剤、キレート剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、還元剤、抗菌保存剤、増量剤、保護剤（または、防止剤）、等張化剤および特別な添加剤を含む。

本発明の化合物は、一般に当技術分野で知られた標準的なプロトコールによって実証することができるように、炎症、特にアテローム性動脈硬化プラークの治療剤として作用すると思われる。したがって、本発明の別の態様は、対象に本発明の化合物の有効量を投与して、対象におけるアテローム硬化性プラークを治療することを含む、対象におけるアテローム硬化性プラーグの治療方法を提供する。このアテローム硬化性プラークの治療における適切な投与量（すなわち、有効量）は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日１〜４回、または連続的に投与され得る。

一実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシルであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象においてアルツハイマー病を治療する方法である。

特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害するための方法であって、式：
（式中：Ｘは、ＯＨであり；
ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害する方法である。

特定の一実施形態では、全身送達による投与方法は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される。

別の特定の実施形態では、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合の阻害方法は、対象におけるアルツハイマー病を治療することを含む。

実施例では、アルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害してアルツハイマー病を治療するための、クロモリンおよびその誘導体の使用を説明する。

本発明の化合物は、一般に当技術分野で知られた標準的なプロトコールによって実証することができるように、アルツハイマー病の治療剤として作用すると思われる。したがって、本発明の別の態様は、対象に本発明の化合物の有効量を投与して、対象におけるアルツハイマー病を治療することを含む、対象におけるアルツハイマー病の治療方法を提供する。このアルツハイマー病の治療における適切な投与量（すなわち、有効量）は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり約１−１０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日１〜４回、または連続的に投与され得る。

別の実施形態では、本発明のための適切な投与量レベルは、一般に、約０．００１〜約５００ｍｇ／対象の体重ｋｇ／日であり得、これを単回投与または複数回投与で投与し得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内では、投与量は、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。治療効果のために、および／または治療すべき対象への投与量の対処的調整のために、投与量は、例えば、これらいずれかの範囲内の任意の用量を含むように選択され得る。

任意の特定の対象に関する特定の用量レベルおよび投与回数は変化し得、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、ならびに対象が受けている治療を含む様々な要因に依存すると理解されよう。

以下の実施例は、本発明をよりよく理解してもらうために設けられたもので、いかなる形態であっても本願発明の技術的範囲を制限するものではない。ここに示したもの以外の様々な変更または変形をも、前述の説明および後述する実施例の記載から当業者にとって明らかであり、特許請求の範囲に属する。
ＩＩＩ．実施例

Ｆ−１８標識クロモリンの合成

放射性フッ素化

５，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）

¹⁸Ｏを多く含んだ水１ｍＬ中５０ｍＣｉのフッ素、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２．（６ｍｇ）および炭酸カリウム（２ｍｇ）を含むホイートン５ｍＬの反応バイアルを１２０℃で加熱し、窒素ガスを使用して溶媒を蒸発させた。１ｍＬのアセトニトリルを加えて、窒素流を使用して溶媒を蒸発させることによって、Ｋ¹⁸Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ錯体を１２０℃で３回乾燥させた。アセトニトリル中１，３−ビス［トリルスルホニル）オキシ］−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−プロパン（４ｍｇ）の溶液を反応容器に加えて、８０℃で１０分間フッ素化を行った。得られた２−［¹⁸Ｆ］フルオロプロパン１，３−ジトシラート溶液（９０％ｒｘｎ、ラジオＴＬＣ）をシリカゲルＳｅｐＰａｋ（塩化メチレンを利用）を通過させてＫ₂ＣＯ₃（１０ｍｇ）およびエチル５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸塩（１０ｍｇ）を含むバイアルに移した。溶媒を除去した後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を加え、混合物を１４０℃で２０分間加熱した。冷却してから、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｕＬ）を加え、混合物を８０℃で１０分間加熱した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃ−１８ ＳｅｐＰａｋを通過させた。１Ｍ ＨＣｌを使用して極性物質を溶出し、２０：８０アセトニトリル／ＰＢＳ（１ｍＬ）を使用してＦ−１８クロモリンを溶出した。Ｆ−１８クロモリンをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃｌ ８、２５０×１０ｍｍ、勾配：０〜４０％２０ｍＭリン酸塩緩衝液中のアセトニトリル、ｐＨ６．５）によって精製した。溶媒を蒸発させ、活性型（５ｍＣｉ、２０％ＥＯＢ）を食塩水に溶解し、ろ過した（０．２２μＭｉｌｌｅｘ−ＧＶ）。合成は２時間内に完了し、化学的純度は９５％を超えるものであった。

前駆体の合成

２−カルベトキシ‐５‐ヒドロキシ−γ−クロモン

エーテル（１０ｍＬ）中２，６−ジヒヂロキシアセトフェノン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸エチル（０．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１５ｍＬ）中ナトリウムエトキシド（０．４ｇ Ｎａ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、還流下で１．５時間加熱し、冷却し、ろ過した。沈殿したナトリウム塩をエーテルで洗浄し、乾燥させた。その後、沈殿を水に溶解し、１０％ＨＣｌで酸性化して、粘着性の固体を形成した。固体を、触媒量の３６％ＨＣＬを含むエタノール（２０ｍＬ）中で１時間還流させた。混合物を５０ｍＬの水に加えて、塩化メチレン（５０ｍＬ）を使用して２回抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィして（酢酸エチル／ヘキサン２０：８０）黄色の生成物０．５７ｇ（４０％）を得た。ｍｐ １４６−１４８℃（Ｌｉｔ．１４８℃）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），ｄ１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＨ３），４．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ，ｖｉｎｙｌ−Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ，ｐｈｅｎｏｌ−Ｈ）．

１，３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）プロパンジオール

塩化メチレン（８０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）およびピリジン（２０ｍＬ）中のグリセロール（１１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で３０分間かけてｐ−トルエンスルホニルクロライド（５４．６ｇ、２３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、層分離を行った。洗浄液が酸性になるまで、塩化メチレン層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、その後乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィした（メタノール／塩化メチレン０：１００〜５：９５）。１４．５ｇ（３０％）の油状物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ２．５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），４．２５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），５．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．７８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ）．

１，３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）−２−トリフルオロメチルスルホナートプロパントリオール

塩化メチレン（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中１，３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）プロパントリオール１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物）（０〜５℃）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、その後、２５℃に温めると共に、４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、層を分離した。洗浄液が酸性になるまで、塩化メチレン層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、その後、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィした（塩化メチレン）。固体６６ｍｇ（収率：５０％）を得た。ｍｐ １４５−１４７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ２．５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），４．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＣＨ２，５．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．７８（ｄ，４Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ）．

３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）−２−フルオロプロパンジオール

塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１，３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）プロパントリオール（２．７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液（０〜５℃）をＤＡＳＴ（２．１８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、その後、２５℃に温めると共に、１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、層を分離した。塩化メチレン層を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィした（塩化メチレン）。固体０．８２ｇ（収率：３０％）を得た。ｍｐ ９９−１０２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ２．５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），４．１５（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ，ＣＨ２，４．８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４７，４．６，ＣＨＦ），７．４５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ），７．７５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒｏ−Ｈ）．

標準の合成

５，５’−（２−フルオロプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）

１，３−ビス（２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−フルオロプロパン

アセトニトリル（４０ｍＬ）中３−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）−２−フルオロプロパンジオール（１．０、２．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジヒドロキシアセトフェノン（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）の混合物を還流下で加熱した（１６時間）。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィした（アセトニトリル／塩化メチレン５：９５）、生成物０．５７ｇ（４０％）を得た。ｍｐ １６２−１６５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ２．５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），４．３８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），５．２２（ｂｒ ｄ １Ｈ，Ｊ＝４９Ｈｚ，ＣＨＦ），６．４５（ｍ，４Ｈ，４Ａｒｏ−Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ）．

