CN102573500A - 巨噬细胞相关疾病的治疗 - Google Patents

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M·S·麦格拉斯
A·A·阿吉尔
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University of California
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Abstract

本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的氧化剂或免疫抑制剂给药于需要治疗的受试者。本发明也提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括将有效量的氧化剂或免疫抑制剂给药于需要治疗的受试者。所述氧化剂可以是亚氯酸盐或含亚氯酸根的化合物。

Description

巨噬细胞相关疾病的治疗
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年8月6日提交的临时申请US 61/231,989、2009年8月10日提交的临时申请US 61/232,678和2009年8月31日提交的临时申请US 61/238,609的优先权，各申请以引用方式全部合并于此。
背景技术
巨噬细胞是通过单核细胞的分裂而产生的白细胞。单核细胞和巨噬细胞是吞噬细胞，并在先天免疫(非特异性免疫防御)以及帮助引发适应性免疫(特异性防御机制)中起作用。这些细胞作为静止细胞或作为运动细胞来吞噬(吞没然后消化)细胞碎屑和病原体。当被病原体或被其他机制激活时，巨噬细胞刺激并募集淋巴细胞和其他免疫细胞来响应损伤。
尽管巨噬细胞在寄主免疫防御中起重要作用，活化的巨噬细胞还参与许多疾病和紊乱的进展。活化的巨噬细胞引起大量白细胞浸润并用炎症介质、促凋亡因子和基质降解酶浸渍周围组织。这些作用可导致可使组织免受严重损害的炎症。由巨噬细胞诱导的炎症引起的组织破坏与肿瘤、自身免疫疾病和其他病症的发展有关。
氧化剂例如亚氯酸盐可以使巨噬细胞返回其失活状态。免疫抑制剂可以减轻巨噬细胞活化。本发明提供用氧化剂或免疫抑制剂来治疗巨噬细胞相关疾病和相关的病症的方法。
发明简述
一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的含有氧化剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。
另一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的包含亚氯酸盐；pH调节剂和药学可接受的赋形剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，所述pH调节剂包括磷酸一钠和/或磷酸二钠。在一些实施方式中，所述组合物的pH为约7.1到约7.7。在一些实施方式中，亚氯酸盐∶氯酸盐的重量比为大于100∶1.5。
又一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的含有免疫调节剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。
其他方面，本发明提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括将有效量的含有氧化剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。也提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括将有效量的含有免疫调节剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，巨噬细胞活化增强。在一些实施方式中，巨噬细胞活化降低或被抑制。
可通过本发明治疗的巨噬细胞相关疾病包括但不限于癌症、自身免疫性疾病、巨噬细胞活化综合征、动脉粥样硬化、糖尿病、川崎病、哮喘、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、肉状瘤病、牙周炎、Whipple病、肺泡蛋白沉着症、巨噬细胞相关肺病、利什曼原虫病、肥胖并发症、血液透析相关炎症、微生物感染、病毒性感染、炎症及其并发症。所述癌症可以是(但不限于)肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、中枢神经系统(CNS)癌症、外周神经系统(PNS)癌症、乳腺癌、Castleman病、子宫颈癌、儿童非霍奇金氏淋巴瘤、结肠癌和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、Ewing家族肿瘤(例如Ewing肉瘤)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、多毛细胞白血病、霍奇金氏病、Kaposi肉瘤、肾癌、喉癌和下咽骨癌、急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、男性乳房癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生殖性疾病、鼻腔癌和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、眼癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、胃癌、阴囊癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌(例如子宫肉瘤)、阴道癌、外阴癌或Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
通过本发明方法治疗的自身免疫性疾病包括但不限于急性播散性脑脊髓炎、Addison病、斑秃、强制性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、脂泻病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、Goodpasture综合征、Graves病、Guillain-Barre综合征、Hashimoto病、先天性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、嗜眠发作、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、Sjogren综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、脉管炎或Wegener肉芽肿病。
通过本发明方法治疗的各种疾病并发症包括视网膜病、神经病、足病、胃轻瘫、皮肤并发症、细菌性感染、真菌性感染、痒病、皮肤病、糖尿病脂性渐进性坏死、糖尿病性水疱、暴发性黄瘤症、肾病、高血压、冠心病、中风、风湿性心脏病、心肌梗塞、代谢性综合征、缺血性心脏病、冠状动脉病、脑血管疾病、血管性痴呆、先兆子痫、心脏病、中风、动脉粥样化形成、血栓形成、颈动脉和冠状动脉血管病、移植相关并发症、急性粉瘤、代谢性综合征、烟草相关疾病、肝并发症、AIDS相关并发症或炎性神经系统疾病中的一种或多种。
一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的含有氧化剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者，其中所述巨噬细胞相关疾病是神经系统疾病。另一方面，本发明提供治疗神经系统疾病的方法，包括将有效量的含有氧化剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。另一方面，本发明提供治疗神经系统疾病的方法，包括将有效量的任选与用于治疗神经系统紊乱的另一种治疗剂或干预组合的含有亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。
另一方面，本发明提供治疗神经系统疾病的症状的方法，包括将有效量的含有与用于治疗所述症状的另一种治疗剂或干预组合的亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。通过本发明治疗的症状包括但不限于运动损害、认知损害、痴呆、疼痛、混乱、睡眠障碍、感染、抑郁、焦虑、肺炎、强迫行为、损伤、吞咽困难、便秘、失禁、运动不能、多动腿综合征、震颤、激动、感觉损害、视觉损害、嗅觉损害、听觉损害或骨质疏松。
本发明方法可用于治疗多种神经系统疾病、紊乱或其任何症状。在一些实施方式中，所述神经系统疾病是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。对于ALS，第二治疗剂或干预包括但不限于利鲁唑、KNS-760704、米诺环素、RNAi靶向SOD1基因、物理疗法、胰岛素样生长因子-1(IGF1)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)样因子、5-羟色氨酸(5-HTP)、酪氨酸、左旋多巴(L-DOPA)、色氨酸、半胱氨酸、锻炼、供氧辅助或交流辅助。对于ALS，所述第二治疗剂或干预也可包括2-PMPA、腺苷、茴香霉素、夹竹桃麻素、阿朴吗啡、阿瑞洛莫、曲霉素、BMP-7、羧基富勒烯、头孢曲松、南蛇藤素、格尔德霉素、塞来昔布(Celebrex
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)、环加氧酶2、CGP 3466B、氯丙嗪、氯碘羟喹、氯氮平、睫状神经营养因子(CTNF)、秋水仙碱、colivelin、可舒松(copaxone)、铜螯合剂、硫辛酸、辅酶Q10、(CoQ10)、肌酸、姜黄色素、细胞毒素T-淋巴细胞抗原4抗体融合(CTLA 4-Ig)、放线菌酮、眼镜蛇毒因子(CVF)、环丝氨酸、环孢菌素、d-青霉胺、JAK3/氨苯砜、氨苯砜/胍立莫司/JAK3鸡尾酒、二乙基二硫代氨基甲酸酯DDC、去铁敏(desferoxamine)、脱甲丙咪嗪、α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)、饮食限制、双氢睾丸酮、5，5-二甲基-吡咯啉N-氧化物(DMPO)、兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)、赤-9-[3-(2-羟基壬基)]腺嘌呤(EHNA)、吐根碱、苯甲酸雌二醇、锻炼、FK-506、氟尿嘧啶、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、降低的脊椎铜水平、染料木黄酮、谷氨酸受体3(GLUR3)反义、肝细胞生长因子(HGF)、hNT神经元、抗氧化剂SOD1蛋白、人脐带血单核细胞、羟基脲、白细胞介素-1β-转换酶(ICE)抑制、IGF-1或其异构型、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、吲哚美辛、17-AAG(IPI-504)的对苯二酚盐酸盐衍生物、铁卟啉、伊维菌素(22，23-二氢阿维菌素Bla+22，23-二氢阿维菌素B1b)、L-乙酰基-肉碱、乳胞素(lactacystin)、来氟米特、慢病毒RNAi SOD1基因沉默、白血病抑制因子(LIF)、锂、冻干红葡萄酒提取物、镁补充、褪黑素、美金刚、金属卟啉(MnTE-Py-P(AEOL10113和AEOL10150))、金属硫因、二甲双胍、氨甲喋呤、机械力生长因子(MGF；IGF-I Ec肽；mIGF-1异构型)、米诺环素、米诺环素/肌酸、米诺环素/利鲁唑/尼莫地平鸡尾酒、米拉霉素、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)和/或3-硝基丙酸(3NP)、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基半胱胺酸、2，3-二羟基-6-硝基-7-磺酰胺基-苯[f]喹啉-2，3-二酮(NBQX)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、神经丝重(NF-H)蛋白、神经丝轻(NF-L)蛋白、尼美舒利、氧化氮合酶抑制剂、17β-雌二醇、p75神经营养蛋白受体、p75神经营养蛋白激动剂、p75神经营养蛋白反义、小清蛋白(parvalbumin)、苯丁酸钠(PBA)、外周支切断、磷脂酰胆碱结合的Cu/Zn SOD、吡格列酮、聚酰胺改性的过氧化氢酶、卟啉、脱氢皮醇、黄体酮、嘌呤霉素、腐胺改性的过氧化氢酶(PUT-CAT)、奎纳克林、R(+)普拉克索、根赤壳菌素、雷沙吉兰、白藜芦醇/红葡萄酒提取物、利鲁唑、利托那韦、抗肌肉抑制素mAb、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、RNAi靶向人SOD 1基因、罗非昔布、咯利普兰(rolipram)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑基丙酸拮抗剂RPR119990、5-羟色氨酸(5-HTP)、丙戊酸钠、干细胞、舒林酸、三苯氧胺、丙炔胺TCH346、替泊沙林、睾酮、沙利度胺、海藻糖、曲古抑菌素A、三乙四胺/抗坏血酸、长春新碱、维生素E/利鲁唑/加巴喷丁、Janus激酶3(JAK3)抑制剂例如WHI-P131、骨髓移植、齐留通、硫酸锌或非竞争性AMPA拮抗剂例如ZK 187638。本发明还预期ALS的联合疗法，包括给药亚氯酸盐和/或含亚氯酸根的试剂以及其他试剂或干预的任何适当组合。
在一些实施方式中，通过本发明方法治疗的神经系统疾病是帕金森病(PD)。对于帕金森病，第二治疗剂或干预包括但不限于抗氧化剂、免疫抑制的钙调磷酸酶抑制剂、NOS抑制剂、∑-1调节剂、AMPA拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、雌激素激动剂、MAO-B抑制剂、希利治林(selegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)、激酶抑制剂、线粒体调节剂或增强剂、α突触核蛋白(alpha synuclein)调节剂、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂、红细胞生成素、虾青素、乳香树、咖啡因、姜黄色素、维生素E、生育三烯酚、类黄酮、柚皮素、哈伯因(huperzine)、还原型辅酶Q10(Ubiquinol)、左旋多巴(L-DOPA)、左旋多巴-卡比多巴、左旋多巴-苄丝肼(co-beneldopa)、缓慢释放的左旋多巴单一疗法或组合制剂、金刚胺、苄托品、丙环定、三己芬迪、COMT抑制剂、托卡朋、恩他卡朋、多巴胺激动剂、溴麦角环肽、培高利特、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡、麦角乙脲、外科手术、深部脑刺激、神经康复或锻炼。本发明还预期帕金森病的联合疗法，包括给药亚氯酸盐和/或含亚氯酸根的试剂以及其他试剂或干预的任何适当组合。
在一些实施方式中，通过本发明治疗的神经系统疾病是阿尔茨海默病(AD)。对于阿尔茨海默病，第二治疗剂或干预包括但不限于乙酰胆碱酯酶抑制剂、多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、THA、NMDA受体拮抗剂、美金刚、维生素E、维生素D、黄体酮、或行为、情感、认知或刺激的定向干预。本发明还预期阿尔茨海默病的联合疗法，包括给药亚氯酸盐和/或含亚氯酸根的试剂以及其他试剂或干预的任何适当组合。
在一些实施方式中，本发明氧化剂是亚氯酸盐或基于亚氯酸盐的衍生物或功能性产物。在一些实施方式中，所述氧化剂是四氯癸氧(TCDO)。在一些实施方式中，所述氧化剂是氯胺-T或其水合物或者牛磺酸氯胺。在一些实施方式中，所述氧化剂是WF10。在一些实施方式中，所述氧化剂是血红素加氧酶(HO-1)其功能性产物。在一些实施方式中，所述氧化剂是硝酸钾(KNO3)、次氯酸盐、次卤酸盐化合物、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)、亚氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、含卤素化合物、高锰酸盐、硝酸铵铈(IV)、铈(IV)化合物、六价铬化合物、铬酸、重铬酸、三氧化铬、氯铬酸吡啶(PCC)、铬酸盐/重铬酸盐化合物、过氧化物、Tollens试剂、亚砜、过硫酸、臭氧、四氧化锇(OsO4)、硝酸、一氧化二氮(N2O)，或其任何衍生物。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是免疫抑制剂。所述免疫调节剂也可是免疫刺激剂。在一些实施方式中，所述免疫调节剂是糖皮质激素、氢化可的松(考的索)、醋酸可的松、泼尼松、脱氢皮醇、甲强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮(doca)醛甾酮、非糖(肾上腺)皮质激素类固醇、细胞生长抑制剂、烷化剂、氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、铂化合物、抗代谢物、嘌呤类似物、咪唑硫嘌呤、巯基嘌呤、霉酚酸、嘧啶合成抑制剂、来氟米特、特立氟胺、叶酸类似物、氨甲喋呤、细胞毒抗生素、更生霉素、蒽环、丝裂霉素C、博莱霉素、光神霉素、抗体或其融合物、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、抗IL-2受体抗体抗CD3抗体、OKT3(莫罗单抗)、奥昔珠单抗(otelixizumab)、替利珠单抗(teplizumab)、维西珠单抗(visilizumab)、抗CD4抗体、克立昔单抗、凯利昔单抗、扎木单抗、抗CDlla抗体、依法利珠单抗、抗CD18抗体、厄利珠单抗、罗韦来单抗、抗CD20抗体、阿托珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、帕考珠单抗、利妥昔单抗、抗CD23抗体、鲁昔单抗、抗CD40抗体、替奈昔单抗、托利珠单抗、抗CD40L抗体、卢普来单抗、抗CD62L抗体、阿塞珠单抗、抗CD80抗体、加利昔单抗、抗CD147抗体、加维莫单抗、B淋巴细胞刺激剂(BLyS)抑制性抗体、贝利单抗、CTLA4-Ig融合蛋白、阿巴西普、贝拉西普、抗CTLA4抗体、伊匹单抗、曲美木单抗、抗嗜酸性粒细趋化胞蛋白(eotaxin)1抗体、柏替木单抗、抗α4-整联蛋白抗体、那他珠单抗、抗IL-6R抗体、托珠单抗、抗LFA-1抗体、奥度莫单抗、抗CD25抗体、巴利昔单抗、达利珠单抗、伊诺莫单抗、抗CD5抗体、阿佐莫单抗、抗CD2抗体、西利珠单抗、奈瑞莫单抗、法拉莫单抗、atlizumab、阿托木单抗、西利珠单抗、阿托度单抗、dorlixizumab、芳妥珠单抗、更汀芦单抗、gomiliximab、lebrilizumab、马司莫单抗、莫罗木单抗、培克珠单抗、瑞利珠单抗、罗韦来单抗、他利珠单抗、阿替莫单抗、伐利昔单抗、维帕莫单抗、阿柏西普、来伐西普、列洛西普、亲免素调节剂、雷帕霉素、钙调磷酸酶抑制剂、他克莫司、环孢素(环孢菌素)、吡美莫司、阿贝莫司、胍立莫司、地磷莫司、依维莫司、坦罗莫司、佐他莫司、TNF抑制剂、英利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、依那西普、沙利度胺、来那度胺、己酮可可碱、丁氨苯丙酮、姜黄色素、儿茶酸、IL-1受体拮抗剂、阿那白滞素、抗IL-5抗体、美泊珠单抗、IgE抑制剂、奥马珠单抗、他利珠单抗、IL12抑制剂、IL23抑制剂、优特克单抗、阿片样物质、IMPDH抑制剂、霉酚酸、多球壳菌素、芬戈莫德、NF-κB抑制剂、雷洛昔芬、α替加色罗(Drotrecogin alfa)、地诺单抗、NF-κB信号级联抑制剂、戒酒硫、奥美沙坦、二硫代氨基甲酸盐、蛋白酶体抑制剂、波替单抗、MG132、Prol、NPI-0052、姜黄色素、染料木黄酮、白藜芦醇、小白菊内酯、沙利度胺、来那度胺、黄酮吡醇、非甾体抗炎药(NSAID)、三氧化二砷、去羟基甲基环氧醌霉素(DHMEQ)、I3C(吲哚-3-甲醇)/DIM(二-吲哚甲烷)(I3C/DIM)、Bay 11-7082、毛地黄黄酮、细胞可渗透的肽SN-50、IκBα-超级抑制剂超表达、NFκB诱饵寡脱氧核糖核苷酸(ODN)，或任意上述物质的衍生物或类似物。
本发明药物组合物可以静脉内给药。在一些实施方式中，使用本发明方法治疗的受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，所述哺乳动物是人。
在一些实施方式中，根据本发明调节巨噬细胞活化或积聚包括调节涉及选自下组的一种或多种细胞途径的一种或多种分子：NFκB、toll样受体(TLR)、TLR-4、Tie-2/Ang-2、TRIF/TBK1/IRF3、NFAT、组织缺氧诱导的途径、脂多糖(LPS)、前列腺素E2(PGE2)、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、白细胞介素(IL)-1、IL-4、IL-6、sILIRa、IL-8、IL-10、IL-12、IL-12p40、IL-13、IP10、MHCII、TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白1α(MlP1-α)、IFN-γ-诱导因子(IGIF)、巨噬细胞刺激蛋白(MSP)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、集落刺激因子1(CSF-1)、L-精氨酸、氧化一氮信号传导途径和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)。在一些实施方式中，用试剂调节巨噬细胞活化对选自下组的一种或多种分子有影响：TLR-2、TLR-4、mkp-1、COX-2、SOCS-3、FcγR1、IFN-α、IFN-β、IL-4、IL-6、IL-IRa、IGIF、IL-1β、MHCI、MHCII IAA、MHCII IAB、MHCIIIEB、IP10、IL-10、组织蛋白酶H、溶菌酶、CathB、stk、TNF-α、IL-12p35、IL-12p40、MlP-1α、ICAM-1、INOS、mig、Cat-2、CIITA、ICSBP、CathL、CSF1R、GM-CSF、IRF1、IRF-2、c-fos、VEGF、IL-8、bFGF、CSF-1、EGF、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、EMAPII、内皮肽2、HIF-1、HIF-2、CXCL8、TGFβ、PGE2和MDF。
在一些实施方式中，本发明方法还包括顺序或同时给药第二治疗剂。
在增殖性疾病例如癌症的情况下，所述第二治疗剂可包含化疗剂、免疫治疗剂或放疗剂。这种试剂可选自下组：烷化剂、抗代谢物、天然抗肿瘤剂、激素抗肿瘤剂、血管生成抑制剂、分化剂、RNA抑制剂、抗体或免疫治疗剂、基因治疗剂、小分子酶抑制剂、生物响应调节剂和抗代谢剂。
在自身免疫性疾病情况下，所述第二治疗剂可包含免疫抑制剂或抗炎剂。这种试剂可选自下组：烷化剂、抗代谢剂、细胞毒抗生素、叶酸类似物、嘌呤类似物、抗体、TNF结合蛋白、干扰素、阿片样物质、霉酚酸盐(mycophenolate)、钙调磷酸酶抑制剂或其类似物。
在一些实施方式中，所述第二治疗剂包括治疗II型糖尿病或相关并发症的治疗剂。这种试剂包括但不限于双胍、二甲双胍、噻唑烷二酮、酪里达唑、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、二肽酰-肽酶-4抑制剂、维格列汀、西他列汀、胰高血糖素样肽-1(″GLP-1″)受体激动剂、艾塞那肽、GLP-1类似物、PPARγ激动剂或部分激动剂、双重PPARα-PPARγ激动剂或部分激动剂、双重PPARΔ-PPARγ激动剂或部分激动剂、pan PPAR激动剂或部分激动剂、脱氢异雄甾酮或其共轭硫酸酯、抗糖皮质激素、TNF-α抑制剂、α-萄糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、磺酰脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环已脲、甲磺吖庚脲、格列苯脲、格列齐特、格列苯脲、格列美脲、格列甲嗪、普兰林肽、胰岛素促分泌剂、瑞格列奈、格列喹酮、那格列奈、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素受体拮抗剂、胃抑制肽(″GIP″)、GIP类似物、富马酸酮替芬或色甘酸(cromolyn)。
在一些实施方式中，所述第二治疗剂包括用于治疗血管病和/或相关疾病的治疗剂。这种试剂包括但不限于内皮肽受体拮抗剂，波生坦、达芦生坦、恩拉生坦、替唑生坦、阿曲生坦、安立生坦、司他生坦；平滑肌松弛药，PDE5抑制剂、米诺地尔；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，甲巯丙脯酸、依那普利、赖诺普利、福辛普利、培哚普利、喹那普利、群多普利、贝那普利、雷米普利；血管紧张素II受体阻滞剂，厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦；β阻滞剂，阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔、倍他索洛尔、普萘洛尔；利尿剂，噻嗪、双氢氯噻嗪、速尿、托拉塞米、美托拉宗；钙通道阻滞剂，氨氯地平、非洛地平、尼索地平、硝苯地平、异搏定、地尔硫卓；α受体阻滞剂，多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛；中枢α激动剂，氯压定、斯达汀、阿托他伐汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀；刺激PPARα的试剂，贝特，吉非罗齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特；胆酸螯合剂、消胆胺、考来替泼、胆固醇吸收抑制剂、COX-1抑制剂、阿斯匹林；NSAID或COX-2抑制剂。
在一些实施方式中，所述第二治疗剂包括用于治疗肥胖病和/或相关疾病的治疗剂。这种试剂包括但不限于苯丙醇胺、苯丁胺、丙盐酸二乙酯、氯苯咪吲哚、苯氟拉明、右芬氟拉明、苯吡丙胺、β-3肾上腺素能受体激动剂，西布曲明；胃肠道脂肪酶抑制剂，奥利司他、左卡尼汀、大麻素-1(″CB-1″)受体拮抗剂、利莫那班、PPARΔ激动剂或部分激动剂、双重PPARα-PPARΔ激动剂或部分激动剂、双重PPARΔ-PPARγ激动剂或部分激动剂、pan PPAR激动剂或部分激动剂、神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素(cholecytokinin)、铃蟾素、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、加拉宁、γ氨基丁酸(GABA)、富马酸酮替芬或色甘酸。
在一些实施方式中，所述第二治疗剂包括用于治疗动脉粥样硬化的治疗剂。这种试剂包括但不限于抗高血脂药、血浆HDL-升高剂、抗高胆固醇血药、胆固醇生物合成抑制剂、羟甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂、斯达汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、甲亚油酰胺、丙丁酚、烟酸及其盐、烟酸胺、胆固醇吸收抑制剂、β-谷甾醇、胆酸螯合剂阴离子交换树脂、消胆胺、考来替泼、交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物、LDL受体诱导剂、贝特、降固醇酸、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐、维生素B6(吡多辛)及其药学可接受盐、维生素B6HCl盐、维生素B12(氰钴胺素)、维生素B3(烟酸或烟酸胺)、抗氧化剂维生素、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、β阻滞剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、PPARα激动剂或部分激动剂、PPARΔ激动剂或部分激动剂、PPARγ激动剂或部分激动剂、双重PPARα-PPARΔ激动剂或部分激动剂、双重PPARα-PPARγ激动剂或部分激动剂、双重PPARΔ-PPARγ激动剂或部分激动剂、pan PPAR激动剂或部分激动剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿斯匹林。
在一些实施方式中，所述第二治疗剂包括用于治疗血脂过多的治疗剂。这种试剂包括但不限于斯达汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、斯伐他汀、CETP抑制剂、托彻普、胆固醇吸收抑制剂、依折麦布、PPARα激动剂或部分激动剂、PPARΔ激动剂或部分激动剂、双重PPARα-PPARΔ激动剂或部分激动剂、双重PPARα-PPARγ激动剂或部分激动剂、双重PPARΔ-PPARγ激动剂或部分激动剂、pan PPAR激动剂或部分激动剂、非诺贝酸衍生物、吉非罗齐、降固醇酸、非诺贝特、苯扎贝特、胆酸结合树脂、考来替泼、消胆胺、烟酸及其盐、丙丁酚、β胡萝卜素、维生素E或维生素C。
在一些实施方式中，本发明提供治疗II型糖尿病或相关并发症的方法，包括将有效量的含有亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂的药物组合物给药于需要治疗的受试者。
在一些实施方式中，本发明提供治疗与单核细胞或活化的巨噬细胞的迁移有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者，其中所述氧化剂选自下组：不含卤素的活性氧化合物、不含氧的活性卤素化合物、活性卤素-活性氧化合物和N-卤代化合物。在一些实施方式中，所述疾病的特征在于CD14+细胞中CD16表达水平升高。在一些实施方式中，所述氧化剂选自下组：亚氯酸钠、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲和氯胺-T。在一些实施方式中，所述疾病的特征在于PBMC响应趋化物而迁移。在一些实施方式中，所述氧化剂是亚氯酸钠。
在一些实施方式中，本发明提供治疗与活化的巨噬细胞过量产生sCD14和/或sCD163有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者，其中所述氧化剂选自下组：不含卤素的活性氧化合物、不含氧的活性卤素化合物、活性卤素-活性氧化合物和N-卤代化合物。在一些实施方式中，所述氧化剂是亚氯酸钠。
在一些实施方式中，诊断受试者的巨噬细胞相关疾病的方法包括测定受试者的生物标志物的水平并将所测定的生物标志物的水平和所述生物标志物的正常和患病水平相关联，其中所述生物标志物选自CD14+细胞中的CD16表达、sCD14、sCD163、巨噬细胞的趋化物的表达，及其组合。
在一些实施方式中，本发明提供测定用氧化剂治疗受试者的巨噬细胞相关疾病的功效的方法，包括以下步骤：i)用氧化剂启动治疗；ii)测定受试者中生物标志物的水平；和iii)将所测定的生物标志物的水平和生物标志物的正常和疾病水平和/或治疗前所述受试者中生物标志物的水平相关联；其中所述生物标志物选自CD14+细胞中的CD16表达、sCD14、sCD163、巨噬细胞的趋化物的表达，及其组合。在一些实施方式中，氧化治疗是亚氯酸钠。
在一些实施方式中，本发明提供亚氯酸钠化合物，其中所述化合物是纯度大于95％的结晶固体。在一些实施方式中，所述化合物是纯度大于99％的结晶固体。在一些实施方式中，所述化合物的x射线粉末衍射图具有以2θ度为约21、30、31、32、34和39表示的峰。在一些实施方式中，本发明提供含有一种或多种药物赋形剂和亚氯酸钠化合物的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供药物组合物，含有：(a)亚氯酸钠化合物；(b)pH调节剂；和(c)药学可接受的赋形剂或载体，其中所述组合物是液体，和不含有所述pH调节剂的相同组合物相比，其具有25％更小的pH漂移(pH drift)。在一些实施方式中，所述pH调节剂是磷酸氢二钠。
另一方面，本发明提供试剂盒，含有：(a)一种或多种单位剂量形式，其含有有效量的包含氧化剂和/或免疫调节剂的药物组合物；和(b)用于治疗巨噬细胞相关疾病的一种或多种包装和说明书。在一些实施方式中，所述氧化剂是亚氯酸盐或基于亚氯酸盐的化合物。在一些实施方式中，所述单位剂量形式为现成可给药于受试者的。在一些实施方式中，所述单位剂量形式在给药于受试者之前待稀释。
以引用方式合并
本说明书提及的所有出版物和专利申请以引用方式合并，正如各单个出版物或专利申请均以引用方式具体地和单独地合并。
附图说明
本发明的新颖特征具体列于附加的权利要求书中。本发明的特征和优点将通过参考以下阐明使用本发明原理的说明性实施方式的详细说明和附图从而更好地理解，其中：
图1显示将正常PBMC的五个样品以多种浓度与WF10或亚氯酸盐接触三天后，中值CD14CD16细胞表面表达水平。
图2显示用亚氯酸盐(条纹条)处理来自五种肌萎缩性侧索硬化(ALS)血样的细胞引起CD14+细胞的CD16表达下调。
图3显示由亚氯酸盐调节的单核细胞分泌的骨桥蛋白。WF10(OPN-W)和亚氯酸盐(OPN-C)抑制单核细胞分泌骨桥蛋白的程度类似。
图4显示由亚氯酸盐调节的ALS外周血单核细胞(PBMC)分泌的细胞因子。WF10和亚氯酸盐均抑制由来自肌萎缩性侧索硬化(ALS)血的PBMC分泌的MCP-1、骨桥蛋白(OPN)和MMP-9，程度类似。与对照相比，WF10和亚氯酸盐对由ALS PBMC分泌的IL-6没有影响。
图5显示根据本发明纯化的亚氯酸钠样品的热重分析(TGA)。温谱图显示从环境温度到约160℃总共损失40.0％的重量。
图6显示根据本发明纯化的亚氯酸钠样品的X射线粉末衍射(XRPD)图。该XRPD图表面所述材料是结晶。
图7显示调节巨噬细胞相关疾病的多种途径。
图8显示多种化合物对CD14+细胞的CD16表达以及单核细胞毒性的影响。
图9、10和11显示实施例8的试验设计，ALS患者巨噬细胞上清液对血单核细胞迁移的影响，以及亚氯酸钠对血单核细胞迁移的影响。
图12显示亚氯酸钠对ALS患者单核细胞阻止sCD14和sCD163的产生的影响。
发明详述
一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病和病症的方法，包括将有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者。巨噬细胞相关疾病和病症包括直接由异常的巨噬细胞作用而产生的那些，也包括巨噬细胞例如通过诱导炎症而起作用的任何疾病。另一方面，本发明提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括将有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被本发明氧化剂增强。在其他实施方式中，巨噬细胞活化被本发明氧化剂降低或抑制。又一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的免疫调节剂(例如，免疫抑制剂)给药于需要治疗的受试者。根据本发明，调节巨噬细胞功能(例如通过减少有害炎症)可具有直接治疗效果。另外，其他治疗剂可在非炎性环境中更加有效。
在一些实施方式中，用于本发明的氧化剂包括亚氯酸盐。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂包括亚氯酸盐、缓冲液(例如磷酸一钠缓冲液或磷酸二钠缓冲液)和药物赋形剂。在一些实施方式中，所述氧化剂是WF10、氯胺-T或牛磺酸氯胺。
用于本发明的免疫调节剂(例如免疫抑制剂)包括但不限于环磷酰胺、地塞米松、环孢素、咪唑硫嘌呤、氨甲喋呤、FK-506和雷帕霉素。也可以使用对抗调节免疫应答的细胞表面受体的抗体。例如，阻止配体结合至B细胞、T细胞、NK细胞和巨噬细胞上的细胞受体的一些抗体和可溶性受体配体可用于直接或间接下调巨噬细胞响应。
可由本发明方法治疗的巨噬细胞相关疾病包括但不限于癌症；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和多发性硬化；代谢紊乱；糖尿病；外周血管和心脏血管疾病；感染；炎症；和肥胖病的副作用。在一些实施方式中，氧化剂和免疫调节剂用于治疗和巨噬细胞或单核细胞有关的疾病。在一些实施方式中，巨噬细胞相关疾病是炎性疾病。在一些实施方式中，巨噬细胞相关疾病包括内芽瘤形成。在一些实施方式中，巨噬细胞相关疾病是癌症。在一些实施方式中，氧化剂或免疫调节剂调节涉及巨噬细胞活化的途径。可由本发明方法调节的巨噬细胞活化相关的细胞途径包括但不限于TLR4、CAT2、ICSBP、IFNR-I、IFNR-II、IRF1、IRF2、Raf-1、MEK1、MEK2、ERK1、ERK2、p38、MAPKK4、MAPKK6、PKC、JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、Elk1、JNK/SAPK、API、Pul、NFκB、NFAT、iNOS、USF1、ISGF3、SP1、Bcl6、ATF2、c-Jun和COX-2。可直接或间接通过本发明方法调节的对于巨噬细胞活化、功能或效果而言重要的分子包括但不限于TLR-2、TLR-4、mkp-1、COX-2、SOCS-3、FcγR1、IFN-α、IFN-β、IL-4、IL-6、IL-IRa、IGIF、IL-1β、MHCI、MHCII IAA、MHCII IAB、MHCII IEB、IP10、IL-10、组织蛋白酶H、溶菌酶、CathB、stk、TNF-α、IL-12p35、IL-12p40、MlP-1α、ICAM-1、INOS、mig、Cat-2、CIITA、ICSBP、CathL、CSF1R、GM-CSF、IRF1、IRF-2、c-fos、VEGF、IL-8、bFGF、CSF-1、EGF、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、EMAPII、内皮肽2、HIF-1、HIF-2、CXCL8、TGFβ、PGE2和MDF。
A.氧化剂
一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病和病症的方法，包括将有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者。另一方面，本发明提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括将有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者。
I.亚氯酸盐及其他氧化剂
能够氧化其他物质的物质通常被认为具有氧化性并称为氧化剂(oxidizing agent)、氧化剂(oxidant)或氧化剂(oxidizer)，其在本发明中可互换使用。氧化剂也定义为：易于传递氧原子的化合物，或在氧化还原化学反应中获得电子的物质。在这两种情况下，该过程中氧化剂减少。多种常用氧化剂包含氧(例如，KClO4)且可被认为是氧的存储形式。或者，术语“氧化剂”也包括形式电荷增加(损失电子)的任何情况，且适用于不含氧的物质，通常为含氟，(F)；氯，(Cl)；溴，(Br)；碘，(I)；和砹，(At)的卤素，以及富含这些元素的物质。
可用于本发明方法的常用氧化剂包括但不限于硝酸钾(KNO3)、次氯酸盐和其他次卤酸盐化合物、碘和其他卤素、亚氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐和其他类似卤素化合物、高锰酸盐、硝酸铵铈(IV)和相关铈(IV)化合物、六价铬化合物例如铬酸、重铬酸和三氧化铬、氯铬酸吡啶(PCC)和铬酸盐/重铬酸盐化合物、过氧化物、Tollens试剂、亚砜、过硫酸、臭氧、四氧化锇(OsO4)、硝酸和一氧化二氮(N2O)。在一个实施方式中，所述氧化剂在生理学有效浓度对CD14单核细胞无毒性。
一方面，本发明氧化剂是易于传递氧原子和/或提供氧的紧密存储同时不含卤素的化合物。如本发明所使用，这种化合物称为不含卤素的活性氧化合物，且包括但不限于硝酸钾(KNO3)、高锰酸盐、硝酸铵铈(IV)和相关铈(IV)化合物、六价铬化合物例如铬酸、重铬酸和三氧化铬和铬酸盐/重铬酸盐化合物；过氧化物、Tollens试剂、硝酸铵银、亚砜、过硫酸、臭氧、四氧化锇(OsO4)、硝酸和一氧化二氮(N2O)、过氧化氢、有机过氧化物、超氧化物和臭氧。
另一方面，本发明氧化剂是包含易于传递的氧和卤素原子两者的化合物，包括但不限于次氯酸盐和其他次卤酸盐化合物、亚氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐和其他类似卤素化合物、以及氯铬酸吡啶(PCC)。如本发明所使用，这种化合物称为活性氧-活性卤素化合物。
或者，所述氧化剂可以是不含氧的物质，通常为包含氟，(F)；氯，(Cl)；溴，(Br)；碘，(I)；和砹，(At)的卤素。如本发明所使用，这种化合物称为不含氧的活性卤素化合物。
在一个实施方式中，所述氧化剂可以是N-卤代化合物。这种化合物包括但不限于N-卤代邻苯二甲酰亚胺、N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代邻磺酰苯甲酰亚胺、N，N-二卤代氨基甲酸(乙)酯、N-卤代乙酰苯胺、1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲、三卤代异氰脲酸和二卤代异氰脲酸钠，其中卤素选自氟、氯、溴和碘。优选地，所述氧化剂可以是N-氯代化合物。这种化合物包括但不限于N-氯代邻苯二甲酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯代邻磺酰苯甲酰亚胺、N，N-二氯代氨基甲酸(乙)酯、N-氯代乙酰苯胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、三氯异氰脲酸和二氯异氰脲酸钠、氯胺-T(包括水合物)和哈拉宗(4-(N，N-二氯磺酰胺基)苯甲酸)。在一个实施方式中，所述氧化剂选自1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲和氯胺-T。
可能是由于诱导了内在防御途径，许多氧化性化合物显示保护性和抗炎活性。例如，应力诱导的酶血红素加氧酶1(HO-1)的代谢物例如一氧化碳(CO)和胆绿素发挥强大的抗炎效果(Otterbein LE等人Nat.Med.6(2000)422-428)。HO-1的催化产物包括氧化剂CO、Fe2+和胆绿素能够下调炎性反应。已经描述了氧化还原-活性分子硫氧还蛋白的类似的细胞保护性能(HirotaK.等人J.Biol.Chem.274(1999)27891-27897)。亚氯酸盐治疗多种疾病和病症的用途描述在美国专利No.4,851,222；McGrath等人，Development ofWF10，a novel macrophage-regulating agent，Curr Opin Investig Drugs，3(3)：365-73(Mar.2002)；美国专利No.6,086,922；2005年1月24日提交，名称为″Chlorite in the Treatment of Neurodegenerative Disease″的美国专利公开号2005/0181068(序列号11/042,816)；以及2006年12月21日提交，名称为″Chlorite Formulations，and Methods of Preparation and Use Thereof，″的美国专利公开号2007/0145328，其全部通过引用方式结合在本文中。
一方面，本发明提供用亚氯酸盐治疗巨噬细胞相关疾病。亚氯酸根离子是ClO2 -。亚氯酸盐(化合物)是包含氯为氧化态+3的基团的化合物。亚氯酸盐也称为亚氯酸的盐。氯可以在阴离子Cl-、ClO-、ClO2 -、ClO3 -或ClO4 -内相应呈现-1、+1、+3、+5或+7的氧化态，通常且分别称为氯化物、次氯酸盐、亚氯酸盐、氯酸盐和高氯酸盐。
II.四氯癸氧(TCDO)和WF10
在一些实施方式中，本发明提供使用一种或多种含亚氯酸根的试剂的方法。用于本发明亚氯酸盐给药的亚氯酸根离子的来源可由多种形式提供。例如，亚氯酸盐可以以亚氯酸根的盐提供，例如，碱金属盐，例如亚氯酸钠、亚氯酸钾等；或亚氯酸盐混合物，其中所述亚氯酸盐优选是药学可接受的。另外或选择性地，亚氯酸盐可以以亚氯酸根离子的基质给药，例如如美国专利4,507,285所描述的。在一个实施方式中，所述亚氯酸根离子作为具有以下通式的组合物提供：
ClO2xnO2
其中″n″可以是约0.1-0.25的值。这种试剂可在喇曼光谱(Raman spectrum)的1562cm-1处具有O2带以及123pm的O-O间隔。这种试剂的制备是本领域已知的，例如参见美国专利No.4,507,285。
在一个实施方式中，治疗方法包括给药称为“四氯癸氧阴离子络合物”(通常称为TCDO)的产品的水溶液。TCDO的制备是熟知的，例如参见美国专利No.4,507,285的实施例1。在一些实施方式中，可用于治疗糖尿病或相关疾病的本发明方法的含亚氯酸根的试剂包括但不限于亚氯酸盐，例如碱金属盐、亚氯酸钠、亚氯酸钾等、亚氯酸盐基质、亚氯酸根离子基质、例如，具有通式ClO2x nO2的组合物，其中″n″可以是约0.1-0.25的值。一个例子是TCDO。水性TCDO制剂的一种是WF10。WF10是药物OXO-K993的水性制剂。Oxoferin是同一药物的局部制剂并在欧洲和亚洲以伤口愈合剂注册并销售。WF10是OXO-K993的无菌、无热原的10％(w/v)水溶液，不含其他失活成分，并用于静脉内滴注。TCDO经分析表征为含有4.25％亚氯酸盐、1.9％氯化物、1.5％氯酸盐、0.7％硫酸盐和阳离子钠的溶液。活性成分由亚氯酸根离子含量定义。在一个实施方式中，WF10溶液包含约63mmol/l的亚氯酸盐。
四氯癸氧(TCDO)是含亚氯酸根的药物，其用于伤口敷料、免疫调节和作为辐射保护剂。由于其氧化性，TCDO可以破坏大多数病原体，尽管不认为它是抗生素。但它用作伤口敷料的主要理由不是其杀菌活性。该药物被认为具有免疫调节作用，也就是说，其通过刺激机体的免疫系统起作用。四氯癸氧结合血色素、肌红蛋白和过氧化物酶的亚铁血红素部分，形成TCDO-血络合物。这反过来激活巨噬细胞并加速吞没伤口表面上大多数病原体和细胞碎片的噬菌作用过程，从而清洁伤口表面并有助于再生过程。四氯癸氧也促进有丝分裂并具有趋化性。促有丝分裂的刺激产生两种因子，MDGF(巨噬细胞来源的生长因子)和WAF(伤口血管生成因子)。MDGF淀积成纤维细胞并合成胶原纤维，其填满伤口中的缺口，WAF有助于形成新的毛细管，其进一步增强愈合过程。趋化性刺激作用于肌丝层(肌细胞)上并使其缩小，从而使得伤口边缘更紧密并减少伤口表面。所有这些因子的同时发生的影响促进伤口愈合，并且瘢痕最小。
WF10是配制用于静脉注射的四氯癸氧(TCDO)的1∶10稀释物。WF10特异性靶向巨噬细胞。WF10潜在调节体外和体内免疫应答的疾病相关的上调。因此以不适当的炎性反应被下调的方式影响免疫应答(Arzneimittelforschung.2001；51(7)：554-62.Schempp H，等人)。目前研究WF10用于治疗晚期HIV疾病，以及复发性前列腺癌、晚期放射后膀胱炎、自身免疫性疾病和慢性活动性丙型肝炎病。WF10以IMMUNOKINE的名称在泰国获批，用于患者的放射后慢性炎性疾病，包括膀胱炎、直肠炎和粘膜炎。
体内研究调查了WF10对单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，对体液和细胞免疫，以及对局部或全身照射的应答的作用(由McGrath MS等人Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(3)综述)。WF10增加了渗入人伤口愈合模型的皮肤水疱中的巨噬细胞数目(Hansel M等人Skin Pharmacol1988 1：64)。在大鼠中，WF10增加了粒细胞、外周血单核细胞(PBMC)和大颗粒淋巴细胞(LGL)的比例，并在全身X-照射后刺激红细胞生成(Ivankovic S等人OXO Study Report 1988 March；Ivankovic S等人Radiat Res 1988 115：115-123)。在小鼠中，WF10刺激接受亚致死剂量的J-照射的造血干细胞的再生(Mason KA等人Radiat Res 1993 136：229-235)。在其他研究中，WF10显示对抗放射诱导、血诱导和代谢性恶性和良性肿瘤的直接抗癌效果(Kempf SR等人International Symposium on Tissue Repair 1990 Thailand；Milas L.OXO Study Report 1991 Sept；Kempf SR等人Radiat Res 1994 139：226-231)。WF10改变了脾和胸腺中辅助性T细胞和抑制性T细胞/细胞毒细胞的比例，并增加了体液和细胞免疫应答(Gillissen G等人OXO Study Report1993)。
不被理论束缚，已经提出，WF10引起与T细胞增殖有关的诱导性基因的显著抑制，并引起体外巨噬细胞中炎性基因表达的可复制的上调，这被认为有助于在活化的巨噬细胞中更高速率的细胞凋亡。这些数据与WF10抑制T细胞活化的早期报告(McGrath MS等人Transplant Proc.1998 30：4200-4202)结合，表明WF10通过调节巨噬细胞活化引起T细胞功能的重大改变。WF10氧/亚氯酸盐基质在与亚铁血红素相关的铁相互作用之前是稳定的，相互作用时其通过Michealis-Menten反应转化为活性亚氯酸盐分子，并且产生中间体反应性化合物I。认为亚氯酸盐是调节巨噬细胞中的免疫作用的活性形式。
从1993年到1994年在44名HIV阳性患者中用＜500CD4+T细胞/mm进行了剂量变化的临床研究(Raffanti SP等人Infection 1998 26：201-206)。该研究建立了WF10的最大耐受剂量，为0.5ml/kg/天，其中以5天为一周期给药，各周期后的16天不进行治疗。在该剂量没有观察到明显的不良反应或临床实验室毒性。在给药WF10的四个周期内，血浆CD8+T细胞计数以剂量依赖性方式增加。该研究表明，剂量为0.5ml/kg的WF10与持续免疫应答(即CD8+T细胞数的持续升高)有关，这符合提出的作用机理。而且，在1997年进行了单中心、I/II期研究来评估WF10对红血球(RBC)存活率的动力学、HIV疾病的选择性免疫标志物、巨噬细胞活化和病毒动力学的影响(Herndier B等人Keystone Symposia on Molecular and CellularBiology.1998)。HIV+患者细胞响应WF10治疗的免疫参数的改变概括在McGrath MS等人Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(3)的表1中，包括CD3+CD4+细胞增加、CD3+CD8+细胞增加、CD3+CD4+CD38-细胞增加、CD3+CD8+CD38-细胞增加、CD3+CD8+CD28-细胞增加、CD3+CD8+CD28+细胞减少、CD3+CD4+CD38+细胞减少、所有CD 14+细胞减少以及CD20+HLR-DR+细胞减少。结果提示WF10降低抗原呈递，而同时诱导巨噬细胞的噬菌作用，伴随功能损害。WF10对该试验过程中的HIV载荷没有影响。没有观察到WF10和安慰剂组之间的血液学值和血液化学值(包括与溶血特异性相关的参数)的显著差异。
视情况而定，提供亚氯酸根离子源的试剂可以游离碱或游离酸形式给药，即，作为游离化合物而不作为盐给药。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂包含约150μM亚氯酸盐。
此外，也可使用化合物的任何药学可接受的盐。药学可接受的盐是保持游离化合物的生物活性且不是生物学不合需要的那些盐。视情况而定，本发明也可使用所公开的化合物的立体异构体，包括非对映体和对映体，以及立体异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。除非一个结构中明确指出立体化学，该结构旨在包括所述化合物的所有可能的立体异构体。
在一些实施方式中，氧化性化合物是WF10。WF10是基于亚氯酸盐的化合物。与血红素蛋白相互作用后，WF10的亚氯酸盐基质获得氧化性和氯化性(Schempp H.等人1999)。已经建议，WF10很可能通过生成生理氧化性化合物即氯胺来发挥有效的免疫调节效果。已经报告了氯胺发挥细胞保护性和抗炎活性(Choray M.等人Amino Acids 23(2002)407-413)。
可用于本发明方法的另一个稳定的氧化剂是牛磺酸-氯胺(TauCl)，其在炎症过程中通过活化的嗜中性粒细胞产生，并显示具有细胞保护性以及抗炎活性(Park E.等人Clin.Immunol.102(2002)179-184)。其前体，牛磺酸，代表在白血球细胞溶质中不结合入蛋白的最大量游离氨基酸。牛磺酸用作HOCl(一种在氧化爆发期间由活化中性粒细胞和单核细胞的髓过氧物酶-过氧化氢-卤化物体系生理性产生的抑菌剂)的净化剂(Cunningham C等人Biochem J.330(1998)939-945)。牛磺酸和HOCl的反应形成牛磺酸-氯胺，一种毒性比HOCl小得多的长寿命氧化剂。TauCl本身代表有效的生物效应分子，其有助于炎性过程的自我限制(Marcinkiewicz J等人J.Leuko.Biol58(1995)667-674)。已经表明用WF10培养人外周单核细胞导致氯胺的快速和稳定的形成(Giese T.等人Cellular Immunology，229(2004)149-158)，且TauCl代表在WF10影响下形成的最相关的功能性产物。
在一些实施方式中，本发明提供调节巨噬细胞活化或治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的牛磺酸-氯胺给药于受试者。TauCl具有调节巨噬细胞来源的促炎症介质例如NO、IL-1、TNF-α和PGE2的产生的能力。该机制包括转录以及翻译后调节。
促氧化物质也对NFAT种类的转录因子的转录活性具有直接影响。NFAT的核转运要求其经由钙/钙调素依赖的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶钙调磷酸酶脱磷酸。钙调磷酸酶的磷酸酶活性对氧化还原作用敏感。WF10能抑制抗原受体驱动的淋巴细胞增殖。NFAT调节基因的表达被WF10强烈抑制，且NFATc的核转运被抑制。和若干单核细胞相关的促炎性基因的诱导一致的活化T细胞中NFAT调节基因的WF10相关的抑制提示先天的骨髓功能的活化伴随有适应性增殖淋巴细胞响应的失活。该方法代表靶向治疗炎性疾病的氧化还原-调节的新方法。在一些实施方式中，通过使用本发明的方法可以治疗的巨噬细胞相关疾病是炎性疾病。
III.亚氯酸盐纯度和pH
配制亚氯酸盐的方法已经描述在2006年12月21日提交的名称为″Chlorite Formulations，and Methods of Preparation and Use Thereof″的美国专利公布说明书No.20070145328中，其以引用方式全部合并于此。这种制剂适于多种给药方式，包括但不限于非局部、胃肠外、全身或静脉内给药。
在一些实施方式中，本发明使用配制成水溶液的亚氯酸盐，其中亚氯酸盐的纯度为97-99％。如本发明所使用，样品中亚氯酸盐的“纯度”以亚氯酸盐重量与样品总重量的百分比来计算。为测定溶液中亚氯酸盐的纯度，不包括溶剂重量(例如，水溶液中的水)。可使用离子色谱法和离子检测器，通过各峰的经校准综合来评估纯度，例如化合物或制剂中亚氯酸盐、氯化物、氯酸盐、磷酸盐和硫酸盐的纯度。例如，亚氯酸盐可以以纯度为80％的亚氯酸钠(工业级)商业购买(目录号244155 Sigma-Aldrich)。
或者，以大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％或大于99.9％的纯度提供结晶亚氯酸钠。也包括包含纯度大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％或大于99.9％的结晶亚氯酸钠的固体药物制剂以及一种或多种药物赋形剂。
在一些实施方式中，用于本发明的亚氯酸盐制剂包含少量氯酸盐、硫酸盐或氯化物。如本发明所使用，如果制剂中的每1000重量份非溶剂分子中包含不超过1份的分子，则制剂是“基本上不含”该分子的。在某些实施方式中，亚氯酸盐与氯酸盐的重量比大于100∶1.5、大于100∶0.5、大于100∶1或大于100∶0.1。在一个实施方式中，该组合物基本上不含氯酸盐。在另一个实施方式中，亚氯酸盐与氯化物的重量比大于100∶45.5或大于100∶8.5。在一个实施方式中，该组合物基本上不含氯化物。在另一个实施方式中，亚氯酸盐与硫酸盐的重量比大于100∶16.4或大于100∶1.6。在一个实施方式中，该组合物基本上不含硫酸盐。
用于本发明的亚氯酸盐制剂的pH可调节至约7到约11.5。在一些实施方式中，使用不使制剂暴露于高的局部酸度的pH调节化合物将亚氯酸盐制剂的pH降低至约7到约11.5。在一些实施方式中，pH调节化合物是磷酸一钠、磷酸二钠或乙酸中的一种或多种。
本发明也描述制备亚氯酸盐制剂和药物制剂的方法，包括但不限于本发明具体描述的亚氯酸盐制剂。本发明也描述给药本发明描述的制剂和药物制剂的试剂盒和方法。本发明的多种说明性方面和变化描述在“发明简述”中，以及描述在本发明其它地方，包括但不限于实施例。还应理解，本发明包括含有、基本上由、和/或由本发明描述的一种或多种要素组成的实施方式。
在一些实施方式中，本发明使用包含亚氯酸盐的水性制剂。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含水性溶剂和任选的一种或多种亚氯酸盐的其他溶剂。在一些实施方式中，所述制剂包含亚氯酸盐和亚氯酸盐的水性溶剂，且pH为约7到约11.5。
用于本发明描述的制剂的溶剂或溶剂组合可通过本领域已知的多种方法确定。一个非限制性例子包括(1)使用本领域标准方程，理论上评估溶剂溶解度参数值并选择与亚氯酸盐相匹配的一种；和(2)用实验方法测定亚氯酸盐在溶剂中的饱和溶解度，和(3)选择具有所需溶解度的一种或多种溶剂，和(4)选择不减低亚氯酸盐活性，或不与或仅最小限度地与亚氯酸盐反应的一种或多种溶剂。在一些实施方式中，本发明描述的液体制剂包含多种溶剂。
在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含水性溶剂。在一些变型中，水是水性制剂中的主要溶剂。在一些变型中，水占水性制剂的溶剂成分的至少约50体积％。在一些变型中，水占水性制剂的至少约50体积％。在一些变型中，水占溶剂成分的约50到约60、约60到约70、约70到约80、约80到约90、约90到约99的任意值、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90或至少约95、约50、约60、约70、约80、约90或约95中的任意值的体积百分比。在一些变型中，水占所述水性制剂的约50到约60、约60到约70、约70到约80、约80到约90、约90到约99、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90或至少约95中的任意值的体积百分比。在一些变型中，水占水性制剂的至少约95体积％。在一些变型中，水占水性制剂的至少约80到约90体积％。在一些变型中，水占水性制剂的至少约90到约99体积％。
所述制剂可以具有不同浓度的亚氯酸盐。在一些实施方式中，制剂中亚氯酸盐的浓度较高，则在给药之前稀释成浓度较小的形式。在一些实施方式中，本发明描述的制剂稀释成约2.5x、约5x、约7.5x、约10x、约20x、约25x、约50x、约100x、约200x、约250x、约300x、约500x或约1000x。在一些实施方式中，本发明描述的制剂稀释成约2.5x、约5x、约10x、约20x、约25x、约50x、约100x、约200x、约250x、约300x、约500x、约1000x；约2x到约10x、约10x到约50x、约50x到约100x、约100x到约500x或约500x到约1000x。在一些实施方式中，本发明描述的制剂稀释成约2x到约10x。在一些实施方式中，本发明描述的制剂稀释成约10x到约50x。在一些实施方式中，本发明描述的制剂稀释成约7.5x。在一些实施方式中，本发明描述的制剂稀释成约25x。在一些实施方式中，本发明描述的制剂稀释成约200x。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂的浓度为约1μM到约1.5M。在另一个实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂的浓度为约1M到约1.5M；约1μM到约100mM；约10μM到约100mM；约0.1mM到约10mM；约0.1mM到约500mM；约0.1mM到约200mM；约1mM到约100mM；约0.1mM到约5mM；约50mM到约100mM；约55mM到约70mM；约60mM到约65mM；约100mM到约500mM；约200mM到约400mM；约300mM到约700mM；约1mM；约1.5mM；约2mM；约2.5mM；约3mM；约3.5mM；约4mM；约5mM；约10mM；约20mM；约30mM；约40mM；约50mM；约60mM；约62mM；约65mM；约70mM；约80mM；约90mM；约100mM；至少约0.1mM；至少约1mM；至少约2mM；至少约5mM；至少约10mM；至少约20mM；至少约30mM；至少约40mM；至少约50mM；至少约60mM；至少约70mM；至少约80mM；至少约90mM；或至少约100mM中的任意值。在一些实施方式中，本发明描述的氯酸盐制剂的浓度为约50mM到约100mM。在一些实施方式中，本发明描述的氯酸盐制剂的浓度为约55mM到约75mM。在一些实施方式中，本发明描述的氯酸盐制剂的浓度为约0.1mM到约10mM。在一些实施方式中，本发明描述的氯酸盐制剂的浓度为约1mM到约5mM。
在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH不大于约12.0。在一些实施方式中，制剂的pH不大于约11.5、约11.0、约10.5、约10.0、约9.5、约9.0、约8.5、约8.0、约7.5、约7.0、约6.5或约6.0。在一些实施方式中，制剂的pH不大于约11.5。在一些实施方式中，制剂的pH不大于约10.5。在一些实施方式中，制剂的pH不大于约8.5。在一些实施方式中，制剂的pH不大于约7.5。在一些实施方式中，制剂的pH为约7到约12；约7到约11.5；约7到约10.5；约7到约10；约7到约9.5；约7到约9.0；约7到约8.5；约7到约8.0；约7到约7.5；约7.5到约8；约7.5到约8.5；约7到约8；约8到约9；约7.0到约8.5；约8到约8.5；约8.5到约9；约7.1到约7.7；约7.2到约7.6；约7.3到约7.4中的任何一个或多个；以及约7.4；约7.0；约7.1；约7.2；约7.3；约7.4；约7.5；约7.6；约7.7；约7.8；约7.9；约8.0；约8.1；约8.2；约8.3；约8.4；约8.5；约8.6；约8.7；约8.8或约8.9中的一个或多个任意值。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH为约7.0到约9.0。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH为约7.0到约8.5。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH为约6.0到约8.5。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH为约7.0到约8.0。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH为约7.4。
在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂具有上述pH，并配制成胃肠外、全身或静脉内给药的一种或多种制剂。
在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂具有上述pH，且具有本发明描述的亚氯酸盐百分比纯度。
在一些实施方式中，本发明描述的制剂具有上述pH，且具有本发明描述的亚氯酸盐浓度。在一些实施方式中，本发明描述的水性制剂的pH为约7到约11.5、约7.0到约10、或约7.0到约9.0、或约7.0到约8.5、或约7.1到约7.7，且亚氯酸盐浓度为约1到约100mM。在一些实施方式中，本发明描述的水性制剂的pH为约7到约11.5、约7.0到约10、或约7.0到约9.0、或约7.0到约8.5、或约7.1到约7.7，且亚氯酸盐浓度为约1到约5mM。在一些实施方式中，本发明描述的水性制剂的pH为约7到约11.5、约7.0到约10、或约7.0到约9.0、或约7.0到约8.5、或约7.1到约7.7，且亚氯酸盐浓度为约50到约80mM。
在一些实施方式中，本发明描述的水性制剂的pH为约7到约11.5、约7.0到约10、或约7.0到约9.0、或约7.0到约8.5、或约7.1到约7.7，其中所述pH用pH调节剂即磷酸盐或乙酸中的一个或多个来调节。
在一些实施方式中，相对于一个或多个pH或亚氯酸盐降解而言，本发明描述的制剂在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的任何时期内是稳定的。在一些实施方式中，相对于一个或多个pH或亚氯酸盐降解而言，本发明描述的制剂在至少约1周的任何时期内是稳定的。在一些实施方式中，相对于一个或多个pH或亚氯酸盐降解而言，本发明描述的制剂在至少约1个月的任何时期内是稳定的。在一些实施方式中，相对于一个或多个pH或室温、冷冻条件或约4℃中的一个或多个温度下的亚氯酸盐降解而言，本发明描述的制剂是稳定的。在一些实施方式中，相对于一个或多个pH或在减弱的光条件下或贮存在限制制剂经受的光含量的容器中的亚氯酸盐降解而言，本发明描述的制剂是稳定的。在一些实施方式中，相对于一个或多个pH或当贮存在黑暗中的亚氯酸盐降解而言，本发明描述的制剂是稳定的。本发明所使用的稳定pH的实例是指制剂的pH相对于最初制备制剂的pH的变化小于约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9或约1中的任意值。在一些实施方式中，制剂的pH相对于最初制备制剂的pH的变化小于约0.2。pH例如可用pH计测量。稳定的亚氯酸盐制剂的实例包括相对于最初制备的制剂中存在的亚氯酸盐含量，小于约0.1％、小于约0.2％、小于约0.3％、小于约0.4％、小于约0.5％、小于约0.6％、小于约0.7％、小于约0.8％、小于约0.9％、小于约1％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％、小于约6％、小于约7％、小于约8％、小于约9％、或小于约10％中的任意值的亚氯酸盐降解为非亚氯酸根离子。在一些实施方式中，相对于最初制备的制剂中存在的亚氯酸盐含量，小于约2％的亚氯酸盐降解为非亚氯酸盐化合物。在一些实施方式中，相对于最初制备的制剂中存在的亚氯酸盐含量，小于约0.5％的亚氯酸盐降解为非亚氯酸盐化合物。非亚氯酸盐元素的存在可例如用气相色谱(GC)、质谱或本领域技术人员已知的其他方法来测定。
在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约5重量％的其他可商购制剂的有害非亚氯酸盐元素。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.3％、约0.25％、约0.2％、约0.1％、约0.05％或约0.02重量％中任意值的其他可商购制剂的有害非亚氯酸盐元素。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约4重量％的其他可商购制剂的有害非亚氯酸盐元素。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约2重量％的其他可商购制剂的有害非亚氯酸盐元素。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约0.5重量％的其他可商购制剂的有害非亚氯酸盐元素。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约0.05重量％的其他可商购制剂的有害非亚氯酸盐元素。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂基本上不含其他可商购制剂的有害非亚氯酸盐元素。检测非亚氯酸盐组分的方法的非限制性实例包括HPLC；SPCS，例如使用Novosep A2柱，以3.6mM碳酸钠作为流动相，5μ，250x 4.0mm，流速0.8mL/min；DS-Plus抑制器，例如使用Novosep A2柱，以3.6mM碳酸钠作为流动相，5μ，250x 4.0mm，流速0.8mL/min；Allsep A-2阴离子柱，使用2.1mM NaHCO3/1.6mM Na2CO3作为流动相，100x 4.6mm，流速2.0mL/min；阴离子HC柱，使用2.8mM NaHCO3：2.2mM Na2CO3的10％甲醇溶液作为流动相，150x 4.6mm，流速1.4mL/min；或Allsep A-2阴离子柱，使用2.1mMNaHCO3/1.6mM Na2CO3作为流动相，5μ，100x 4.6mm，流速1.0mL/min。细节例如参见Alltech Associates，Inc的Grace Davison系列的产品和产品资料。在一些实施方式中，本发明描述的制剂包含不大于约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的以配制成WF10或其稀释物的亚氯酸盐的相等重量/容积百分比存在的由氯酸根离子和硫酸根离子组成的量，或氯酸根离子和硫酸根离子中的任何一种或多种的量。也就是说，在一些实施方式中，当本发明描述的非WF10制剂包含某一w/v百分比的亚氯酸盐时，这种制剂在WF10或其稀释物中不含有大于指定的大约百分比量的一种或多种指定的非亚氯酸盐组分，其中所述WF10或其稀释物包含和其比较的非WF10制剂中发现的w/v百分比相同的亚氯酸盐。在一些实施方式中，本发明描述的制剂包含不大于约75％的以配制成WF10的亚氯酸盐的相等重量/容积百分比存在的由氯酸根离子和硫酸根离子组成的量，或氯酸根离子和硫酸根离子中的任何一种或多种的量。在一些实施方式中，本发明描述的制剂包含不大于约85％的以配制成WF10的亚氯酸盐的相等重量/容积百分比存在的由氯酸根离子和硫酸根离子组成的量，或氯酸根离子和硫酸根离子中的任何一种或多种的量。在一些实施方式中，本发明描述的制剂包含不大于约50％的以配制成WF10的亚氯酸盐的相等重量/容积百分比存在的由氯酸根离子和硫酸根离子组成的量，或氯酸根离子和硫酸根离子中的任何一种或多种的量。
可从WF10的产物插入物了解到，据报道WF10包括的亚氯酸盐与氯酸盐的比例为100∶35.7(4.25％到1.5％)，亚氯酸盐与氯化物的比例为100∶45.5(4.25％到1.9％)且亚氯酸盐与硫酸盐的比例为100∶16.4(4.25％到0.7％)。
有害非亚氯酸盐组分的实例包括当给药于生理体系时产生不良反应的非亚氯酸盐组分。在一些变型中，有害非亚氯酸盐组分与本领域已知的一种或多种活体外或活体内试验中的一种或多种毒性迹象有关，或与当给药于生理体系包括但不限于受试者、包括但不限于人受试者时的一种或多种毒性迹象有关。有害非亚氯酸盐组分包括但不限于硫酸盐、二氧化氯、氯酸盐和硼酸盐。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂基本上不含WF10的有害非亚氯酸盐元素。在一些变型中，本发明描述的亚氯酸盐制剂基本上不含硫酸根和氯酸根离子。
在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含小于约1.9％的氯离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约1.9重量％、小于约1.8重量％、小于约1.5重量％、小于约1.0重量％、小于约0.5重量％、小于约0.3重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％、小于约0.01重量％、小于约0.001重量％、约0.001到约0.1重量％、约0.1到约0.5重量％、约0.5到约1.0重量％、约1.0到约1.5重量％；或约1.5到约1.8重量％中任意值的氯离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.24重量％的氯离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.2重量％的氯离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.1重量％的氯离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂基本上不含氯离子。在一些实施方式中，氯离子水平低于HPLC检测水平。
在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约1.5％的氯酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约1.4％；小于约1.3％；小于约1.0％；小于约0.5％；小于约0.3％；小于约0.1％；小于约0.01％；小于约0.001％；约0.001到约0.1％；约0.001到约0.01％；约0.01到约0.1％；约0.1到约0.5％；约0.5到约1.0％；或约1.0到约1.4％中的任意值的氯酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂基本上不含氯酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.5重量％的氯酸根离子。在一些变型中，所述亚氯酸盐制剂基本上不含氯酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.19重量％的氯酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.1重量％的氯酸根离子。在一些实施方式中，氯酸根离子的水平低于HPLC检测水平。
在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.7％的硫酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.65％；小于约0.6％；小于约0.5％；小于约0.4％；小于约0.3％；小于约0.2％；小于约0.1％；小于约0.08％；小于约0.07％；小于约0.06％；小于约0.05％；小于约0.005％；小于约0.0005％；约0.001到约0.1％；约0.01到约0.1％；约0.01到约0.5％；约0.06到约0.08％；或约0.5到约0.65％中的任意值的硫酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含约0.5到约0.65％的硫酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂基本上不含硫酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.5％的硫酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂基本上不含硫酸根离子。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含小于约0.08重量％的硫酸根离子。在一些实施方式中，硫酸根离子水平低于HPLC检测水平。
在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含磷酸根离子。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含钠离子。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂包含亚氯酸盐、水性溶剂、钠和磷酸根离子。在一些变型中，水溶液基本上由水组成。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂基本上由亚氯酸盐、水、钠和磷酸盐组成且基本上不含氯酸盐。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂基本上由亚氯酸盐、水、钠和磷酸盐组成且基本上不含氯酸盐，且还包含药学可接受的稀释剂。在一些实施方式中，钠和磷酸盐作为磷酸一钠或磷酸二钠整体或部分地提供。在一些实施方式中，所述药学可接受的稀释剂是盐水溶液。
在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约10重量％的存在于可商购技术级亚氯酸盐的副产物或杂质。存在于可商购技术级亚氯酸盐中的副产物或杂质的非限制性实例包括氯酸盐、硫酸盐、二氧化氯、氯化物、碳酸氢钠和碳酸钠。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约15重量％、约12重量％、约10重量％、约9重量％、约8重量％、约7重量％、约6重量％、约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、约1重量％、约0.5重量％、约0.3重量％、约0.1重量％、约0.1到约5重量％、约5到约10重量％或约10到约15重量％中的任意值的存在于可商购技术级亚氯酸盐中的一种或多种降解产物或杂质，包括但不限于一种或多种氯酸盐或硫酸盐。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约0.5重量％的存在于可商购技术级亚氯酸盐中的降解产物或杂质，包括但不限于一种或多种氯酸盐或硫酸盐。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂包含不大于约5重量％的存在于可商购技术级亚氯酸盐中的降解产物或杂质，包括但不限于一种或多种氯酸盐或硫酸盐。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂基本不含存在于可商购技术级亚氯酸盐中的降解产物或杂质，包括但不限于一种或多种氯酸盐或硫酸盐。
在一些实施方式中，当经由至少一种本发明描述的给药途径(包括但不限于非局部、全身、胃肠外或静脉内给药)给药时，在相同浓度的亚氯酸盐情况下，本发明描述的制剂对受试者的毒性比之前报道的亚氯酸盐制剂小。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的毒性用体内或体外毒性试验分析，包括熟知的毒性试验。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的毒性用非特异性体外毒性试验来分析。
在另一个变型中，给药本发明描述的亚氯酸盐制剂后，与给药其他可商购的亚氯酸盐制剂比较，根据受试者的多种毒性响应迹象来测定毒性。在一些变型中，根据全身给药配制成WF10的亚氯酸盐来测定毒性。在另一个变型中，根据将配制成WF10的亚氯酸盐静脉内给药于受试者来测定毒性。在一些变型中，给药于哺乳动物受试者(包括但不限于人受试者)后测定毒性。在一些变型中，以对与亚氯酸盐制剂接触的表面的一种或多种刺激来测定毒性，所述刺激包括但不限于胃肠道、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、溶血、高铁血红蛋白血症、发绀、无尿、昏迷、惊厥、肝损害、肾损害、食欲不振或体重减轻。在一些变型中，以虚弱、注射部位疼痛、头痛、鼻炎或腹泻中的一种或多种来测定毒性。例如参见McGrath MS，″Development ofWF10，A Novel Macrophage-Regulating Agent，″Curr Opin Investig Drugs，3(3)：365-73(Mar.2002)，其以引用方式全部合并于此。在另一个变型中，以贫血测定毒性。例如参见Kempf等人，″Comparative Study on the Effectsof Chlorite Oxygen Reaction Product TCDO(Tetrachlorodecaoxygen)andSodium Chlorite Solution(NaC 102)With Equimolar Chlorite Content on BoneMarrow and Peripheral Blood of BDIX Rats，″Drugs Under Experimental andClinical Research，19(4)：165-1(1993)。在一些变型中，以虚弱测定毒性。在一些变型中，以注射部位反应测定毒性。在一些实施方式中，以注射部位疼痛测定毒性。
IV.纯化亚氯酸盐的方法
多种方法可用于纯化亚氯酸盐例如来制备本发明描述的制剂或药物制剂。然而，本发明描述的制剂或药物制剂也可用其他方法制备，且本发明描述的制剂或药物制剂不局限于通过本发明描述的方法制备的那些。
在一些实施方式中，通过将含有亚氯酸盐的混合物置于亚氯酸盐溶解但一种或多种杂质不能溶解的条件中来进行纯化。亚氯酸盐从不溶性杂质中分离。在一些实施方式中，通过从混合物中结晶亚氯酸盐并从剩余混合物中分离亚氯酸盐来进一步纯化亚氯酸盐。在一些实施方式中，亚氯酸盐从含有亚氯酸钠的混合物中纯化。
通常，亚氯酸根离子可来自含亚氯酸根的任何来源。例如，亚氯酸盐可以是亚氯酸的盐，例如碱金属盐、亚氯酸钠、亚氯酸钾等，或亚氯酸盐的混合物。或者，亚氯酸根来源可以来自含有亚氯酸根的制剂。在一些实施方式中，亚氯酸根从含有TCDO或WF10的制剂中纯化。在一些实施方式中，亚氯酸根来自于含有亚氯酸钠的溶液。
在一些实施方式中，将不纯的亚氯酸盐(包括但不限于不纯的亚氯酸钠)溶解在溶剂或溶剂体系中。在一些变型中，使用亚氯酸盐溶解于其中的任何溶剂。在一些实施方式中，使用亚氯酸盐溶解于其中且亚氯酸盐不反应的任何溶剂。在一些实施方式中，所述溶剂是蒸馏水。在一些实施方式中，所述溶剂是非有机溶剂。
在一些实施方式中，每重量起始材料中不纯的亚氯酸钠为约0.1％到约99％。作为亚氯酸盐起始材料的纯度的非限制性实例，每重量起始材料中亚氯酸盐为约0.1％和约5％；约1％到约5％；约4％到约10％；约1％到约15％；约15％到约25％；约5％到约25％；约25％到约50％；约50％到约75％；约75％到约85％；约85％到约95％；约60％到约90％；约95％到约99％；至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90或至少约95％中的任意值纯度。如果不纯的亚氯酸盐处于溶剂中，所述百分比纯度以非溶剂组分为基准。在一些实施方式中，亚氯酸盐纯度为约75％到约85％。在一些实施方式中，亚氯酸盐纯度为约85％到约95％。在一些实施方式中，亚氯酸盐的纯度至少为约85％。
在一些实施方式中，添加少量的过氧化氢来溶解亚氯酸盐。不被理论束缚，添加少量的过氧化氢可以将氯酸钠还原为亚氯酸钠。如果需要，随后可以去除未反应的过氧化氢。在一些实施方式中，在最初溶解亚氯酸盐的步骤之后添加过氧化氢，然后通过过滤(例如通过离心过滤)去除。
在一些实施方式中，将亚氯酸盐的不纯溶液置于其中亚氯酸盐保持溶解而一种或多种杂质不能溶解的条件中。一种这样的方法描述在俄罗斯专利No.SU327132中，其以引用方式全部合并于此。在一些变型中，在高温下浓缩不纯溶液直到一种或多种杂质沉淀。可以预期沉淀杂质可以包括但不限于氯酸盐、氯化物和硫酸盐。在一些实施方式中，在约60到约100℃；约65到约75℃；约60到约80℃；约60到约100℃；约70到约90℃；在约60℃；在约70℃；在约75℃；在约80℃中的任何温度下浓缩不纯溶液。在一些变型中，在约65到约75℃的温度下浓缩不纯溶液。
在一些实施方式中，使用本发明描述的方法和在减压下浓缩不纯溶液。本领域技术人员熟悉提供减压的许多适用技术，包括但不限于在浓缩期间应用真空。
亚氯酸盐溶液浓缩的程度可以改变。在一些变型中，悬浮液中固相与液相的体积比不大于约1份比约12份。作为非限制性实例，从亚氯酸盐起始溶液中去除至少50％的水表明导致大量杂质(例如氯化物和/或氯酸盐)的去除，同时将亚氯酸盐保持在溶液中。此后一种或多种杂质与亚氯酸盐分离。在一些变型中，去除杂质同时使混合物仍然置于亚氯酸盐保持溶解但一种或多种杂质不能溶解的条件下。去除杂质的一种方法是通过过滤。如果使用过滤，过滤温度例如可以是类似于进行浓缩温度的高温。在一些变型中，使用过滤，且过滤在浓缩之后不久进行。浓缩的亚氯酸盐溶液包含纯度大于80重量％的亚氯酸盐。浓缩溶液中亚氯酸盐的纯度可以大于85重量％或大于90重量％。
所得亚氯酸盐溶液可以任选再次置于亚氯酸盐保持溶解而一种或多种杂质不能溶解的条件下。可优化所述条件来减少如第一次纯化中减少的相同或不同的杂质。
在一些实施方式中，亚氯酸盐被置于亚氯酸盐不能溶解而杂质可以溶解的条件下。在一些实施方式中，通过使亚氯酸盐从溶液中结晶来纯化亚氯酸盐。在一些实施方式中，使亚氯酸盐从本发明描述方法制得的浓缩滤液中结晶。作为非限制性实例，可通过冷却亚氯酸盐溶液来使亚氯酸盐结晶。在一些变型中，通过使亚氯酸盐溶液暴露在不大于约10℃；不大于约0℃；不大于约-10℃；不大于约-20℃；不大于约-30℃；不大于约-40℃；约-15℃到约-35℃；约-20℃到约-30℃；约10℃；约0℃；约-10℃；约-15℃；约-20℃；约-25℃；约-30℃；约-35℃或约-40℃的任何一种温度下使亚氯酸盐结晶。在一些实施方式中，通过使亚氯酸盐溶液暴露在不大于约-20℃的温度下使亚氯酸盐结晶。在一些实施方式中，通过使亚氯酸盐溶液暴露在约-20℃到约-30℃的温度下使亚氯酸盐结晶。
通常，亚氯酸盐可以以不同速率冷却，例如逐步放置在越来越冷的环境中，或亚氯酸盐制剂可放置在单一冷却环境中。所述亚氯酸盐制剂可在例如12到24小时的期间内冷却。也可使用更长或更短时期。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂在约12到约14、约14到约16、约16到约18、约18到约20、约20到约22或约22到约24小时的期间内冷却。
在一些实施方式中，从含有亚氯酸盐固体的混合物中从亚氯酸盐。可通过本领域已知的多种方法收获固体，包括但不限于过滤。在一些变型中，从含有已经冷却从而结晶成亚氯酸盐固体的亚氯酸盐的混合物中收获亚氯酸盐固体。
在一些实施方式中，含有亚氯酸盐固体的混合物作为含有亚氯酸盐熔融物的冷凝混合物过滤。当确定过滤时，本领域技术人员可确定适当的过滤方法。在一些实施方式中，抽吸过滤用于将亚氯酸盐固体从混合物中分离。亚氯酸盐固体可以是浆料或泥浆形式。在另一个实施方式中，离心过滤用于将亚氯酸盐固体从混合物中分离。在离心作用期间，保留在包含亚氯酸盐固体的混合物中的水(冰)熔融，并可被去除，而亚氯酸盐固体留在过滤器中。在一些实施方式中，用50微米过滤器以1200rpm的速度进行离心过滤。在一些实施方式中，过滤器为约50到约250微米。在一些实施方式中，rpm为约1000到约3600。在一些实施方式中，重力用于将固体从剩余混合物中分离。所得亚氯酸盐固体可以是水合形式。
所述亚氯酸盐可以任选通过上述方法或不同方法再结晶。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐进行再结晶，从而得到纯度相对于第一次重结晶增加的亚氯酸盐。
本发明可以使用含有亚氯酸盐的混合物，其中所述亚氯酸盐的纯度为大于约70％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％、大于约99％；约70-80％；约80-90％；约90-99％；约70％；约75％；约80％；约85％；约90％；约95％或约99％中的任意值。如果存在溶剂，包括但不限于水，百分比纯度以非溶剂组分为基准。在一些实施方式中，亚氯酸盐纯度为约70-80％。在一些实施方式中，亚氯酸盐纯度为约80-90％。
纯化的亚氯酸盐可以溶解在水性溶剂中，从而得到所需浓度或摩尔浓度的亚氯酸盐溶液。作为一个实例，纯化的亚氯酸盐可溶解在蒸馏水或盐水溶液中，或能够溶解亚氯酸盐的任何溶剂、溶剂混合物、或溶剂体系中，或药学上适用于给药于受试者的溶剂中。本领域技术人员可容易地鉴别这种溶剂。例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，TwentiethEdition，Lippincott Williams & Wilkins；20th edition(December 15，2000)，其以引用方式全部合并于此。在一些实施方式中，所述溶剂是水。所得亚氯酸盐溶液可以包括纯度大于90重量％的亚氯酸根离子。在一些实施方式中，溶液中亚氯酸盐的纯度可以大于95重量％的亚氯酸根离子或大于99重量％的亚氯酸根离子。在一些实施方式中，当纯化的亚氯酸盐以约1M浓度溶解在水中时，溶液的pH例如为约pH 8.5到约pH 10。