１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−フルオロプロパンジエチルエステル

エタノール（１０ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）中ナトリウムエトキシド（８７ｍｇ Ｎａ）の溶液に１，３−ビス（２−アセ−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−フルオロプロパン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびシュウ酸エチル（２ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を還流下で１６時間加熱し、冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿したナトリウム塩をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。その後、それを水に溶解し、１０％ＨＣｌで酸性化して、粘性の固体を得た。固体を、触媒量の３６％ＨＣＬを含むエタノール（２０ｍＬ）で還流させた（１時間）。混合物を５０ｍＬの水に加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）を使用して２回抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィして（アセトニトリル／塩化メチルレン１０：９０）、白色の生成物０．１２ｇ（４５％）を得た。ｍｐ １６６−１７０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），ｄ１．４２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２ＣＨ３），４．５８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ ２ＣＨ２），４．６５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），５．３５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４６Ｈｚ，Ｊ＝４．４ＨＺ，ＣＨＦ），６．９０（ｓ，２Ｈ，ｖｉｎｙｌ−Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ）７．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４ ２Ａｒｏ−Ｈ）．

５，５’−（２−フルオロプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）

メタノール（２０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）中１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−フルオロプロパンジエチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で１時間加熱した。溶液を１０％ＨＣｌで酸性化し、揮発性物質を除去した。固体にメタノール／塩化メチレンの溶液（５０：５０）を加えて、混合物をろ過した。蒸発によって生成物７６ｍｇ（８５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ４．６５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），５．３２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４６Ｈｚ，ＣＨＦ），６．８０（ｓ，２Ｈ，２ｖｉｎｙｌ−Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ−Ｈ），７．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４ ２Ａｒｏ−Ｈ）．

生体内分布

正常マウスの尾静脈への静脈内注射（動物１匹当たり５０ｕＣｉ）後５、３０および６０分の時点において、Ｆ−１８クロモリン（化合物Ａ）の生体内分布を実施した。５分後の臓器活性（ＤＰＧ）は、心臓：１．０９％、血液：３．３％、肺：１．９０％、肝臓：７．６９％および脳：０．１５％であった。３０分および６０分の時点において、すべての臓器において活性の消失が見られた。心臓への取り込みは１．０９％から０．１８％に減少した。データは、以下の表１、および棒グラフ形式で図４に示す。

芳香性放射性フッ素化

クロモリンＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼナミニウムトリフラートの放射性フッ素化を、ジメチレンアセトアミド（ＤＭＡｃ）中Ｋ¹⁸Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘを含む密封バイアルにおいて１４０℃で５分間行った。得られたＦ−１８クロモリン溶液を水で希釈し、Ｃ−１８ ＳｅｐＰａｋを通過させた。極性物質を水で溶出し、メタノールで溶出した生成物をバイアルに移した。１Ｎ水酸化ナトリウムの溶液を加え、バイアルを８０℃で１０分間加熱した。混合物を酸性化し、Ｆ−１８クロモリンをＨＰＬＣによって精製した。

代替ルート：

前駆体の合成

１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシアセトフェノン）［Ｄｉｌｌｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｐａｔｒｉｃｋ；Ｊａｈａｎｇｉｒ，Ａｌａｍ；Ｍｏｏｒｅ，Ａｍｙ Ｇｅｒａｌｄｉｎｅ；Ｗａｇｎｅｒ，Ｐａｕｌ Ｊ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．Ｐｕｂｌ．（２００７），４９ｐｐ］

工程１．Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解した３，５−ジメトキシアニリン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）に４−（ジメチルアミン）ピリジン（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（４７ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間の還流後、冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の間に分配した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固体としてＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３１．８ｇ、９８％）を得た。

工程２．Ｎ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

無水塩化メチレン（４５０ｍＬ）中Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３１．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液（氷浴にて冷却したもの）を、塩化スズ（ＩＶ）の溶液（２９．９ｍＬ、３０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した２６０ｍｍｏｌ）に１０分間滴下した。反応温度を５℃未満に維持しながら、塩化アセチル（９．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌した後、反応を氷浴にて冷却した。反応温度を２５℃未満に維持しながら水（３００ｍＬ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。反応混合物は塩化メチレンを使用して抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜３０％のヘキサン／酢酸エチルを使用して溶出）によって精製して、白色の固体としてＮ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．８ｇ、１３％）を得た。

工程３．１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシアセトフェノン）

メタノール（９０ｍＬ）に溶解したＮ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を無水炭酸カリウム（４．６７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）に加えた。１８時間還流した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルを使用して抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として４−アミノ−２，６−ジメトキシアセトフェノン（２．５ｇ、８７％）を得た。

４−ジメチルアミノ−２，６−ヒドロキシアセトフェノン［Ｂｒｏｏｋｓ ＰＲ，Ｗｉｒｔｚ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４：９７１９−２１］

−７８℃の塩化メチレン中で４−アミアの−２，６−ジメトキシアセトフェノンおよびヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウムを撹拌した。塩化メチレン中三塩化ホウ素の溶液を加え、その後、溶液を０℃で１時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、塩化メチレンを使用して抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、４−ジメチルアミノ−２，６−ヒドロキシアセトフェノンを得た。

２−カルボエトキシ−３−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエステルまたは２−カルボエトキシ−４−ヒドロキ−γ−クロモンエチルエステル

エーテル中４−ジメチルアミノ−２，６−ヒドロキシアセトフェノン（または、２，５−ジヒドロキシ−アセトフェノン）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびシュウ酸エチルの混合物を、エタノール中ナトリウムエトキシドの溶液に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、還流下で１．５時間加熱し、冷却し、ろ過した。沈殿したナトリウム塩をエーテルで洗浄し、乾燥させた。その後、それを水に溶解し、１０％ＨＣｌで酸性化して、粘性の固体を形成した。固体を、触媒量の３６％ＨＣＬを含むエタノール（２０ｍＬ）中で１時間還流させた。混合物を、５０ｍＬの水に加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィして（酢酸エチル／ヘキサン２０：８０）、２−カルボエトキシ−３−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエステル（または、２−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルステル）を得た。

Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中１，３−ビス［（トリルスルホニル）オキシ］−２−プロパノール（１当量）、２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエステル（または、２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエステル）（１当量）および炭酸カリウム（１当量）の混合物を１４０℃で６時間加熱した。冷却してから、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて、乾燥した。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカクロマトグラフィして、生成物を得た。

Ｎ−メチル−２−ピロリドン中２−カルボエトキシ−３−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−γ−クロモンエチルエステル（１当量）、適切な２−プロパノールトシラートおよび炭酸カリウムの混合物を１４０℃で６時間加熱した。冷却してから、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて、乾燥した。溶媒を除去した後、粗製物質をシリカクロマトグラフィして、生成物を得た。

クロモリン誘導体のアセチル化

塩化メチレンおよびピリジン中クロモリン誘導体の溶液を０℃で無水酢酸で処理し、２５℃に加温し、４時間撹拌した。混合物を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させた。真空で溶媒を除去し、クロマトグラフィによって粗製固体を精製した。

メチルアンモニウムトリフラート塩の調製

塩化メチレン中アセチル化クロモリン誘導体の溶液をスルホン酸トリフルオロメチル無水物で２５℃で４時間処理した。得られた塩をろ過し、塩化メチレンで洗浄した。

クロモリン誘導体（化合物Ａ）はアルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害する。

アルツハイマー病の治療における共通の目標の１つは、神経毒であるＡＢオリゴマーを除去し、または減少させることである。この目標の達成によって、アルツハイマーの兆候を遅らせる。アルツハイマー病を治療するための薬物の有効性を立証するための１つの方法は、ＡＢオリゴマーの重合の阻害について試験することである。

本実施例に記載されている研究は、Ｆｉｎｄｅｉｓ，ｅｔ ａｌ．“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，３８（２１），６７９１−８００に記載されている分析法に基づく。
ＡＢペプチド：５０μＭのＨＣｌ塩または試験化合物（化合物Ａ）：５０μＭ
緩衝液：１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４
読み出し重合：ＯＤ４０５ｎｍ

結果によれば、クロモリン誘導体存在下でのアミロイドβ‐ペプチド重合（化合物Ａ）が、対照ビヒクル存在下でのアミロイドβ‐ペプチドよりも２．５倍遅かった。

上記データによれば、実施例の化合物Ａは、有効性の観点から相当の脳への取り込みおよびクリアランスを示し、ＡＢペプチド重合を阻害することが分かる。したがって、化合物Ａおよびそれに関連した化合種は、ヒトのアルツハイマー病の治療に有用である。

５，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロトリメチルレンジオキシ）ビス（４−オキソクロメン−２−カルボン酸）ナトリウム塩の合成

５，５’−（２−ヒドロキシトリメチレンジオキシ）ビス（４−オキソクロメン−２−カルボン酸）ジエチルエステル。エタノール（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中クロモリンナトリウム塩１の懸濁液（１６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を密封フラスコ内で９５〜１００℃にて２８時間加熱した。懸濁液を溶解して、無色透明の溶液を得た。溶媒を蒸発させ、粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチルを用いる）して、ジエチルエステル２（１３２ｍｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４４（１００％酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ，３００ＭＨｚ）８ １．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．４４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２０ＣＨ２ＣＨ３），４．３２４．５９（ｍ，５Ｈ，ＣＨＯＨ，２０ＣＨ２），６．９３−６．９９（ｍ，４Ｈ，２ｖｉｎｙｌ Ｈ，２ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）

１，３−ビス（２−（エトキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ）プロパン−２−イルメタンスルホナート。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中アルコール２（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液（０℃に冷却したもの）をメタンスルホニルクロライド（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間撹拌した後、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（ヘキサン中酢酸エチル８０％）、生成物３（１０２ｍｇ、８４％）を得た。ＴＬＣ Ｒ．＝０．５４（酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ ８ １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ０２），４．４１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２０ＣＨ２ＣＨ３），４．５５−４．６６（ｍ，４Ｈ，２０ＣＨ２，５．４０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，ＣＨＯＭｓ），６．８９（ｓ，２Ｈ，ｖｉｎｙｌ Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｂ，７５ＭＨｚ，Ｉｂ＝１．０Ｈｚ）８：１４．３，３８．６，６３．１，６８．７，７７．９，１０８．７，１１１．８，１１５．６，１１６．４，１３５．２，１５０．７，１５８．０，１６０．７，１７７．７．

５，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロトリメチレンジオキシビス（４−オキソクロメン−２−カルボン酸）ナトリウム塩。１ｍＬの高濃度１８０水中フッ素‐１８（１００ｍＣｉ）および水酸化アンモニウム（１００μｌ）を含むホイートン５ｍＬ反応バイアルを１２０℃で加熱し、窒素ガス流によって水を蒸発させた。１ｍＬのアセトニトリルを加え、窒素流を使用して溶媒を蒸発させることによって、内容物を乾燥させた。このプロセスを３回繰り返した。０．１ｍＬのアセトニトリル中３ｍｇのメシラート３の溶液を密封バイアルに加えて、１７０℃で１０分間フッ素化を行った。室温まで冷却してから、反応混合物をシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｋ（塩化メチレン（３ｍＬ））に通過させ、窒素流を使用して溶媒を除去した。０．５ｍＬの１Ｍ水酸化リチウムおよび１ｍＬのメタノールの混合物を反応バイアルに加え、反応バイアルを８０℃で２０分間加熱した。溶媒を除去し、１５，５’−（２−［１８Ｆ］フルオロトリメチレンジオキシ）ビス（４−オキソクロメン−２−カルボン酸）ナトリウム塩をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ＰＢＳ、ｐｈ７を用いる）上で精製し、溶液をろ過した（ＭｉｌｌｅｘＧＶ ０．２２ｕｒｎ）。放射化学収率は５〜２０％ＥＯＢの範囲であった。

非対称クロモリンの合成経路

本実施例は、非対称クロモリン誘導体に関する本発明者らの一般的な合成ルートを示す。

クロモリンとイブプロフェンの併用治療のインビボ実験。

３つの群（各５匹）のマウスをモリス水ナビゲーションテストで試験した。２つの群は、変異Αβ含みアルツハイマー病の進行を示すモデルの４カ月の若いＡＰＰ／ＰＳ１マウスであった。１のＡＰＰ／ＰＳ１群は、６カ月間クロモリンとイブプロフェンの組み合わせで処理し、そして第２には、対照群として未処理であり、第３の未処置野生型は正常対照として使用した。図１は、インビボ試験の概要を示すグラフである。ＷＴ（野生型、右のパネル）は、正常な未処置マウスを示す。対照群（左のパネル）は、薬物治療を受けていなかったトランスジェニックマウスを示す。処理群（中間パネル）は週二回腹腔内（ＩＰ）注射により６月のＡＺＬＴ−ＯＰ１（クロモリン＋イブプロフェン）を受けたトランスジェニックマウスを示す。マウスは、プラットフォームの位置を覚えさせるために７日間訓練した。８日目で、プラットフォームを除去し、プラットフォーム領域を横断する回数を記録した。

別の研究において、７．５カ月齢のＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、クロモリンナトリウム（１．０５ｍｇ／ｋｇであり、２．１ｍｇ／ｋｇおよび３．１５ｍｇ／ｋｇ）を３つの異なる用量を使用して、急性治療として１週間の処理を完了した。処理は、マウスを犠牲にして脳を摘出する前、７日間毎日ＩＰ注射で行った。脳抽出物は、Αβ４０、Αβ４２とΑβオリゴマーの合計量を定量した。

この急性研究の主な結論は以下のとおりである。
１．２つの高用量（２．１ｍｇ／ｋｇおよび３．１５ｍｇ／ｋｇ）でΑβ４０とΑβ４２の量が関連して用量依存的に減少し、５０％にいたることが観察された。
２．この効果は、すべてのアミロイド凝集体を溶解するために塩酸グアニジンで処理した後まで持続した。
３．８２Ｅ１／８２Ｅ１のＥＬＩＳＡキットを使用して、オリゴマー種の定量は、実験群の間に有意差を示すことができなかった。

非有意な変化への１つの説明は、クロモリンナトリウムの急性曝露は、最初にモノマー種に作用し、長期にわたる長い期間の処理がオリゴマー種または高次の凝集体に影響を与える。急性処理は、オリゴマーの量の実質的な変化を生じない。

別の実験では、クロモリン誘導体はΑβ重合の阻害剤として試験した。Αβオリゴマー産生の阻害は、アルツハイマー病の治療を提供する。

治験薬ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ（クロモリンナトリウム）は、喘息の治療に関して１９７０年代からＦＤＡが使用を承認している合成クロモン誘導体である。喘息治療では、クロモリンナトリウム粉末は、乾燥粉末吸入器（すなわち、スピンヘイラー装置）を介した肺への吸入のために微粉化されていた。液体経鼻剤および眼用製剤はまた、鼻炎および結膜炎の治療のために開発されてきた。