或者，所述亚氯酸盐可以悬浮在悬浮介质中，包括但不限于能够悬浮亚氯酸盐的任何悬浮介质，或药学上适用于给药于受试者的悬浮介质。本领域技术人员可容易地鉴别这种悬浮介质。例如参见以上引用的Remington。
简言之，制备包含本发明公开的亚氯酸盐的制剂的一种方法可通过以下步骤实现：(a)在60℃到约100℃的温度下浓缩亚氯酸盐溶液，其中杂质从溶液中沉淀，(b)通过过滤将杂质从浓缩溶液中去除，(c)使亚氯酸盐从浓缩溶液中结晶，(d)通过过滤收获所得亚氯酸盐固体，和(e)将亚氯酸盐固体溶解在水性溶剂中。预期在一些变型中所得亚氯酸盐的水性制剂包含纯度至少为80％的亚氯酸盐、至少为85％的亚氯酸盐、至少为90％的亚氯酸盐、至少为95％的亚氯酸盐或至少为99％亚氯酸盐。
所述亚氯酸盐也可以在乳化体系中乳化，包括但不限于能够乳化亚氯酸盐的任何乳化体系，或药学可接受的的乳化体系。本领域技术人员可容易地鉴别这种乳化体系。例如参见以上引用的Remington。
(a)良好制造规范(GMP)制剂和方法
用于本发明的亚氯酸盐制剂可在与药品的制造和质量控制有关的标准，称为GMP(良好制造规范)下制备，这已经在许多国家制定。因为可以决定一个人的生命的药品的重要性，GMP规定了质量控制测定例如化学分析，来保持制备药品的最佳设备和环境，以及来满足所有制造规范的需要，包括药品和材料的制造、包装、显示和贮存。GMP还指在联邦食品、药品和化妆品法案授权下由美国食品及药物管理局颁布的良好制造规范条例。GMP有时也称为“cGMP”。“c”代表“现行”，提醒制造商他们必须使用更新的技术和体系，从而遵守所述条例。例如，根据现行标准，20多年前本领域的用于防止污染、混淆和差错的体系和设备可能不能胜任。
因此，GMP是本领域技术人员熟知用于制造药品的。预期本发明描述的组合物和方法可在GMP或cGMP下制备和进行。
(b)调节对pH敏感的制剂的pH的方法
多种方法可用于调节含有亚氯酸盐的制剂和药物制剂的pH。本发明描述的方法可用于制备用于本发明的本发明描述的制剂和药物制剂。然而，本发明描述的制剂和药物制剂也可以通过其他方法制备，且本发明描述的制剂和药物制剂不局限于通过本发明描述的方法制得的那些。
一些化合物或制剂对局部高的酸度或碱度敏感，需要适当的方法来调节这种化合物或制剂的pH。优选的pH调节剂或pH调节化合物是pKa为约4到约9、pKa为约5到约9、或pKa为约5到约8、或pKa为约6到约7.5的弱酸或弱碱。实例包括但不限于本领域熟知的pKa为约4到约9的磷酸盐缓冲液，例如，一元磷酸盐或磷酸一钠和/或磷酸二钠和低级烷酸，例如乙酸或丙酸。在一些实施方式中，用不使制剂暴露于酸度(包括但不限于pH调节化合物周围区域的高的局部酸度)的pH调节化合物使对酸度敏感的制剂的pH降低至约7到约11.5。在一些实施方式中，用不使制剂暴露于酸度(包括但不限于pH调节化合物周围区域的高的局部酸度)的pH调节化合物使对酸度敏感的制剂的pH降低至约7到约10。在一些实施方式中，用不使制剂暴露于酸度(包括但不限于pH调节化合物周围区域的高的局部酸度)的pH调节化合物使对酸度敏感的制剂的pH降低至约7到约9.5。在一些实施方式中，用不使制剂暴露于酸度(包括但不限于pH调节化合物周围区域的高的局部酸度)的pH调节化合物使对酸度敏感的制剂的pH降低至约7到约9.0。在一些实施方式中，用不使制剂暴露于酸度(包括但不限于pH调节化合物周围区域的高的局部酸度)的pH调节化合物使对酸度敏感的制剂的pH降低至约7到约8.5。在一些实施方式中，用不使制剂暴露于酸度(包括但不限于pH调节化合物周围区域的高的局部酸度)的pH调节化合物使对酸度敏感的制剂的pH降低至约7.1到约7.7。
此处使用的“高的局部酸度”是指亚氯酸盐分子的一个或多个局部分子的pKa，与例如将用pH计测量的溶液的总酸度相对而言。为确定pH调节剂是否会使亚氯酸盐经受高的局部酸度，例如可用CRC Handbook ofChemistry and Physics(86th Edition，David R.Lide Ed.，CRC Press，2005)鉴定pH调节剂的pKa。
降低亚氯酸盐制剂的pH是挑战性的，因为许多pH调节剂使化合物或制剂暴露于pH调节化合物分子的局部区域的高酸度。在高的局部酸度存在下，将会生成一定量的非亚氯酸盐化合物，例如氯酸盐和/或二氧化氯。例如参见Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A6，Ed.Wolfgang Gerhartz，5th Ed.(1986)，其以引用方式全部合并于此。这种降解产物是用于胃肠外或全身给药至生理学体系的制剂所不需要的，例如，因为它们在生理学体系是非活性的。一些这种降解产物产生毒性，包括但不限于毒性，包括但不限于本发明描述的非特异性毒性。
除非上下文明确指出，本发明描述的任何制剂或药物制剂的pH可通过本发明描述的方法调节。
在一些实施方式中，治疗剂(包括但不限于亚氯酸盐)的活性可通过暴露于高的局部酸度来削弱。此处所使用的“削弱的活性”是指治疗剂的活性定性或定量地劣于暴露于高的局部酸度之前的治疗剂的活性。作为一个实例，定性或定量地劣于暴露于高的局部酸度之前的治疗剂的活性的改变的活性在伤口愈合中的功效降低，或在治疗本发明描述的一种或多种疾病或病症时的功效降低。在一些变型中，改变的活性比暴露于高的局部酸度之前的治疗剂的活性降低至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％中的任何一个。在一些变型中，改变的活性比暴露于高的局部酸度之前的治疗剂的活性降低至少约5％。
在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH被调节至制剂部分或本发明其它地方描述的任何一个或多个pH水平。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂的pH为约7到约11.5。在一些实施方式中，所述方法包括用不使亚氯酸盐暴露于高的局部酸度的pH调节剂将含有亚氯酸盐的制剂的pH降低至约7到约11；约7到约10.5；约7到约10；约7到约9.5；约7到约9；约7到约8.5；约7到约8.0；约7到约7.5；约7.5到约8；约7.5到约8.5；约7到约8；约7.1到约7.7；约7.2到约7.6；约7.3到约7.5；约8到约9；约8到约8.5；约8.5到约9；约7.0；约7.1；约7.2；约7.3；约7.4；约7.5；约7.6；约7.7；约7.8；约7.9；约8.0；约8.1；约8.2；约8.3；约8.4；约8.5；约8.6；约8.7；约8.8；或约8.9中的任意值。在一些实施方式中，所述方法包括将含有亚氯酸盐的制剂的pH降低至约7到约8.5。在一些实施方式中，所述方法包括将含有亚氯酸盐的制剂的pH降低至约7到约8.0。在一些实施方式中，所述方法包括将含有亚氯酸盐的制剂的pH降低至约7.1到约7.7。在一些实施方式中，所述方法包括将含有亚氯酸盐的制剂的pH降低至约7.4。
在一个非限制性实例中，使用当暴露于含有亚氯酸盐的混合物时不使亚氯酸盐经受低于7的局部pH的pH调节剂来调节含有亚氯酸盐的混合物的pH。在一些实施方式中，所述pH调节剂是磷酸一钠、磷酸二钠或其混合物。在一些实施方式中，磷酸一钠和/或磷酸二钠以固体或溶液使用。在一些实施方式中，所述pH调节剂是乙酸。
在一些实施方式中，通过将亚氯酸盐或含亚氯酸根的水性混合物添加至含有缓冲液的溶液中来调节亚氯酸盐的pH。在一些实施方式中，通过将亚氯酸盐或含亚氯酸根的水性混合物添加至磷酸盐缓冲液溶液中来调节亚氯酸盐的pH。
在一些变型中，一种或多种pH调节剂用于调节亚氯酸盐溶液或混合物的pH，且分析所得溶液或混合物中亚氯酸盐的降解产物的存在，包括但不限于由高的局部酸度产生的降解产物。在一些变型中，pH调节剂例如乙酸、磷酸一钠和/或磷酸二钠用于调节亚氯酸盐溶液或混合物的pH，且分析所得溶液或混合物中氯酸盐或二氧化氯的存在。
在一些实施方式中，用熟知的分析法例如HPLC、质谱等来分析所得溶液或混合物的降解产物。在一些实施方式中，用毒性试验，包括熟知的毒性试验来分析所得溶液或混合物的降解产物。在一些实施方式中，用非特异性毒性试验来分析所得溶液的杂质。
在一些实施方式中，在亚氯酸盐纯化步骤后调节亚氯酸盐制剂的pH。
在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH被调节为约7到约11.5，其中不产生高的局部酸度所产生的亚氯酸盐降解产物。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH被调节为约7到约8.0，其中不产生高的局部酸度所产生的亚氯酸盐降解产物。在一些实施方式中，亚氯酸盐制剂的pH被调节为约7到约11；约7到约10.5；约7到约10；约7到约9.5；约7到约9；约7到约8.5；约7到约8；约7到约7.5；约7.5到约8；约7.5到约8.5；约7到约8；约8到约9；约8到约8.5；或约8.5到约9的任何一个，其中不产生高的局部酸度所产生的亚氯酸盐降解产物。
V.药物制剂
除非上下文另有明确指出，本发明描述的任何制剂可用于本发明描述的任何药物制剂。在一个优选的实施方式中，所述药物组合物包含：(a)亚氯酸盐；(b)pH调节剂；和(c)药学可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述pH调节剂包括磷酸一钠和/或磷酸二钠。在一些实施方式中，所述组合物的pH为约7.1到约7.7，例如7.4。所述制剂具有低水平的有害氯酸盐，例如，亚氯酸盐∶氯酸盐的重量比可以大于100∶1.5。在一些实施方式中，这种制剂被配制成静脉内给药。
在一些实施方式中，本发明描述的药物制剂适于给药于受试者。“适于给药于受试者”是指当从新打开的瓶中获得并经由所需途径给药时，药物制剂不引起大于临床可接受水平的有害副作用。
在一些实施方式中，本发明描述的制剂或药物制剂还包含盐水溶液。此处所使用的盐水溶液是指含有生理学上可接受水平的氯化钠的生理学上可接受的溶液。在一些实施方式中，所述盐水溶液是等渗的。
用于本发明的亚氯酸盐制剂是包含一种或多种药学可接受的赋形剂的药学可接受的亚氯酸盐制剂。此处所使用的赋形剂是指任何非亚氯酸盐、非水或非盐水元素的药物制剂。赋形剂包括但不限于载体、佐剂、稀释剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、调味剂、失活成分、凝胶制剂、可侵蚀和不可侵蚀的聚合物、微球、脂质体等，包括上述试剂的组合，这些试剂是本领域技术人员已知的且在本文中进一步描述。在一些实施方式中，制剂或药物制剂的每一总体积中赋形剂的重量百分比为不大于约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％或约0.05％中的任意值。在一些实施方式中，制剂或药物制剂的每一总体积中赋形剂的重量百分比为不大于约1％。在一些实施方式中，制剂或药物制剂的每一总体积中赋形剂的重量百分比为不大于约3％。
以下是常用于药物领域的赋形剂的非限制性和非穷尽性列表。这些赋形剂通常用于制剂的各种形式，包括配制成经静脉内、口、肌内或肠胃外给药的那些。考虑到亚氯酸盐的反应性，以下所列的一些赋形剂可能对于给定的药物制剂而言是不适当的。特定的赋形剂对于给定的药物制剂而言是否适当可取决于加到药品制剂中的赋形剂的量。在将一种或多种任何赋形剂，包括但不限于本发明描述的赋形剂加入亚氯酸盐药物制剂之前，重要的是考虑赋形剂与亚氯酸盐的反应性。通常用作赋形剂的一些有机分子以赋形剂发生变化的方式与亚氯酸盐反应，包括但不限于在使赋形剂接触亚氯酸盐之前导致药物制剂毒性增加的变化。在一些实施方式中，本发明描述的药物制剂包含不与亚氯酸盐反应的一种或多种药学可接受的赋形剂。优选地，本发明描述的药物制剂包含相对于与赋形剂接触之前而言不降低药物制剂的治疗效果的一种或多种药学可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，本发明描述的药物制剂包含不产生其他可商购的亚氯酸盐制剂的一种或多种有害非亚氯酸盐元素的一种或多种药学可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明描述的药物制剂包含赋形剂且基本上不含其他可商购的亚氯酸盐制剂的一种或多种有害非亚氯酸盐元素。在一些实施方式中，本发明描述的药物制剂包含赋形剂且基本上不含如本发明所述的其他可商购的亚氯酸盐制剂的一种或多种降解产物或杂质。
在一些实施方式中，所述亚氯酸盐制剂包含稳定剂。稳定剂包括但不限于进行任何(1)改善赋形剂与容器的相容性，所述容器包括但不限于玻璃瓶或包封材料例如凝胶，(2)改善亚氯酸盐的稳定性(例如，防止降解)，或(3)改善制剂稳定性的试剂。
稳定剂例如可选自脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、碳氢化合物、疏水性聚合物、吸湿聚合物及其组合。也可使用稳定剂的酰胺类似物。所选稳定剂可以改变制剂的疏水性(例如，油酸，蜡)，或改善制剂中各种组分的混合(例如，乙醇)，控制制剂中的含水量(例如PVP或聚乙烯基吡咯烷酮)，控制相流动性(熔点高于室温的物质，例如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蜡)，和/或改善制剂和包封材料的相容性(例如，油酸或蜡)。这些稳定剂中的一些可用作溶剂/助溶剂(例如，乙醇)。稳定剂可以以防止亚氯酸盐降解的足够量存在。
本发明描述的制剂可以包含一种或多种胶凝剂或释放改性剂。
本发明描述的制剂可包含适合于指定给药途径的一种或多种佐剂。而且，在将任何赋形剂加入本发明制剂之前，对于所得药物制剂是否将适合于经由所需给药途径给药，应该考虑亚氯酸盐的反应性。可与治疗剂混合的佐剂包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、凝胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。当需要溶解的制剂时，所述治疗剂可溶于溶剂中，包括但不限于各种分子量的聚乙二醇、各种分子量的丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、甲醇、乙醇、DMSO、玉米油、花生油、棉子油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液。其他佐剂和给药方式是本领域技术人员所熟知的，且可用于本发明描述的方法和制剂的实施。载体或稀释剂可以包括延时材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其与蜡的混合物，或本领域已知的其他材料。用于本发明描述的制剂也可以包括凝胶制剂、可侵蚀和不可侵蚀的聚合物、微球和脂质体。
通常用于药物领域的添加剂和稀释剂可以任选添加至药物组合物和液体制剂中。这些包括增稠剂、造粒剂、分散剂、调味剂、增甜剂、着色剂和稳定剂，包括pH稳定剂、其他赋形剂、抗氧化剂(例如生育酚、BHA、BHT、TBHQ、醋酸生育酚酯、抗坏血酰棕榈酸酯、抗坏血酸没食子酸丙酯等)、防腐剂(例如帕拉贝)等。典型的防腐剂包括但不限于苯甲醇、乙醇、苯扎氯铵、苯酚、三氯叔丁醇等。一些抗氧化剂提供氧或过氧化物抑制剂，且可用于本发明描述的制剂，包括但不限于丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酯、α-生育酚等。如果需要，可使用增稠剂，例如卵磷脂、羟丙纤维素、硬脂酸铝等，例如来改善制剂的一种或多种性质，例如纹理。
在一些变型中，用于本发明的亚氯酸盐制剂是无菌的。可通过与亚氯酸盐相容的任何方法进行灭菌。在一些实施方式中，通过不产生大量亚氯酸盐的降解产物的方法进行灭菌。在一些实施方式中，通过不引起亚氯酸盐结构改变的方法进行灭菌。在一些实施方式中，本发明描述的制剂是用于胃肠外或静脉内给药的灭菌药物制剂。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂经灭菌过滤，例如通过灭菌的0.22微米过滤器过滤。
在一些实施方式中，制剂或药物制剂是灭菌-可过滤的。在一些实施方式中，本发明描述的亚氯酸盐制剂被配制成经由本发明描述的一种或多种给药途径给药。此处所使用“被配制成通过指定给药途径给药”的制剂是不包含相关领域技术人员认为对于给药途径而言不适当的药物赋形剂的制剂。作为一个实例，适于静脉内给药的制剂将不包含用于局部给药的膏状赋形剂或载体，其中相关领域技术人员认为对于指定给药途径而言所述赋形剂或载体是不适当的。
以本发明公开的任何形式存在的含亚氯酸根的试剂可以以任何适当的制剂提供，其可根据本发明公开的所需给药途径来选择。在一个实施方式中，药物产品的制剂包含可包括一定含水量的纯化的亚氯酸钠、缓冲液例如磷酸氢二钠和作为介质的灭菌注射用水(USP)。在一个实施方式中，纯化的亚氯酸钠的量为约5.6mg/mL(包括反应该批的含水量的批次因素)，磷酸氢二钠的量是0.107mg/mL，以及使体积等于1mL的灭菌水。在某些实施方式中，本发明制剂基本上由纯化的亚氯酸钠、缓冲液和作为介质的灭菌注射用水(USP)组成。在某些实施方式中，配制的药物产品在25℃/60％相对湿度和/或40℃/75％相对湿度条件下能稳定高达3个月。
美国专利No.4,725,437描述了化学稳定化的亚氯酸根基质的水溶液，其适于以每kg人和非人动物体重约6.2x 10-6摩尔的ClO2到9.3x 10-5摩尔的ClO2的剂量静脉内给药。所述溶液以每ml约12到72微摩尔的ClO2的浓度包含亚氯酸根基质。其他亚氯酸根制剂描述在美国专利Nos.4,507,825和4,725,437中，其以引用方式全部合并于此。
在一些实施方式中，本发明提供治疗II型糖尿病或糖尿病相关疾病或并发症的方法，包括将有效量TCDO给药于受试者。本申请提供TCDO制剂。在一个实例中，TCDO制剂是WF10。WF10也称为Oxoferin且是可商购的。在另一个实例中，亚氯酸根制剂包含亚氯酸盐。TCDO或亚氯酸盐的其他制剂也包括在本发明范围中。或者，在一些实施方式中，可以部分或完全排除TCDO和/或WF10。
含亚氯酸根的组合物，例如TCDO，可以配制成胃肠外或肠内给药，通常为肠胃外给药。因此，亚氯酸盐制剂，或含亚氯酸根的试剂例如TCDO和WF10的制剂，适于胃肠外、局部或透皮给药，通常为静脉内、肌内或皮下给药，且可适于通过快速浓注、持续释放(包括控制释放)、滴注等给药。给药途径的更多细节在下文描述。在一些实施方式中，含亚氯酸根的试剂通过滴注(例如皮下或静脉内滴注)或以栓剂形式给药。
VI.亚氯酸盐或含亚氯酸根试剂的给药和剂量
除非上下文另有指出，本发明描述的所有制剂和药物制剂可经由全身、胃肠外(例如，肌内、腹内、静脉内、ICV、脑池内注射或滴注、皮下注射或植入)、用气雾推进剂喷射、喷雾或雾化吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下、尿道(例如尿道栓)、滴注、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、真皮内、静脉内、颈管内、腹内、颅内、肺内、胸廓内、气管内、经鼻途径、全身递送治疗剂的经口给药、药物递送装置、或通过全身、透皮或跨颊递送治疗剂的皮肤贴剂中的任何一种来进行给药。在一些变型中，所述制剂被配制成除了经口或跨颊给药以外的其他形式。
在一些变型中，本发明描述的制剂不是局部给药的。
在一些实施方式中，本发明描述的制剂、药物制剂和给药方式适用于任何恒温动物或冷血动物。在一些实施方式中，本发明描述的制剂、药物制剂和给药方式以及治疗适用于哺乳动物，在上下文中包括兽医学，包括家养宠物(例如猫、狗、兔、鸟、马等)和农业动物(例如牛、羊、禽等)。在一些变型中，本发明描述的制剂、药物制剂和给药方式以及治疗适用于灵长类，包括但不限于人。
亚氯酸盐制剂通常以和受试者体重相当的剂量体内给药。由于活性剂在血液中的连续分解，通常每隔一定间隔给药该试剂。本领域技术人员应理解实际剂量和疗法将随着试剂的功能、制剂、症状的严重程度、受试者对治疗和/或副作用的敏感性等而变化。本领域技术人员可通过多种手段容易且常规地确定剂量。
含亚氯酸根的制剂的典型剂量可以为约0.1ml/kg到约1.5ml/kg，优选约0.5ml/kg体重，其中每升中ClO2 -的浓度为约40到约80mMol，通常为约60mMol。在TCDO的情况下，在一些实施方式中，将WF10以约0.5ml/kg的最大剂量静脉内给药于患有糖尿病或糖尿病相关疾病或并发症的患者。其他适当的剂量可以为约0.25ml/kg。
给药方法，例如剂量与给药频率的结合，通常将包括以一定频率给药一定量来提供预期效果，例如，给药能够有效提供患有糖尿病或糖尿病相关疾病或并发症(例如心血管疾病、代谢疾病例如代谢综合征、黄斑变性症状)的患者的一种或多种症状的改善的量。例如，亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂可以在2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天的连续天给药，该给药期间可在上次给药后的1、2、3或更多周后重新开始。
本发明亚氯酸盐可以每日基础给药。在一些实施方式中，以约0.2mg/kg/天的亚氯酸盐到约mg/kg/天的亚氯酸盐剂量的每日基础给药亚氯酸盐。在一些实施方式中，以每天约0.2mg/kg/天的亚氯酸盐、每天约0.4mg/kg/天的亚氯酸盐、约0.5mg/kg/天的亚氯酸盐、约0.6mg/kg/天的亚氯酸盐、约0.7mg/kg/天的亚氯酸盐、约0.8mg/kg/天的亚氯酸盐、约0.9mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.0mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.1mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.2mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.3mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.4mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.5mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.6mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.7mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.8mg/kg/天的亚氯酸盐、约1.9mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.0mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.1mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.2mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.3mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.4mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.5mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.6mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.7mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.8mg/kg/天的亚氯酸盐、约2.9mg/kg/天的亚氯酸盐、约3.0mg/kg/天的亚氯酸盐、约3.1mg/kg/天的亚氯酸盐、约3.2mg/kg/天的亚氯酸盐、约3.3mg/kg/天的亚氯酸盐、约3.4mg/kg/天的亚氯酸盐或约3.5mg/kg/天的亚氯酸盐剂量的每日基础给药亚氯酸盐。
在一些实施方式中，用于本发明方法的药物组合物还可以周期给药。典型周期由以下组成：a)第一时期，其中所述药物组合物以第一剂量给药第一次数；和b)第二时期，其中所述药物组合物以第二剂量给药第二次数。在一些实施方式中，所述第一时期为约一周，所述第一次数为约五次，所述第二时期为约两周，且所述第二次数为零。在其他实施方式中，所述第一时期为约一周，所述第一次数为约三次，所述第二时期为约一周，且所述第二次数为零。所述第一剂量可以为约0.4mg/kg/天的亚氯酸盐到约3.3mg/kg/天的亚氯酸盐。例如，所述第一剂量可以为约2.1mg/kg/天的亚氯酸盐。该周期可以给药数次，例如，约2、3、4、5、6、7、8、9、10或10或更多次。在一些实施方式中，所述周期进行约2-4次。
在一些实施方式中，给药时间表由给药周期和非给药周期交替组成。例如，可以三周的周期给药亚氯酸盐，包括一周给药亚氯酸盐高达5次，随后两周不治疗。所述周期可以根据需要而重复，以实现所需效果。在另一个实施方式中，以两周的周期给药亚氯酸盐，例如，一周给药高达3次，随后一周不给药。在一些实施方式中，总共进行2-4个周期。在典型的实施方式中，给药方法包括在总共2-4个三周的周期内给药2.1mg/kg/天的亚氯酸盐。
B.免疫调节剂
一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量免疫调节剂给药于需要治疗的受试者。另一方面，本发明提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括将有效量免疫调节剂给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，所述免疫调节剂是免疫抑制剂且下调免疫应答。在一些实施方式中，所述试剂具有免疫刺激效果。所述免疫抑制剂可直接和/或间接作用于活化的巨噬细胞。在一些实施方式中，所述抑制剂例如通过抑制巨噬细胞活性从而直接作用于巨噬细胞。在一些实施方式中，所述免疫抑制剂例如通过干扰由免疫细胞例如T细胞、B细胞或巨噬细胞产生的细胞因子的产生或活性从而破坏免疫细胞的信号传导。可观察到任何所需的免疫调节的组合。在一个实施方式中，本发明提供用能够阻断单核细胞或活化的巨噬细胞迁移的免疫调节剂来治疗非MS神经炎性。
在一些实施方式中，本发明提供比通常使用(例如当用作单一疗法时)的免疫调节剂更低的剂量。例如，所述免疫调节剂可用于与氧化剂组合，包括但不限于亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂，从而允许较低剂量的免疫调节剂来实现所需治疗效果。在这种情况下，所述氧化剂增强免疫调节剂的效果。或者，可以给药所述氧化剂来改善或降低免疫调节剂的毒性或其他副作用，从而允许比用免疫调节剂进行单一疗法期间所能耐受的更高剂量的免疫调节剂。例如，在某些实施方式中，与氧化剂的联合疗法允许给药否则可能导致机会感染的不可接受的水平的免疫调节剂的量。
免疫抑制药或免疫抑制剂抑制或阻止免疫系统的活性。免疫抑制疗法具有许多用途，包括但不限于阻止移植器官和组织(例如骨髓、心脏、肾脏、肝脏)的排斥、治疗自身免疫性疾病或很可能是自身免疫来源的疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、系统性红斑狼疮、克罗恩病、天疱疮和溃疡性结肠炎)以及治疗一些其他非自身免疫性炎性疾病(例如，长期变应性哮喘控制)。
免疫抑制剂具有某些副作用和风险。例如，在一些情况下，免疫系统不能抵抗感染和恶性细胞的扩散。其他副作用包括高血压、血脂肪异常、高血糖、消化性溃疡、肝和肾损害。免疫抑制剂也会与其他治疗剂相互作用并影响其他治疗剂的代谢和作用。在一些实施方式中，本发明提供比通常使用(例如用于移植排斥)的免疫抑制剂更低的剂量。例如，免疫抑制剂可用于与氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂)联合，从而允许较低剂量的免疫抑制剂来实现所需治疗效果。在这种情况下，所述氧化剂增强免疫抑制剂的效果。
免疫抑制药通常可分为糖皮质激素、细胞抑制剂、抗体、作用于免疫亲和素的药物或其他药物。
糖皮质激素是一类类固醇激素，其与糖皮质激素受体结合并激活该受体。激活的糖皮质激素受体复合物又上调细胞核中抗炎蛋白的表达(称为转录激活的方法)并通过阻止其他转录因子从细胞溶质移动到细胞核来抑制细胞溶质中促炎蛋白的表达(转录抑制)。糖皮质激素通过抑制编码细胞因子IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和TNF-γ的基因从而抑制细胞介导的免疫性。它们也通过B细胞抑制IL-2和IL-2受体产生，从而降低B细胞克隆扩增和抗体产生。
糖皮质激素诱导脂皮质蛋白-1(膜联蛋白-1)的合成，导致促炎性类花生酸产生的减少。也抑制环加氧酶COX-1和COX-2的表达，进一步抑制炎症。糖皮质激素也刺激脂皮质蛋白-1流出到细胞间隙，其中其与白细胞膜受体结合并抑制多种炎性事件：上皮附着、迁移、趋化作用、噬菌作用、呼吸爆发以及多种炎症介质(溶酶体酶、细胞因子、组织纤溶酶原激活物、趋化因子等)从嗜中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞中释放。糖皮质激素下调巨噬细胞上Fc受体的表达，从而减少调理细胞(opsonised cell)的噬菌作用。
用于本发明的糖皮质激素包括但不限于氢化可的松(考的索)、醋酸可的松、强的松、脱氢皮醇、甲强的松龙、地塞米松、培他米松、去炎松、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、乙酸去氧皮质酮(doca)和醛甾酮。
细胞抑制剂抑制细胞分裂。以低于用于治疗癌症的水平使用，细胞抑制剂可以影响免疫细胞(例如B细胞和T细胞)的增殖。用作免疫抑制剂的烷化剂包括氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、铂化合物及其他。抗代谢物干扰核酸合成。这些包括嘌呤合成抑制剂硫唑嘌呤、巯基嘌呤和霉酚酸；嘧啶合成抑制剂来氟米特和特立氟胺；和叶酸类似物氨甲喋呤。细胞毒抗生素包括但不限于更生霉素、蒽环、丝裂霉素C、博莱霉素和光神霉素。
抗体也可用作免疫调节剂。“抗原”是抗体特异性结合的实体。术语“抗体”或“免疫球蛋白”用于包括完整抗体及其结合片段。通常，片段与它们衍生的完整抗体竞争，从而特异性结合至抗原片段上，该片段包括单独的重链、轻链Fab、Fab′、F(ab′)2、F(ab)c和Fv。也可通过重组DNA技术或通过酶或化学分离完整免疫球蛋白来产生片段。术语“抗体”也包括化学结合至融合蛋白和其他蛋白或与其他蛋白表达为融合蛋白的一种或多种免疫球蛋白链。术语“抗体”也包括双特异性抗体。双特异性抗体或双功能抗体是具有不同重链/轻链对和两个不同结合位点的人工杂合抗体。双特异性抗体可以通过多种方法制备，包括杂合细胞的融合或Fab′片段的连接(例如参见Songsivilai and Lachmann，Clin.Exp.Immunol.，79：315-321(1990)；Kostelny等人，J.Immunol.，148：1547-53(1992))。抗体或其片段可用可检测的标志物标记或结合至第二分子上，例如治疗剂(例如，细胞毒试剂)，从而形成免疫结合。例如，所述治疗剂包括但不限于抗肿瘤药、毒素、放射活性剂、细胞因子、第二抗体或酶。所述免疫结合也包括本发明抗体与将前药转化为细胞毒药物的酶连接的实施方式。
异种多克隆抗体可以影响所有淋巴细胞并引起总体的免疫抑制。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白包含对抗人T细胞的马和兔多克隆抗体。制剂可以从马血清获得的Atgam
Figure BPA00001525228700461
购得，以及从兔血清获得的Thymoglobuline
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购得。因为异种多克隆抗体的高免疫原性，几乎所有的患者对治疗具有急性反应。单克隆抗体针对确定的靶抗原并引起较少的副作用。常见治疗包括针对IL-2受体(CD25-)和针对CD3的抗体。OKT3(也称为莫罗单抗)是通过结合存在于所有分化的T细胞上的T细胞受体来阻止T细胞活化和增殖的鼠抗-CD3单克隆抗体。它是最有效的免疫抑制剂。单克隆抗体奥昔珠单抗、替利珠单抗和维西珠单抗也靶向CD3。
CD4(分化4簇)是T辅助细胞、调节性T细胞、单核细胞、巨噬细胞和树状细胞表面上表达的糖蛋白。针对CD4的抗体包括克立昔单抗、凯利昔单抗和扎木单抗。
依法利珠单抗(Raptiva
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)是结合至CD11a并通过抑制白细胞从血管移动到组织从而用作免疫抑制剂的重组人化单克隆抗体。
依法利珠单抗和赛妥珠单抗是结合至CD18的人化单克隆抗体。它们用于抑制例如在休克期间变得过度活性的白细胞。
CD20是成熟B细胞表面上表达的非糖基化的磷蛋白。抗CD20抗体包括阿托珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗和帕利珠单抗。利妥昔单抗是对抗CD20的嵌合单克隆抗体，其主要在B细胞表面发现。因此利妥昔单抗破坏表达CD20的正常和恶性的B细胞。
鲁昔单抗是靶向CD23从而用作免疫调节剂的嵌合单克隆抗体。
CD40是抗原递呈细胞上发现的共刺激蛋白且其负责其活化。在巨噬细胞中，活化的初级信号是来自Th1型CD4T细胞的IFN-γ。次级信号是结合巨噬细胞表面上的CD40的T细胞上的CD40配体(CD40L或CD154)。结果，巨噬细胞表达更多的其表面上的CD40和TNF受体，这帮助增加活化水平。活化导致巨噬细胞中有效抑菌物质的诱导，包括反应性氧种类和氧化一氮，其可破坏摄取的微生物。替奈昔单抗和托珠单抗是针对CD40的单克隆抗体。卢普来单抗是抗CD40L的单克隆抗体。
依法利珠单抗是结合至CD62L(L-选择蛋白，白细胞上发现的细胞粘附分子)的单克隆抗体。
加利昔单抗是结合CD80的嵌合单克隆抗体。CD80在活化B细胞和单核细胞上发现并提供T细胞活化和存活所必需的共刺激信号。它也称为B7.1。
戈利木单抗是结合抗原CD147(basigin)的小鼠单克隆抗体(也称为ABX-CBL)，其被许多细胞类型表达，包括上皮细胞、内皮细胞和白细胞。
贝利单抗是特异性识别并抑制B淋巴细胞刺激物(BLyS)(也称为TNF家族的B细胞活化因子，BAFF)的生物活性的完全人单克隆抗体。BLyS有时在γ干扰素的影响下由多种细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)分泌。
CTLA4(细胞毒T淋巴细胞抗原4)，也称为CD152(分化152簇)在T辅助细胞表面上表达并将抑制信号发送给T细胞。CTLA4-Ig融合蛋白巴他西普和贝拉西普用作免疫抑制剂。相反，伊匹单抗和曲美目单抗是结合CTLA4并刺激免疫应答的单克隆抗体。
柏替木单抗是结合至嗜酸性粒细趋化胞蛋白1(一种通过诱导其趋化性选择性募集嗜伊红粒细胞的趋化因子)的人单克隆抗体。
那他珠单抗是对抗细胞粘附分子α4-整联蛋白的人化单克隆抗体。据信那他珠单抗降低炎性免疫细胞粘附并通过排列在肠和血脑屏障中的细胞层的能力。那他珠单抗可以Tysabri
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购得。
托珠单抗是对抗IL-6R(白细胞介素-6受体)的人化单克隆抗体。IL-6是作为促炎和抗炎细胞因子的白细胞介素。它通过T细胞和巨噬细胞分泌来刺激损伤(特别是导致炎症的烧伤或其他组织损伤)的免疫应答。
淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)在T细胞、B细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞上发现，并参与募集至感染位点。阿达木单抗是结合LFA-1的小鼠单克隆抗体。
白细胞介素-2(IL-2)在激活的T淋巴细胞的克隆扩增和存活上起作用。巴利昔单抗(Simulect
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)、达利珠单抗(Zenapax
Figure BPA00001525228700482
)和伊诺莫单抗是结合IL-2a受体的α链(即CD25)从而阻止IL-2诱导的激活的淋巴细胞的克隆扩充并缩短其存活率的单克隆抗体。
阿佐莫单抗是鼠单克隆抗体和毒素篦麻蛋白链的偶联物。其直接针对人淋巴细胞的CD5抗原。
西利珠单抗(MEDI-507)是含有靶向CD2的人IgG1，κ的单克隆抗体。该试剂显示有效的免疫调节效果，选择性抑制T和NK细胞的功能。
用作免疫抑制剂的其他的抗体和融合蛋白包括奈瑞莫单抗、法拉莫单抗、atlizumab、阿托木单抗、西利珠单抗、阿托度单抗、dorlixizumab、芳妥珠单抗、更汀芦单抗、gomiliximab、lebrilizumab、马司莫单抗、莫罗木单抗、培克珠单抗、瑞利珠单抗、罗韦来单抗、他利珠单抗、阿替莫单抗、伐利昔单抗、维帕莫单抗、阿柏西普、来伐西普和列洛西普。
免疫亲和素是在涉及蛋白折叠和运输的免疫调节和基础细胞过程中起作用的肽基-脯氨酰基异构酶。免疫亲和素FKBP/亲环蛋白/钙调磷酸酶途径的成员的调节剂可抑制细胞因子产生和活性，例如IL-2的产生和活性。这种试剂包括雷帕霉素、他克莫司、环孢素、吡美莫司、阿贝莫司和胍立莫司。哺乳动物靶标雷帕霉素(mTOR)蛋白(又名FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1))是调节细胞生长、细胞增殖、细胞活动性、细胞存活、蛋白质合成和转录的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR抑制剂包括雷帕霉素(西罗莫司)和相关药物，包括雷帕霉素、依维莫司、坦罗莫司和佐他莫司。
其他种类的免疫抑制剂包括干扰素、肿瘤坏死因子-α(TNFα或TNF)调节剂、IL-1受体拮抗剂、阿片样物质、霉酚酸盐及其他小生物制剂。β干扰素(IFN-β)抑制Th1细胞因子的产生和单核细胞的活化。TNF是促进炎性反应的细胞因子。TNF抑制剂包括单克隆抗体，例如英利昔单抗(Remicade
Figure BPA00001525228700491
)、阿达木单抗(Humira
Figure BPA00001525228700492
)、赛妥珠单抗(Cimzia
Figure BPA00001525228700493
)和戈利木单抗，或循环受体融合蛋白，例如依那西普(Enbrel
Figure BPA00001525228700494
)。小分子TNF抑制剂包括沙利度胺、来那度胺、己酮可可碱和丁氨苯丙酮。天然TNF抑制剂包括姜黄色素和儿茶酸。
治疗剂可用于调节其他的细胞因子。细胞因子IL-1也在炎性响应中起作用。干扰信号接收的治疗剂包括IL-1受体拮抗剂anakinra，其是一种重组的非糖基化形式的人IL-1。美泊利单抗是识别白细胞介素-5(IL-5)并干扰嗜伊红粒细胞的增殖的人化单克隆抗体。奥马珠单抗是抑制IgE结合至高亲合性IgE受体FcεRI的另一种人化单克隆抗体。他利珠单抗也结合IgE。优特克单抗是识别并抑制白细胞介素12和白细胞介素23的人单克隆抗体，其有助于活化某些T细胞。
阿片样物质可以抑制先天免疫和适应性免疫。已在巨噬细胞和淋巴细胞中观察到增殖以及免疫功能的降低。霉酚酸用作次黄嘌呤核苷-5′-单磷酸盐脱氢酶(IMPDH)的非竞争性、选择性和可逆的抑制剂，其是鸟嘌呤核苷核苷酸重新合成的关键酶。与其他人细胞类型不同，淋巴细胞B和T非常依赖于该过程。多球壳菌素是可抑制IL-2-依赖性细胞毒T细胞的增殖的不定形氨基酸。芬戈莫德的化学性质类似于多球壳菌素，其阻止淋巴细胞从淋巴结中排出。
NF-κB(活化B细胞的核因子κ-轻链增强子；NFκB)是控制DNA转录的二聚蛋白复合物。NF-κB是细胞刺激例如应力、细胞因子、自由基、紫外线照射、氧化LDL和细菌抗原或病毒抗原的快速应答器。NF-κB在调节感染的免疫应答中起关键作用。NF-κB的不当调节与癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病、脓毒性休克、病毒感染和不当免疫发展有关。NF-κB也参与突触可塑性和记忆过程。NF-κB是调节巨噬细胞的炎性全过程，特别是促炎细胞因子、共刺激分子和响应多种环境信号(例如，应力信号、炎性细胞因子、病原体和组织缺氧)的其他活化标志物的表达的最关键的转录因子之一。
在如上述刺激之前，NF-κB二聚物被包含多种锚蛋白重复序列的抑制剂家族(称为IκBs，κB抑制剂)隔离在细胞质中。NF-κB的活化通过蛋白酶体由IκB蛋白的信号诱导的降解来引发。该信号最初经由称为IκB激酶(IKK)的激酶的活化而发生。随着IκB抑制剂的降解，NF-κB复合物能因此进入细胞核并激活附近具有NF-κB的DNA-结合位点的特异性基因的表达。然后这些基因通过NF-κB的活化导致特定的生理响应，例如，炎性或免疫应答、细胞存活响应或细胞增殖。NF-κB也激活其抑制剂IκBα的产生，从而作用以抑制其自身合成。
NF-κB的抑制剂可在NF-κB信号传导级联的多个步骤中起作用。NF-κB的一些抑制剂描述在美国专利6,410,516中。其他试剂包括雷洛昔芬，一种口服的选择性雌激素受体蛋白调节剂，和α替加色罗，一种抗血栓形成、抗炎和促纤溶性质的人活化蛋白C的重组形式。单克隆抗体地诺单抗间接抑制NF-κB。药物戒酒硫、奥美沙坦和二硫代氨基甲酸盐可抑制NF-κB信号传导级联。NF-κB的其他直接或间接抑制剂包括但不限于蛋白酶体抑制剂(例如，波替单抗、MG132、Prol、NPI-0052)、天然小分子(姜黄色素、染料木黄酮、白藜芦醇、小白菊内酯)、沙利度胺、来那度胺、黄酮吡醇、非甾体抗炎药(NSAID)、三氧化二砷、去羟基甲基环氧醌霉素(DHMEQ)、I3C(吲哚-3-甲醇)/DIM(二-吲哚甲烷)(I3C/DIM)、Bay 11-7082、毛地黄黄酮、细胞可渗透的肽例如SN-50、以及基因疗法例如IκBα-超级抑制剂的超表达、NFκB诱饵寡脱氧核糖核苷酸(ODN)。例如参见Melisi D，Chiao PJ.NF-kappa B as a targetfor cancer therapy.Expert Opin Ther Targets.2007 Feb；11(2)：133-44；Baud V，Karin M.Is NF-kappaB a good target for cancer therapy？Hopes and pitfalls.NatRev Drug Discov.2009 Jan；8(1)：33-40。
直接或间接调节NF-κB的免疫调节剂可用于本发明方法。在一些实施方式中，使用抑制NF-κB的活性的免疫调节剂。在一些实施方式中，使用促进NF-κB的活性的免疫调节剂。
抑制巨噬细胞的活化或抑制活化的巨噬细胞的活性的免疫抑制剂可用于本发明方法。在一些实施方式中，使用抑制刺激细胞因子和其他免疫调节信号的试剂。在一些实施方式中，使用阻断免疫细胞的募集的试剂。本发明方法也包括用免疫调节剂通过对巨噬细胞的间接效应来治疗巨噬细胞相关疾病和紊乱。例如，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是已知的促炎性细胞因子。参见美国专利公布说明书No.2009/0170951(″Description of theRelated Art″)。本发明方法包括MIF的抑制剂和/或拮抗剂，例如N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)、(S，R)-3-(4-羟苯基)-4，5-二氢-5-异噁唑乙酸甲酯(ISO-1)、2-[3-(4-羟基-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-3-苯基丙酸及其酯(包括甲酯)、苯甲基磺酰氟(PMSF)、Cyc-Oxi-11、2-氧代-4-苯基-3-丁酸酯、AVP-13546、苯基丙酮酸酯、2-[(4-羟基苯亚甲基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯和抗MIF抗体。其他实例参见Garai等人，Curr.Med.Chem.2009；16(9)：1091-114和美国专利No.7,662,843，各自以引用方式全部合并于此。在多个实施方式中，本发明免疫调节剂可以包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的抑制剂和/或拮抗剂。