クロモリンナトリウム（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）の作用機構は、肥満細胞安定化剤（すなわち、肥満細胞からのヒスタミンの放出を阻害すると共に、活性化リンパ球からのサイトカイン放出を抑制する）と特性評価されている（Ｎｅｔｚｅｒ，２０１２；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。急性発作の治療としてではなく、アレルギー性および運動誘発性喘息の予防として、それを１日４回投与した。

本出願人らは、免疫応答の抑制に関するその役割と共に、この承認薬をＡＤ進行の停止に使用する再目的化を可能にするクロモリンの新たな作用機構を発見した。本出願人らの研究は、クロモリンナトリウムがβ−アミロイドペプチドに結合し、オリゴマーおよびより高次の凝集体への重合を阻害することを示した。βアミロイドの重合の阻害は、ニューロンのアミロイド媒介性中毒を阻止し、蓄積ではなく、脳からのこれらの異常なβアミロイドオリゴマーの通過を回復させる。

本出願人らの研究は、クロモリン吸入後の血漿バイオアベイラビリティーが、β−アミロイドのオリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内濃度につながるように、クロモリンまたはその誘導体が動物モデルの血液脳関門を透過することを示した。クロモリンナトリウムの吸入は、動物およびヒトにおいて、クロモリンナトリウムの全身バイオアベイラビリティーのための最も効果的な非注射投与経路であることが示された（Ｍｏｓｓ，１９７０；Ｎｅａｌｅ，１９８６；Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ａｓｗａｎｉａ，１９９９；Ｔｒｏｎｄｅ，２００３）。クロモリンナトリウムのＦＤＡ承認投与経路は、１カプセル当たり２０ｍｇのクロモリンナトリウムをロードしたカプセル系乾燥粉末吸入器を使用した経口吸入である。研究では、高い吸気流速の場合、吸入したクロモリンナトリウムはヒト肺に効率的に送達され、吸入した薬物送達用量の１０〜１５％が血流に吸収されることが示されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。これらの理由により、乾燥粉末吸入デバイスによるクロモリンナトリウム吸入を、本発明における投与経路として選択した。しかし、吸入後のクロモリンの血漿レベルは、高い対象間変動および対象内変動を示し、喘息患者によるクロモリン取り込みは、健常志願者よりも低いことが報告されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。

計画中のヒト研究では、各ブリスターは、活性医薬成分（クロモリンナトリウム）および吸入グレードのラクトース一水和物（賦形剤として）を含むであろう。本研究で試験すべき１日１回クロモリン用量は、喘息治療について承認されている１日４回用量レベルの２０％未満の用量（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）である。

まとめると、本研究における１日１回ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ用量は、薬物の優れた安全性および忍容性プロファイルを維持するはずであるが、脳内のβアミロイドオリゴマー化を阻止してアルツハイマー病の進行を阻害するのに必要なナノモル薬物濃度を達成すると予測される。

アルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害するためのクロモリン誘導体

図２は、ＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡによるＴＢＳ可溶性Αβレベルの測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後、ＴＢＳ Αβレベルが用量依存的に減少することを示す。図２Ａは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４０レベルが用量依存的に減少することを示す。図２Ｂは、クロモリンナトリウムの処理後、Αβ４２レベルが用量依存的に減少することを示す。示されるように、１群当たりの動物数は、Ｎ＝３または５、平均±ＳＥである。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は有意である。全可溶性Αβ［Ｇｄｎ＋（グアニジンＨＣｌ）として示す］および単量体Αβ［Ｇｄｎ−（グアニジンなし）として示す］は両方とも、クロモリンナトリウムの添加後に減少する。用量２．１ｍｇ／ｋｇのクロモリンナトリウムは、ＴＢＳ可溶性Αβを減少させるのに十分であった。

図３は、ＴＢＳ可溶性ΑβオリゴマーレベルＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ（８２Ｅ１−８２Ｅ１）の測定を示す。実験は、クロモリンナトリウムの処理後に、Αβオリゴマーレベルが変化しなかったことを示す。図３Ａは、ＩＢＬΑβオリゴマーＥＬＩＳＡ（８２Ｅ１−８２Ｅ１）の実験を示す。図３Ｂおよび３Ｃは、ΑβＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡを使用した、Ｇｄｎありの実験とＧｄｎ実験なしとの差を示す。１群当たりＮ＝動物３または５匹、平均±ＳＥ。一方向ＡＮＯＶＡ検定（ボンフェローニ検定）を使用したところ、このｐ値は非有意である。ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬオリゴマーＥＬＩＳＡ、およびＷＡＫＯ ＥＬＩＳＡを使用したＧｄｎありとＧｄｎなしとの差）は両方とも、クロモリンナトリウムの処理後に、オリゴマーレベルが変化しなかったことを示した。

考察

本出願人らは、クロモリンの治療有用性の理論的根拠を以下のとおり要約する：

１．分子構造は、プラーク親和性を有していたものと同様である（化学式ＩＩＩおよび表３）。有意差は、本発明における薬剤が、マイクロモル濃度の他の以前の薬物と比較してナノモル濃度で機能するということである。

２．本発明における分子の適切な分子量は、脳への分子の浸透を可能にする。
化学構造：
分子式：Ｃ₂₃Ｈ₁₄Ｎａ₂Ｏ₁₁
分子量：５１２．３４［ｇ／ｍｏｌ］

３．本発明における分子は、脳浸透範囲において望ましい親油性（ＬｏｇＰ）および圧力表面積（ＰＳＡ）を有する（表４）。通常の取り込みがない範囲では、ＰＩＢ誘導体ＴＳ３１２４は、４％の脳内濃度および高いＬｏｇＰ値を有する。これは、かなり低いＰＳＡでバランスされている。ＬｏｇＰはＣｈｅｍＤｒａｗｐｒｏ（バージョン１０）で決定した。ＰＳＡは従来の方法によって決定した（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄａｙｌｉｇｈｔ．ｃｏｍ／ｍｅｅｔｉｎｇｓ／ｅｍｕｇ００／Ｅｒｔｌ／ｔｐｓａ．ｈｔｍｌ）。

４．放射性標識クロモリンのマウス生体内分布は、脳蓄積１グラム当たり１％の線量を示す。図４は、マウスにおける静脈内注射後の放射性標識クロモリン化合物Ａの生体内分布を示す。図４において、５、３０または６０分は、グラフにおけるそれぞれシリーズ１、２、または３に対応し、脳への取り込みは１％の蓄積を示し、測定期間ではウォシュアウトがほとんどまたは全くない。

５．Αβに対するクロモリンの結合およびその重合阻害を４つの独立した方法によって確認した。

ＵＶ凝集アッセイ。

Ａβペプチド凝集およびアミロイドβ凝集を遅延または予防するための薬剤の影響は、ＵＶ吸光度アッセイ（Ｆｉｎｄｅｉｓ，１９９９）によって測定した。５０μΜのＡβ（１−４０）ペプチドをアッセイ緩衝液中５０μΜの薬物と混合し、プレートリーダー上でプレートを室温でインキュベートした。５４０ｎｍのＵＶ吸光度を２〜３時間モニタリングした。

トリマーおよびテトラマーのクラスタへのΑβモノマーペプチドの重合は、プロトフィブリルへの、次いでアミロイドプラークを形成するフィブリルへのΑβ凝集プロセスを開始する。重合実験により、Αβモノマーが１４分で５０％重合に達したことが明らかになった。Αβと等モル濃度では、クロモリンの添加は、Αβ重合速度を７倍阻害した（すなわち、５０％重合に必要なインキュベーションは、薬物の非存在下の１４分に比べて、７５分であった）。

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ結合アッセイ。

結合は、平衡透析により測定した。２７℃で１２０時間振盪しながら、ペプチドを緩衝液中でインキュベートすることにより、アミロイドフィブリルを形成した。ＲＥＤ平衡透析装置（Ｐｉｅｒｃｅ）内で薬物をフィブリル（５０μΜペプチド）と共にインキュベートし、両側の試験試薬の量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定する。バックグラウンドシグナルの補正後に、結合した割合を１−（遊離濃度／総濃度）として計算した。チオフラビンＴを陽性対照として使用した。結合は、チオフラビンＴの置換である。相対Αβについて、重合をランク付けする。一般に、重合阻害に関して高ランクの化合物は、凝集体に対する結合に関して低ランクである（その逆もまた同様である）。

競合結合アッセイ

以前に記載されている（Ｏｎｏ ａｎｄ Ｈａｙａｓｈｉ，２００９）ように、競合結合アッセイを行った。Αβ（１−４０）ペプチドを緩衝液と共に３７℃で３日間インキュベートすることにより、アミロイドペプチド凝集体を形成した。ＲＥＤ透析装置の一方では、２０μΜの薬物を、１０μｇ／ｍＬのアミロイドペプチド凝集体＋３μΜチオフラビンＴを含有するアッセイ溶液と混合し、他方にはアッセイ緩衝液を追加した。４時間透析した後、チオフラビンＴの量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。ビヒクル対照の結合率により結合率を標準化することによって、相対的結合を決定した。

チオフラビンＴアッセイによるＡβ凝集

Αβ重合をモニタリングするために最も日常的に使用されているアプローチの１つは、チオフラビンＴ結合アッセイである。チオフラビンＴがアミロイド凝集体のβシートリッチな構造に結合すると、色素は、蛍光の増強およびその発光スペクトルの特徴的な赤方偏移を示した。５μΜのΑβペプチドを異なる濃度の薬物と共に１０μΜのチオフラビンＴと混合した。図５に示されているように、薬物の非存在下では、Αβ重合は、６０〜１８０分にわたるチオフラビンＴ蛍光の増加を示す。

図６に示されているように、ナノモル濃度のクロモリン（ＣＯ３９９）およびその¹⁸Ｆ誘導体（ＴＳ７３４）の添加は、Αβ凝集の阻害を示す。

４つの別々のインビトロアッセイにより、ナノモル濃度のクロモリンナトリウムは、オリゴマーおよびより高次の凝集体へのΑβアミロイドペプチド重合を効果的に阻害する。

６．結合モデルの予備的な分析は、βシートの表面に結合しているクロモリンが、チオフラビンＴと同様にβ鎖を通過することを示す。図７および図８は、結合モデルシミュレーションによりクロモリンがＡβに結合した後の、クロモリンおよびΑβの相対的構造および位置の側面図および上面図を示す。

７．本出願人らは、クロモリンに加えて、ＡＤを治療するためのいくつかの他の構造を試験した。イメージング剤および治療剤の両方のための数種類の化合物を、Αβペプチド重合阻害について評価した。

バイオアベイラビリティーおよび二重機能を組み合わせるために、本出願人らは、シロ−イノシトール（これは、血液脳関門を越えて輸送され、オリゴマーに結合および中和して可溶性複合体内に入ることが公知である（ＭｃＬａｕｒｉｎ，Ｋｉｅｒｓｔｅａｄ，ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓｕｎ，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８））を、２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ−４，５−デカン−１，３−ジオン（これは、ムスカリン性Ｍ１受容体アゴニスト（Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｂｏｌｌｉｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９８６）である）にテザリングした。ＲＳ−８６は、一部のＡＤ患者において認識機能、気分および社会的行動を改善するという証拠が示されているので（Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｐｉｅｇｅｌ，１９８５）、ＲＳ−８６を選択した。Ｍ２受容体は、コリン作動性神経末端で機能してアセチルコリンの放出を調節するのに対して、Ｍ１受容体は、シナプス後細胞上に存在し、細胞の興奮を容易にする（Ｍａｓｈ，Ｆｌｙｎｎ，１９８５）。ＡＤでは、シナプス前コリン作動性ニューロンが変性している一方、シナプス後Ｍ１ムスカリン受容体はタクト内に依然として存在するので、ＲＳ−８６のような長時間作用型ムスカリン性アゴニストの使用は、記憶喪失の治療戦略として提案されている。しかし、ＲＳ８６は脳への浸透性が低い；脳内で一度代謝され得る結合を使用して、それをイノシトールと結合することにより、イノシトールの有益な効果を維持するだけではなく、このアゴニストのバイオアベイラビリティーを増加させることができる。過去、１−フルオロシロイノシトール形態のイノシトールおよびＲＳ−８６誘導体は両方とも、ＡＤのＰＥＴプローブ候補としてＦ−１８またはＣ−１１で放射性標識されている。

８．これらの適切な化合物は、サイトカイン産生を阻害することによって肥満細胞をターゲティングするので、ＡＤの誘発および進行に関連する炎症反応のさらなる治療であると考えられる。以前の刊行物（Ｊｉｎ，Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．２００９）では、Ｊｉｎおよび共同研究者は、潜在的なクロモリン化合物を肥満細胞阻害剤として使用し得ることを示している。

非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）

複数の疫学研究からの説得力のある証拠により、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の長期投与は、高齢者のＡＤリスクを劇的に減少させ（疾患発症の遅延を含む）、症候的な重症度を軽減し、認識低下を遅延したことが明らかになった（Ｖｅｌｄ，２００１；Ｅｔｍｉｎａｎ，２００３；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）。ｉ）ＣＯＸ活性を阻害して、脳におけるミクログリア活性化およびサイトカイン産生を減少または防止することによって（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，１９９８；Ａｌａｆｕｚｏｆｆ，２０００；Ｙａｎ，２００３；Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）；ｉｉ）アミロイド沈着を減少させることによって（Ｗｅｇｇｅｎ，２００１；Ｙａｎ，２００３；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）；または、ｉｉｉ）シナプスにおけるＣＯＸ媒介性プロスタグランジンＥ２応答を遮断することによって（Ｋｏｔｉｌｉｎｅｋ，２００８）、ＮＳＡＩＤが、ＡＤ進行に寄与するプロセスを阻害する３つの機構が提案されている。

したがって、ＮＳＡＩＤは、いくつかの機構を介して、神経炎症反応を抑制し、ＡＤ進行に影響を与えると予測される。ベータアミロイドオリゴマー化を阻害する薬物と一緒に投与する場合、併用治療パラダイムは、神経変性および神経細胞死につながる複数のトリガーを減衰すると提案されている。ＡＤ進行を非常に早い段階で阻止すれば、海馬における神経可塑性および神経新生により、認識能力の低下を減退を回復させ得る（Ｋｏｈｍａｎ，２０１３）。

イブプロフェン

イブプロフェンは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として炎症を治療するための非選択的ＣＯＸ阻害剤である。ＣＯＸ酵素は、特定の脂肪酸をプロスタグランジンに変換する。ＣＯＸ酵素から始まる「連鎖」反応の最後のプロスタグランジンは、痛み、発熱および血管拡張に対する感受性の増加（血流または炎症の増加）を引き起こす。したがって、この連鎖反応の開始を阻害することにより、イブプロフェンは、痛み、発熱および炎症を軽減する。イブプロフェンは両ＣＯＸ酵素の活性を遮断するので、非選択的ＣＯＸ阻害剤ＮＳＡＩＤと見なされる。