直接或间接调节细胞粘附的免疫调节剂可用于本发明方法。在一些实施方式中，使用抑制细胞粘附蛋白的表达或活性的免疫调节剂。在多个实施方式中，这种细胞粘附分子可以包括IgSF型分子(N-CAM(髓鞘蛋白零)、ICAM(1，5)、VCAM-1、PE-CAM、L1-CAM)、整联蛋白(LFA-1、整联蛋白alphaXbeta2、巨噬细胞-1抗原、VLA-4、糖蛋白IIb/IIIa)、钙粘蛋白(桥粒芯糖蛋白(DSG1、DSG2、DSG3、DSG4)、桥粒芯胶蛋白(DSC1、DSC2、DSC3)、T钙粘蛋白、原钙粘蛋白、CDH1、CDH2、CDH3、CDH4、CDH5、CDH6、CDH8、CDH11、CDH12、CDH15、CDH16、CDH17)、选择蛋白(E选择蛋白、L-选择蛋白、P-选择蛋白)或其他类型的分子(癌胚抗原、CD22、CD24、CD44、CD 146、CD 164)。
在一些实施方式中，可用本发明方法治疗的巨噬细胞相关疾病是炎性疾病。
C.巨噬细胞活化
在一个实施方式中，本发明提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括将有效量的免疫调节剂和氧化剂组合给药于需要治疗的受试者，来治疗巨噬细胞相关疾病或相关病症。氧化剂可包括但不限于亚氯酸盐。
巨噬细胞作为不成熟单核细胞从骨髓中释放，在血流中循环，并可最后迁移进入组织来最终分化成常驻型巨噬细胞。常驻型巨噬细胞包括肝脏中的枯氏细胞(Kupffer cell)、肺脏中的肺泡巨噬细胞和骨中的破骨细胞。单核细胞和巨噬细胞是吞噬细胞，在脊椎动物的先天性免疫以及有助于适应性免疫中起作用。它们的任务是吞噬(吞没然后消化)作为静止细胞或作为移动细胞的细胞碎屑和病原体，并刺激淋巴细胞及其他免疫细胞来响应病原体。它们可通过流式细胞计或免疫组织化学染色由许多蛋白包括CD14、CD11b、F4/80(小鼠)/EMR1(人)、Lysozyme M、MAC-1/MAC-3和CD68的特异性表达来识别(Khazen W，等人2005FEBS Lett.579(25)：5631-4)。当单核细胞通过血管内皮(称为白细胞溢出的过程)进入受损组织时，其经历一系列变化，变成巨噬细胞。单核细胞通过趋化性被化学物质吸引到受损位点，被一系列刺激物包括受损细胞、病原体和已经由巨噬细胞释放在该位点的细胞因子引发。在一些位点例如睾丸中，证实巨噬细胞通过增殖常驻在器官中。与短寿命的嗜中性粒细胞不同，巨噬细胞在机体内存活时间更长，最长高达几个月。
巨噬细胞施行对组织重塑、炎症和免疫性而言必不可少的众多功能，包括但不限于噬菌作用、细胞毒性和多种细胞因子、生长因子、溶菌酶、蛋白酶、补体成分、凝血因子和前列腺素的分泌。巨噬细胞的一个重要任务是去除肺中的坏死细胞碎屑。去除死细胞材料是慢性炎症中是重要的，因为炎症早期由嗜中性粒细胞控制，如果它们成熟，它们由巨噬细胞摄取。坏死组织的去除在很大程度上由固定巨噬细胞处理，其通常停留在战略位置例如肺、肝、神经组织、骨、脾和结缔组织中(其中可能发生微生物侵入或尘埃积聚)，如果需要，摄取外来物质例如病原体、募集其他的巨噬细胞。巨噬细胞可以表达器官内的旁泌性功能，其对该器官的功能是特异性的。例如在睾丸中，证实巨噬细胞能够通过分泌25-羟胆固醇(一种可通过相邻Leydig细胞转化为睾丸激素的氧类固醇)而与Leydig细胞相互作用。而且，睾丸巨噬细胞可以参与在睾丸中创建免疫特许环境，以及参与介导睾丸炎症期间的不育。组织中不同类型的巨噬细胞的列表显示于表1。
表1
  细胞名称   位置
  尘细胞/肺泡巨噬细胞   肺的肺泡
  组织细胞   结缔组织
  枯氏细胞   肝
  小神经胶质细胞   神经组织
  上皮样细胞   肉芽瘤
  破骨细胞   骨
  窦衬细胞   脾
  系膜细胞   肾
巨噬细胞作为净化剂从机体去除垂死细胞及其他碎屑。它们是一种抗原递呈细胞，在引发免疫应答中起决定性作用。作为分泌细胞，单核细胞和巨噬细胞对调节免疫应答和发展炎症而言是不可缺少的，因为它们产生单核因子，包括酶、补体蛋白和调节因子，例如白细胞介素-1。巨噬细胞也携带淋巴因子受体，用于对杀死微生物和肿瘤细胞而言非常重要的淋巴细胞活化。消化病原体后，巨噬细胞将II型MHC分子上的抗原呈递给相应的T辅助细胞。抗原呈递最终导致产生结合至病原体抗原的抗体，从而通过巨噬细胞形成噬菌作用或抗体依赖性细胞的细胞毒性。淋巴结中感染的巨噬细胞(上下文中为II型MHC)表面上的抗原呈递刺激TH1(1型T辅助细胞)进行增殖(主要归因于IL-12从巨噬细胞的分泌)。当淋巴结中的B细胞用其表面结合抗体识别微生物上的相同的未经处理表面抗原时，抗原被内吞并加工。然后经加工的抗原呈递在B细胞表面上的MHCII中。已经增殖的TH1受体识别抗原-MHCII复合物(以及共刺激因子-CD40和CD40L)并引起B细胞产生抗体，其有助于抗原的调理作用，这样病原体可被巨噬细胞更好地清除。
巨噬细胞提供对抗肿瘤细胞和感染上真菌或寄生虫的体细胞的又一个防线。一旦T细胞识别异常细胞表面上的其特定抗原，T细胞变成激活的效应细胞，产生包括白细胞介素家族的淋巴因子、进一步刺激和激活巨噬细胞的趋化因子和干扰素。然后这些活化的巨噬细胞能更有效地吞没并消化感染细胞。巨噬细胞不产生抗原特异性应答，但攻击其被激活的局部区域中存在的细胞。
巨噬细胞也在肌肉再生中起作用。之前的研究显示巨噬细胞影响小鼠的比目鱼肌的肌肉修复(Tidball JG，Wehling-Henricks M，2007，TheJournal of Physiology 578：327-336)。巨噬细胞贫化也在生长期期间减少肌肉生长。
I.典型的活化的巨噬细胞
一方面，本发明提供调节巨噬细胞积聚或活化的方法，包括给药有效量的氧化剂或免疫调节剂。在一些实施方式中，所述氧化剂是亚氯酸盐。在一些实施方式中，所述氧化剂是WF10。在一些实施方式中，所述免疫调节剂是免疫抑制剂。在一些实施方式中，所述氧化剂或免疫调节剂经由巨噬细胞表达的受体来调节巨噬细胞的刺激，该受体包括但不限于干扰素(IFN)-γ受体、CD14/LPS受体、MHC II分子或白细胞介素受体，例如IL-4和IL-13受体。在一些实施方式中，所述氧化剂或免疫调节剂通过巨噬细胞调节趋化因子的释放。在一些实施方式中，所述氧化剂或免疫调节剂通过巨噬细胞调节促炎症细胞因子例如IL-1、IL-6和TNF-α的释放，或抗炎症细胞因子例如IL-10和TGF-β的释放。在一些实施方式中，所述氧化剂或免疫调节剂通过巨噬细胞调节蛋白水解酶的释放。在一些实施方式中，所述氧化剂或免疫调节剂通过巨噬细胞调节胞外基质(ECM)相关分子的释放。
已经开发了两种主要的巨噬细胞类型的模型(Gordon，S.(1999)Fundamental Immunology，4th Ed.，Paul，W.E.，ed.，Lippincott-Raven Publishers，Philidelphia，pp.533-545；Stein，M.等人(1992)J.Exp.Med.176：287)。典型的活化的巨噬细胞通常具有Th1样表型，促进炎症、胞外基质(ECM)破坏和细胞凋亡，或者活化的巨噬细胞通常显示Th2样表型，促进ECM结构、细胞增殖和血管生成。尽管两种表型都是先天免疫系统和适应性免疫系统的重要组分，典型的活化的巨噬细胞趋向于引起慢性炎症和组织损害，而活化的巨噬细胞趋向于消除炎症并促进伤口愈合(参见综述：Duffield，J.S.(2003)Clin.Sci.104：27；Gordon，S.(2003)Nat.Rev.Immunol.3：23；Ma，J.等人(2003)Cell.Mol.Life Sci.60：2334；Mosser，D.M.(2003)J.Leukoc.Biol.73：209)。
典型的活化的巨噬细胞的分化需要经由IFN-γR的IFN-γ形式的引发信号(Dalton，D.K.等人(1993)Science 259：1739；Huang，S.等人(1993)Science 259：1742)。当引发的巨噬细胞随后遇到适当的刺激，例如细菌性LPS，它通常被激活。LPS首先被可溶性LBP结合，然后被可溶性或膜结合CD14结合。CD14将LPS递送给LPS识别复合物(Janeway，C.A.& R.Medzhitov(2002)Annu.Rev.Immunol.20：197)，其由至少TLR410和MD-2组成(Nagai，Y.等人(2002)Nat.Immunol.3：667)。病原体和病原体组分随后通过噬菌作用被摄取(Honey，K.& A.Y.Rudensky (2003)Nat.Rev.Immunol.3：472)并递送至溶酶体，其中它们与多种降解酶接触，包括若干组织蛋白酶巯基蛋白酶。随后在内吞腔室中处理适当的抗原并载荷到II型MHC分子上，且抗原/MHCII复合物以及共刺激B7家族成员呈递至T细胞(Harding，C.V.等人(2003)Curr.Opin.Immunol.15：112)。
紧跟着这些事件之后是细胞形态的重大变化和细胞的分泌特性的显著变化。包括IL-8/CXCL8、IP-10/CXCL10、MIP-1α/CCL3、MIP-1β/CCL4和RANTES/CCL5的多种趋化因子作为嗜中性粒细胞、不成熟树状细胞、天然杀伤细胞和激活的T细胞的趋化物释放(Luster，A.D.(2002)Curr.Opin.Immunol.14：129)。还释放若干促炎症细胞因子，包括IL-1β/IL-lF2、IL-6和TNF-α/TNFSFlA。TNF-α也有助于典型活化的巨噬细胞的促炎症活性(Boyle，J.J.等人(2003)Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.23：1553；Duffield，J.S.等人(2001)Am.J.Pathol.159：1397；Song，E.等人(2000)Cell.Imunol.204：19)。TNF-α伴随着作为iNOS上调的结果的Fas配体/TNFSF6分泌和NO释放(Hesse，M.等人(2001)J.Immunol.167：6533；Thomassen，MJ.& M.S.Kavuru(2001)Int.Immunopharmacol.1：1479；Duffield，J.S.等人(2000)J.Immunol.164：2110；Munder，M.等人(1998)J.Immunol.160：5347)。另外，典型的活化的巨噬细胞释放蛋白水解酶，包括MMP-1、-2、-7、-9和-12，其降解胶原蛋白、弹性蛋白、纤维结合蛋白和其他ECM组分(Chizzolini，C.等人(2000)J.Immunol.164：5952；Gibbs，D.F.等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1136；Gibbs，D.F.等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1145)。
尽管这些分子的释放对宿主防御和适应性免疫系统的定向而言是重要的，然而其不受控制的释放可以对微环境造成重大的附带损害。通过引发大量白细胞浸润并用炎症介质、促细胞凋亡因子和降解蛋白酶的基质浸渍周围组织，典型的活化的巨噬细胞能够以使其遭受严重损害的程度分解组织。由慢性炎造成的组织破坏与肿瘤、1型自身免疫性疾病和血管球性肾炎以及其他病理学的发展有关(Gordon，S.(2003)Nat.Rev.Immunol.3：23；Mosser，D.M.(2003)J.Leukoc.Biol.73：209)。
在一些实施方式中，本发明方法包括给药氧化性化合物(例如亚氯酸盐)或免疫调节剂(例如免疫抑制剂)来治疗巨噬细胞相关疾病，包括但不限于肿瘤；1型自身免疫性疾病；例如多发性硬化、血管球性肾炎、类风湿性关节炎、糖尿病、动脉粥样硬化、川崎病；细菌感染和病毒感染，例如HIV。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节IFN-γ受体来治疗巨噬细胞相关疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节LPS受体来治疗巨噬细胞相关疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节MHC II抗原呈递途径来治疗巨噬细胞相关疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节趋化因子的释放来治疗巨噬细胞相关疾病的方法，所述趋化因子包括但不限于IL-8/CXCL8、IP-10/CXCL10、MIP-1α/CCL3、MIP-1β/CCL4和RANTES/CCL5。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节促炎症细胞因子的释放来治疗巨噬细胞相关疾病的方法，所述促炎症细胞因子包括但不限于IL-1β/IL-lF2、IL-6和TNF-α/TNFSFlA。本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节蛋白水解酶的释放来治疗巨噬细胞相关疾病的方法，所述蛋白水解酶包括但不限于MMP-1、-2、-7、-9和-12。
II.选择性活化的巨噬细胞
选择性活化的巨噬细胞的分化不需要任何引发。IL-4和/或IL-13可作为充足的刺激物(Stein，M.等人(1992)J.Exp.Med.176：287；Doherty，T.M.等人(1993)J.Immunol.151：7151)。这些因子结合至其各自的受体，然后是可溶性抗原的液相吞饮作用(Brombacher，F.(2000)BioEssays 22：646；Montaner，L.J.等人(1999)J.Immunol.162：4613；Conner，S.D.&S.L.Schmid(2003)Nature 422：37)。然后可溶性抗原载荷到II型MHC分子上，且抗原/MHCII复合物以及共刺激B7家族成员随后呈递至T细胞(Harding，C.V.等人(2003)Curr.Opin.Immunol.15：112)。
类似于典型的活化的巨噬细胞，作为适当刺激的结果，选择性活化的巨噬细胞改变其细胞形态和分泌方式。经由其释放包括MDC/CCL22(Andrew，D.P.等人(1998)J.Immunol.161：5027；Imai，T.等人(1999)Int.Immunol.11：81)，PARC/CCL18(Kodelja，V.等人(1998)J.Immunol.160：1411；Goerdt，S.等人(1999)Pathobiology 67：222)和TARC/CCL17的趋化因子，白细胞被巨噬细胞吸引。通过释放例如IL-lra/IL-1F3(Mantovani，A.等人(2001)Trends Immunol.22：328)，Ym1，Ym2，RELMa(Raes，G.等人(2002)J.Leukoc.Biol.71：597；Loke，P.等人(2002)BMC Immunol.3：7)、IL-10和TGF-β的因子中和炎症。TGF-β也间接起作用，通过诱导附近的成纤维细胞产生ECM组分来促进ECM构建。选择性活化的巨噬细胞本身分泌ECM组分、纤维结合蛋白和bIG-H3(Gratchev，A.等人(2001)Scand.J.Immunol.53：386)，ECM交联酶、转谷氨酰胺酶(Haroon，Z.A.等人(1999)Lab.Invest.79：1679)和骨桥蛋白，其参与与ECM的细胞粘附(Murry，C.E.等人(1994)Am.J.Pathol.145：1450)。
另外，选择性活化的巨噬细胞上调酶精氨酸酶I，其参与脯氨酸以及聚胺的生物合成。脯氨酸促进ECM构造，而聚胺参与细胞增殖(Hesse，M.等人(2001)J.Immunol.167：6533)。由选择性活化的巨噬细胞分泌的促进细胞增殖的其他因子包括PDGF、IGF和TGF-β(Song，E.等人(2000)Cell.Imunol.204：19；Cao，B.等人(2000)Chin.Med.J.113：776)。这些因子与碱性FGF、TGF-α和VEGF一起也参与血管生成(Cao，B.等人(2000)Chin.Med.J.113：776；Sunderkotter，C.等人(1991)Pharmac.Ther.51：195)。
由选择性活化的巨噬细胞分泌的分子由于其抗炎活性、纤维化活性、增殖活性和血管生成活性而作用于炎症的消除并促进伤口修复。这种巨噬细胞对于抵抗寄生虫感染例如血吸虫病也特别有效。除其有益活性之外，选择性活化的巨噬细胞与若干病理有关，其中最重要的是过敏和哮喘(Duffield，J.S.(2003)Clin.Sci.104：27；Gordon，S.(2003)Nat.Rev.Immunol.3：23)。
在一些实施方式中，本发明方法包括给药氧化性化合物(例如亚氯酸盐)或免疫调节剂(例如免疫抑制剂)来治疗巨噬细胞相关疾病，包括但不限于过敏和哮喘以及其他病理。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节IL-4受体来治疗巨噬细胞相关疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节IL-13受体来治疗巨噬细胞相关疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节趋化因子的释放来治疗巨噬细胞相关疾病的方法，所述趋化因子包括但不限于MDC/CCL22、PARC/CCL18和TARC/CCL17。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节因子的释放来治疗巨噬细胞相关疾病的方法，所述因子包括但不限于IL-lra/IL-1F3、Ym1、Ym2、RELMa、IL-10和TGF-β。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂或免疫调节剂通过调节ECM相关分子的释放来治疗巨噬细胞相关疾病的方法，所述ECM相关分子包括但不限于ECM组分、纤维结合蛋白和bIG-H3、ECM交联酶、转谷氨酰胺酶和骨桥蛋白。
本发明也包括用氧化剂或靶向信号传导途径的免疫调节剂来调节巨噬细胞积聚或活化的方法，所述信号传导途径包括但不限于脂多糖(LPS)、toll样受体(TLR)、前列腺素E2(PGE2)、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、白细胞介素(IL)-1、IL-4、IL-6、sILIRa、IL-10、IL-12、IL-12p40、IL-13、IP10、MHCII(主要组织相容性复合体)、II型分子(MHCII)、TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白1α(MlP1-α)、IFN-γ-诱导因子(IGIF)、巨噬细胞-刺激蛋白(MSP)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、集落刺激因子1(CSF-1)、L-精氨酸和氧化一氮信号传导途径。本发明氧化剂或免疫调节剂可以靶向或对参与本发明公开的任何一个信号传导途径的任何受体、细胞溶质或细胞核中间信号传导分子或转录因子有影响。可通过本发明氧化剂或免疫调节剂调节的一种或多种信号传导途径的部分的重要的信号传导分子的实例包括但不限于：TLR2、TLR4、CAT2、ICSBP、IL1-R、Tie-2、TRIF/IRF3、IFNR-I、IFNR-II、IRF1、IRF2、Raf-1、MEK1、MEK2、ERK1、ERK2、p38、MAPKK4、MAPKK6、PKC、JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、Elk1、JNK/SAPK、API、Pul、NFκB、NFAT、iNOS、USF1、ISGF3、SP1、Bcl6、ATF2、c-Jun和COX-2。可直接或间接通过本发明氧化剂或免疫调节剂调节的对于巨噬细胞活化或效果而言重要的分子包括属于转录因子、细胞表面受体、细胞因子、趋化因子、细胞因子或趋化因子受体、生长因子、干扰素、干扰素受体和粘附分子的那些。具体地，本发明氧化剂或免疫调节剂可以调节的分子包括但不限于TLR-2、TLR-4、mkp-1、COX-2、SOCS-3、FcγR1、IFN-α、IFN-β、IL-4、IL-6、IL-IRa、IGIF、IL-1β、MHCI、MHCII IAA、MHCII IAB、MHCII IEB、IP10、IL-10、组织蛋白酶H、溶菌酶、CathB、stk、TNF-α、IL-12p35、IL-12p40、MlP-1α、ICAM-1、INOS、mig、Cat-2、CIITA、ICSBP、CathL、CSF1R、GM-CSF、IRF1、IRF-2、c-fos、VEGF、IL-8、bFGF、CSF-1、EGF、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、EMAPII、内皮肽2、HIF-1、HIF-2、CXCL8、TGFβ、PGE2和/或MDF。
III.单核细胞
单核细胞是一种白细胞。单核细胞在免疫系统中具有两种主要功能：(1)补充正常状态的常驻型巨噬细胞和树状细胞；和(2)响应炎症信号，单核细胞可快速移动到组织的感染位点并分裂/分化成巨噬细胞和树状细胞来引发免疫应答。单核细胞由来自称为原单核细胞的造血干细胞前体的骨髓产生。单核细胞在血流中循环约一到三天，然后通常移动到整个机体中。在组织中，单核细胞在不同的解剖学场所成熟为不同类型的巨噬细胞。然后从血流中移动到其他组织的单核细胞将分化为组织常驻型巨噬细胞或树状细胞。巨噬细胞负责保护组织不受外来物质侵害，但其似乎也是参与引起动脉粥样硬化的主要细胞。它们是具有大的光滑细胞核、大面积细胞质和用于处理外来物质的许多内囊的细胞。
人血液中有着两种类型的单核细胞：a)典型单核细胞，其特征在于CD14细胞表面受体(CD14++单核细胞)的高的表达水平和b)非典型的、促炎症单核细胞，其低水平表达CD14，另外共表达CD16受体(CD14+CD16+单核细胞)。用微生物产物刺激后，CD14+CD16+单核细胞产生大量促炎症细胞因子，例如肿瘤坏死因子和白介素-12。
多种疾病已显示CD14+CD16+单核细胞数目的增加或减少(Loems Ziegler-Heitbrock，Journal of Leukocyte Biology，Vol 81，2007)。这些CD14+CD16+可在产生促进疾病炎症的巨噬细胞中起作用。CD14+CD16+单核细胞参与许多炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、糖尿病、血液透析、动脉粥样硬化、川崎病以及细菌感染和病毒感染，其将更详细地在下文中公开。在一些实施方式中，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的氧化剂和/或免疫调节剂给药于需要治疗的受试者，其中所述试剂调节CD14+CD16+单核细胞或对其有影响。
IV.肿瘤相关巨噬细胞(TAM)
在一些实施方式中，本发明提供调节肿瘤相关巨噬细胞的方法，包括将有效量的氧化剂和/或免疫调节剂给药于受试者。巨噬细胞在基本上所有类型的恶性肿瘤的基质腔室中是明显的。巨噬细胞响应肿瘤的不同部分中刺激物的存在，其中释放不同的所有种类的生长因子、细胞因子、趋化因子和调节肿瘤生长、血管生成、入侵和/或转移的酶。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)起作用的不同微环境包括：1)TAM促进癌细胞运动的入侵区域；2)TAM促进转移的基质和血管周区域；和3)TAM促进血管生成的无血管和周围坏死性区域(reviewed by Lewis CE等人Cancer Res.2006(66)605-612)。TAM具有相对不成熟的表型，其特征在于分化相关的巨噬细胞抗原、羧肽酶M和CD51的低表达，IL-1和IL-6的高组成型表达和TNF-α的低表达。
TAM渗透与由乳癌中的MIB-1水平、子宫内膜癌中的Ki67水平或肾细胞癌中的有丝分裂指数所测得的肿瘤细胞增殖正性相关(由Lewis CE等人Cancer Res.2006(66)605-612进行综述)。多种研究表明TAM表达许多促进肿瘤细胞增殖和存活的因子，包括表皮生长因子(EGF)(Goswami S.等人Cancer Res 2005；65；5278-83；Lewis CE等人Lancet 1993；342；148-9)、血小板来源的生长因子(PDGF)、TGF-h1、肝细胞生长因子、MMP-9和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。TAM也在调节血管生成中起重要作用。TAM释放许多有效的促血管生成细胞因子和生长因子，例如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、TNF-α、IL-8和bFGF。另外，它们表达宽范围的血管生成调节酶，包括MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12和环加氧酶-2(COX-2)(SunderkotterC.等人Pharmacol Ther 1991；51：195-216；Klimp AH等人Cancer Res.2001；61：7305-9)。TAM通过上调组织缺氧可诱导的转录因子HIF-1和HIF-2响应肿瘤的组织缺氧。巨噬细胞也上调VEGF和其他促血管生成因子以响应组织缺氧。例如，当在体外和在人肿瘤的无血管区域中暴露于组织缺氧时，巨噬细胞合成升高水平的MMP-7。cDNA阵列研究鉴别了编码暴露于组织缺氧的主要巨噬细胞中的超过30个其他促血管生成基因的信使的上调，包括CXCL8、血管生成素、COX-2和其他因子(White JR，等人Genomics 2004；83：1-8)。
TAM也参与转移的调节。原发肿瘤中的大量TAM与许多肿瘤类型中转移的早期形成有关(Hanada T等人Int J.Urol 2000；7：263-9)。TAM在转移细胞从原发肿瘤中释放以及远位点的继发肿瘤的形成中都起作用。
TAM还在肿瘤免疫抑制中起作用。与健康组织的巨噬细胞(其能够呈递肿瘤相关抗原、溶解肿瘤细胞并刺激T细胞和NK细胞的抗癌功能)不同，肿瘤微环境中的TAM缺乏这些活性，使得宿主不能设置有效的抗癌免疫应答。许多研究表明肿瘤衍生的分子(如细胞因子、生长因子、趋化分子和蛋白酶)影响TAM功能(Elgert KD等人J Leukoc Biol 1998；64：275-90)。例如，肿瘤细胞分泌可以抑制TAM的细胞毒素活性的蛋白，例如IL-4、IL-6、IL-10、MDF、TGF-h1和PGE2(Ben-Baruch，Semin Cancer Biol 2005)。此外，TGF-h1、IL-10和PGE2可通过肿瘤微环境以及远位点如脾和腹膜中的巨噬细胞来抑制II型MHC分子的表达。这种影响可以限制TAM将肿瘤相关抗原有效呈递给这些区域中的T细胞的能力。TAM涉及抗癌免疫机理的另一个重要方面是这些细胞释放免疫调节细胞因子的能力。例如，IL-12(一种已知刺激T细胞和NK细胞的增殖和细胞毒性的细胞因子)的巨噬细胞表达可能通过暴露于IL-10、PGE2和TGF-h1从而在肿瘤中被明显抑制(Mitsuhashi M.等人J Leuko Biol 2004；76：322-23)。肿瘤微环境中的组织缺氧可能有助于抑制TAM的抗癌活性，因为它刺激有效的免疫抑制因子PGE2和IL-10的释放。它们作用于TAM来减少其对于肿瘤细胞的细胞毒活性。组织缺氧也抑制巨噬细胞吞噬死细胞或垂死细胞的能力并将抗原呈递给T细胞。可实现其的一种机制是通过降低CD80(一种T细胞响应抗原性肽的完全活化所需的共刺激分子)的表面表达。
许多信号传导途径对TAM功能是重要的。调节TAM功能的典型的信号传导途径包括但不限于NFκB途径、TLR途径、具体而言TLR/IL-1R信号传导、TLR2和TLR4信号传导、Tie-2/Ang-2途径、TRIF/TBK1/IRF途径和组织缺氧诱导的途径。NFκB是调节巨噬细胞的炎性全过程，特别是促炎细胞因子、共刺激分子和响应多种环境信号(例如，应力信号、炎性细胞因子、病原体和组织缺氧)的其他活化标志物的表达的最关键的转录因子之一。TLR/IL-1R信号传导是巨噬细胞中NFκB活化的重要上游组分。在炎症引起的癌症中，基质巨噬细胞上TLR/IL-1R的活化可通过以下作用引发：1)直接与慢性感染位点处的细菌(例如，大肠炎相关结肠癌中的肠细菌或胃癌中的幽门螺杆菌)相互作用(Karin M等人Cell 2006124：823-835)；或2)与肿瘤-细胞衍生的促炎细胞因子如IL-1相互作用；和/或3)坏死肿瘤细胞碎屑如HMGB1(高迁移率族蛋白1)或S100的组分识别(由Biswas SK等人J.Immunol.2008 180：2011-2017综述)。人肺癌细胞上的TLR4活化促进免疫抑制剂细胞因子TGF-β和促血管生成因子VEGF和CXCL8的产生以及赋予对TNF-α-诱导的细胞凋亡和肿瘤细胞存活的抗性。(He W等人Mol.Immunol 200744：2850-2859)。已经报告了TLR2活化在通过ERK/MAPK磷酸化从而引发树状细胞和巨噬细胞中的M2(免疫抑制剂)样细胞因子特征(IL-12低、IL-10高)中的优先作用(Dillon S等人J Immunol 2004172：4733-4743)。
表达Tie-2的单核细胞(TEM)存在于人和鼠肿瘤中(De Palma等人2005Cancer Cell 8：211-226)。已知内皮细胞以及肿瘤细胞上调Ang-2，一种肿瘤中Tie-2的配体。已经提示肿瘤来源的Ang-2可以促进Tie-2单核细胞/巨噬细胞募集入肿瘤中(Murdoch C等人J Immunol.178：7405-7411)。重要的是，Ang-2也通过Tie-2单核细胞明显在体外显著抑制促炎细胞因子(如TNF-α和IL-12)的释放(Biswas SK等人J.Immunol.2008180：2011-2017)，其在组织缺氧情况下影响更加明显。这些发现提示Ang-2/Tie-2可以代表特别是在肿瘤的的缺氧区域抑制抗血管生成表型并促进TAM免疫抑制表型的另一种可能的机制。
已经在鼠纤维肉瘤的TAM中证实TRIF-相关的IRF3/STAT1途径(其中TRIF是包含TLR/IL-1R域的适配子诱导的IFN-β，且IRF是IFN调节因子)的优先活化(Biswas S等人Blood 107：2112-2122)。这从基础和LPS-活化条件下的STAT1的组成性活化和I型IFN可诱导的基因(包括TAM中的CCL5、CXCL9和CXCL10)的上调可以明确得知(Biswas SK等人J.Immunol.2008 180：2011-2017)。IL-10转录也显示经由TRAF3和I型IFN的TRIF/IRF3途径的调节(Chang EY等人J Immunol 178：6705-6709)。联系在一起，TRIF途径成员(例如TBK1和IRF3)可在调节TAM的作用中起作用并可代表可能的治疗靶点。
如上文所提及，组织缺氧对巨噬细胞功能具有深刻的影响，包括其迁移入肿瘤和基因表达模式，特别是编码促细胞生成的细胞因子和酶的基因。组织缺氧通过转录因子组织缺氧可诱导的因子(HIF)1和2(HIF-1和HIF-2)的上调来诱导这些细胞的基因表达。巨噬细胞上调HIF并随后上调人肿瘤的缺氧/坏死区域中的大量HIF靶基因(Murdoch C等人2005 Int JCancer，117：701-708)。最重要的是，组织缺氧是TAM中的VEGF和MMP7的有效诱导剂，已知这两者支持肿瘤血管生成、侵入和转移。此外，组织缺氧上调M2巨噬细胞标志物如IL-10、精氨酸酶和PGE2的表达。它也调节促炎症基因如TNF-α、IL-1、移动抑制因子(MIF)、CCL3和COX2的表达。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括给药氧化剂或免疫调剂剂。在一些实施方式中，巨噬细胞的活化或功能由本发明氧化剂或免疫调节剂来调节，从而增强抗肿瘤活性。本发明氧化剂调节参与巨噬细胞的活化或功能的一种或多种途径，其中所述途径包括但不限于NFκB途径、TLR途径、Tie-2/Ang-2途径、TRIF/TBK1/IRF3途径、组织缺氧诱导的途径和涉及本发明公开的任何分子的任何途径。
D.治疗疾病的方法
本发明提供用包括但不限于亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂的氧化剂治疗多种疾病和紊乱的方法，所述氧化剂单独使用或与能有效治疗所述疾病的其他试剂组合使用。本发明也提供用包括但不限于免疫抑制剂的免疫调节剂治疗多种疾病和紊乱的方法，所述免疫调节剂单独使用或与能有效治疗所述疾病的其他试剂组合使用。
在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂来用于联合疗法。联合疗法是指同时给药同一制剂或单独制剂中的免疫调节剂和氧化剂，或在单独时间给药免疫调节剂和氧化剂。一方面，本发明通过将与氧化剂结合的免疫调节剂给药于需要治疗的受试者来提供治疗响应免疫调节剂的疾病的方法。在一个可替代的实施方式中，本发明提供改善免疫调节剂疗法的副作用的方法，所述方法包括将氧化剂给药于正在经历免疫调节剂疗法的副作用或处于经历免疫调节剂疗法的副作用的风险中的受试者。
除非上下文另有指出，本发明描述的所有制剂和药物制剂可用于本发明提供的治疗方法。如本发明所使用以及本领域所熟知的，治疗实例包括获得有益或所需结果，包括临床结果。有益或所需临床结果的非限制性实例包括一种或多种症状的一种或多种缓减或改善、病症包括疾病程度的减轻、病症包括疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病的预防性扩展、病症包括疾病、进展的延迟或减慢、病症包括疾病、状态的改善或减轻、和缓和(不管部分或全部)，不管是可检测或不可检测的。在一些变型中，本发明描述的氧化剂和/或免疫调节剂用于实现一种或多种本发明描述的疾病或病症的治疗、预防、延迟发作或使其衰退。
应认为本发明所述的“治疗”和“预防”具有最广泛的含义。术语“治疗”不一定暗示着受试者被治疗直到总体恢复。类似地，“预防”不一定是指受试者最终不会感染疾病状态。因此，治疗和预防可以包括特定病症的症状的改善或预防或降低特定病症发展的风险。可认为术语“预防”是降低特定病症的严重程度或发作。“治疗”也可降低现存病症的严重程度。用氧化剂和/或免疫调节剂治疗疾病或病症包括：(1)预防或降低疾病发展的风险，即使得可能暴露于疾病或易被疾病感染，但尚末经历或显示疾病症状的受试者中疾病的临床症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止或降低疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，即使得疾病或其临床症状衰退。在一些实施方式中，应理解治疗不包括预防。术语“调节”可指治疗、预防、抑制、增强或诱导功能或病症。例如，化合物可以通过增强巨噬细胞活化或抑制巨噬细胞活化来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，术语“调节”可理解为不包括功能或病症的预防。
“受试者”或“患者”包括人和非人类哺乳动物。受试者或患者的实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。术语“哺乳动物”包括但不限于人、家养动物(例如狗或猫)、农场动物(牛、马或猪)和实验动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗或猴)。
术语“疾病”和“紊乱”在本发明中可互换使用。通常，将治疗有效量的制剂给药于受试者。如本发明所描述给药“有效量”(本发明也称为“治疗有效量”)的治疗剂是当给药于受试者时能提供所寻求的治疗效果的治疗剂的量。治疗有效量可以在单次给药或多次给药后实现。不同的治疗效果的实现可能需要不同有效量的治疗剂。例如，用于预防疾病或病症的治疗有效量的治疗剂可以不同于用于疾病或病症的治疗、抑制、延迟其发作或引起其衰退的治疗有效量。此外，治疗有效量可以取决于熟悉待解决的疾病或病症的本领域技术人员熟知的年龄、体重、化合物的生物利用度、疾病或病症的严重程度和受试者的其他健康状况。因此，在给药治疗剂的每一个受试者中治疗有效量可以是不一样的。在一些实施方式中，通过与其他氧化剂或免疫调节剂其他疗法或干预联合疗法来减少本发明治疗有效量的氧化剂或免疫调节剂。
为了确定治疗剂水平是否是制备本发明描述的疾病或病症的“治疗有效量”，可以在目标疾病或病症的适当的动物模型中给药亚氯酸盐制剂，并可观察效果，来确定动物模型中的治疗是否有效。可使用本领域技术人员已知的方法估计不同受试者(包括但不限于人受试者)的适当水平。
最初可从体外试验估计有效剂量。例如，用于动物的初始剂量可配制成实现如体外试验中测得的具体化合物的IC50或超过IC50的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑到特定活性剂的生物利用度的实现这种循环血液或血清浓度的剂量的计算在本领域技术人员的能力范围内。为指导目的，读者可参考Fingl & Woodbury，″General Principles，″In：Goodman andGilman′s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，Chapter 1，pp.1-46，latest edition，Pergamagon Press，其以引用方式全部合并于此，以及该文献中引用的参考文献。
本发明氧化剂或免疫调节剂可单独给药或作为联合疗法的一部分给药，例如，与用于治疗本发明描述的疾病或病症的其他疗法或干预结合，或作为用于治疗本发明描述的疾病或病症的其他疗法或干预的补充而给药。所述氧化剂或免疫调节剂的给药可以在一种或多种其他治疗(包括但不限于用其他的活性剂或非药物疗法例如放疗进行治疗)之前、之后或同时进行。在一些变型中，所述氧化剂(例如亚氯酸盐)或免疫调节剂以其标准或常用剂量使用，如其他可商购的亚氯酸盐制剂中所附的处方信息所规定。例如参见theprescribing information in the 2005 Edition of The Physician′s Desk Reference，其公开以引用方式合并于此。
联合疗法包括给药单一药物剂量制剂，其含有氧化剂(例如本发明描述的亚氯酸盐)和/或免疫调节剂(例如免疫抑制剂)以及一种或多种其他活性剂；以及给药以其本身单独的药物剂量制剂形式存在的氧化剂和各活性剂。在一个非限制性实例中，可以将单一剂量组合物形式的亚氯酸盐和DPP-IV抑制剂一起给药于II型糖尿病受试者，或各试剂可以单独的剂量制剂给药。当使用单独的剂量制剂时，氧化剂、免疫调节剂和/或一种或多种其他活性剂可以基本上同时(即同时发生)给药，或分别以交错的时间(及相继)给药。应理解联合疗法包括所有这些疗法。
本领域技术人员应理解，当治疗剂和本发明氧化剂或免疫调节剂联合使用时，可以调节治疗剂的有效量。在一个非限制性实例中，本发明提供的亚氯酸盐组合物可与DPP4抑制剂(例如西他列汀)联合使用。当使用这种组合时，一种或多种试剂的剂量可降低至低于当单独使用一种或多种试剂时期望效力所需的水平。
术语“诊断”是指确定特定疾病或病症的存在或不存在。另外，该术语是指确定特定疾病或病症的水平或严重程度，以及监控所述疾病或病症来确定其对特定疗法的反应。
一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的含有氧化剂(例如亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂)或免疫调节剂(例如免疫抑制剂)的药物组合物给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，所述亚氯酸盐组合物还包括pH调节剂和药学可接受的赋形剂。另一方面，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括将有效量的氧化剂和/或免疫调节剂给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法。在本发明中，术语“巨噬细胞相关疾病”也包括与单核细胞相关疾病。
由于其在噬菌作用中的作用，巨噬细胞参与免疫系统的许多疾病。例如，它们参与肉芽肿的形成，其是由许多疾病引起的炎性病变。已经描述了无效的噬菌作用和巨噬细胞功能的一些紊乱。巨噬细胞是参与产生动脉粥样硬化的进行性斑块损害的主要细胞(Lucas AD，Greaves DR Expert RevMol Med 3(25)：1-18)。巨噬细胞也在人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染中起作用。类似于T细胞，巨噬细胞可以感染HIV并变成整个机体的进行中的病毒复制的储库。此外，据信巨噬细胞也有助于癌细胞增殖。它们被吸引到氧-饥饿(缺氧)肿瘤细胞中并促进慢性炎症。炎性化合物例如由巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子(TNF)激活基因开关核因子-κB。然后NF-κB进入肿瘤细胞细胞核并开启阻止细胞凋亡并促进细胞增殖和炎症的抗细胞凋亡蛋白的产生(Gary Stix 2007 Scientific American：46-49)。巨噬细胞相关疾病的几个非限制性实例描述在下文中。
与巨噬细胞存在或功能相关的疾病包括在本发明方法范围内。在一个实施方式中，巨噬细胞相关疾病是以活化的巨噬细胞为特征的疾病。所述巨噬细胞可被慢性活化或急性活化，或两者。然而不希望被理论束缚，本发明某些实施方式的治疗可以干扰单核细胞活化为巨噬细胞，或可以增加巨噬细胞的失活，或两者。
可通过本发明方法治疗或预防的巨噬细胞相关疾病包括但不限于癌症、自身免疫性疾病(例如多发性硬化和类风湿性关节炎)、巨噬细胞活化综合征、动脉粥样硬化、糖尿病、川崎病、哮喘、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、肉状瘤病、牙周炎、Whipple病、肺泡蛋白沉着症、巨噬细胞相关肺病、利什曼原虫病、肥胖并发症、血液透析相关炎症、微生物感染、逆转录病毒感染(例如HIV感染)和炎症。此外，对于许多疾病，尽管巨噬细胞可能不是疾病的原发引发剂，但在疾病相关的并发症或继发表现中明显包括巨噬细胞的参与。这种巨噬细胞相关并发症可通过本发明方法治疗或预防。例如，巨噬细胞促进获得性免疫缺乏综合征(AIDS)和非AIDS相关疾病中的神经学上迹象。可包括巨噬细胞的参与且可通过主题方法治疗的并发症的其他实例包括但不限于移植相关并发症、急性粉瘤并发症、代谢性综合征、高血压、肥胖、糖尿病并发症(肾病、神经病和视网膜病)、烟草相关疾病的并发症、肝并发症、炎性神经系统疾病和多种其他紊乱。在一个实施方式中，待治疗疾病不包括神经退化性疾病。在一个实施方式中，待治疗疾病限于胸的器官疾病。或者，待治疗疾病包括周围神经系统。
在一个实施方式中，本发明待治疗疾病与血浆中可溶性CD14(sCD14)的水平升高有关，或可以通过血浆中可溶性CD14(sCD14)的水平升高来鉴别。这种疾病可以包括血液透析患者、牙周炎、慢性心力衰竭、肺结核、口腔扁平苔癣和灼口综合征、炎症性肠病、角叉菜胶引发的内毒素休克小鼠模型、败血症、非活性的克罗恩病、马尔他热、严重的急性胰炎、遗传性过敏性综合征(包括儿童的遗传性过敏性病症)、主动脉硬化、乙型和丙型慢性肝炎、移植相关病症(包括肺移植患者)、多器官机能障碍综合征、非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮、哮喘持续状态、Lyme病、关节炎(例如类风湿性关节炎)、川崎病、急性呼吸困难综合征、硬皮病、急性镰状疟原虫疟疾和结节。在一个实施方式中，本发明待治疗疾病与可归结于病原体的血浆中可溶性CD14(sCD14)的水平升高有关，或可以通过可归结于病原体的血浆中可溶性CD14(sCD14)的水平升高来鉴别。这种疾病可以包括牙周炎、肺结核、口腔扁平苔癣和灼口综合征、角叉菜胶引发的内毒素休克小鼠模型、败血症、马尔他热、乙型和丙型慢性肝炎、Lyme病、病原体引起的川崎病急性镰状疟原虫疟疾。在一个实施方式中，本发明待治疗疾病与血浆中可溶性CD14(sCD14)的水平升高有关，或可以通过血浆中可溶性CD14(sCD14)的水平升高来鉴别，其中所述疾病不直接涉及中枢神经系统。或者，待治疗疾病可能具有未知的病因学，例如关节炎、哮喘、硬皮病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮和遗传性过敏性综合征。
在一个实施方式中，本发明待治疗疾病与血浆中可溶性CD163(sCD163)的水平升高有关，或可以通过血浆中可溶性CD163(sCD163)的水平升高来鉴别。这种疾病可以包括炎性紊乱和败血症、2型糖尿病、急性疟疾、菌血症、急性肝功能衰竭、暴发性肝衰竭、多发性硬化、巨噬细胞活化综合征、肺炎菌血症、乳糜泻病、乙肝和丙肝、冠状动脉粥样硬化、反应性噬血细胞综合征、Gaucher病、骨髓白血病和类风湿性关节炎。在一个实施方式中，本发明待治疗疾病与可归结于病原体的血浆中可溶性CD163(sCD163)的水平升高有关，或可以通过可归结于病原体的血浆中可溶性CD163(sCD163)的水平升高来鉴别。这种疾病可以包括败血症、急性疟疾、菌血症、肺炎菌血症和乙肝和丙肝，或者，待治疗疾病可能具有未知病因学，或非病原性病因学。
在一个实施方式中，本发明待治疗疾病与血浆中一种以上生物标志物的水平升高有关，或可以通过血浆中一种以上生物标志物的水平升高来鉴别。例如，sCD14和sCD163的水平均可以被测定和关联。在某些实施方式中，根据本发明的治疗降低了生物标志物例如sCD14和/或sCD163的升高的水平。
在一个优选的实施方式中，待治疗疾病显示单核细胞分化为活化的巨噬细胞的上调，其中本发明治疗降低了这种上调。在一些实施方式中，上调的降低可以发生在上调之前，或者，事后下调，或两者。在一个实施方式中，巨噬细胞失活的特征在于单核细胞或巨噬细胞中CD16的表达水平，例如CD14+细胞中的中值CD16表达水平。根据该实施方式的优选的氧化剂是N-卤代化合物，例如1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲或氯胺-T，单独使用或与免疫调节剂联合使用，例如那他珠单抗(Tysabri
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)、芬戈莫德或克拉屈滨。在一个实施方式中，待治疗疾病是多发性硬化或克罗恩病。
本发明待治疗疾病包括但不限于以下疾病。
I.代谢性和血管紊乱
在一些实施方式中，本发明包括给药与通常用于治疗糖尿病和相关紊乱的其他治疗剂和/或干预联合的氧化剂和/或免疫调节剂。在这种实施方式中，联合疗法可用于调节(预防与糖尿病有关的症状或并发症的发作)糖尿病，或治疗、预防发展糖尿病及其相关症状、并发症和紊乱或降低其风险。在非限制性实例中，氧化剂和/或免疫调节剂可用于与例如以下试剂联合：双胍(例如二甲双胍)；噻唑烷二酮(例如酪里达唑、吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮)；二肽酰-肽酶-4(″DPP-IV″)抑制剂(例如维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀和阿格列汀)；胰高血糖素样肽-1(″GLP-1″)受体激动剂(例如艾塞那肽)或GLP-1类似物；PPARγ激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARγ双重激动剂或部分激动剂；PPARΔ，PPARγ双重激动剂或部分激动剂；pan PPAR激动剂或部分激动剂；脱氢异雄甾酮(也称为DHEA或其结合的硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNF-α抑制剂、α-萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)；磺酰脲(例如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环已脲、甲磺吖庚脲、格列苯脲、格列齐特、格列苯脲、格列美脲和格列甲嗪)；普兰林肽(人激素胰淀素的合成类似物)；其他的胰岛素促分泌剂(例如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)；胰岛素(或胰岛素类似物)；胰高血糖素受体拮抗剂；胃抑制肽(″GIP″)；或GIP类似物。
在一些实施方式中，本发明包括给药与通常用于治疗巨噬细胞相关疾病的并发症的其他治疗剂和/或干预联合的氧化剂和/或免疫调节剂。这种试剂包括但不限于用于治疗血管病的试剂，包括但不限于通常用于治疗高血压和其他内皮肽机能障碍相关紊乱的内皮肽受体拮抗剂，例如波生坦、达芦生坦、恩拉生坦、替唑生坦、阿曲生坦、安立生坦、司他生坦；平滑肌松弛药，例如PDE5抑制剂(间接作用)和米诺地尔(直接作用)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如甲巯丙脯酸、依那普利、赖诺普利、福辛普利、培哚普利、喹那普利、群多普利、贝那普利、雷米普利；血管紧张素II受体阻滞剂，例如厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦；β阻滞剂，例如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔、倍他索洛尔、普萘洛尔；利尿剂，例如噻嗪、双氢氯噻嗪、速尿、托拉塞米、美托拉宗；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、非洛地平、尼索地平、硝苯地平、异搏定、地尔硫卓；α受体阻滞剂，多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛；和中枢α激动剂，例如氯压定。这种试剂包括但不限于用于治疗高脂质血症的试剂，包括但不限于降低LDL的试剂，例如斯达汀(阿托他伐汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀)和烟酸；刺激PPARα的试剂，例如贝特，吉非罗齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特；结合并阻止胆汁酸再吸收并降低胆固醇含量的试剂，例如胆酸螯合剂、消胆胺、考来替泼，和胆固醇吸收抑制剂。这样的试剂包括降低心脏病发作风险的试剂，包括COX-1抑制剂，包括阿斯匹林和非甾体抗炎药(NSAID)或COX-2抑制剂。这种试剂包括但不限于用于治疗微生物感染的试剂，包括抗生素、抗病毒药和抗真菌药。这种试剂包括但不限于用于治疗炎症的试剂，包括各种免疫抑制剂，例如糖皮质激素类固醇、癌细胞抑制剂、抗体和作用于亲免素的药物。可用于和本发明氧化剂联合用于治疗自身免疫性疾病和各种炎性疾病的免疫抑制剂的实例包括但不限于细胞抑制剂，例如烷化剂、抗代谢物或细胞毒抗生素；叶酸类似物，例如氨甲喋呤；或嘌呤类似物，例如硫唑嘌呤和巯基嘌呤；抗体；TNF结合蛋白；氨甲喋呤；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；干扰素；阿片样物质；或霉酚酸盐；钙调磷酸酶抑制剂例如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司或其任何类似物。
在一些实施方式中，本发明方法包括给药与用于治疗肥胖或肥胖相关紊乱的其他治疗剂和/或干预联合的氧化剂和/或免疫调节剂。在一些实施方式中，所述方法包括给药与以下试剂结合的氧化剂和/或免疫调节剂，例如，苯丙醇胺，苯丁胺；丙盐酸二乙酯；氯苯咪吲哚；苯氟拉明；右芬氟拉明；苯吡丙胺，β-3肾上腺素能受体激动剂；西布曲明；胃肠道脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)；和左卡尼汀。可以和本发明化合物联合用于治疗肥胖或肥胖相关紊乱的其他试剂例如包括，大麻素-1(″CB-1″)受体拮抗剂(例如利莫那班)；PPARΔ激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARΔ双重激动剂或部分激动剂；PPARΔ，PPARγ双重激动剂或部分激动剂、pan PPAR激动剂或部分激动剂；神经肽Y；肠抑素；胆囊收缩素；铃蟾素；胰淀素；组胺H3受体；多巴胺D2受体；促黑素细胞激素；促肾上腺皮质激素释放因子；加拉宁；和γ氨基丁酸(GABA)。
在一些实施方式中，本发明方法包括给药与用于治疗高脂质血症和相关并发症的其他治疗剂和/或干预联合的氧化剂和/或免疫调节剂，这种试剂例如包括斯达汀(例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)；CETP抑制剂(例如托彻普)；胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布)；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARΔ激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARΔ双重激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARγ双重激动剂或部分激动剂；双重PPARΔ，PPARγ激动剂或部分激动剂；pan PPAR激动剂或部分激动剂；非诺贝酸衍生物(例如吉非罗齐、降固醇酸、非诺贝特和苯扎贝特)；胆酸结合树脂(例如考来替泼或消胆胺)；烟酸、丙丁酚、β胡萝卜素、维生素E或维生素C。
在一些实施方式中，本发明方法包括给药与用于治疗动脉粥样硬化的其他治疗剂和/或干预联合的氧化剂和/或免疫调节剂。在一些实施方式中，所述方法包括给药与一种或多种以下活性剂结合的氧化剂和/或免疫调节剂：抗高血脂剂；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血药，例如胆固醇生物合成抑制剂，例如羟甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称为斯达汀，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合成酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如甲亚油酰胺；丙丁酚；烟酸及其盐和烟酸胺；胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇；胆酸螯合剂阴离子交换树脂，例如消胆胺、考来替泼或交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特，例如降固醇酸、苯扎贝特、非诺贝特和吉非罗齐；维生素B6(又名吡多辛)及其药学可接受盐，例如HCl盐；维生素B12(又名氰钴胺素)；维生素B3(又名烟酸或烟酸胺)；抗氧化剂维生素，例如维生素C、维生素E和β胡萝卜素；β阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转换酶抑制剂；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARΔ激动剂或部分激动剂；PPARγ激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARΔ双重激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARγ双重激动剂或部分激动剂；PPARΔ，PPARγ双重激动剂或部分激动剂、pan PPAR激动剂或部分激动剂；和血小板聚集抑制剂，例如纤维蛋白原受体拮抗剂(即糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿斯匹林。所述氧化剂(例如亚氯酸盐)或免疫调节剂(例如免疫抑制剂)可以与一种以上的其他活性剂组合来给药，例如，亚氯酸盐和HMG-CoA还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)和阿斯匹林组合，或与HMG-CoA还原酶抑制剂和阻滞剂组合。
在一些实施方式中，本发明方法包括给药与用于治疗高脂质血症的其他治疗剂和/或干预联合的氧化剂和/或免疫调节剂。在一些实施方式中，所述方法包括给药与用于调节高脂质血症(治疗高脂质血症及其相关并发症)的一种或多种以下活性剂联合的氧化剂和/或免疫调节剂，包括但不限于斯达汀(例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)；CETP抑制剂(例如托彻普)；胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布)；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARΔ激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARΔ双重激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARγ双重激动剂或部分激动剂；PPARΔ，PPARγ双重激动剂或部分激动剂、pan PPAR激动剂或部分激动剂；非诺贝酸衍生物(例如吉非罗齐、降固醇酸、非诺贝特和苯扎贝特)；胆酸结合树脂(例如考来替泼或消胆胺)；烟酸、丙丁酚、β胡萝卜素、维生素E或维生素C。
另外，本发明方法包括给药与选自下组的治疗有效量的一种或多种活性剂联合的氧化剂和/或免疫调节剂：抗高血脂剂；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血药，例如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合成酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；丙丁酚；烟酸及其盐；CETP抑制剂，例如托彻普；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARΔ激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARΔ双重激动剂或部分激动剂；PPARα，PPARγ双重激动剂或部分激动剂；PPARΔ，PPARγ双重激动剂或部分激动剂；pan PPAR激动剂或部分激动剂；烟酸胺；胆固醇吸收抑制剂；胆酸螯合剂阴离子交换树脂、LDL受体诱导剂、降固醇酸、非诺贝特和吉非罗齐；维生素B6及其药学可接受盐；维生素B12；抗氧化剂维生素；β阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转换酶抑制剂；血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂；阿斯匹林；苯吡丙胺；β-3肾上腺素能受体拮抗剂；碘酰脲、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、其他的胰岛素促分泌剂和胰岛素。
在一些实施方式中，本发明提供给药与用于治疗代谢性综合征(或治疗代谢性综合征及其相关症状、并发症和紊乱)的一种或多种其他治疗剂和/或干预联合的氧化剂和/或免疫调节剂的方法，其中本发明化合物可有效用于和调节或治疗糖尿病、肥胖、高脂质血症、动脉粥样硬化和/或其相应的相关症状、并发症和紊乱的以上讨论的活性剂联合。
在其他实施方式中，本发明提供给药与卤代噻洛芬酸、卤代噻洛芬酸酯或卤代噻洛芬酸的其他前药联合，优选与2-乙酰氨基乙基(-)-(4-氯苯基)-(3-三氟甲苯氧基)-乙酸酯(metaglidasen)联合的氧化剂和/或免疫调节剂的方法。
在一些实施方式中，本发明提供包括给药与一种或多种用于治疗糖尿病和肥胖的过敏症药物联合的氧化剂和/或免疫调节剂的方法。两种常见非处方过敏症药物能有效降低小鼠的肥胖和2型糖尿病的并发症。所述药物，富马酸酮替芬和色甘酸，能稳定患哮喘或过敏症的人们的称为肥大细胞的炎症免疫细胞群体。这些抗过敏症或哮喘的药物对于治疗巨噬细胞相关疾病(包括但不限于人糖尿病和肥胖)具有治疗效果。研究人员也发现，调节性T细胞也作为代谢性和免疫系统之间的联络者，在这种情况下，控制脂肪组织的炎症。来自肥胖和胰岛素抗性小鼠和人的脂肪组织的特征在于显著地不含调节性T细胞或Tregs，与已经报告的炎性巨噬细胞的脂肪组织中T细胞过多形成显著的对比(Calisha，″Common allergy drug reduces obesity and diabetes inmice″，FierceBiotech July 2009)。尽管肥胖和糖尿病患者的脂肪组织充满炎性巨噬细胞Tregs，正常重量的脂肪组织是正好相反的。可能由巨噬细胞引起的炎症造成胰岛素抗性。此外，也有可能Tregs控制正常脂肪组织中的巨噬细胞，因此预防炎症。
II.巨噬细胞-活化综合征
在一些实施方式中，本发明提供治疗巨噬细胞-活化综合征的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐、含亚氯酸根的试剂或其衍生物。在一些实施方式中，本发明提供治疗巨噬细胞-活化综合征的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗巨噬细胞-活化综合征。
巨噬细胞-活化综合征(MAS)是儿童期若干慢性风湿性疾病的严重的、潜在威胁生命的并发症。最常见的是发生全身-发作性幼年特发性关节炎(SoJIA)，其也称为Still病。此外，已经描述MAS与包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、川崎病和成人-发作性Still病的疾病有关。据认为其与反应性(继发性)噬血细胞性淋巴组织增生症(HLH)密切相关且在病理生理上非常类似于HLH。标志性临床和实验室特征包括高烧、肝脾大、淋巴结病、全血细胞减少、肝机能障碍、弥漫性血管内凝血、血纤维蛋白原过少、血清铁蛋白过多和高甘油三酯血症。尽管出现显著的全身性炎症，但是相反却是红血球沉积率(ESR)被抑制。骨髓活检或吸出物通常显示吞噬血细胞作用。巨噬细胞和T淋巴细胞有着不受控制的活化和增殖，其中循环细胞因子，例如IFN-γ和粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子(GM-CSF)明显增加。在MAS的很多情况下，观察到天然杀伤细胞(NK细胞)的功能降低。最常用的治疗包括高剂量糖皮质激素和环孢霉素。在难控制的情况下，使用类似于HLH所用的治疗方法(Pinto L，等人J Assoc Physicians India.2007 55：185-7)。
III.自身免疫性疾病
在一些实施方式中，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐、含亚氯酸根的试剂或其衍生物，其中所述巨噬细胞相关疾病是自身免疫性疾病。在一些实施方式中，本发明提供治疗巨噬细胞相关疾病的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂，其中所述巨噬细胞相关疾病是自身免疫性疾病。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂来治疗自身免疫性疾病。
自身免疫性是有机体不能将其自身组成部分识别为自身的情况，这使得产生针对其自身细胞和组织的免疫应答。由这种异常免疫应答引起的疾病可以被认为是自身免疫性疾病。重要的实例包括乳糜泻病、1型糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、Churg-Strauss综合征、Hashimoto甲状腺炎、Graves病、特发性血小板减少性紫癜和类风湿性关节炎(RA)。自身免疫性疾病的治疗通常是免疫抑制性、抗炎性或缓和性的。已经表明激素水平能影响一些自身免疫性疾病例如多发性硬化的严重程度。其他的原因可以包括母亲血流中胎儿细胞(即微嵌合性)和具有一些病毒和细菌的感染的存在。可用本发明方法治疗的自身免疫性疾病包括但不限于急性播散性脑脊髓炎、Addison病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮病、乳糜泻病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、Goodpasture综合征、Graves病、Guillain-Barre综合征、Hashimoto病、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合型结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、嗜眠发作、寻常天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、Sjogren综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、脉管炎和Wegener肉芽肿病。
IV.多发性硬化
在一些实施方式中，本发明提供治疗多发性硬化的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐、含亚氯酸根的试剂或其衍生物。在一些实施方式中，本发明提供治疗多发性硬化的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法多发性硬化。
多发性硬化(MS)是机体的免疫应答攻击中枢神经系统，导致脱髓鞘的自身免疫性疾病(Compston A，Coles A 2002 Lancet 359(9313)：1221-31)。MS影响脑和脊髓神经细胞彼此联系的能力。神经细胞通过发送称为沿着轴突(其包在髓磷脂中)的动作电位的电信号来进行联系。在MS中，机体本身的免疫系统破坏了少突胶质细胞(其为负责产生并保持髓鞘的细胞)，这有助于神经元传送电信号。MS导致髓磷脂稀释或完全丧失，以及，当疾病进展时，导致神经元延伸或轴突的切割(横切)。当髓磷脂丧失时，神经元不再能有效传导电信号。术语多发性硬化是指脑和脊髓白质中的疤痕，其主要由髓磷脂组成。该疾病可以出现几乎任何神经学上的症状，且通常发展成身体和认知上的残废以及神经精神上的紊乱。
除脱髓鞘外，炎症是MS的另一个病理学标志。根据MS的严格免疫学解释，炎性过程由T细胞所引起。在MS中，T细胞得以经由血脑屏障进入脑。正常情况下血脑屏障不能透过这些类型的细胞，除非由感染或病毒引发，其降低了形成屏障的紧密连接的完整性。当血脑屏障通常在感染或病毒被清除后恢复其完整性时，T细胞被捕获在脑内。T细胞将髓磷脂识别为外来物并攻击它，似乎它是入侵性病毒。这引发炎性过程，刺激其他免疫细胞并生成可溶性因子，包括细胞因子和抗体。血脑屏障中的泄漏形式，其反过来引起许多其他的破坏作用，例如溶胀、巨噬细胞的活化，以及细胞因子及其他有害蛋白的进一步活化。巨噬细胞存在于MS患者的活性斑块内L.Steinman，A molecular trio in relapse and remission in multiple sclerosis，Nature Reviews Immunology 9，440-447(2009))。具有巨噬细胞标记物的免疫组织化学显示，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(其是多发性硬化的小鼠疾病模型)的发病机理中，不同的巨噬细胞群体(即血管周细胞、小神经胶质细胞和渗透性源自血液的巨噬细胞)存在于中枢神经系统中(Bauer J，等人The Histochemical Journal 28：83-97，1996)。
静脉内给药高剂量的皮质类固醇，例如甲基泼尼松龙，已经是MS的急性复发的标准疗法。若干研究表明在初次攻击期间用干扰素治疗可以降低患者发展MS的机会。这些结果支持在第一次临床脱髓鞘事件后使用干扰素，并表明和治疗的延迟引发相比，直接治疗可能有着适度的有益效果(Jacobs LD，等人(2000).N Engl J Med 343(13)：898-904)。各国的管理机构已经证实了若干疾病减轻治疗。干扰素制剂包括干扰素β-1a(Avonex
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每周注射；Rebif
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一周注射三次；和CinnoVexTM，生物相似/生物基因)，以及干扰素β-1b(美国的Betaseron
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和欧洲及日本的Betaferon
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每隔一天注射)。另一种MS药物是醋酸格拉替雷(Copaxone)，每天注射，其是可通过以其本身替换免疫系统攻击的靶标从而保护髓鞘蛋白的多肽混合物(Ziemssen T，Schrempf W(2007).Int.Rev.Neurobiol.79：537-70)。另一个获批的MS药物，米托蒽醌，也是用于癌症化疗的免疫抑制剂。最后，那他珠单抗是针对细胞粘附分子α4-整联蛋白的人化的单克隆抗体，据信其能降低炎症免疫细胞粘附到并通过排列在肠和血脑屏障的能力。
在一些实施方式中，本发明提供通过用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)调节巨噬细胞活化来治疗多发性硬化的方法。在一些实施方式中，本发明提供通过用免疫调节剂调节巨噬细胞活化来治疗多发性硬化的方法。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被降低或被抑制。
V.类风湿性关节炎
在一些实施方式中，本发明提供治疗类风湿性关节炎的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐、含亚氯酸根的试剂或其衍生物。在一些实施方式中，本发明提供治疗类风湿性关节炎的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，例如免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法来治疗类风湿性关节炎。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性炎性紊乱，其可影响许多组织和器官，但主要攻击关节，产生炎性滑膜炎，后者通常发展为关节软骨破坏以及关节僵直。类风湿性关节炎也可产生肺、心包、胸膜和巩膜的弥漫性炎症，以及最常见在皮肤下的皮下组织产生小结节性损伤。尽管类风湿性关节炎的原因仍然未知，自身免疫性在其长期性和进展中起着关键作用。经常在皮下产生的风湿性结节是类风湿性关节炎最典型的特征。结节具有纤维蛋白样坏死的中央区域，其可以是裂开的，且其相当于在受感染滑液间隙中或其周围发现的富含血纤维蛋白的坏死物质。围绕该坏死的是栅栏状巨噬细胞和成纤维细胞层，相当于滑膜和包含淋巴细胞和浆细胞群集的结缔组织袖(相当于滑膜炎的血管内膜下区域)中的内膜层。
RA是自身免疫性疾病。一旦异常免疫应答被建立，来源于B淋巴细胞的浆细胞产生类风湿因子和大量的IgG和IgM的ACPA。这些物质不以它们在全身性狼疮中的方式沉淀。相反，它们似乎通过Fc受体以及可能的补体结合来激活巨噬细胞。这可促进滑膜炎症，这可通过活化的T细胞(主要是小结节聚集中的CD4和弥漫性渗透中的CD8)在水肿、血管舒张和渗透方面导致滑膜炎症。滑液的巨噬细胞和树状细胞还通过表达II型MHC分子而作为抗原递呈细胞，导致组织中确定的局部免疫反应。该疾病的进展和滑膜衬里(血管翳)边缘的肉芽组织的形成同步，具有广泛血管生成并产生引起组织损伤的酶。当前RA的药理学治疗靶向这些介质。一旦发生炎症反应，滑膜增厚，软骨和底层骨开始破裂且关节破坏的迹象增加。
RA的药理学治疗可分成疾病改良型抗风湿病药物(DMARD)、抗炎剂和止痛剂(Vital E，Emery P(2005)Am Fam Physician 72(6)：1002，1004)。典型的小分子量药物包括化学合成的DMARD，例如硫唑嘌呤、环孢素(环孢素A)、D-青霉胺、氯金酸钠、羟氯奎、来氟诺胺、氨甲喋呤(MTX)、米诺环素和柳氮磺吡啶(SSZ)。生物试剂(生物学的)通过遗传工程制备，包括但不限于肿瘤坏死因子α(TNFα)阻滞剂-依那西普(Enbrel
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)、英夫利西单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira
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)；白细胞介素1(IL-1)阻滞剂-阿那白滞素(anakinra)(Kineret
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)；抗B细胞的单克隆抗体-利妥昔单抗(Rituxan)；T细胞共刺激阻滞剂-阿贝西普(Orencia
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)；和白细胞介素6(IL-6)阻滞剂-托珠单抗(抗-IL-6受体抗体)(RoActemra，ActemraTM)。抗炎剂包括但不限于糖皮质激素和非甾体抗炎药(NSAID)。止痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚(美国和加拿大的醋氨酚)；阿片制剂、地普喹酮和局部利多卡因。RA的其他疗法包括但不限于重量减轻法、职业疗法、足疗法、物理疗法、免疫吸附疗法、关节注射法和改善僵直动作的特定工具。
发炎的滑液膜/血管翳中的巨噬细胞的过多和活化与类风湿性关节炎(RA)的严重程度显著相关。尽管大不可能是RA的引发剂，巨噬细胞具有可决定性地促进极性和慢性疾病的广泛的促炎性、破坏性和重塑能力。而且，单核细胞系的活化不限制在局部，而是延伸到单核吞噬细胞系统的全身部分(Kinne RW等人，Arthritis Res.2000；2(3)：189-202)。已经表明活性RA中存在CD14+CD16+单核细胞的升高(Kawanaka N，等人，Arthritis Rheum46，2578-2586)。滑液中的巨噬细胞以及滑液膜衬里层中的巨噬细胞还表达CD16(Wahl SM，J Immunol 1992，148，485-490；Iwahashi M，等人，ArthritisRheum 2004，50，1457-1467)。因此，巨噬细胞活化的选择性反作用仍然是减少局部和全身炎症，以及阻止不可逆关节损害的有效方法。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)调节巨噬细胞活化来治疗类风湿性关节炎的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)调节巨噬细胞活化来治疗类风湿性关节炎的方法。在一些实施方式中，减少或抑制巨噬细胞活化。
VI.动脉粥样硬化
在一些实施方式中，本发明提供治疗动脉粥样硬化的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐、含亚氯酸根的试剂或其衍生物。在一些实施方式中，本发明提供治疗动脉粥样硬化的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗动脉粥样硬化。
动脉粥样硬化是动脉壁因为脂肪物质例如胆固醇的沉积而增厚的病症。它是影响动脉血管的综合征，动脉壁中的慢性炎性应答，在很大程度上归因于巨噬细胞白细胞的积聚并由低密度(尤其是小颗粒)脂蛋白(携带胆固醇和甘油三酸脂的血浆蛋白)促进，而没有通过功能性高密度脂蛋白(HDL)从巨噬细胞中充分去除脂肪和胆固醇。它由动脉内多个斑块形成所引起(Maton，等人(1993).Human Biology and Health.Englewood Cliffs，NewJersey，USA：Prentice Hall)。粥样斑块分成三种不同组分：粥瘤，其是大斑块中央的小结节积聚，由最靠近动脉腔的巨噬细胞组成；胆固醇晶体的基底区域；以及较老/较进展损伤的外基底的钙化。
动脉粥样化形成的第一步是脂肪条纹的发展，脂肪条纹是来自单核细胞的巨噬细胞的小的次内皮沉积。文献记载的该过程的主要驱动者是内皮细胞下的血管壁内的氧化脂蛋白颗粒，尽管血糖的高于正常的或升高的浓度也起着重要的作用，且不是所有的因素都被完全理解。脂肪条纹可以出现并消失。当血浆中的低密度脂蛋白颗粒侵入内皮并被氧化时，它们产生心血管疾病风险。一组复杂的生物化学反应调节LDL的氧化，主要通过内皮或血管衬里中的酶(例如Lp-LpA2)和自由基的存在来刺激。
对血管壁的最初损害产生炎性应答。单核细胞从血流进入动脉壁，血小板粘附到受损区域。这可以通过如VCAM-1(其募集循环单核细胞)的因子的氧化还原作用信号传导诱导来促进。单核细胞分化巨噬细胞，其摄取氧化LDL，缓慢转入大的“泡沫细胞”-如此被描述是因为它们改变的外观由许多体内细胞质囊泡以及由此形成的高脂肪含量所引起。泡沫细胞最后死亡，并进一步波及炎性过程。也存在平滑肌增殖并从中膜移动到内膜，以响应由受损内皮细胞分泌的细胞因子。这将引起覆盖脂肪条纹的纤维囊的形成。
在动脉粥样硬化的治疗方面，通常，称为他汀的药物类已经成为最流行的且最广泛用于治疗动脉粥样硬化。已经表明他汀和以下其他药物具有抗氧化效应，可能其根据的一部分是它们中的一些能成功降低心脏病事件。他汀、烟酸、肠内胆固醇吸收抑制增补剂(依折麦布和其他，以及更小程度地贝特类(fibrates))的联合已经在改变常见的但次优脂蛋白模式和组群结果上显示最大成功。饮食和食物增补剂也用于帮助治疗动脉粥样硬化。例如，维生素C作为血管的抗氧化剂并抑制炎性过程(Bohm F，等人(2007)Atherosclerosis 190(2)：408-15)。具有动脉粥样硬化相关疾病风险的患者越来越多地用低剂量阿斯匹林和他汀类进行预防性治疗。
巨噬细胞的作用驱使动脉粥样硬化斑块发展。动脉粥样硬化的免疫调节是调节免疫系统功能从而抑制巨噬细胞作用的技术(Jan Nilsson；等人(2005)Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology 5：18-28)。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗动脉粥样硬化的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗动脉粥样硬化的方法。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被减少或被抑制。
VII.中风和脊髓病理
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来治疗中风、中风后脑损伤或脊髓病理的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来治疗中风、中风后脑损伤或脊髓病理的方法。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗中风、中风后脑损伤或脊髓病理。
中风是由于由血栓、栓塞或出血引起的缺血导致脑供血失调而快速发展的脑功能丧失。某些种类的免疫细胞在中风之后不久充满脑，引起炎症和更多神经学损伤。缺乏这些免疫细胞的小鼠在中风后比正常小鼠遭受小得多的脑损伤。当不能预防中风的原发损伤时，药物可用于限制由急速前往梗死形成或中风位点的免疫细胞引起的继发损伤。原发损伤在中风后立即发生，其不能被有效阻止，因为它非常快速。但在该神经损伤之后，巨噬细胞和T细胞被募集且这种炎症诱导梗死形成的增加。这种继发损伤可以通过抑制炎症来阻止。在诱导中风的小鼠中，已经观察到随后募集的免疫细胞引起炎症和更多损伤。最早发现在脑内表达的细胞因子之一是白细胞介素-23(IL-23)。IL-23激活其他的免疫细胞，包括T细胞和巨噬细胞，然后后者攻击脑。缺乏IL-23的遗传工程化小鼠遭受最小的脑损伤。IL-23在中风后立即或一天之后起作用。因此阻断IL-23的干预越早，给予脑的保护就越多。
经历中风的大多数患者在中风后一天内来到医院。治疗方法可通过调节巨噬细胞及其渗透到炎性或受损位点来阻止梗死形成的进一步扩大。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来治疗中风的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来治疗中风的方法。在一些实施方式中，所述治疗与IL-23阻滞剂(例如优特克单抗，一种抗IL-23抗体)一起给药。在一些实施方式中，本发明氧化剂或免疫抑制剂可用于治疗其他炎性疾病，例如炎症性肠病。
VIII.糖尿病
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来治疗糖尿病的方法。例如，一方面，本发明提供治疗II型糖尿病的方法，包括将有效量的药物组合物给药于需要治疗的受试者，所述药物组合物包含：a)亚氯酸盐，b)pH调节剂，和c)药学可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗糖尿病并发症的方法，包括将有效量的药物组合物给药于需要治疗的受试者，所述药物组合物包含：a)亚氯酸盐，b)pH调节剂，和c)药学可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明提供用免疫抑制剂(包括但不限于免疫抑制剂)来治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的方法。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗糖尿病。
糖尿病是指通常以导致无法维持体内适当血糖水平的葡萄糖的产生和利用的代谢缺陷为特征的疾病或病症。这些缺陷的结果是血糖升高，称为“高血糖”。葡萄糖体内平衡异常的其他类型包括葡萄糖耐量减低，这是正常葡萄糖体内平衡和糖尿病以及妊娠期糖尿病(之前没有糖尿病病史的怀孕女性不耐受葡萄糖)之间的代谢期中间状态。
糖尿病是代谢综合征，其是指一群代谢性异常，包括肥胖、胰岛素抵抗、不耐受葡萄糖、糖尿病、高血压和血脂肪异常。已知这些异常与血管事件风险增加有关。
糖尿病可以分成两种临床综合征，I型和II型糖尿病。根据美国糖尿病协会，大约8％的美国人口患有糖尿病，且该数字还在上升中。见www.diabetes.org/diabetes-statistics/prevalence.jsp。大约90％的这些病例是II型糖尿病。
I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病，是以产生胰岛素的朗格汉斯胰岛中β细胞的广泛丧失为特征的慢性自身免疫性疾病。由于这些细胞被逐步破坏，分泌的胰岛素的量减少，最后当分泌的量降至低于血糖正常所需水平时导致高血糖(异常高的血糖水平)。
当肌肉细胞、脂肪细胞和肝细胞不能正常响应胰岛素时发展为II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病。这种不能响应(称为胰岛素抵抗)可能归因于这些细胞上大量胰岛素受体的减少，或细胞内信号传导途径的机能障碍，或两者。起初β细胞通过增加其胰岛素产量来中和这种胰岛素抵抗。随着时间的过去，这些细胞变得不能产生足够的胰岛素来维持正常葡萄糖水平，表明发展为II型糖尿病。
表征II型糖尿病的空腹高血糖作为胰岛素抵抗和β细胞机能障碍的组合损害的结果而发生。β细胞缺损有着两个阶段：第一阶段，在肥大的、胰岛素抵抗糖尿病前阶段以及II型糖尿病中观察到基础胰岛素释放的升高(在存在低的、非刺激性葡萄糖浓度时发生)。第二阶段是不能增加胰岛素释放超过已经上升的基础产量，以响应高血糖挑战。这种损伤在糖尿病前不存在，似乎可以定义从正常血糖胰岛素抵抗状态到明确的糖尿病的过渡。
胰岛素抵抗包括在产生低于期待的生物效应的大范围浓度下胰岛素发挥其生物作用的降低的能力(例如参见Reaven G M，J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.9：387-406and Flie J，Ann Rev.Med.(1983)34：145-60)。胰岛素抵抗的人能够适当代谢葡萄糖的能力降低，并且，即使有的话，对胰岛素疗法的响应很差。胰岛素抵抗的表现包括肌肉中葡萄糖摄取、氧化和储存的不充分胰岛素活化和脂肪组织中的解酯作用以及肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分胰岛素抑制。胰岛素抵抗可引起或促进多囊卵巢综合征、葡萄糖耐量降低、妊娠期糖尿病、代谢综合征、高血压、肥胖症、动脉粥样硬化和多种其他紊乱。最后，胰岛素抵抗个体可以发展到达到糖尿病状态的点上。
糖尿病的症状包括但不限于多尿、烦渴和多食。“多尿”是指在一定时期期间产生大体积的尿；“烦渴”是指长期过度的渴；以及“多食”是指过度的饮食。糖尿病的其他症状例如包括对某些感染(尤其是真菌和葡萄球菌感染)的敏感性增加、恶心和酮酸中毒(血酮体产生增加)。
糖尿病并发症包括但不限于微脉管并发症和大血管并发症。微脉管并发症是导致小血管损伤的并发症。这些并发症例如包括视网膜病(由于眼血管损伤导致视力降低或丧失)；神经病(由于神经系统血管损伤导致神经损伤和足问题)；胃轻瘫(由于例如迷走神经的神经损伤导致胃对排空内容物的能力降低)；皮肤并发症(细菌感染、真菌感染、瘙痒、皮肤病、糖尿病脂性渐进性坏死、糖尿病性水疱和暴发性黄瘤症)；和肾病(由于肾血管损伤导致肾脏疾病)及其他肾紊乱。大血管并发症是由大血管损伤引起的并发症。这些并发症例如包括心血管疾病和外周血管疾病。
心血管疾病是指心脏血管的疾病。例如参见Kaplan R M，等人，″Cardiovascular diseases″in Health and Human Behavior，pp.206-242(McGraw-Hill，New York 1993)。心血管疾病通常是以下几种形式之一，例如高血压(也称为高血压症)、冠心病、中风和风湿性心脏病。外周血管病是指除心脏以外的任何血管的疾病。它通常是将血携带到腿和臂肌肉的血管的变窄。心脏血管疾病包括但不限于高血压、心肌梗塞、代谢综合征、缺血性心脏病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、血管性痴呆、先兆子痫、心脏病、中风、动脉粥样化形成、血栓形成、动脉粥样硬化、炎性疾病或周围血管病、颈动脉血管病或冠状动脉血管病。
与糖尿病有关的其他病症包括代谢综合征、血脂过多、肥胖症及其副作用。
美国糖尿病协会已经列出了诊断II型糖尿病和相关病症例如葡萄糖耐量降低和妊娠期糖尿病的指导方针(例如参见The Expert Committee onthe Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care，(1999)Vol2(Suppll)：S5-19)。
目前而言II型糖尿病还不能治愈。常规治疗是局限的，且集中在试图控制血糖水平上，以最小化或延迟并发症。II型糖尿病可能同时受低血糖和高血糖的折磨。低血糖也称为胰岛素反应。低血糖迹象包括颤抖、眩晕、出汗、饥饿、头痛、肤色苍白、突然的闷闷不乐或行为改变、笨拙或抽筋、难以集中注意力、口刺痛感或有时候突然发作。即时护理包含摄入糖，例如以糖丸、糖果形式或直接注射胰高血糖素。高血糖的迹象和症状包括高血糖、尿中高水平的糖、频繁排尿和口渴增加。不治疗高血糖可以导致酮酸中毒或糖尿病性昏迷。当机体不具有足够的胰岛素并使用葡萄糖作为燃料而不是分解脂肪来提供能量时发生酮酸中毒。后一过程产生作为副产物的酮，其积聚在机体内且可以导致昏迷或死亡。
糖尿病控制包括细致的葡萄糖监控，且一些II型糖尿病患者需要胰岛素。胰岛素在消化期间分解，因此需要通过注射、胰岛素泵、通过皮肤或吸入给药。也可使用治疗剂的几种其他类型。目前在美国销售的常用的口服药物属于以下五种药物之一：磺脲、氯茴苯酸、双胍、噻唑烷二酮、DPP4抑制剂和α-萄糖苷酶抑制剂。这些治疗可以作为敏化剂来降低胰岛素抵抗，例如二甲双胍或噻唑烷二酮(“TZD”)，或可以作为促分泌素来增强胰岛素从β细胞的分泌，例如，磺脲或氯茴苯酸。
磺脲刺激β细胞产生更多的胰岛素。由于它们引起与循环葡萄糖水平无关的胰岛素分泌，因此它们具有低血糖的副作用。第一代磺脲包括氯磺丙脲(仍然在使用)和甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环已脲和甲磺氮卓脲。第二代磺脲的使用剂量比第一代药物更小。它们包括格列甲嗪、格列本脲、格列齐特和格列美脲。
氯茴苯酸(例如瑞格列奈和那格列奈)也刺激β细胞释放胰岛素。它们可以餐前服用来提高胰岛素对食物的应答。如同磺脲，它们可以具有低血糖的副作用。它们也可导致体重增加。
双胍包括一线治疗药物二甲双胍。双胍类主要通过降低由肝脏生成的葡萄糖的量来降低血糖水平。它们也可以使肌肉组织更加接受葡萄糖摄取的作用。二甲双胍的副作用包括腹泻。其他的双胍类包括苯乙双胍和丁双胍，两者都因乳酸酸中毒风险而不再使用。
类似于双胍，噻唑烷二酮帮助胰岛素在肌肉和脂肪内更好地起作用并且也降低肝脏产生葡萄糖。噻唑烷二酮激活PPAR(过氧化物酶体增生激活型受体)，尤其是PPARy，导致许多作用，包括降低胰岛素抵抗。经核准的成员包括曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮，尽管曲格列酮已从市场上撤回，由于其引起药物诱导性肝炎。其他的TZD包括MCC-555、来格列酮和西格列酮。在一些患者中，TZD引起水潴留，其可导致浮肿和心力衰竭。可能治疗代谢疾病的症状的相关类型的药物包括“双重”、“平衡”或“pan”PPAR激动剂。这些包括阿格列扎、莫格列扎和替格列扎。
由Merck以商品名JanuviaTM销售的西他列汀是抑制二肽基肽酶IV(DPP4)的化合物类型的第一个经核准药物。这些药物可以增加血中肠促胰岛素激素水平，其可进一步增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌且具有其他尚未良好表征的作用。然而，西他列汀和其他DPP4抑制剂也可以影响其他激素和肽的组织水平，且该较宽泛的作用的长期结果还未被完全研究清楚。除西他列汀之外，已经开发了许多DPP4抑制剂，包括维格列汀、沙格列汀、利拉利汀和阿格列汀。