健忘軽度認知障害を有する個体の治療のためのＡＬＺＴ−ＯＰ１療法。ＡＬＺＴ−ＯＰ１は、β−アミロイドペプチド重合を阻害するために、および免疫応答を抑制するために吸入によって投与されるクロモリンナトリウム（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）と、アルツハイマー病に起因する健忘軽度認知障害（ａＭＣＩ）が確認された者における神経炎症応答を阻害するために別個に投与される併用の低用量経口イブプロフェン錠（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ）とからなる多機能性薬物治療である。このＡＬＺＴ−ＯＰ１製剤中の活性医薬成分（ＡＰＩ）薬物は両方とも、認知症の発症およびアルツハイマー病の進行を予防するための使用を再目的としている市販の承認薬である。

ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ

治験薬ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ（クロモリンナトリウム）は、喘息の治療に関して１９７０年代からＦＤＡが使用を承認している合成クロモン誘導体である。喘息治療では、クロモリンナトリウム粉末は、乾燥粉末吸入器（すなわち、スピンヘイラー装置）を介した肺への吸入のために微粉化されていた。液体経鼻剤および眼用製剤はまた、鼻炎および結膜炎の治療のために開発されてきた。

クロモリンナトリウム（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）の作用機構は、肥満細胞安定化剤（すなわち、肥満細胞からのヒスタミンの放出を阻害すると共に、活性化リンパ球からのサイトカイン放出を抑制する）と特性評価されている（Ｎｅｔｚｅｒ，２０１２；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。急性発作の治療としてではなく、アレルギー性および運動誘発性喘息の予防として、それを１日４回投与した。

本発明者らは、免疫応答の抑制に関するその役割と共に、この承認薬をＡＤ進行の停止に使用する再目的化を可能にするクロモリンの新たな作用機構を発見した。本発明者らの研究は、クロモリンナトリウムがβ−アミロイドペプチドに結合し、オリゴマーおよびより高次の凝集体への重合を阻害することを示した。βアミロイドの重合の阻害は、ニューロンのアミロイド媒介性中毒を阻止し、蓄積ではなく、脳からのこれらの異常なβアミロイドオリゴマーの通過を回復させる。

本発明者らの研究は、クロモリン吸入後の血漿バイオアベイラビリティーが、β−アミロイドのオリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内濃度につながるように、クロモリンが動物モデルの血液脳関門を透過することを示した。クロモリンナトリウムの吸入は、動物およびヒトにおいて、クロモリンナトリウムの全身バイオアベイラビリティーのための最も効果的な非注射投与経路であることが示された（Ｍｏｓｓ，１９７０；Ｎｅａｌｅ，１９８６；Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ａｓｗａｎｉａ，１９９９；Ｔｒｏｎｄｅ，２００３）。クロモリンナトリウムのＦＤＡ承認投与経路は、１カプセル当たり２０ｍｇのクロモリンナトリウムをロードしたカプセル系乾燥粉末吸入器を使用した経口吸入である。研究では、高い吸気流速の場合、吸入したクロモリンナトリウムはヒト肺に効率的に送達され、吸入した薬物送達用量の１０〜１５％が血流に吸収されることが示されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。これらの理由により、乾燥粉末吸入デバイスによるクロモリンナトリウム吸入を、本研究における投与経路として選択した。しかし、吸入後のクロモリンの血漿レベルは、高い対象間変動および対象内変動を示し、喘息患者によるクロモリン取り込みは、健常志願者よりも低いことが報告されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，１９８７；Ｋｅｌｌｅｒ，２０１１）。

一定範囲の吸気流速において再現可能なエアロゾール性能で乾燥粉末吸入器と併用する場合、クロモリンナトリウム粉末混合物（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）をブリスターにロードする。各ブリスターは、活性医薬成分（クロモリンナトリウム）および吸入グレードのラクトース一水和物（賦形剤として）を含むであろう。本研究で試験すべき１日１回クロモリン用量は、喘息治療について承認されている１日４回用量レベルの２０％未満の用量（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）である。この用量は、脳内で１日に産生される推定２２〜２７ナノグラムのΑβアミロイドプラークを滴定するように計算されている。

まとめると、本研究における１日１回ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ用量は、薬物の優れた安全性および忍容性プロファイルを維持するはずであるが、脳内のβアミロイドオリゴマー化を阻止してアルツハイマー病の進行を阻害するのに必要なナノモル薬物濃度を達成すると予測される。

ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ（イブプロフェン）。一般名は、イソブチルプロパン−フェノール酸である。ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂは市販薬であり、経口投与され、処方箋を必要としない。イブプロフェンは、安全性に関する長い歴史を有する。この薬物は、疼痛、発熱、スポーツ傷害および胃腸障害のために使用される。投与量の独立性は、薬物のパッケージに記載されている。

治験薬ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ（イブプロフェン）は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として炎症を治療するための非選択的ＣＯＸ阻害剤である。ＣＯＸ酵素は、特定の脂肪酸をプロスタグランジンに変換する。ＣＯＸ酵素から始まる「連鎖」反応の最後のプロスタグランジンは、痛み、発熱および血管拡張に対する感受性の増加（血流または炎症の増加）を引き起こす。したがって、この連鎖反応の開始を阻害することにより、イブプロフェンは、痛み、発熱および炎症を軽減する。イブプロフェンは両ＣＯＸ酵素の活性を遮断するので、非選択的ＣＯＸ阻害剤ＮＳＡＩＤと見なされる。

上述のように、神経炎症反応の抑制は、いくつかの機構によって、ＡＤ進行に対して影響を与える。ヒト血液脳関門を通過する（Ｂａｎｎｗｏｒｔｈ，１９９５；Ｐａｒｅｐａｌｌｙ，２００６）イブプロフェンは、炎症促進性サイトカインの産生を抑制し（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４）、このことは、ＡＤ進行のその予防有用性に寄与するはずである。しかし、複数の疫学研究では、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェンを含む）を服用している個体におけるＡＤリスクの減少が示されているにもかかわらず（Ｖｅｌｄ，２００１；Ｅｔｍｉｎａｎ，２００３）、ＡＤを治療するためのＮＳＡＩＤ（例えば、ロフェコキシブおよびナプロキセン）は、臨床試験で単独療法として投与した場合に決定的ではないか、またはより高いＡＤ進行リスクに寄与している（Ｔｈａｌ，２００５；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）。ＡＤの単独療法のためのＮＳＡＩＤとしてロフェコキシブおよびナプロキセンを選択することに関する批判の他に（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４）、軽度から中度のＡＤ示す対象を用いて、ＡＤＡＰＴロフェコキシブ／ナプロキセン治療試験が行われた（Ａｉｓｅｎ ２００３；Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，２０１１）。この疫学データを考慮して、ＮＳＡＩＤ投与は、疾患のごく初期においてのみ有益であり得るという仮説が立てられている（Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０；Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，２０１１）。したがって、本発明者らが本臨床試験で試験することを選択した群は、ａＭＣＩ患者集団である。