α-萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。这些药物不直接影响胰岛素分泌的敏感性。相反，它们抑制淀粉和一些糖的分解，从而帮助在餐后保持低血糖水平。它们在餐中服用。副作用包括产气、腹泻和体重增加。
两种其他的可注射药物已经经核准用于II型糖尿病。第一个，普兰林肽，是激素胰淀素的合成形式。胰淀素由β细胞与胰岛素一起分泌，且和胰岛素相互作用以帮助维持血糖水平。第二个经核准的药物，艾塞那肽，是肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的激动剂。肠促胰岛素是增加响应食物摄入的胰岛素分泌的一组激素。肠促胰岛素包括GLP-1和抑胃肽(“GIP”)。GLP-1刺激胰岛素分泌，但通过DPP4迅速降解。艾塞那肽仅在高葡萄糖存在时刺激胰岛素分泌，但不能口服，必须注射。开发中的类似药物包括利拉鲁肽、GLP-1类似物、阿比鲁肽和他司鲁肽。
以上药物通常联合给药。例如，二甲双胍和磺脲可以一起使用。
尽管有着现行治疗，糖尿病发生率在升高并达到流行病比例。对于改进的治疗有着持续需求。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来治疗糖尿病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来治疗糖尿病的方法。
IX.川崎病
在一些实施方式中，本发明提供治疗川崎病的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗川崎病的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗川崎病。
川崎病(又名淋巴结综合征、粘膜皮肤结节病、婴儿型多动脉炎和川崎综合征)是中等大小动脉炎症(血管炎)。它影响许多器官，包括皮肤、粘膜、淋巴结和血管壁，但最严重的作用在心脏，其中它可以引起严重的动脉瘤膨胀。通常预先存在病毒感染，其可能在发病机理中起一些作用。结膜和口腔粘膜以及表皮(皮肤)产生红斑(红且发炎)。手和足经常观察到浮肿且颈部淋巴结通常增大。
如同其他的自身免疫性疾病，川崎病的病因可能是遗传和环境因素的交互作用，也许包括感染。具体病因仍然未知，但目前的理论主要集中在疾病的免疫学病因。已经在ITPKC基因中用SNP鉴定出了关联，该ITPKC基因编码负性调节T细胞活化的酶(Onouchi Y，Gunji T，Burns JC，等人2008Nat.Genet.40(1)：35-42)。已经发现HLA-B51血清型与该疾病的地方性病例有关。
静脉内注射免疫球蛋白(IVIG)是川崎病的标准疗法(Oates-Whitehead RM，等人(2003)Cochrane Database Syst Rev(4))，且给药高剂量通常在24小时内注意到明显的改进。水杨酸盐疗法，尤其是阿斯匹林，仍然是治疗的重要的一部分，但单独的水杨酸盐不如静脉内注射免疫球蛋白有效。也使用皮质类固醇，特别是当其他治疗失败或症状复发时。
在川崎病的急性期，描述了CD14+CD16+单核细胞的增加(Nakatani K，等人，1999 Clin.Exp.Immunol，117，418-422)。在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗川崎病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗川崎病的方法。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被减少或被抑制。
X.哮喘
在一些实施方式中，本发明提供治疗哮喘的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗哮喘的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗哮喘。
哮喘是肺的慢性炎症，其中气道(支气管)可逆地变窄。在发病(加剧)期间，支气管中的平滑肌细胞收缩，气道变得发炎而且肿胀。可通过避免触发因素和通过药物治疗来预防发病。药物可用于急性发病，通常吸入β32-激动剂。在更加严重的病例下，药物用于长期预防，如有必要，以吸入皮质类固醇开始，然后吸入长效β32-激动剂。白细胞三烯拮抗剂的效果不如皮质类固醇，但没有副作用。单克隆抗体例如美泊利单抗和奥马珠单抗有时也有效。治疗后预后良好。喘息和气短的急性发作的症状控制通常用持久作用的支气管扩张药实现。缓解药包括但不限于短效、选择性β2-肾上腺素能受体激动剂，例如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗。也使用较老的、选择性较小的肾上腺素能激动剂，例如吸入肾上腺素和麻黄素片剂。还可使用抗胆碱能药物，例如溴化异丙托品。吸入的糖皮质激素通常被认为是预防性药物，而口服皮质激素通常用于严重发作的补充治疗。长效支气管扩张药(LABD)的结构与短效选择性β2-肾上腺素能受体激动剂类似，但具有长得多的侧链，产生12小时的药效，并用于给予平稳的症状缓解。现行长效β2-肾上腺素能受体激动剂包括沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和持续释放的口服沙丁胺醇。吸入的类固醇和长效的支气管扩张药的联合变得更加广泛；目前最常用的联合使用是替卡松/沙美特罗。另一个联合是布地缩松/福莫特罗，商业上称为Symbicort。
哮喘中已经显示了CD14+CD16+单核细胞的增加(Rivier A等人，Clin.Exp.Immunol，100，314-318)。肺泡巨噬细胞是常驻在肺泡腔和传导气道内的主要的免疫效应细胞，其负责激活足以去除侵入物(interlopers)的炎性响应(Hocking，W.，and D.Golde.1979.N.Engl.J.Med.301：580-587，639-644)。肺泡巨噬细胞可以发挥抗哮喘作用(见American Journal ofRespiratory Cell and Molecular Biology.Vol.31，pp.3-7，2004)。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗哮喘的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗哮喘的方法。在一个实施方式中，巨噬细胞是肺泡巨噬细胞。在一些实施方式中，激活肺泡巨噬细胞来治疗哮喘。
XL.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
在一些实施方式中，本发明提供治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，缩写为HLH，也称为噬血细胞综合征，是一种罕见的血液疾病，通常其临床表现为发烧、脾肿大和黄疸，实验检查发现淋巴细胞增多和组织细胞增多，且病理学上发现吞噬血细胞作用。HLH可以出现在许多环境中，并被认为由T细胞调节障碍而引起。HLH包括家族性(原发)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL)和继发性HLH(SHLH)。FHL，一种常染色体隐形疾病，与细胞凋亡的缺陷性引发和细胞毒活性降低有关，导致T淋巴细胞和活化的巨噬细胞的广泛积聚。HLH也显示CD14+CD16+单核细胞的增加(Emminger W等人，Eur J.Immunol.31，1716-1719)。治疗方面，依托泊苷、环孢菌素和氨甲喋呤是推荐药物(Henter JI，等人2002 Blood 100(7)：2367-2373)。已经描述CHOP方案的使用。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的方法。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被减少或被抑制。
XII.肉状瘤病
在一些实施方式中，本发明提供治疗肉状瘤病的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗肉状瘤病的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗肉状瘤病。
肉状瘤病，也称为肉样瘤或Besnier-Boeck病，是以非干酪性肉芽肿(小的炎性节结)为特征的多系统疾病。基本上任何器官可被感染，然而，肉芽肿最常出现在肺或淋巴结上。肉状瘤病对炎性过程有着自相矛盾的影响；它的特征在于巨噬细胞增加和CD4T辅助细胞活化，导致炎症加速，然而，针对抗原挑战(例如结核菌素)的免疫应答被抑制。这种同时存在的过活性和亚活性的自相矛盾的状态暗示着无反应性状态。无反应性也可引起感染和癌症风险的增加。似乎肉样肉芽肿周围的调节性T淋巴细胞抑制IL-2分泌，因此假设其通过阻止抗原特异性存储应答而引起无反应性状态(Kettritz R，等人2006 Nephrol.Dial.Transplant.21(10)：2690-4)。同时广泛认为TNF-α在肉芽肿形成中起着重要作用，据观察肉状瘤病可以通过用TNF-α拮抗剂依那西普治疗而引发(Verschueren K，等人2007 Clin.Rheumatol.26(11)：1969-71)。
肉状瘤病时常引起维生素D产生的调节障碍，伴随肾外产生的增加(Barbour GL，等人N Engl J Med 1981 305：440-43)。具体而言，肉芽肿内部的巨噬细胞将维生素D转化成其活性形式，导致激素1，25-二羟基维生素D水平的增加以及维生素D过多症的症状，所述症状可以包括疲劳、缺乏力量或能量、易怒、金属味、暂时存储丧失或认知问题。血钙过多(高钙水平)及其症状可能是维生素D通过上皮状巨噬细胞过度转化成其活性形式的结果。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗肉状瘤病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗肉状瘤病的方法。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被减少或被抑制。
XIII.牙周炎
在一些实施方式中，可用本发明方法治疗的巨噬细胞相关疾病是牙周炎。牙周炎通常是指影响牙周组织(亦即，围绕并支持牙齿的组织)的许多炎性疾病。牙周炎包括围绕牙齿的牙槽骨的逐渐丧失，如果保持不治疗，其可导致松动且随后丧失牙齿。在牙周炎中，革兰氏阴性菌的生长过度和脂多糖(LPS)进入循环可以激活巨噬细胞，导致泡沫细胞形成。巨噬细胞是主要位于炎性牙周位置的重要免疫细胞。已经表明牙周炎中的感染/发炎区域通过血清LPS浓度增加而与巨噬细胞活化有关(Pussinen，PJ等人Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology 2004；24：2174-2180)。另外，牙周炎中观察到CD14+CD16+单核细胞的增加(Nagasawa T，等人J.Periodontal Res.39，72-78)。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗牙周炎的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗牙周炎的方法。在一些实施方式中，减少或抑制巨噬细胞活化。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗牙周炎。
XIV.Whipple病(WD)
在一些实施方式中，本发明提供治疗Whipple病的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的化合物或其任何衍生物。在一些实施方式中，本发明提供治疗Whipple病的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗Whipple病。
Whipple病是由细菌Tropheryma whipplei所引起的罕见的全身传染性疾病(Puechal X(2002).Joint Bone Spine 69(2)：133-40)。其诊断看通过肠内活检进行，活检显示作为高碘酸-Schiff(PAS)-阳性的巨噬细胞内容物的有机体的存在。肠内的巨噬细胞可以引起有效的先天应答，且它们通过无反应性来限制炎症。在WD期间，大多数患者的小肠粘膜的特征在于微细绒毛的丧失和充满着PAS-阳性物质的大泡沫巨噬细胞的渗透。这些巨噬细胞包含许多胞质内的PAS-阳性颗粒。已经提出了一种模型，其中T.whipplei有机体被常驻肠内巨噬细胞吞噬，然后细胞向着M2选择性激活表型移动。它们产生高水平的CCL18、IL-10和TYRO结合蛋白(DAP12)，其可以吸引其他的巨噬细胞和幼稚T细胞并使局部免疫应答适应Th2应答。新募集的巨噬细胞吞噬细菌并产生IL-16和IL-1β并经历细胞凋亡。因此T.whipplei感染逐渐传播(Desnues B.等人Clin Vaccine Immunol.2006 February；13(2)：170-178)。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞活化从而治疗Whipple病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞活化从而治疗Whipple病的方法。在一些实施方式中，巨噬细胞是肠内巨噬细胞。
XV.肺泡蛋白沉着症
在一些实施方式中，本发明提供治疗肺泡蛋白沉着症的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗肺泡蛋白沉着症的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗肺泡蛋白沉着症。
肺泡蛋白沉着症(PAP)是在肺泡内发生表面活性剂的异常积聚从而干扰气体交换的罕见肺病。PAP可以以原发形式发生，或在恶性肿瘤(特别是骨髓性白血病)、肺感染或在环境上暴露于灰尘或化学制品的情况下继发。已经表明由肺泡蛋白沉着症患者的肺灌洗术获得的肺巨噬细胞具有形态学异常，包括过度的脂质积聚和巨大的次级溶酶体形成。这些细胞在组织培养中的存活性非常差，显示趋化性活性受损以及对玻璃的粘性降低。它们正常吞噬，但杀灭摄取的拟热带假丝酵母(Candidapseudotropicalis)的能力明显降低。之前的研究提示齿槽的蛋白质沉积症中的肺巨噬细胞是由于异常肺环境形成的有缺陷的细胞(Golde DW等人Annals of Internal Medicine 197685：304-309)。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞活化从而治疗肺泡蛋白沉着症的方法。在一些实施方式中，本发明提供治疗肺泡蛋白沉着症的方法，包括给药有效量免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。
XVI.巨噬细胞相关肺病
在一些实施方式中，本发明提供治疗巨噬细胞相关肺病的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗巨噬细胞相关肺病的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗巨噬细胞相关肺病。
巨噬细胞相关肺病是以巨噬细胞积聚或活化为特征的不同类型的疾病。这些病症包括但不限于吸烟相关肺间质疾病；代谢紊乱，例如Niemann-Pick或Gaucher病；以及罕见的原发性肺肿瘤。高分辨计算机断层扫描异常包括继发于由巨噬细胞渗透的肺部毛玻璃样阴影、小叶中心结节或分别反应细支气管周或隔膜的巨噬细胞积聚的小叶间隔膜增厚、由巨噬细胞机能障碍引起的气肿以及巨噬细胞相关肺基质重塑后的蜂窝状。
Niemann-Pick病，又名鞘髓磷脂沉积症，包括以网状内皮系统的泡沫细胞渗透为特征的一组疾病。在典型的幼稚型A变异中，错义突变引起神经磷脂酶的完全缺乏。鞘磷脂是包括细胞器膜的细胞膜的组分，因此酶缺乏阻止了脂质的降解，造成鞘磷脂积聚在巨噬细胞-单核细胞吞噬细胞系统中的溶酶体内。组织学检查显示脊髓中存在负载脂质的巨噬细胞，以及病理学上的“海蓝组织细胞”。产生大小相对均匀的许多小空泡，将泡沫赋予细胞质。Niemann-Pick中的泡沫细胞变得充满鞘磷脂以及较少程度的其他膜脂，包括胆固醇。Niemann-Pick通常由A型和B型疾病中酶神经磷脂酶的失活而引起，其中B型中剩余酶活性为27倍高。鞘磷脂磷酸二脂酶1、酸溶酶体(酸神经磷脂酶)，又名SMPD1基因的突变引起A型和B型Niemann-Pick病，NPC1和NPC2中的突变引起C型Niemann-Pick病(NPC)。NPC1基因编码假定的膜内在蛋白质，其包含与将胆固醇胞内运输至后溶酶体目的地的作用一致的序列基元。
Gaucher病是最常见的溶酶体贮积病的一种。它由酶葡糖脑苷脂酶(又名酸β-葡萄糖苷酶)的遗传性缺乏所引起。该酶作用于脂肪物质葡糖脑苷脂(又名葡糖苷酯酰鞘氨醇，GlcCer)。葡糖脑苷脂酶通常催化葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。当缺少该酶时，葡糖脑苷脂尤其积聚在单核细胞系(巨噬细胞)细胞中。脂肪物质可以集中在脾、肝、肾、肺、脑和骨髓中。清除这些细胞的巨噬细胞不能去除废产物，其积聚在小纤维中并进入Gaucher细胞，这在光学显微镜下显示为象皱纹纸。通过例如高的碱性磷酸酶、血管紧张素转换酶(ACE)和免疫球蛋白水平的生化异常，或通过显示“皱纹纸”细胞质和糖脂负载的巨噬细胞的细胞分析可以提示诊断。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗巨噬细胞相关肺病(包括但不限于NiemannPick病和Gaucher病)的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞积聚或活化从而治疗巨噬细胞相关肺病(包括但不限于NiemannPick病和Gaucher病)的方法。
XVII.利什曼原虫病
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞活化或功能从而治疗利什曼原虫病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞活化或功能从而治疗利什曼原虫病的方法。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗利什曼原虫病。
利什曼原虫病是由属于利什曼原虫的原生动物寄生虫所引起的疾病。该疾病的大多数形式仅可从动物传染(人畜共患病)，但是一些可以在人之间传播。利什曼原虫病通过雌性白蛉(phlebotomine sandflies)的咬伤传染。白蛉在血餐期间注入传染期的亚循环原鞭毛虫。到达刺伤的亚循环原鞭毛虫被巨噬细胞吞噬并转变成无鞭毛体。无鞭毛体在受感染细胞中繁殖并部分基于利什曼原虫种涉及的组织而影响不同组织。这些不同的组织特异性引起多种形式的利什曼原虫病的不同临床表现。当白蛉消化被无鞭毛体传染的巨噬细胞时，它们在受感染宿主上的血餐期间变成被传染的。在白蛉的中肠中，寄生虫分化成原鞭毛虫，其繁殖、分化成亚循环原鞭毛虫并移入鼻子中。单核细胞中可看见无鞭毛体，或较不常见地，周围血液中的嗜中性粒细胞和吸出物中的巨噬细胞中可看见无鞭毛体。就治疗而言，一个研究已经报告，人单核细胞细胞系以及人单核细胞源性-衍生的巨噬细胞中利什曼原虫寄生虫的胞内生长可通过奈非那韦和利托那韦来控制(Trudel N.等人(2008)Journal of Infectious Diseases 198(9)：1292-1299)。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞活化或功能从而治疗利什曼原虫病的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞活化或功能从而治疗利什曼原虫病的方法。
XVIII.月巴胖症
在一些实施方式中，本发明提供治疗肥胖相关并发症的方法，包括给药有效量的氧化剂来调节巨噬细胞积聚或活化。所述氧化剂包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的化合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗肥胖相关并发症的方法，包括给药有效量的免疫调节剂来调节巨噬细胞积聚或活化。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗肥胖相关并发症。
肥胖症改变了脂肪组织代谢和内分泌功能，并导致引起肥胖相关并发症的脂肪酸、激素和促炎分子的释放增加。已经表明肥胖症与渗入脂肪组织的巨噬细胞增加有关，且这些脂肪组织巨噬细胞参与肥胖个体的脂肪组织中激活的炎性途径(Stuart P.Weisberg等人Clin.Invest.112(12)：1796-1808)。
XIX.血液透析
在一些实施方式中，本发明提供治疗或预防血液透析后炎症的方法，包括给药有效量的氧化剂来调节巨噬细胞积聚或活化。所述氧化剂包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的化合物。在一些实施方式中，本发明提供治疗或预防血液透析后炎症的方法，包括给药有效量的免疫调节剂来调节巨噬细胞积聚或活化。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗血液透析后炎症。
血液透析和体外循环系统基于用人工膜直接接触患者血液来分别允许清除毒性代谢物和气体交换。白细胞与这种膜接触可引起炎性应答，伴随细胞因子的产生增加。已经观察到血液透析患者中CD 14+CD 16+单核细胞的数目增加。这种单核细胞粘附到膜以及这些单核细胞释放的细胞因子可引起血液透析后炎性综合征(Caglar K，等人Kidney Int.62，1408-1416)。在一些实施方式中，将氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)给药于受试者，通过调节巨噬细胞粘附和活化来治疗或预防血液透析相关炎症。在一些实施方式中，将免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)给药于受试者，通过调节巨噬细胞粘附和活化来治疗或预防血液透析相关炎症。
XX.微生物感染
在一些实施方式中，本发明提供治疗微生物感染的方法，包括给药有效量的氧化剂来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，本发明提供治疗微生物感染的方法，包括给药有效量的免疫调节剂来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗微生物感染。
巨噬细胞是肺的常驻免疫细胞，发现细菌并引发随后的宿主响应。噬菌作用后，巨噬细胞将激活的炎性细胞募集至感染位置，以及处理并呈递细菌抗原，从而连接先天性免疫和适应性免疫。巨噬细胞在对抗感染的宿主防御中起着重要作用，因为它们能够吞噬病原体且其Feγ受体识别抗体包被的细菌。天然杀伤细胞活化也引发巨噬细胞清除细菌感染。此外，已经在患有多种细菌感染(包括细菌性败血症、菌血症、新生儿败血症、丹毒、皮肤感染和溶血性尿毒症)的患者中观察到CD 14+CD 16+单核细胞的明显增加。
在一些实施方式中，本发明提供用氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞活化或功能从而治疗微生物感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供用免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞活化或功能从而治疗微生物感染的方法。
XXI.HIV感染
在一些实施方式中，本发明提供治疗HIV感染的方法，包括给药有效量的氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，本发明提供治疗HIV感染的方法，包括给药有效量的免疫调节剂(包括但不限于免疫抑制剂)来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗HIV感染。
已经表明许多病毒能通过感染单核细胞-巨噬细胞来调节急性免疫应答。例如，已经证实单核细胞被体内人类免疫缺陷性病毒(HIV)产生性感染(Lambotte O，等人J.Acquir.Immune Defic.Syndr.23，114-119)。单核细胞-巨噬细胞的先天免疫功能，例如募集、分化和趋化因子分泌或通过细胞因子分泌活化适应性应答，可以改变巨噬细胞中HIV-1感染并复制的能力。除巨噬细胞在促进导致AIDS的免疫病理中的主要作用之外，CNS中巨噬细胞感染与病毒诱导的神经病理直接相关。当与内皮细胞相互作用时，HIV-感染的巨噬细胞引起促炎性应答(Pereira，C.F.，等人(2000)J.Leukoc.Biol.68，423-428)并引起旁观者星形胶质细胞的细胞凋亡(Aquaro，S.，等人(2000)J.Leukoc.Biol.68，429-435)。
来自临床和非临床研究的结果表明，含亚氯酸根的试剂WF10可以加强患者对抗多种机会感染和恶性肿瘤的天然免疫，并抑制由于HIV感染而激活的炎性细胞因子的副作用。参见McGrath等人，Development of WF10，a novel macrophage-regulating agent，Curr Opin Investig Drugs，3(3)：365-73(Mar.2002)。尽管有着稳定的抗逆转录病毒疗法，晚期HIV感染患者很少会响应新的抗逆转录病毒药物，因此，几乎没有其他的治疗选择。这些患者发展成通常由适当的巨噬细胞功能控制的疾病，例如，机会感染，如巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)。小的、双盲、安慰剂-对照试验显示了WF10对HIV感染的潜在的临床益处。WF10组的OI率和住院治疗率明显低于安慰剂组，且长期随访显示WF10治疗的HIV感染患者的有益的存活率。
用氧化剂调节巨噬细胞的功能可以提供不依赖于抑制病毒复制的治疗选择。一起给药HAART、氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂)可以通过调节巨噬细胞下调不适当的T细胞活化的功能而修复免疫功能，从而增加HIV疾病处理的治疗有效性。免疫调节剂可用于提供类似的作用。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂来增加HIV的治疗有效性。根据人疾病的平衡巨噬细胞活化模型，随着时间的过去，这种氧化剂可以部分地恢复甚至是AIDS患者的正常的巨噬细胞功能。差的巨噬细胞功能的临床表现，例如通常由噬菌作用清除的卡氏肺囊虫病和分枝杆菌感染将降低，适当的T细胞功能的正常的巨噬细胞活化(尽管受限)可以防止病毒性疾病(例如EBV淋巴瘤或CMV视网膜炎)的复发，且抗炎活性可以降低AIDS相关痴呆和消耗综合征的频率。考虑到巨噬细胞是具有长期基线功能特性的长寿细胞，氧化剂介导的正常基线功能的重新建立可以在给药药物的实际周期之后持续很久。
在一些实施方式中，将氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂)给药于受试者，通过调节巨噬细胞活化或功能从而治疗微生物感染，包括细菌感染和病毒感染。在一些实施方式中，将免疫调剂剂(包括免疫刺激剂和免疫抑制剂)给药于受试者，通过调节巨噬细胞活化或功能从而治疗微生物感染，包括细菌感染和病毒感染。在一些实施方式中，所述病毒感染包括HIV。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被增强。在一些实施方式中，巨噬细胞活化被抑制。
XXII.癌症
在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括给药有效量的氧化剂(包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂)来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括给药有效量的免疫调节剂来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗癌症。
癌症(恶性肿瘤)是一组细胞显示不受控制的生长、侵袭以及有时候经由淋巴或血液转移到机体其他位置的一类疾病。癌症的这三种恶性性质将它们从自我限制的且不侵袭或转移的良性肿瘤区分开。
巨噬细胞在肿瘤生长和发展中的作用是复杂和多层面的。尽管在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可以直接杀死肿瘤并刺激T细胞的抗肿瘤活性方面有着有限的证据，然而，还有着相反的证据，即肿瘤细胞能阻止或躲避肿瘤位置的TAM的活性。在一些情况下，肿瘤-衍生的分子甚至重定向TAM活性，来促进肿瘤存活和生长。有证据表明肿瘤细胞和TAM之间的共生关系，其中肿瘤细胞吸引TAM并支持其存活，然后TAM通过产生重要的有丝分裂原以及促进肿瘤血管生成的多种生长因子和酶来响应肿瘤内的微环境因素，例如组织缺氧。
巨噬细胞对于肿瘤细胞而言通常不具有杀死肿瘤性质，除非例如通过抗体或典型的巨噬细胞刺激剂(例如IFN-γ或脂多糖LPS)而激活。一经激活，其对肿瘤细胞发挥直接的细胞毒性，或经由刺激其他细胞类型的抗肿瘤功能的因子的分泌发挥间接的细胞毒性。直接的细胞毒性还可以分成巨噬细胞-介导的肿瘤细胞毒性和抗体依赖性细胞的细胞毒性。由T细胞和NK细胞产生的IFN-γ诱导巨噬细胞释放具有抗肿瘤作用的反应性氧和氮物质。另一方面，TAM也具有促肿瘤作用。例如，TAM-衍生的细胞因子可以刺激肿瘤细胞产生血管生成素，导致肿瘤血管生成(Bingle L，等人Journal ofPathology，2002 196，254-265)。此外，乏氧肿瘤区域的TAM积聚具有重要意义。已经表明人巨噬细胞能响应环境低氧，其中VEGF释放增加，这是多种人肿瘤中血管生成过程的主要组分(Ferrara N.TumorAngiogenesis，Oxford University Press：Oxford，1997 185-199；Lewis JS等人JLeukoc Biol 1999 66：889-900)。
假设肿瘤细胞吸引巨噬细胞并支持其存活，且TAM产生多种因子来促进肿瘤生长和血管生成，激活的或遗传改性的巨噬细胞可用于抑制肿瘤生长。此外，巨噬细胞产物例如具有抗肿瘤作用的细胞因子可在癌症治疗中具有效益。在一些实施方式中，将氧化剂(例如亚氯酸盐)给药于受试者，通过调节巨噬细胞活化或功能从而治疗癌症。在一些实施方式中，将免疫调节剂给药于受试者，通过调节巨噬细胞活化或功能从而治疗癌症。
可使用本发明方法治疗的癌症类型包括但不限于肾上腺皮质癌、直肠癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、中枢神经系统(CNS)癌症、外周神经系统(PNS)癌症、乳腺癌、Castleman病、子宫颈癌、儿童非霍奇金氏淋巴瘤、结肠癌和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、Ewing家族肿瘤(例如Ewing肉瘤)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、多毛细胞白血病、霍奇金氏病、Kaposi肉瘤、肾癌、喉癌和下咽骨癌、急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、男性乳房癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生殖性疾病、鼻腔癌和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、眼癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、胃癌、阴囊癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌(例如子宫肉瘤)、阴道癌、外阴癌和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
在一些实施方式中，所述癌症包括急性淋巴细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括急性粒细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括肾上腺皮质癌。在其他实施方式中，所述癌症包括AIDS相关癌症。在其他实施方式中，所述癌症包括AIDS相关淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括直肠癌。在其他实施方式中，所述癌症包括阑尾癌。在其他实施方式中，所述癌症包括儿童期小脑星形细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括儿童期大脑星形细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括中枢神经系统非典型的畸胎样/棒状体肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括皮肤基底细胞癌或其他皮肤癌(非黑素瘤)。在其他实施方式中，所述癌症包括肝外胆管癌。在其他实施方式中，所述癌症包括膀胱癌。在其他实施方式中，所述癌症包括骨癌，例如骨肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括脑干神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括成人脑瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括儿童期脑瘤、中枢神经系统非典型畸胎样棒状体肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括具有大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤的脑瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括颅咽管瘤脑瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括成髓细胞瘤脑瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括髓质上皮瘤脑瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括脑瘤，包括中间体分化的松球状实质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括脑瘤，包括幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括脑瘤，包括视路和下丘脑神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括脑瘤和脊髓肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括乳腺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括支气管肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括伯基特淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括类癌瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括胃肠道类癌瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括未知起源的癌。在其他实施方式中，所述癌症包括中枢神经系统非典型畸胎样/棒状体肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括中枢神经系统胚胎性瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括原发性中枢神经系统淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括小脑星形细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括子宫颈癌。在其他实施方式中，所述癌症包括儿童期癌症。在其他实施方式中，所述癌症包括脊索癌。在其他实施方式中，所述癌症包括慢性淋巴细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括慢性粒细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括慢性骨髓增生性疾病。在其他实施方式中，所述癌症包括结肠癌。在其他实施方式中，所述癌症包括结肠直肠癌。在其他实施方式中，所述癌症包括颅咽管瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括皮肤T细胞淋巴瘤，包括蕈样霉菌病和西泽里综合征。在其他实施方式中，所述癌症包括中枢神经系统胚胎性瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括子宫内膜癌。在其他实施方式中，所述癌症包括成室管膜细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括室鼓膜瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括食道癌。在其他实施方式中，所述癌症包括Ewing家族肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括颅外生殖细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括性腺外生殖细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括肝外胆管癌。在其他实施方式中，所述癌症包括眼内黑素瘤眼癌。在其他实施方式中，所述癌症包括眼癌。在其他实施方式中，所述癌症包括胆囊癌。在其他实施方式中，所述癌症包括胃癌。在其他实施方式中，所述癌症包括胃肠道类癌瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括胃肠基质瘤(GIST)。在其他实施方式中，所述癌症包括胃肠基质细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括颅外生殖细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括性腺外生殖细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括卵巢生殖细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括妊娠滋养细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括脑干神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括大脑星形细胞瘤神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括视路或下丘脑神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括多毛细胞白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括脑和颈癌。在其他实施方式中，所述癌症包括肝细胞(肝)癌。在其他实施方式中，所述癌症包括霍奇金淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括下咽骨癌。在其他实施方式中，所述癌症包括眼内黑素瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)。在其他实施方式中，所述癌症包括卡波西肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括肾(肾细胞)癌。在其他实施方式中，所述癌症包括喉癌。在其他实施方式中，所述癌症包括急性淋巴细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括急性粒细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括慢性淋巴细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括慢性粒细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括多毛细胞白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括唇癌。在其他实施方式中，所述癌症包括口腔癌。在其他实施方式中，所述癌症包括原发性肝癌。在其他实施方式中，所述癌症包括非小细胞肺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括小细胞肺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括AIDS相关淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括伯基特淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括皮肤T细胞淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括蕈样霉菌病和西泽里综合征。在其他实施方式中，所述癌症包括霍奇金淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括非霍奇金淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括原发性中枢神经系统淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在其他实施方式中，所述癌症包括骨或骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括髓质上皮瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括黑素瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括眼内(眼)黑素瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括梅克尔细胞癌。在其他实施方式中，所述癌症包括间皮瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括原发灶隐匿的转移性鳞状颈癌。在其他实施方式中，所述癌症包括口癌。在其他实施方式中，所述癌症包括多发性内分泌瘤形成综合征。在其他实施方式中，所述癌症包括多发性骨髓瘤/浆细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括蕈样霉菌病。在其他实施方式中，所述癌症包括骨髓增生异常综合征。在其他实施方式中，所述癌症包括骨髓增生异常疾病或骨髓增生殖性疾病。在其他实施方式中，所述癌症包括慢性粒细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括急性粒细胞性白血病。在其他实施方式中，所述癌症包括多发性骨髓瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括慢性骨髓增生性疾病。在其他实施方式中，所述癌症包括鼻腔或鼻窦癌。在其他实施方式中，所述癌症包括鼻咽癌。在其他实施方式中，所述癌症包括鼻咽癌。在其他实施方式中，所述癌症包括神经母细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括非霍奇金淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括非小细胞肺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括口癌。在其他实施方式中，所述癌症包括口腔癌。在其他实施方式中，所述癌症包括口咽癌。在其他实施方式中，所述癌症包括骨肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括骨的恶性纤维组织细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括卵巢癌。在其他实施方式中，所述癌症包括卵巢上皮癌。在其他实施方式中，所述癌症包括卵巢生殖细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括卵巢低恶性可能性肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括胰腺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括胰岛细胞瘤胰腺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括多发性乳头状瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括鼻窦癌。在其他实施方式中，所述癌症包括鼻腔癌。在其他实施方式中，所述癌症包括甲状旁腺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括阴茎癌。在其他实施方式中，所述癌症包括咽癌。在其他实施方式中，所述癌症包括嗜铬细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括中间体分化的松球状实质肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括成松果体细胞瘤或幕上原始神经外胚层肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括垂体瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括浆细胞瘤/多发性骨髓瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括胸膜肺胚细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括原发性中枢神经系统淋巴瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括前列腺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括直肠癌。在其他实施方式中，所述癌症包括肾细胞(肾脏)癌。在其他实施方式中，所述癌症包括肾盂和尿管、过渡型细胞癌。在其他实施方式中，所述癌症包括涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌。在其他实施方式中，所述癌症包括眼癌。在其他实施方式中，所述癌症包括横纹肌肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括唾液腺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括Ewing家族肿瘤的肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括卡波西肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括软组织肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括子宫肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括西泽里综合征。在其他实施方式中，所述癌症包括非黑素瘤皮肤癌。在其他实施方式中，所述癌症包括黑素瘤皮肤癌。在其他实施方式中，所述癌症包括梅克尔细胞皮肤癌。在其他实施方式中，所述癌症包括小细胞肺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括小肠癌。在其他实施方式中，所述癌症包括鳞状细胞癌，例如，非黑色素瘤皮肤癌。在其他实施方式中，所述癌症包括原发灶隐匿的转移性鳞状颈癌。在其他实施方式中，所述癌症包括胃癌。在其他实施方式中，所述癌症包括幕上原始神经外胚层肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括皮肤T细胞淋巴瘤，例如，蕈样霉菌病和西泽里综合征。在其他实施方式中，所述癌症包括睾丸癌。在其他实施方式中，所述癌症包括咽喉癌。在其他实施方式中，所述癌症包括胸腺瘤或胸癌。在其他实施方式中，所述癌症包括甲状腺癌。在其他实施方式中，所述癌症包括肾盂和尿管的过渡型细胞癌。在其他实施方式中，所述癌症包括妊娠滋养细胞肿瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括未知原发位置的癌。在其他实施方式中，所述癌症包括儿童期罕见症癌。在其他实施方式中，所述癌症包括尿管和肾盂过渡型细胞癌。在其他实施方式中，所述癌症包括尿道癌。在其他实施方式中，所述癌症包括子宫内膜子宫癌。在其他实施方式中，所述癌症包括子宫肉瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括阴道癌。在其他实施方式中，所述癌症包括视路和下丘脑神经胶质瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括阴户癌。在其他实施方式中，所述癌症包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在其他实施方式中，所述癌症包括肾胚细胞瘤。在其他实施方式中，所述癌症包括女性癌症。