ＮＳＡＩＤ疫学研究では、ＡＤリスクの減少は、β−アミロイド（４２−）ペプチドレベルを恐らく低下させるＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェンおよびインドメタシン）に限定されており（Ｇａｓｐａｒｉｎｉ，２００４；Ｉｍｂｉｍｂｏ，２０１０）、低用量のＮＳＡＩＤの長期投与は、高用量と同様に有効であった（Ｂｒｏｅ，２０００；Ｂｒｅｉｔｎｅｒ ２００１）ことに留意することが重要である。したがって、このＡＺ治療ＡＬＺＴ−ＯＰ１試験の１つのコホートでは、承認されている最低市販用量よりも低い用量（５％未満で経口イブプロフェンを錠剤（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ）として投与する。クロモリンナトリウム吸入投与（ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ）との組み合わせでは、本発明者らは、イブプロフェンによる神経炎症反応の抑制が、アルツハイマー病進行による認識低下の予防に有意に寄与するという仮説を試験する。この用量は、疾患の初期段階において推測される見えざる炎症反応を滴定するように計算されている。

イブプロフェン投与量の管理不良は、吐き気、頭痛、潰瘍、めまい、および高血圧症のようないくつかの副作用に関連する。少数の症例では、心不全または腎不全が引き起こされ得る。イブプロフェンの過剰摂取は危険であり得る。この臨床試験の提案１日用量は、市販の用量よりも２０倍少なく、慢性１日量を合計した年間総用量は、市販の総週間用量よりも少ない。年間の毒性は、市販の用量の１週間分を超えないと予想される。

ＡＬＺＴ−ＯＰ１のリスクベネフィット（クロモリン）

ａＭＣＩ患者におけるＡＬＺＴ−ＯＰ１の使用の主な目的は、アルツハイマー病に関連する認識障害の早期出現兆候のその予測的な多機能治療である。低用量のＡＬＺＴ−ＯＰ１ａは、Αβオリゴマー化を制御し、細胞外Αβフィブリルの脳蓄積を遅延すると予想される。同時に、低用量のＡＬＺＴ−ＯＰ１ａは、高い脳肥満細胞濃度によるサイトカイン産生を阻害することができる。低用量のＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ（イブプロフェン）（これは、既知の非特異的ＣＯＸ阻害剤である）は、Αβプラーク形成に関連する炎症反応を制御すると予想される。低用量を毎日慢性使用することの主な利点は、細胞内タウのもつれおよび神経変性を誘発する主な事象の初期ＡＤ病態生理学カスケードを制御および遅延することである。ＡＬＺＴ−ＯＰ１治療は、後期ＡＤの兆候を遅延し、患者の寿命を延長し、生活の質を上手く管理し、家族治療および看護治療ならびに人的資源の高価なコストを有意に低下させる。

７０年代以来、両方の薬が治療承認されている。薬物は両方とも、かなりの高用量で優れた安全性プロファイルを示した。しかし、各薬物は、使用した投与量では、短期治療および長期治療の副作用を有する。

成人および小児では、ＡＺＬＴ−ＯＰ１ａは、安全性に関する長い歴史を有する。クロモリンナトリウムは、定量吸入器として使用可能であり、炎症を減少させて肺機能を改善することによる長期の喘息予防に使用される。クロモリンは、気道炎症を引き起こす肥満細胞のサイトカイン放出を阻止する。この薬物は、咳、発疹および頭痛のような非常に軽度の副作用に関連する。本臨床試験における治療用量は、規定よりも４〜８倍少なく、喘息用量よりも有意に高いいかなる毒性も引き起こさないと予想される。

乾燥粉末クロモリン製剤。

表５は、経口吸入によってアルツハイマー病を治療するための例示的な乾燥粉末クロモリン製剤を示す。表５に示されているように、乾燥粉末吸入器（すなわち、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ装置）によって肺に吸入するために、クロモリンナトリウム粉末を微粉化した。賦形剤または希釈剤としてラクトース一水和物（吸入グレード）を追加した。安定剤（ｓｔａｂｌｉｚｅｒ）としてステアリン酸マグネシウムを追加した。吸入を容易にするために、ステアリン酸マグネシウムも微粉化した。

表６は、選択したＡＰＩ治療製剤のＮＧＩ試験結果を示す。本出願人らはステージ４〜Ｍｏｃが、線量計算に使用した１７．１ｍｇのＡＰＩ（強調表示）のうちの約４〜５ｍｇを提供することを見出した。

本出願人らは、ＡＬＺＴ−ＯＰ１の安全性および忍容性を、二重プラセボ群および各単一成分群のものと比較することを想定する。

本出願人らは、併用療法レジメン（ＡＬＺＴ−ＯＰ１）を二重プラセボ群および各単一成分群と比較することによって、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ−Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ−ＳＢ）評価による有効性を評価すると想定する。

本出願人らは、ＡＺ治療の併用療法レジメンがアルツハイマー病の疑いによるＭＣＩ所見を有する対象における認知機能低下を遅延、停止または回復させるかが決定されると想定する。

さらに、本出願人らは、対象が、４つの治療群（治療群Ｉは、吸入用のＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ＋経口プラセボ錠剤からなり；治療群ＩＩは、吸入用のＡＬＺＴ−ＯＰ１併用療法ＡＬＺＴ−ＯＰ１ａ＋経口投与用のＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ錠剤からなり；治療群ＩＩＩは、吸入プラセボ＋経口投与用のＡＬＺＴ−ＯＰ１ｂ錠剤からなり；治療群ＩＶは、吸入プラセボ＋経口プラセボ錠剤からなる）の１つにランダムに割り振られると想定する。

有効性の主要エンドポイントは、ＣＤＲ−ＳＢでスコア化したポイントにおいて、ベースラインから治療７２週目までの平均変化によって定量した場合の、プラセボ群と比較したＡＬＺＴ−ＯＰ１治療群における成績の差である。有効性の主要変量は、研究中のベースラインからのＣＤＲ−ＳＢの変化である。安全性の主要エンドポイントは、積極的治療群をプラセボ群と比較した場合の、治療中に発生した有害事象および重度の有害事象の両方の発生率、ならびにＣｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用して積極的治療群をプラセボ群と比較した場合の、報告された希死念慮の発生率である。