在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐和含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括给药有效量的免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂。在一些实施方式中，本发明氧化剂或免疫调节剂可用于和其他抗癌疗法联合，包括但不限于化疗、外科手术、放疗(例如X射线)、基因疗法、免疫疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、病毒疗法、RNA疗法和纳米疗法。
(a)乳腺癌
在一些实施方式中，本发明提供治疗乳腺癌的方法，包括给药有效量的氧化剂来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，本发明提供治疗乳腺癌的方法，包括给药有效量的免疫调节剂来调节巨噬细胞活化。在一些实施方式中，一起使用氧化剂和免疫调节剂用于联合疗法，来治疗乳腺癌。
巨噬细胞可以在乳腺癌发展中起重要作用。用乳腺癌MMTV-PyMT小鼠模型进行的研究显示TH2-CD4T效应细胞的促肿瘤作用，提示免疫系统调节特定器官中癌症发展的早期发作，且确认的流行病学研究显示巨噬细胞存在的增加与较高肿瘤级别和降低的存活率有关(Rochman S.等人BMC Proceedings 2009，3(Suppl 5)：I1)。去除T效应细胞不调节原发性疾病，因此更可能的是，癌症将转移到肺，看起来由巨噬细胞调节。
在一些实施方式中，本发明提供治疗乳腺癌的方法，包括给药有效量的氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂。在一些实施方式中，本发明提供治疗乳腺癌的方法，包括给药有效量的免疫调节剂例如来调节巨噬细胞的活性。在一些实施方式中，本发明氧化剂或免疫调节剂可用于和第二抗乳腺癌疗法联合，该第二抗乳腺癌疗法包括但不限于化疗、外科手术、放疗(例如X射线)、基因疗法、免疫疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、病毒疗法、RNA疗法和纳米疗法。
(b)抗过度增殖剂
在一些实施方式中，本发明提供一种方法，包括将氧化剂和/或免疫调节剂与用于治疗癌症或过度增殖性疾病的一种或多种其他治疗剂和/或干预联合给药。可用于和本发明氧化剂联合来治疗癌症或过度增殖性疾病的治疗剂包括但不限于以下种类。
(i)抗肿瘤化疗剂
可用于本发明的适当的抗肿瘤抗肿瘤试剂包括但不限于烷化剂、抗代谢物、天然抗肿瘤剂、激素抗肿瘤剂、血管生成抑制剂、分化剂、RNA抑制剂、抗体或免疫治疗剂、基因疗法试剂、小分子酶抑制剂、生物响应调节剂和抗代谢剂。
(ii)烷化剂
已知烷化剂通过烷化大分子(例如癌细胞DNA)而起作用，且通常是强亲电子试剂。这种活性可以破坏DNA合成和细胞分裂。适用于本发明的烷基化试剂的实例包括氮芥及其类似物和衍生物，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、二氯甲二乙胺盐酸盐、美法仑和尿嘧啶氮芥。烷化剂的其他实例包括烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡氮芥、环己亚硝脲和链脲霉素)、三氮烯(例如氮烯唑胺和替莫唑胺)、乙烯亚胺/甲基三聚氰胺(例如甲蜜胺和三胺硫膦)和甲基肼衍生物(例如甲苯肼)。包含在烷化剂组中的是包含烷基化样铂的药物，包括卡铂、顺铂和奥沙利铂。
(iii)抗代谢物
抗代谢抗肿瘤剂的结构与天然代谢物类似，且涉及癌细胞的正常代谢过程，例如核酸和蛋白合成。它们和天然代谢物有着足够不同，这样它们干扰癌细胞的代谢过程。可用于本发明的适当的抗代谢抗肿瘤剂可根据它们所影响的代谢过程来分类，且可包括但不限于叶酸、嘧啶、嘌呤和胞啶类似物和衍生物。适用于本发明的叶酸组成员包括但不限于氨甲喋呤(甲氨蝶呤)、培美曲塞及其类似物和衍生物。适用于本发明的嘧啶试剂包括但不限于阿糖胞苷、氟尿核苷、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、希罗达、吉西他滨及其类似物和衍生物。适用于本发明的嘌呤试剂包括但不限于巯基嘌呤(6-巯基嘌呤)、喷妥司汀、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及其类似物和衍生物。适于本发明的胞啶试剂包括但不限于氟尿嘧啶(胞嘧啶阿拉伯糖苷)、阿扎胞苷(5-氮胞苷)及其类似物和衍生物。
(iv)天然抗肿瘤剂
天然抗肿瘤剂包括抗有丝分裂剂、抗生素抗肿瘤剂、喜树碱类似物和酶。适于本发明的抗有丝分裂剂包括但不限于长春生物碱样长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其类似物和衍生物。它们来源于长春花植物，且通常是细胞周期M期特异性的，结合至癌细胞的微管中的微管蛋白。适于本发明的其他的抗有丝分裂剂是足叶草毒素，其包括但不限于依托泊苷、替尼泊甙及其类似物和衍生物。这些试剂主要靶向细胞周期的G2和晚S期。
天然抗肿瘤剂也包括抗生素抗肿瘤剂。抗生素抗肿瘤剂是通常通过与癌细胞DNA相互作用而具有抗肿瘤性质的抗微生物药物。适于本发明的抗生素抗肿瘤剂包括但不限于博来霉素、更生霉素、亚德利亚霉素、伊达比星、表阿霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、喷妥司汀、普卡霉素及其类似物和衍生物。
天然抗肿瘤剂分类也包括适用于本发明的喜树碱类似物和衍生物，且包括喜树碱、拓扑替康和伊立替康。这些试剂主要通过靶向核酶拓扑异构酶I而起作用。天然抗肿瘤剂的另一个子类是酶-L-天冬酰胺酶及其变体。L-天冬酰胺酶通过将循环天冬酰胺酸催化水解成天冬氨酸和氨来使一些癌细胞的L-天冬酰胺酸丧失而起作用。
(v)激素抗肿瘤剂
激素抗肿瘤剂主要作用于与前列腺组织、乳房组织、子宫内膜组织、卵巢组织、淋巴瘤和白血病有关的激素依赖性癌细胞。这种组织可能对这种类型的试剂如糖皮质激素、孕激素、雌激素和雄激素起作用或依赖于这些激素。激动剂或拮抗剂的类似物和衍生物适用于本发明来治疗肿瘤。适用于本发明的糖皮质激素激动剂/拮抗剂的实例是地塞米松、氢化可的松、皮质脂酮、泼尼松、米非司酮(RU486)及其类似物和衍生物。适用于本发明的试剂的孕激素激动剂/拮抗剂子类包括但不限于羟孕酮、甲羟基孕酮、甲地孕酮、米非司酮(RU486)、ZK98299及其类似物和衍生物。适用于本发明的试剂的雌激素激动剂/拮抗剂子类的实例包括但不限于雌激素、三苯氧胺、托瑞米芬、RU58668、SR16234、ZD164384、ZK191703、氟维司群及其类似物和衍生物。抑制雌激素产生的适用于本发明的芳香化酶抑制剂的实例包括但不限于雄甾烯二酮、福美坦、依西美坦、氨鲁米特、阿纳托唑、来曲唑及其类似物和衍生物。适用于本发明的试剂的雌激素激动剂/拮抗剂子类的实例包括但不限于睾丸激素、双氢睾丸酮、氟烃甲基睾丸素、睾内酯、庚酸睾酮、丙酸睾酮、促性腺激素释放激素激动剂/拮抗剂(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)、二乙基己烯雌酚、阿巴瑞克、环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺及其类似物和衍生物。
(vi)血管生成抑制剂
血管生成抑制剂通过抑制肿瘤的血管生成而起作用。血管生成抑制剂包括多种试剂，包括小分子试剂、抗体试剂、和靶向RNA功能的试剂。适用于本发明的血管生成抑制剂包括但不限于兰尼单抗、贝伐单抗、SU11248、PTK787、ZK222584、CEP-7055、血管增生核酶(angiozyme)、达肝素(dalteparin)、沙利度胺、萘磺苯酰脲、CC-5013、康普瑞汀A4磷酸盐、LY317615、大豆异黄酮、AE-941、干扰素α、PTK787/ZK 222584、ZD6474、EMD 121974、ZD6474、BAY 543-9006、塞来考昔、溴氯哌喹酮氢溴酸盐、贝伐单抗、其类似物、变体或衍生物。
(vii)分化剂
分化剂通过引起癌细胞分化的机制来抑制肿瘤生长。适用于本发明的这些试剂的一个子类包括但不限于维生素A类似物或类视黄醇和过氧化物酶体增生激活型受体激动剂(PPAR)。适用于本发明的类视黄醇包括但不限于维生素A、维生素A醛(视黄醛)、视黄酸、芬维A胺、9-顺-视黄酸、13-顺-视黄酸、所有-反-视黄酸、异维甲酸、维甲酸、棕榈酸视黄酯、其类似物和衍生物。适用于本发明的PPAR激动剂包括但不限于曲格列酮、环格列酮、替格列扎、其类似物和衍生物。
(viii)抗体/免疫治疗剂
抗体试剂与在癌细胞中选择性表达的靶标结合，且可以利用偶联物来杀死与靶标有关的细胞，或引起机体的免疫应答，来破坏癌细胞。免疫治疗剂可以由多克隆抗体或单克隆抗体组成。抗体可由非人动物(例如小鼠)和人组分组成，或由完全由人组分(“人源化抗体”)组成。适用于本发明的单克隆免疫治疗剂的实例包括但不限于靶向CD-20蛋白的利妥昔单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗。适用于本发明的其他实例包括曲妥珠单抗、依决洛单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、癌胚抗原抗体、吉妥单抗、阿伦单抗、马帕木单抗、帕尼单抗、EMD 72000、TheraCIM hR3、2C4、HGS-TR2J和HGS-ETR2。
(ix)基因治疗剂
基因治疗剂将基因拷贝插入特定组的患者细胞，并可以靶向癌细胞和非癌细胞。基因治疗的目标可以是用功能基因替换改变的基因，来刺激患者对癌症的免疫应答，从而产生对化疗敏感的癌细胞，将“自杀”基因放入癌细胞，或抑制血管生成。可通过病毒、脂质体或其他载体或介质将基因递送至靶细胞。可通过将基因载体组合物直接注入患者来进行，或在体外将受感染细胞引入患者来进行。这种组合物适用于本发明。
(x)纳米疗法
纳米大小的颗粒具有个体分子或大块固体都不具有的新的光、电和结构特性。当与肿瘤靶向部分(例如肿瘤特异性配体或单克隆抗体)连接时，这些纳米颗粒可用于以高度亲和性和精确性靶向癌症特异性受体、肿瘤抗原(生物标志物)和肿瘤脉管系统。癌症纳米疗法的制剂和制造过程公开在2003年11月6日提交的、名称为″Protein-stabilized liposomal formulations ofpharmaceutical agents″的美国专利No.7,179,484中和论文M.N.Khalid，P.Simard，D.Hoarau，A.Dragomir，J.Leroux，Long Circulating Poly(EthyleneGlycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors，Pharmaceutical Research，23(4)，2006中，所有文献以引用方式全部合并于此。
(xi)RNA疗法
RNA包括但不限于siRNA、shRNA、微小RNA可用于调节基因表达并治疗癌症。双链寡核苷酸由组装两条不同的寡核苷酸形成，其中一条链的寡核苷酸序列与另一条链的寡核苷酸序列互补；这种双链寡核苷酸通常由两条单独的寡核苷酸(例如siRNA)组装，或由折叠自身以形成双链结构的单个分子(例如shRNA或短的发夹RNA)组装。本领域已知的这些双链寡核苷酸都具有共同的特征，即双链体的各链具有不同的核苷酸序列，其中仅一条核苷酸序列区域(指导序列或反义序列)与靶标核酸序列具有互补性，且其他链(有义序列)包含和靶标核酸序列同源的核苷酸序列。
微小RNA(miRNA)是长度通常为约21-23个核苷酸的单链RNA分子，其调节基因表达。miRNA通过由DNA转录但不翻译为蛋白的基因(非编码RNA)编码；相反，它们从称为pri-miRNA的初级转录物加工为称为pre-miRNA的短的茎环结构，且最后成为功能性miRNA。成熟的miRNA分子和一个或多个信使RNA(mRNA)分子部分互补，且其主要功能是下调基因表达。
某些RNA抑制剂可用来抑制与癌症表型有关的信使RNA(“mRNA”)的表达或翻译。适用于本发明的这种试剂的实例包括但不限于短的干扰RNA(“siRNA”)、核酶和反义寡核苷酸。适用于本发明的RNA抑制剂的具体实例包括但不限于Cand5、siRNA-027、福米韦生和血管酶(angiozyme)。
(xii)小分子酶抑制剂
某些小分子治疗剂能靶向某些细胞受体(例如表皮生长因子受体(“EGFR”)或血管内皮细胞生长因子受体(“VEGFR”))的酪氨酸激酶酶活性或下游的信号转导信号。小分子治疗剂的这种靶向可产生抗癌效果。适用于本发明的这种试剂的实例包括但不限于伊马替尼、吉非替尼、埃洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ZD6474、索拉非尼(BAY 43-9006)、ERB-569、其类似物和衍生物。
(xiii)生物响应调节物
某些蛋白或小分子试剂可通过直接抗肿瘤效应或通过间接效应用于抗癌疗法。适用于本发明的直接作用试剂的实例包括但不限于分化剂，例如类视黄醇和类视黄醇衍生物。适用于本发明的间接作用试剂包括但不限于改变或提高免疫或其他系统的试剂，例如干扰素、白细胞介素、造血生长因子(例如促红细胞生成因子)和抗体(单克隆抗体和多克隆抗体)。
(xiv)抗转移剂
癌细胞从原发肿瘤扩散到身体的其他位置的过程称为癌症转移。某些试剂具有抗转移性质，用于抑制癌细胞的扩散。适用于本发明的这种试剂包括但不限于马立马司他、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、厄洛替尼、MMI-166、GRN163L、猎杀者肽(hunter-killer peptides)、金属蛋白酶(TIMP)的组织抑制剂、其类似物、衍生物和变体。
(xv)化学预防剂
某些药剂可用于预防癌症的最初发生，或预防复发或转移。适用于本发明的化学预防剂的实例包括但不限于三苯氧胺、雷洛昔芬、替勃龙、二膦酸酯、伊班膦酸酯、雌激素受体调节器、芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)、促黄体生成激素-释放激素激动剂、性激素阻滞药、维生素A、视黄醛、视黄酸、芬维A胺、9-顺-类视黄醇酸、13-顺-类视黄醇酸、所有的反-视黄酸、异维A酸、维A酸、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、环加氧酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、阿斯匹林、布洛芬、塞来昔布、多酚、多酚E、绿茶提取物、叶酸、葡糖二酸、干扰素-α、茴香脑二硫杂环戊烯硫酮、锌、吡哆醇、非那司提、多沙唑嗪、硒、吲哚-3-甲醇、α-二氟甲基鸟氨酸、类胡萝卜素、β-叶红素、番茄红素、抗氧化剂、辅酶Q10、黄酮、栎精、姜黄色素、儿茶酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、N-乙酰半胱胺酸、吲哚-3-甲醇、六磷酸肌醇酯、异黄酮、葡糖酸、迷迭香、大豆、前列通和钙。癌症疫苗是适用于本发明的化学预防剂的另外的实例。这些可以通过用接种过程靶向的全部或部分癌细胞类型来免疫患者来产生。
(xvi)副作用限制剂
用单独的氧化剂或免疫调节剂或与其他的治疗化合物(例如抗肿瘤剂)联合治疗巨噬细胞相关疾病(例如癌症)还可以伴随有给药可以减轻由抗肿瘤剂产生的副作用的药剂。适用于本发明的这种试剂包括但不限于止吐剂、抗粘膜炎剂、疼痛管理试剂、感染控制剂和抗贫血/抗血小板缺乏剂。适用于本发明的止吐剂的实例包括但不限于5-羟基色胺3受体拮抗剂、灭吐灵、类固醇、劳拉西泮、恩丹西酮、大麻素、其类似物和衍生物。适用于本发明的抗粘膜炎剂的实例包括但不限于帕立非明(角质形成细胞生长因子)、胰高血糖素样肽-2、替度鲁肽、L-谷氨酰胺、氨磷汀和成纤维细胞生长因子20。适用于本发明的疼痛管理剂的实例包括但不限于阿片样物质、阿片制剂和非甾体抗炎药化合物。适用于本发明的用于控制感染的试剂的实例包括但不限于抗菌药，例如氨基糖苷类、青霉素、头孢菌素、四环素、氯林可霉素、林可霉素、大环内酯类、碳青霉烯类、单胺菌素、氟喹诺酮、磺胺药、呋喃妥英、其类似物和衍生物。适用于本发明的可治疗与化疗有关的贫血或血小板缺乏的试剂的实例包括但不限于促红细胞生成因子和促血小板生成素。
XXIII.神经系统疾病
在一个实施方式中，本发明提供治疗神经系统疾病(例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森病和阿尔茨海默病)的方法，包括将有效量的含亚氯酸根的试剂和任选的用于治疗所述疾病的另一种疗法给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，含亚氯酸根的试剂是TCDO。在一个实施方式中，亚氯酸盐制剂是WF10。
在一个实施方式中，本发明提供治疗以神经炎症为特征的神经系统疾病的方法。这种疾病可以包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森病和阿尔茨海默病。不包括多发性硬化(MS)。在一个实施方式中，能够阻止如本发明所讨论的迁移的试剂(例如那他珠单抗Tysabri
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芬戈莫德或克拉屈滨)用于治疗非MS神经炎症。阻止如本发明所讨论的上皮附着和/或趋化的试剂也用于治疗非MS神经炎症。
(a)肌萎缩性侧索硬化(ALS)
在一些实施方式中，本发明提供治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方，包括将有效量氧化剂(例如，亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂、氯胺-T及其水合物和/或1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲)单独或与用于治疗该疾病的另一种试剂联合给药于需要治疗的受试者。可用本发明方法治疗的与ALS有关的并发症包括但不限于呼吸问题、疼痛、呼吸衰竭、进食紊乱、营养失调、脱水、气哽、肺炎和痴呆，例如额颞性痴呆。
肌萎缩性侧索硬化是一种运动神经元疾病。ALS，通常称为LouGehrig病，或有时称为Maladie de Charcot，是由运动神经元(控制自主肌运动的中枢神经系统的神经细胞)退化所引起的渐进、致命的神经退化疾病。该疾病引起整个机体的肌肉无力和萎缩，脑(上运动神经原)和脊髓(下运动神经原)中运动神经元的神经退化。结果，神经元停止发送信息给肌肉。不起作用，肌肉逐渐弱化，由于去神经支配而发展为肌束，并且最终萎缩。患者可最终失去能够开始并控制所有自主运动的能力。他们还可能呼吸困难。然而，膀胱和肠括约肌以及负责眼球运动的肌肉通常免受伤害。认知功能通常不受ALS影响，除非在某些情况下，例如当ALS与额颞性痴呆有关时(Phukan J，Pender NP，Hardiman O 2007 Lancet Neurol 6(11)：994-1003)。控制如出汗功能的感觉神经和自主神经系统通常保持功能性。
ALS影响全世界所有年龄、种族和社会阶层的人。ALS的发作与若干因素有关，包括：病毒；与神经毒素或重金属接触；DNA缺失；免疫系统异常；职业因素，例如兵役和竞技体育；以及酶异常。也认为涉及脊髓的外科手术由于破坏神经纤维而在ALS的发作中起作用。家族性ALS(FALS)有着已知的遗传因素；然而；诊断为偶发性ALS中90-95％的病例不存在已知的遗传因素。染色体21上的遗传性遗传缺陷与大约20％的家族性ALS病例有关(Conwit，Robin A.(December 2006).Journal of theNeurological Sciences 251(1-2)：1-2；Al-Chalabi，Ammar；P.Nigel Leigh(August 2000).Current Opinion in Neurology 13(4)：397-405)。据信这种突变是常染色体支配的。诊断为家族性ALS的儿童具有发展该疾病的较高风险因数；然而，诊断为偶发性ALS的密切家庭成员的风险因数不比一般群体更大。若干研究表明多不饱和脂肪酸(PUFA)的饮食摄入能降低发展ALS的风险(Veldink JH，等人April 2007，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr.78(4)：367-71)。
ALS的病因是未知的，然而，产生Cu/Zn过氧化物歧化酶(SOD1)酶的基因的突变与一些家族性ALS病例(大约20％)有关。这种酶是保护机体不受过氧化物(一种毒性自由基)损害的抗氧化剂。自由基可以积聚并损害细胞内的DNA和蛋白。涉及转基因小鼠的研究得出了关于SOD1在突变型SOD1家族性肌萎缩性侧索硬化中的作用的若干理论。缺乏SOD1基因的小鼠通常完全不发展为ALS，尽管它们确实显示年龄相关肌肉萎缩(肌力流失)的加速和寿命缩短。这表明突变型SOD1的毒性是功能获得的结果，而不是正常功能的丧失。另外，已经发现蛋白积聚是家族性ALS和偶发性ALS的共同的病理学特征。在突变型SOD1小鼠中，仅在有病的组织中发现突变型SOD1的积聚(错折叠的蛋白积聚)，且较大量是在运动神经元退化期间被检测到(Furukawa Y，等人2006 Proc Natl Acad Sci USA 103(18)：7148-53)。推测突变型SOD1的积聚在通过破坏线粒体、蛋白酶体、蛋白折叠分子伴侣或其他蛋白来破坏细胞功能中起作用(Boillee S，等人2006 Neuron 52(1)：39-59)。可能与ALS相关其他因素包括但不限于谷氨酸。
ALS不能治愈。利鲁唑是目前唯一一个美国食品药品管理局(FDA)批准的用于ALS的药物，其靶向谷氨酸转运体。利鲁唑由Sanofi-Aventis S.A.销售，商品名为Rilutek据信利鲁唑能通过经由活化谷氨酸转运体来降低谷氨酸的释放从而减少对运动神经元的损害。另外，该药物通过钠和钙通道阻滞剂(Hubert JP，Delumeau JC，Glowinski J，Premont J，Doble A.(1994).Br.J.Pharmacol.113(1)：261-267)、抑制蛋白激酶C并促进NMDA(N-甲基d-天冬氨酸)受体拮抗作用(Noh KM，Hwang JY，Shin HC，KohJY.(2000)来提供广泛意义的其他神经保护效果。利鲁唑的新的神经保护机制：直接抑制蛋白激酶C(Neurobiol Dis.7(4)：375-383；Beal MF，Lang AE，Ludolph AC.(2005).Neurodegenerative Diseases：Neurobiology，Pathogenesisand Therapeutics.Cambridge：Cambridge University Press，p.p.775)。ALS患者的临床试验显示利鲁唑延长了几个月的存活期，且可能对延髓发作的患者具有较大的存活效益。该药物也延后了患者需要人工呼吸器(ventilationsupport)的时间。利鲁唑不逆转已经发生的运动神经元的损害，摄入该药物的患者必须监控肝损害及其他可能的副作用。
最近有小型开放性研究提示，传统用于治疗双极情感障碍的药物锂可以减慢动物模型和人类ALS的疾病进展(Fornai F，Longone P，Cafaro L，等人(2008).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105：2052)。
抗生素头孢曲松显示对谷氨酸的意外影响，似乎对治疗动物模型的ALS有益。头孢曲松钠由Hoffman-La Roche以商品名Rocephin
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销售。头孢曲松目前在进行临床试验测试。
正在研发其他药物用于ALS。例如，KNS-760704处于ALS患者的临床研究。它是普拉克索的对映体，其被批准用于治疗帕金森病和多动腿综合征(Abramova NA等人J Neurosci Res.2002Feb 15；67(4)：494-500)。然而，已经以高的对映体纯度制备且基本上使多巴胺受体失活的KNS-760704不能通过有效的普拉克索的多巴胺能性质进行剂量限制(Gribkoff V andBozik M.CNS Neurosci Ther.2008 Fall；14(3)：215-26)。KNS-760704在ALS中的潜在效用正由Pittsburgh，PA的Knopp Neurosciences公司在临床研究中推进。四环素抗生素米诺环素也在进行治疗ALS以及其他神经系统紊乱的研究。RNAi已经用于实验室大鼠来阻断导致ALS的特异性基因。RNAi基因沉默技术已用于靶向突变型SOD1基因(Xia X，Zhou H，Huang Y，Xu Z(Sep 2006).Neurobiol Dis.23(3)：578-86)。突变型SOD1基因造成引起患有家族性或遗传性疾病形式的10％的所有ALS患者的亚型ALS。
口服给药药物阿瑞洛莫目前处于治疗ALS的临床评估中。已经表明阿瑞洛莫能延长ALS动物模型的寿命。Kalmar B等人。用阿瑞洛莫进行晚期治疗延迟了ALS的SOD1小鼠模型的疾病进展并阻止蛋白积聚。J.Neurochem.107：339-50(2008)。
也在研究胰岛素样生长因子1来治疗ALS。已经公布作为结合蛋白3的重组IGF-1(IGF1BP3)的IPLEX在意大利用于ALS患者的临床试验。另外，日本正在研究甲基钴胺素且初步结果显示其明显延长ALS患者的存活时间(Izumi Y，Kaji R(October 2007).Brain Nerve 59(10)：1141-7)。
ALS的其他治疗被设计成减轻患者症状并改善患者的生活质量。医师可以开处方来帮助减少疲劳、放松肌肉痉挛、控制强直状态并减少过多的唾液和粘液。也可用药物来帮助患者减少疼痛、抑郁、睡眠失调、吞咽困难和便秘。理疗和专用设备(例如辅助技术)可以提高整个ALS过程中患者的独立性和安全性。温和的、低冲击性的有氧运动(例如步行、游泳和骑健身自行车)可以增强未受影响的肌肉、改善心血管健康并帮助患者与疲劳和抑郁作斗争。大量运动和伸展活动可以帮助预防疼痛的强直状态和肌肉缩短(挛缩)。说话困难的ALS患者可得益于与语言病理学家一起工作。随着ALS的发展，语言病理学家可以建议使用扩大性和替代性沟通系统，例如音频放大器、语言生成装置(或声音输出通讯装置)和/或低技术的通讯技术，例如字母板或是/否信号。当患者不再能说话或发出口头声音时，这些方法和装置帮助患者沟通。当参与呼吸的肌肉弱化时，夜间供氧辅助设备(间歇性正压换气(IPPV)或双相气道正压通气(BIPAP))可用来在睡眠期间帮助呼吸。这种装置从直接施加到脸部或身体的多种外源人工地使患者的肺膨胀。当肌肉不再能保持氧和二氧化碳水平时，这些装置可以全程使用。最后患者可以考虑其中机器使肺膨胀和缩小的人工呼吸器(呼吸器)形式。为使其有效，这可能需要从鼻或口联通到气管的管子，当长期使用时需要例如气管造口术的操作，其中塑料呼吸管通过颈部开口直接插入患者气管。此外，动物和人研究都建议限制卡路里(CR)可能是ALS患者所禁忌的。对ALS转基因小鼠模型的研究表明，CR可以促进ALS死亡性发作(Hamadeh MJ，等人(Feb 2005).Muscle Nerve 31(2)：214-20)。在ALS小鼠模型中，也发现CR促进疾病的临床过程并且没有好处(Pedersen WA，Mattson MP(Jun 1999).Brain Res.833(1)：117-20)，提示卡路里密集型饮食可以减缓ALS，已经表明ALS小鼠模型中的生酮饮食能减慢疾病进展(Zhao Z，Lange DJ，Voustianiouk A，等人(2006).BMCNeurosci 7：29)。
ALS化合物的潜在治疗剂包括免疫调节剂、补体和主要组织相容性复合体(MHC)抑制剂、髓鞘形成和突触联系的保护剂、细胞应激剂、蛋白表达抑制剂和神经营养蛋白。本发明通过联合使用所述试剂与亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂来治疗需要治疗的患者从而提供增强这种试剂的功效的方法。
在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与免疫调节剂联合使用，来治疗ALS。据信免疫应答在ALS的发病机理中起作用。在一些情况下，免疫因子可以减轻疾病，但在其它情况下，它会加重疾病。提供治疗的免疫调节剂可以和亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂联合使用。ALS患者中的补体级联可能下调。在一些实施方式中，补体级联调节剂和主要组织相容性复合体(MHC)抑制剂可用于和亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂联合使用，用于治疗ALS。
在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与髓鞘形成和突触联系的保护剂联合使用，来治疗ALS。ALS的运动单元机能障碍可以从轴突和突触联系处开始。保护髓鞘、再生髓鞘和突触重塑的试剂和干预对ALS患者具有有益效果。
在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与细胞应激剂联合使用，来治疗ALS。与正常细胞相比，ALS的运动神经元可能较不能应答由过度活性、氧化性损伤、错折叠蛋白或其他损害所引起的应激。降低应激或支持脆弱细胞的天然应激应答机制的治疗剂对ALS患者具有有益效果。
在一些本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂细胞与蛋白表达抑制剂联合使用，来治疗ALS。例如，表达已知或怀疑产生或加重ALS疾病状态的基因的抑制剂可用于治疗ALS。在非限制实例中，RNAi可用于下调包括突变型SOD和TDP-43的ALS基因的表达。
本发明公开的亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂可以和与神经再生长有关的试剂联合使用，来治疗ALS。促进神经元存活的因子称为神经营养因子。神经营养因子由靶组织分泌并通过阻止相关神经元引发程序性细胞死亡而起作用，并诱导祖细胞分化形成神经元。神经营养蛋白是诱导神经元的存活、发展和功能的分泌性蛋白家族。神经营养蛋白包括神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)和新的神经营养蛋白-1(NNT1)。胰岛素样生长因子-1(IGF1)作用于多种细胞类型以调节细胞生长和发育，特别是神经细胞。在本发明的一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和神经营养因子及刺激神经细胞存活并分化的其他因子联合使用，来治疗ALS。这种因子可以多种方式递送，例如，经由病毒或基因疗法或腹膜内注射。在本发明的一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和刺激神经营养因子的活性或产生的试剂及刺激神经细胞存活和分化的其他因子联合使用，来治疗ALS。
在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和影响神经递质水平的分子联合使用，来治疗ALS。这种分子的实例包括但不限于5-羟色氨酸(5-HTP)、酪氨酸、左旋多巴(L-DOPA)、色氨酸和半胱氨酸。
ALS的潜在治疗剂通常在ALS动物模型中进行测试，包括人Cu/Zn过氧化物歧化酶(hSOD1)G93A转基因ALS小鼠模型(hSOD1-G93A小鼠)，其显示高速疾病进展和短的寿命。ALS动物研究的综合档案可在ALS疗法发展研究院网址(ALSTDI)获得。在一些实施方式中，亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂用于和已经在动物模型中测试的治疗剂或干预联合使用来治疗ALS患者，所述治疗剂或干预包括但不限于2-PMPA、腺苷、茴香霉素、加拿大麻素、阿朴吗啡、阿瑞洛莫、曲霉素、BMP-7、羧基富勒烯、头孢曲松、南蛇藤素、格尔德霉素、塞来昔布(Celebrex
Figure BPA00001525228701161
)、环加氧酶2、CGP 3466B、氯丙嗪、氯碘羟喹、氯氮平、睫状神经营养因子(CTNF)、秋水仙碱、colivelin、可舒松、铜螯合剂、硫辛酸、辅酶Q10(CoQ10)、肌酸、姜黄色素、细胞毒T-淋巴细胞抗原4抗体融合(CTLA4-Ig)、放线菌酮、眼镜蛇毒因子(CVF)、环丝氨酸、环孢菌素、d-青霉胺、JAK3/氨苯砜、氨苯砜/胍立莫司/JAK3鸡尾酒、二乙基二硫代氨基甲酸酯DDC、去铁敏、脱甲丙咪嗪、α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)、饮食限制、双氢睾丸酮、5，5-二甲基-吡咯啉N-氧化物(DMPO)、兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)、赤-9-[3-(2-羟基壬基)]腺嘌呤(EHNA)、吐根碱、苯甲酸雌二醇、锻炼、FK-506、氟尿嘧啶、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、降低的脊椎铜水平、染料木黄酮、谷氨酸受体3(GLUR3)反义、肝细胞生长因子(HGF)、hNT神经元、抗氧化剂SOD1蛋白、人脐带血单核细胞、羟基脲、白细胞介素-1β-转换酶(ICE)抑制、IGF-1或其异构型、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、吲哚美辛、17-AAG(IPI-504)的对苯二酚盐酸盐衍生物、铁卟啉、伊维菌素(22，23-二氢阿维菌素Bla+22，23-二氢阿维菌素B1b)、L-乙酰基-肉碱、乳胞素、来氟米特、慢病毒RNAi SOD1基因沉默、白血病抑制因子(LIF)、锂、冻干红葡萄酒提取物、镁补充、褪黑素、美金刚、金属卟啉(MnTE-Py-P(AEOL10113和AEOL10150))、金属硫因、二甲双胍、氨甲喋呤、机械力生长因子(MGF；IGF-I Ec肽；mIGF-1异构型)、米诺环素、米诺环素/肌酸、米诺环素/利鲁唑/尼莫地平鸡尾酒、米拉霉素、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)和/或3-硝基丙酸(3NP)、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基半胱胺酸、2，3-二羟基-6-硝基-7-磺酰胺基-苯[f]喹啉-2，3-二酮(NBQX)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、神经丝重(NF-H)蛋白、神经丝轻(NF-L)蛋白、尼美舒利、氧化氮合酶抑制剂、17β-雌二醇、p75神经营养蛋白受体、p75神经营养蛋白激动剂、p75神经营养蛋白反义、小清蛋白、苯丁酸钠(PBA)、外周支切断、磷脂酰胆碱结合的Cu/Zn SOD、吡格列酮、聚酰胺改性的过氧化氢酶、卟啉、脱氢皮醇、黄体酮、嘌呤霉素、腐胺改性的过氧化氢酶(PUT-CAT)、奎纳克林、R(+)普拉克索、根赤壳菌素、雷沙吉兰、白藜芦醇/红葡萄酒提取物、利鲁唑、利托那韦、抗肌肉抑制素mAb、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、RNAi靶向人SOD 1基因、罗非昔布、咯利普兰、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑基丙酸拮抗剂RPR119990、5-羟色氨酸(5-HTP)、丙戊酸钠、干细胞、舒林酸、三苯氧胺、丙炔胺TCH346、替泊沙林、睾酮、沙利度胺、海藻糖、曲古抑菌素A、三乙四胺/抗坏血酸、长春新碱、维生素E/利鲁唑/加巴喷丁、Janus激酶3(JAK3)抑制剂(例如WHI-P131)、骨髓移植、齐留通、硫酸锌或非竞争性AMPA拮抗剂，例如ZK 187638。在一些实施方式中，这些试剂对ALS的动物模型和人ALS患者具有有益效果。在一些实施方式中，这些试剂对ALS的动物模型具有有益效果但对人ALS患者的效果很弱或没有效果。事实上，有许多治疗剂在动物模型中显示活性，但当给药于人患者时活性降低或没有有益活性。不被任何理论束缚，如果疾病的炎性环境至少部分地解决，据信涉及神经元功能(例如利鲁唑和作用于谷氨酸受体或促进线粒体修复的试剂)和神经元再生长(例如IGF1)的治疗剂将更加有效。因此，在动物模型(例如hSOD1-G93A小鼠)中显示活性但在人中不显示活性的许多ALS治疗(例如与本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂联合)在对已经治疗炎性环境后的ALS治疗中将更加有效。因此，亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂可用于“援救型”药物其他疗法或干预。
类似地，一些上述试剂或干预在体外研究期间显示有益效果但在ALS动物模型或人ALS患者中效果很弱或没有效果。在一些实施方式中，当和亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂联合使用时，这种试剂在体内有效。
本发明方法提供亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与开发用于治疗ALS或有治疗ALS的前景的一种或多种其他治疗剂或干预的联合给药。在一些实施方式中，亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂在这种试剂的临床前和/或临床发展期间与治疗剂联合使用。在一些实施方式中，这些治疗剂在体外或体内试验期间显示治疗学效益。在一些实施方式中，已知这些试剂能治疗其他疾病，并具有在ALS环境中疑似有用的活性或效益。在非限制性实例中，神经保护剂或抗炎剂，例如，已知用于其它疾病或紊乱的试剂，可能疑似对ALS患者具有有益效果。这种有希望的试剂可以与亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂联合给药，从而进一步增强它们的有益效果。已经鉴定了治疗学干预的许多潜在靶标来治疗ALS。ALS靶标包括与细胞凋亡、轴突生长/转运、细胞周期、细胞替代、兴奋性毒性、功能干预、炎症、氧化应激和转录有关的那些。靶标还包括营养因子、生物标志物、蛋白、线粒体和肌肉因子。在一些实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者的ALS的方法，包括联合给药亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂以及作用于一个或多个ALS靶标的其他试剂。