本発明の他の実施形態および用途は、本明細書に開示される本発明の明細書および実施の考察から当業者には明らかであろう。すべての雑誌の引用および米国／外国特許および特許出願を含め、本明細書において引用されるすべての参考文献は、具体的かつ全体として参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に示され記載される特定の試薬、製剤、反応条件等に限定されないこと、しかし以下の特許請求の範囲内であるそれらの修飾された形態を包含することが理解される。
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３９．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，“Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ４，Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ Ｐｅｐｔｉｄｅ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１２）３２，１５１８１−１５１９２．
４０．Ｈｅｎｅｋａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，“Ａｃｕｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＰＰＡＲγ ａｇｏｎｉｓｔ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ａｎｄ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｇｌｉａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａβ １−４２ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ＡＰＰＶ７１７Ｉ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ”．Ｂｒａｉｎ（２００５）１２８，１４４２−１４５３．
４１．Ｈｏｏｚｅｍａｎｓ，Ｊ．Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“Ｓｏｏｔｈｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｆｌａｍｅｄ Ｂｒａｉｎ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ”．ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１）１０，５７−６７．
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４５．Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｊ．，“Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ”．Ｃｏｒｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ（２００６）１，１９５−２１９．
４６．Ｋｏｈｍａｎ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｊ．Ｓ．，“Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ”．Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１３）２７：２２−３２．
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５０．Ｎｅａｌｅ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ ａｌ，“Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ ｉｎ ｍａｎ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６）２２：３７３−３８２．
５１．Ｐａｒｅｐａｌｌｙ，Ｊ．Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，“Ｂｒａｉｎ Ｕｐｔａｋｅ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ：Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ，ａｎｄ Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）２３，８７３−８８１．
５２．Ｐｅｈｏｕｒｃｑ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄ：ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｐｐｒｏａｃｈ”Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）１８，６５−７０．
５３．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，“Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ａｎｄ Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５２，１−１０．
５４．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．ａｎｄ Ｓａｎｏ，Ｍ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｏｕｔｃｏｍｅｓ”Ａｌｚ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ（２００９）５，３８８−３９７．
５５．Ｔｈａｌ，Ｌ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，“Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ， Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ”Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５）３０，１２０４−１２１５．
５６．Ｔｒｏｎｄｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ，“Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｒａｔｅ ａｎｄ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ ｉｎ Ｒａｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｈａｌｅｄ Ｄｒｕｇｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２００３）９２，１２１６−１２３３．
５７．Ｖｅｌｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ，“Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（２００１）３４５，１５１５−１５２１．
５８．Ｗｅｇｇｅｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，“Ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ＮＳＡＩＤｓ ｌｏｗｅｒ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ Ａｂｅｔａ４２ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ”．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１４，２１２−２１６．
５９．Ｙａｎ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ，“Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａｌｔｅｒｓ β−Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）２３，７５０４−７５０９．
６０．Ｚｌｏｋｏｖｉｃ，Ｂ，“Ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１１）１２，７２３−７３８．
６１．Ｏｎｏ Ｍ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｓ，Ｋｉｍｕｒａ Ｈ，Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｈ，Ｎａｋａｙａｍａ Ｍ，Ｓａｊｉ Ｈ．，“Ｐｕｓｈ−ｐｕｌｌ ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｂｒａｉｎｓ”．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９ Ｏｃｔ １；１７（１９）：７００２−７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２００９．０８．０３２．Ｅｐｕｂ２００９ Ａｕｇ ２０．
６２．ＭｃＬａｕｒｉｎ Ｊ，Ｋｉｅｒｓｔｅａｄ ＭＥ，Ｂｒｏｗｎ ＭＥ，Ｈａｗｋｅｓ ＣＡ，Ｌａｍｂｅｒｍｏｎ ＭＨ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００６ Ｊｕｌ；１２（７）：８０１−８．
６３．Ｓｕｎ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｇ，Ｈａｗｋｅｓ ＣＡ，Ｓｈａｗ ＪＥ，ＭｃＬａｕｒｉｎ Ｊ，Ｎｉｔｚ Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００８；１６（１５）：７１７７−７１８４．
６４．Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ Ａ，Ｓｐｉｅｇｅｌ Ｒ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８５，８４：５７２−３．
６５．Ｍａｓｈ ＤＣ，Ｆｌｙｎｎ ＤＤ，Ｐｏｔｔｅｒ ＬＴ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８（４７０３）：１１１５−７．
６６．Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｏｌｌｉｇｅｒ，Ｇ．，Ｃｌｏｓｓｅ，Ａ．，Ｅｎｚ，Ａ．，Ｇｍｅｌｉｎ，Ｇ．＆Ｍｏｌａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．（１９８６）．“Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＲＳ−８６（２−ｅｔｈｙｌ８−ｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ−［４，５］−ｄｅｃａｎ−１，３−ｄｉｏｎ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）．Ａｐｏｔｅｎｔ，ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ”．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５，４５−６２．

Claims (31)

1. 対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
   （式中：Ｘは、ＯＨであり；
   ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
   ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
   ナノモル濃度の前記化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
   前記対象においてアルツハイマー病を治療する、方法。
2. 全身送達による前記投与方法が、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
3. 対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害するための方法であって、式：
   （式中：Ｘは、ＯＨであり；
   ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
   ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを全身送達によって投与する工程を含み、
   ナノモル濃度の前記化合物によって、前記対象におけるアミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害する、方法。
4. 全身送達による前記投与方法が、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸投与および経皮投与からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
5. アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合の前記阻害方法が、前記対象におけるアルツハイマー病を治療することを含む、請求項３に記載の方法。
6. 全身送達による前記投与方法が吸入である、請求項１に記載の方法。
7. 全身送達による前記投与方法が吸入である、請求項３に記載の方法。
8. 対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、式：
   （式中：Ｘは、ＯＨであり；
   ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
   ｎは、１、２または３である）を有する有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与することを含み、
   ナノモル濃度の前記化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
   前記対象においてアルツハイマー病を治療する、方法。
9. 全身送達による前記投与方法が経口吸入である、請求項８に記載の方法。
10. 前記乾燥粉末組成物が、肺への吸入のために微粉化されている、請求項８に記載の方法。
11. 前記乾燥粉末組成物が少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項８に記載の方法。
12. 前記少なくとも１つの賦形剤がラクトース一水和物を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記少なくとも１つの賦形剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１１に記載の方法。
14. 前記化合物の１日１回投与量が、喘息を治療するための１日４回承認投与量レベル（１日当たり合計８０ｍｇのクロモリンナトリウム）の２０％未満の投与量である、請求項８に記載の方法。
15. 前記化合物の投与量が、脳で産生される推定１日２２〜２７ナノグラムのＡβアミロイド斑を滴定するように計算されている、請求項８に記載の方法。
16. 前記化合物の１日投与量が、喘息を治療するための市販の投与量の２０倍未満であり、慢性１日用量から合計した年間総投与量が、喘息を治療するための市販の週間総投与量未満である、請求項８に記載の方法。
17. 対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、
    ａ）式：
    （式中：Ｘは、ＯＨであり；
    ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
    ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の第１の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルの乾燥粉末組成物を全身送達によって投与する工程、および
    ｂ）有効量の第２の化合物を全身送達によって投与する工程を含み、ナノモル濃度の前記化合物によって、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
    前記対象においてアルツハイマー病を治療する、方法。
18. 前記第１の化合物の全身送達による前記投与方法が経口吸入である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記第２の化合物の全身送達による前記投与方法が経口投与である、請求項１７に記載の方法。
20. 前記第２の化合物が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１７に記載の方法。
21. 前記第２の化合物がイブプロフェンである、請求項１７に記載の方法。
22. 経口吸入によって対象におけるアルツハイマー病を治療するための乾燥粉末製剤であって、式：
    （式中：Ｘは、ＯＨであり；
    ＹおよびＺは独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、ハロゲン、非置換またはＣ１−Ｃ６置換アミン、¹⁸Ｆ、¹⁹ＦまたはＨから選択され；および
    ｎは、１、２または３である）を有する治療有効量の化合物または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の塩もしくはエステルを含み、
    血液脳関門を通過して、中枢神経系における前記化合物のナノモル濃度を実現し得、アミロイドベータペプチドオリゴマーの重合を阻害し、
    前記対象においてアルツハイマー病を治療する、乾燥粉末製剤。
23. 肺への吸入のために微粉化されている、請求項２２に記載の製剤。
24. 少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
25. 前記少なくとも１つの賦形剤がラクトース一水和物を含む、請求項２４に記載の製剤。
26. 前記少なくとも１つの賦形剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２４に記載の製剤。
27. 吸入可能投与量の形態である、請求項２２に記載の製剤。
28. 前記吸入可能投与量中の化合物がクロモリンである、請求項２７に記載の製剤。
29. クロモリンの前記１日吸入可能投与量が、喘息を治療するための承認されている８０ｍｇのクロモリンナトリウムの１日投与量レベルの２０％未満の投与量である、請求項２８に記載の製剤。
30. クロモリンの前記吸入可能投与量が、前記対象の脳で産生される推定１日２２〜２７ナノグラムのＡβアミロイド斑を滴定するように計算されている、請求項２８に記載の製剤。
31. クロモリンの前記１日吸入可能投与量が、喘息を治療するための市販の投与量の２０倍未満であり、慢性１日投与量から合計した年間総投与量が、喘息を治療するための市販の週間総投与量未満である、請求項２８に記載の製剤。