在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是5-HT受体。靶标相关治疗的非限制实例包括丁螺环酮。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是5-LOX抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括GPI-20359。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是ACE抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括雷米普利和特维妥。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是ADA抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括EHNA。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是腺苷受体。靶标相关治疗的非限制实例包括CGS21680。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是附着分子。靶标相关治疗的非限制实例包括那他珠单抗(Tysabri
Figure BPA00001525228701181
)、Efomycine M、LGD5552、Lovenox或纯化的酚糖脂(PGL)。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是辅助疗法。靶标相关治疗的非限制实例包括BMS-387032、赛罗帕提(Cereport)或烟碱。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是积聚蛋白(Aggregate)或朊蛋白。靶标相关治疗的非限制实例包括2-氨基-4，7-二甲基-苯并噻唑-6-醇、2-甲氧雌甾二醇、Apan、氯丙嗪、CPHPC、环糊精、Fibrillex、盐酸胍、肝素、hSOD1、MG-132、吡罗昔康、卟啉、异丙嗪、原卟啉、Y-27632或褪黑素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是AIDS药物。靶标相关治疗的非限制实例包括茚地那韦或Kaletra
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(利托那韦+洛匹那韦)。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是AKT抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括KP372-1、LY294002、哌立福新、曲西瑞宾或渥曼青霉素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是选择性细胞能源。靶标相关治疗的非限制实例包括ATP或海藻糖。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是AMPA受体。靶标相关治疗的非限制实例包括GLUR3反义、GYKI-47261、NBQX、RPR119990、RPR117824、特莫普利、ZK 187638或伊维菌素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是抗FAS。靶标相关治疗的非限制实例包括反义对FAS(Antisense vs FAS)、MFL3或R-125224。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是抗微管。靶标相关治疗的非限制实例包括脂质体基紫杉醇或紫杉醇。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是抗胆碱酯酶。靶标相关治疗的非限制实例包括新斯的明或毒扁豆碱。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是抗凝血剂。靶标相关治疗的非限制实例包括去氨普酶或依诺肝素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是抗氧化剂。靶标相关治疗的非限制实例包括谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、N-乙酰基-L-半胱氨酸、丙环司坦、PUT-CAT、TR500、MnSOD的低表达(underexpression)、褪黑素或hSOD1。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是抗病毒剂。靶标相关治疗的非限制实例包括IFN-β、普来可那利或双二乙氨乙基芴酮。在一些实施方式中，ALS治疗的靶标是细胞凋亡。靶标相关治疗的非限制实例包括Bcl-2。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是星形细胞/小神经胶质细胞替代。靶标相关治疗的非限制实例包括脐带血细胞、脐带血ICV或二氟苯水杨酸。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是星形细胞/小神经胶质细胞。靶标相关治疗的非限制实例包括αGPE、氨基脂肪酸、抗PS受体中和抗体、Campath、IL-4PE38、干扰素γ、褪黑素、RI273、四硫钼酸盐、组织纤溶酶原激活物反义、曲尼司特或神经丝氨酸蛋白酶抑制剂(Neuroserpin)。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是自我吞噬。靶标相关治疗的非限制实例包括3-甲基腺嘌呤或雷帕霉素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是轴突再生。靶标相关治疗的非限制实例包括硫酸软骨素酶ABC、NEP1-40、NgR(310)ecto-Fc或次黄嘌呤核苷。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是轴突运输。靶标相关治疗的非限制实例包括溴莫尼定或EHNA。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是Bax抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括Bax反义、BIP、hTERT、Humanin、XIAP或colivelin。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是Bel诱导物。靶标相关治疗的非限制实例包括人参皂苷Rbl和Rg1或Genasense。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是钙通道阻滞剂。靶标相关治疗的非限制实例包括尼莫地平或维拉帕米。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是钙蛋白酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括E64、Neurodur、PD150606、SJA6017或calpeptin。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是半胱氨酸蛋白酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括ESPA-1002、IDN-6556、M826、Q-VD-OPH、zVAD-FMK或其变体或VX-740。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是CDK抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括Alsterpaullone、海产类固醇A(aragusterol A)、AT7519、AT9311、丁内酮、CDC25抑制剂、CGP60474、CINK-4、CYC202、E7389、fascaplysin、靛玉红、Ken Kosik化合物2或3、kenpaullone、KN-93、奥罗莫星、PD0183812、Roscovitine、吲哚[6，7-a]吡咯[3，4-c]咔唑、SQ-67563、星形孢菌素(Staurosporine)、TNP-470或UCN-01。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是细胞粘附。靶标相关治疗的非限制实例包括KDI三肽。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是细胞疗法。靶标相关治疗的非限制实例包括免疫调节疗法、神经干细胞、ALS大鼠或BM-NSC的干细胞。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是神经酰胺。靶标相关治疗的非限制实例包括环丝氨酸、D-环丝氨酸或ISP-1。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是分子伴侣诱导物或共诱导物。靶标相关治疗的非限制实例包括南蛇藤素、姜黄色素、根赤壳菌素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是螯合剂。靶标相关治疗的非限制实例包括氯碘羟喹、D-青霉胺或曲恩汀/抗坏血酸盐。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是趋化因子受体拮抗体。靶标相关治疗的非限制实例包括AMD-3100、BX471、MLN1202、SCH-D、TAK-779或vMIPII。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是补体抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括CVF。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是铜螯合剂。靶标相关治疗的非限制实例包括青霉胺。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是皮质类固醇。靶标相关治疗的非限制实例包括肾上腺切除。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是COX抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括舒林酸。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是选择性COX-2抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括伐地考昔(Bextra
Figure BPA00001525228701211
)、塞来考昔(Celebrex
Figure BPA00001525228701212
)、尼美舒利、罗非考昔或SC-236。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是COX/LOX抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括利克飞龙或替泊沙林。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是交联。靶标相关治疗的非限制实例包括ALT-711。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是CXCR3拮抗剂。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是半胱氨酸蛋白酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括CA-074、CRA-3316或半胱氨酸蛋白酶抑制因子C。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是细胞色素酶诱导物。靶标相关治疗的非限制实例包括异烟肼。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是细胞因子。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是细胞因子抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括CP-SOCS3、依那西普(Enbrel
Figure BPA00001525228701213
)、阿达木单抗(Humira
Figure BPA00001525228701214
)、英利昔单抗(Remicade
Figure BPA00001525228701215
)、LMP-420或纳曲酮。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是DNA嵌入剂。靶标相关治疗的非限制实例包括环磷酰胺、光神霉素、丝裂霉素C或奎纳克林。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是DNA合成。靶标相关治疗的非限制实例包括MB7133、甲苯肼、雷替曲塞或甲酰四氢叶酸。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是多巴胺。靶标相关治疗的非限制实例包括阿朴吗啡。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是多巴胺激动剂。靶标相关治疗的非限制实例包括溴麦角环肽。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是E2F-1/Sp1。靶标相关治疗的非限制实例包括E2F假性诱物(E2F Decoy)、microgonotropen、米托蒽醌脂质体或他莫司汀-远霉素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是EAAT2。靶标相关治疗的非限制实例包括头孢曲松、丙戊酸钠或ONO-2506。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是ER应激。靶标相关治疗的非限制实例包括salubrinal或IPI-504。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是雌激素。靶标相关治疗的非限制实例包括雌酮对苯二酚、染料木黄酮、雷洛昔芬或三苯氧胺。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是兴奋毒性。靶标相关治疗的非限制实例包括右美沙芬、L-苏氨酸、拉莫三嗪、左旋多巴或托吡酯。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是法尼基转移酶(FTase)抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括BMS-214662或替吡法尼。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是GAPDH抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括戊丙酯菌素或TCH-346。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是基因疗法。靶标相关治疗的非限制实例包括CT GalNAc转移酶或狂犬病G(RabG)蛋白假型化慢病毒载体EIAV.LacZ。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是糖皮质激素受体激动剂或地塞米松。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是谷氨酸释放。靶标相关治疗的非限制实例包括利鲁唑。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是生长因素。靶标相关治疗的非限制实例包括集聚蛋白(Agrin)、Aranesp、CEPO、倍他依泊汀、促红细胞生成因子、HF0299、MGF、MMP-9和干细胞、奥普瑞白介素(Neumega
Figure BPA00001525228701221
)、RI624、thrombospindin或RK35。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是GSK3β抑制剂。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是HAT抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括藤黄酚(garcinol)。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是HDAC活化剂。靶标相关治疗的非限制实例包括白藜芦醇或其他红葡萄酒提取物。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是HDAC抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括FK228、黄素类似物DPD、MNTF、MS-27-275、PBA、Pivanex、PXD101、SAHA(辛二酰苯胺异羟基胺)、Scriptaid、曲古霉素A或丙戊酸钠。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是热休克蛋白。靶标相关治疗的非限制实例包括阿瑞洛莫。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是热休克蛋白抑制剂/活化剂。靶标相关治疗的非限制实例包括17DMAG或IPI-504。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是HIF-1诱导物。靶标相关治疗的非限制实例包括钴。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是HIV蛋白酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括安普那韦、福沙那韦、奈非那韦、奈非那韦/利托那韦或沙奎那韦。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是组织缺氧。靶标相关治疗的非限制实例包括血液代用品。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是IL-1抑制。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是免疫调节。靶标相关治疗的非限制实例包括Alzhemed、Ambrotose、炭疽致死因子、抗IL15抗体、抗TNF抗体、布雷菲尔德菌素A、CAMPATH-1H、CD45抗体、可舒松、氨苯砜、氨苯砜-胍立莫司-JAK3鸡尾酒、氨苯砜-胍立莫司套餐、氨苯砜ICV、地昔帕明、DFMO-氯丙嗪、DFMO-JAK3-利托那韦、DFMO-利托那韦-氯丙嗪、DHM2EQ、早孕因子、氟达拉宾、GMDP、粒酶抑制剂、IL-10、IL-10基因疗法、米喹莫特、免疫调节蛋白(Immunokine)、异丙肌苷、α干扰素、异丙肌苷、左旋咪唑、毛地黄黄酮、Mac1SAP、毒枝菌素、NK1.1、奥美拉唑、脱氢皮醇、rFAS-配体、RS-1178、Squalestatin、苏拉明、总淋巴辐射、TP10或sCR1、环孢菌素、立普妥或甲基泼尼松龙。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是炎症。靶标相关治疗的非限制实例包括牛脑神经节苷脂、神经节苷脂、VX148或Sanglifehrin A。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是离子通道抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括金刚胺和胍。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是JAK/STAT。靶标相关治疗的非限制实例包括来氟米特或WHI-P131。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是JNK抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括CC-105、Colostrinin、AS601245或SP600125。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是激酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括PKC412、GW5074或Y-27632。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是激酶上调。靶标相关治疗的非限制实例包括毛喉素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是PARP抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括GPI15427&16539、次黄嘌呤核苷或PJ-34。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是磷酸二脂酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括Ariflo、MEM1414、罗氟司特、咯利普兰、SelCID-3、万艾可或EHNA。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是Polo样激酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括HMN-214。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是聚胺类似物。靶标相关治疗的非限制实例包括四胺。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是聚胺抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括丙脒腙或木糖苷。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是钾通道阻滞剂。靶标相关治疗的非限制实例包括3，4-二氨基吡啶。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是蛋白酶抑制剂。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是蛋白酶体。靶标相关治疗的非限制实例包括阿克拉霉素A、α-methylomuralide、曲霉素、CBZ-GPFL-CHO、CVT-634、丹曲洛林、二氢依波尼霉素、依波缩霉素、ICV利托那韦、IDE抗体、乳孢素(Lactacystin)、洛伐他汀、p27E3、雷莎吉兰、利托那韦、辛伐他汀、托巴茶碱或万珂。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是蛋白激酶C抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括ISSI-3521、LY-333531、PEP005或普鲁泊福。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是蛋白合成抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括潮霉素B、利奈唑酮(Zyvox
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)或茴香霉素。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是蛋白转运。靶标相关治疗的非限制实例包括17-β-雌二醇。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是REDOX。靶标相关治疗的非限制实例包括AGIX-4207、依布硒林、吡咯喹啉醌或白藜芦醇/红葡萄酒提取物。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是核糖核苷酸还原酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括去铁敏、羟基脲或Trimidox。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是RNA合成抑制剂。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是丝氨酸蛋白酶。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括VX680。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是SOD1。靶标相关治疗的非限制实例包括DDC或替莫唑胺。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是SOD1抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括饮食缺铜(和氯碘羟喹)、雌二醇苯甲酸酯、组氨酸或炔诺酮。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是干细胞。靶标相关治疗的非限制实例包括人脐带血。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是TACE抑制剂(TNF-a)。靶标相关治疗的非限制实例包括TMI-1。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是TGFβ抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括AP12009、E3泛激素联接酶或吡非尼酮的抑制剂。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是TNF-α。靶标相关治疗的非限制实例包括丁氨苯丙酮、吉非罗齐、吡非尼酮、脓毒症疫苗或镇静剂。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是拓扑异构酶I抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括ARQ501、脂质体包封的SN38、蝴蝶霉素衍生物或SN38。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是营养因子。靶标相关治疗的非限制实例包括AAV-GDNF、基础成纤维细胞生长因子、BDNF、BMP-7、心肌营养素-1、CNTF、GDNF、腺病毒介导的GDNF、GDNF AAV、生长激素、HGF、来得时(Lantus)、白血病抑制因子(LIF)、亲神经配体、NF-H或NF-L过量表达、奥美沙坦、p75NTR拮抗剂、rHCNTF、胸腺、促甲状腺激素、TRH或盐酸扎利罗登。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是酪氨酸激酶抑制剂。靶标相关治疗的非限制实例包括GLEEVEC
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(甲磺酸伊马替尼)或IRESSA(吉非替尼)。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是泛激素抑制。靶标相关治疗的非限制实例包括Leu-Ala或UCHL1。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是混杂靶标。靶标相关治疗的非限制实例包括顺铂、司立吉林或奈非那韦/可比韦。在一些实施方式中，用于ALS治疗的靶标是锌指结构转录破坏。靶标相关治疗的非限制实例包括DIBA。
在一些实施方式中，本发明提供治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，包括将亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与另一种疗法联合给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，本发明提供治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，包括将亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与上文公开的一种或多种药物联合给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与利鲁唑联合使用。在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与KNS-760704联合使用。在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与米诺环素联合使用。在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与RNAi靶向SOD1基因联合使用。在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂与胰岛素样生长因子1联合使用，来治疗ALS。
(b)帕金森病(PD)
在一些实施方式中，本发明提供治疗帕金森病或帕金森样疾病的方法，包括将有效量的亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂给药于需要治疗的受试者。可用本发明方法治疗的与帕金森病相关并发症包括但不限于运动损害、严重震颤、与运动损害相关的损害、疼痛、吞咽困难、便秘、膀胱控制和尿失禁、语言问题、抑郁、强迫性动作、认知损害、痴呆、肌肉僵直(运动不能)、幻觉、视觉问题、睡眠障碍、多动腿综合征、腿抽筋、性欲减退、嗅觉损害和骨质疏松。
帕金森病是中枢和周围神经系统的渐进的退化性疾病。发展帕金森病的风险随着年龄增加，受折磨个体通常是超过40岁的成人。帕金森病发生在全世界所有地区，仅在美国就影响着超过一百万个体。有若干其他病症具有帕金森病的特征，其称为帕金森样疾病。帕金森病和帕金森样疾病的特征在于震颤、运动功能减退、僵直和姿势不稳定。
帕金森病和帕金森样疾病的根本原因有很多，且诊断可以是复杂的。帕金森病和帕金森样疾病的特征在于黑质的多巴胺能神经元的退化。黑质是低位脑干或脑干的一部分，其帮助控制自主运动。由这些神经元丧失所引起的脑中多巴胺的不足可引起可观察到的疾病症状。
帕金森病是慢性疾病，其需要广泛管理(broad-basedmanagement)，包括但不限于患者和家庭教育、支持组服务、总体健康保养、理疗、训练和营养。药物或手术干预可以提供症状的缓解。用于帕金森病的药物包括但不限于左旋多巴(L-3，4-二羟基苯丙氨酸；L-DOPA)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、手术和深部脑刺激、以及神经复原。
最常用的治疗形式是多种形式的L-DOPA。L-DOPA在多巴胺能神经元中由L-芳族氨基酸脱羧酸(通常称为其之前的名称DOPA-脱羧酶)转化为多巴胺。然而，仅1-5％的L-多巴进入多巴胺能神经元。其余L-DOPA通常在其他地方代谢为多巴胺，引起多种副作用。由于反馈抑制，L-DOPA导致L-DOPA的内源形成减少，因此最终变成起相反作用。卡比多巴和苄丝肼是多巴脱羧酶抑制剂。它们有助于阻止L-DOPA在到达多巴胺能神经元之前的代谢，因此通常作为卡比多巴/左旋多巴(co-careldopa)(例如，Sinemet
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Parcopa
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)和苄丝肼/左旋多巴(co-beneldopa)(例如，Madopar)的联合制剂给予。Sinemet和Madopar也有延长L-DOPA的效果的控制释放形式。Duodopa是左旋多巴和卡比多巴的组合，作为粘性凝胶分散。使用患者操作的轻便泵，药物经由管子直接递送到小肠上部，在其中它被迅速吸收。也使用组合卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋的药物(Stalevo
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)。金刚胺(Symmetrel)、苯托品(Cogentin
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)、丙环定(Kemadrin
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)或三己芬迪(Artane
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)和左旋多巴-卡比多巴一起使用可以提高左旋多巴的抗帕金森效果。
COMT抑制剂能用于治疗PD。托莰非抑制COMT酶，从而延长L-多巴的效果，且因此用于补充L-DOPA。然而，由于其可能的副作用(例如肝功能衰竭)，它的可利用性受限制。一种类似的药物，恩他卡朋不显示引起肝功能的重大改变，并随着时间的过去维持足够的COMT抑制(Gelb D，Oliver E，Gilman S(1999)Arch Neurol 56(1)：33-9)。
多巴胺激动剂溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡和麦角乙脲对于治疗PD有着中等效果。这些药物有其自己的副作用，除上面所列的副作用之外，还包括瞌睡、幻觉和/或失眠。多巴胺激动剂的若干形式具有显著增加的冒险的问题。多巴胺激动剂最初通过刺激一些多巴胺受体而起作用。然而，它们使得多巴胺受体逐渐变得不敏感，从而最终增加症状。
MAO-B抑制剂例如司来吉兰和雷沙吉兰通过抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)来减少症状，从而抑制由多巴胺能神经元分泌的多巴胺的分解。司来吉兰的代谢物包括左旋苯丙胺和左旋甲基苯丙胺。其可能导致副作用，例如失眠。司来吉兰和L-DOPA联合的一个可能的副作用是口腔炎，即口中任何结构的粘液外膜炎症。
除药物之外，深部脑刺激是目前最常用的手术治疗手段，但显示希望的其他手术治疗包括丘脑下部核和内侧苍白球内节的手术损害，称为苍白球切开术的过程(Guridi J，Obeso JA(2001)Brain 124(Pt 1)：5-19；Fukuda M，Kameyama S，Yoshino M，Tanaka R，Narabayashi H(2000)Stereotactic andfunctional neurosurgery 74(1)：11-20)。定期的体育锻炼和/或疗法可以有益于患者保持并改善灵活性、柔韧性、力量、步伐速度和生活质量；以及语言疗法可以改善声音和语言功能。
在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂可和左旋多巴、COMT抑制剂、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、外科手术、深部脑刺激或神经复原联合使用，来治疗帕金森病或帕金森样疾病。
在一些实施方式中，本发明方法包括将亚氯酸盐或含亚氯酸根的化合物与用于治疗帕金森病和相关并发症的其他治疗剂和/或干预联合给药。在一些实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂可和用于治疗帕金森病的神经保护剂或疗法联合使用。所述神经保护剂或疗法可以是运动、抗氧化剂、抑制免疫的钙调磷酸酶抑制剂、氧化氮合酶(NOS)抑制剂、∑-1调节物、AMPA拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、雌激素激动剂、MAO-B抑制剂、激酶抑制剂、线粒体调节物或增强剂、α-突触共核蛋白(α-synuclein)调节物、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂、促红细胞生成因子、虾青素、咖啡因、姜黄色素、维生素E、生育三烯酚、类黄酮、柚皮素、石杉碱或泛醇。在一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和左旋多巴联合使用。在一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和COMT抑制剂(例如托莰非和恩他卡朋)联合使用。在另一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和多巴胺激动剂(包括但不限于溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡和麦角乙脲(lisuride))联合使用。在一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和MAO抑制剂(包括但不限于司来吉兰和雷沙吉兰)联合使用。在又一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂和深部脑刺激和/或神经复原(例如体育锻炼或疗法)联合使用。
(c)阿尔茨海默病(AD)
在一些实施方式中，本发明提供治疗阿尔茨海默病的方法，包括将有效量亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂给药于需要治疗的受试者。可用本发明方法治疗的与阿尔茨海默病有关的并发症包括但不限于记忆丧失、失眠、兴奋、混乱、漫游、焦虑、抑郁、认知分裂、人格分裂、认知损害、感染、严重的尿路感染、手术恢复缓慢、慢性脑损伤、嗅觉缺失、平野小体(Hiranobody)、肺炎和摔跤和其他运动损害引起的伤害。
阿尔茨海默病(AD)也称为阿尔茨海默疾病、阿尔茨海默类型的老年痴呆(SDAT)或简单地称为阿尔茨海默，是最常见的痴呆形式。通常在年龄超过65岁的人中诊断出该疾病，尽管较不流行的早期发作的阿尔茨海默可以发生得早得多。尽管各患者以独特的方式经历着阿尔茨海默，他们仍存在许多共同的症状。最早可观察到的症状通常被错误地认为是年龄相关的问题，或压力的表现。在早期，最常见的公认的症状是记忆丧失，例如难以记得最近知道的事件。当报告医生或医师，并怀疑是AD，通过用行为评估和认知测试来确认诊断，通常继之以脑扫描(如果可获得)。随着疾病发展，症状包括精神错乱、易怒和攻击性、心情波动、语言障碍、长期记忆丧失、以及由于患者的意识下降而引起的一般性戒断(Waldemar G，Dubois B，Emre M，等人(January 2007).Eur JNeurol 14(1)：el-26)。逐渐地，机体功能丧失，最后导致死亡。个体预后难以评估，因为疾病的持续时间是变化的。在变得完全明显之前AD在一段不确定的时间内发展，因此可能在几年中都无法确诊。
研究指出该疾病与脑中的血小板和缠结(tangle)有关(Tiraboschi P，Hansen LA，Thai LJ，Corey-Bloom J(June 2004).Neurology 62(11)：1984-9)。疾病进程被分成四个阶段，具有认知和功能损害的渐进模式：痴呆前、早期痴呆、中期痴呆和晚期痴呆。阿尔茨海默病的特征在于大脑皮层和某些皮层下区域中神经元和突触的丧失。这种丧失导致受影响区域的总体萎缩，包括颞叶和顶叶以及部分额叶皮层和扣带回的退化。通过显微镜可清楚看见受AD折磨的患者脑中淀粉样蛋白血小板和神经原纤维的缠结。
阿尔茨海默病已经鉴定为蛋白错误折叠疾病(蛋白病)，由脑中异常折叠的A-β和tau蛋白所引起(Hashimoto M，Rockenstein E，Crews L，Masliah E(2003)Neuromolecular Med.4(1-2)：21-36)。血小板由小肽组成，长度为39-43个氨基酸，称为β-淀粉样蛋白(也写作A-beta或Aβ)。β-淀粉样蛋白是来自称为淀粉样前体蛋白(APP)(一种穿过神经元的膜的跨膜蛋白质)的较大蛋白的片段。APP对神经元生长、存活和受损后修复是关键性的(PrillerC，等人2006 J.Neurosci.26(27)：7212-21)。在阿尔茨海默病中，未知过程引起APP通过蛋白水解作用被酶分成较小片段(Hooper NM(April 2005)Biochem.Soc.Trans.33(Pt 2)：335-8)。这些片段中的一个产生β-淀粉样蛋白的小纤维，其形成沉积在称为老年斑的致密构造(dense formations)中的神经元外部的团块(Ohnishi S，Takano K(March 2004)Cell.Mol.Life Sci.61(5)：511-24)。由于tau蛋白的异常积聚，也认为AD是tauo蛋白病。每个神经元具有细胞骨架，其是部分由称为微管的结构组成的内部支撑结构。当磷酸化时tau蛋白稳定微管，因此其称为微管相关蛋白。AD中，tau蛋白经历化学变化，变成超磷酸化；然后其开始与其他纤维配对，产生神经原纤维缠结并破坏神经元的运送系统(Hernandez F，Avila J September 2007 Cell.Mol.Life Sci.64(17)：2219-33)。
还不十分清楚β淀粉样蛋白肽的产生和积聚对AD的病理产生何种干扰。淀粉样蛋白假说通常表明β淀粉样蛋白肽的积聚是引发神经元退化的主要事件。被认为引起细胞钙离子动态平衡的破坏的蛋白的毒性形式的聚集的淀粉样小纤维的积聚诱导细胞凋亡(Yankner BA，Duffy LK，KirschnerDA(October 1990)Science(journal)250(4978)：279-82)。也已知Aβ在受阿尔茨海默影响的脑细胞的线粒体中进行选择性构建，且其也抑制某些酶的功能和神经元中葡萄糖的利用(Chen X，Yan SD(December 2006)IUBMB Life 58(12)：686-94)。多种炎性过程和细胞因子也可以在阿尔茨海默病的病理中起作用。炎症是任何疾病的组织损伤的一般标记物，且可能是AD中组织损伤所继发的，或者是免疫应答的标志物(Greig NH，Mattson MP，Perry T，等人(December 2004)Ann.N.Y.Acad.Sci.1035：290-315)。
四种药物目前被管理机构(例如美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA))批准用于治疗AD的认知表现：三种是乙酰胆碱酯酶抑制剂，另一种是美金刚胺，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗体。胆碱能神经元活性降低是阿尔茨海默病的众所周知的特征(Geula C，Mesulam MM(1995).Alzheimer Dis Assoc Disord 9 Suppl 2：23-28)。使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来降低乙酰胆碱(ACh)分解的速率，从而增加脑中ACh的浓度并与由胆碱能神经元死亡所引起的ACh损失进行斗争(Stahl SM(2000).J Clin Psychiatry61(11)：813-814)。批准用于治疗AD症状的胆碱酯酶抑制剂的实例包括多奈哌齐、加兰他敏和利伐斯的明。有证据证明这些药物在轻微到中期阿尔茨海默病中的功效，且一些证据证明它们在晚期阿尔茨海默病中的用途(Birks J，Harvey RJ(2006).Cochrane Database Syst Rev(1)：CD001190)。仅多奈哌齐被批准用于治疗晚期AD痴呆。与胆碱酯酶抑制剂有关的共同的副作用包括恶心和呕吐、肌肉痉挛、心率降低(心动过缓)、食欲和体重降低和胃酸产生增加。
多奈哌齐，一种胆碱酯酶抑制剂，是用于阿尔茨海默病的最广泛使用的药物。盐酸多奈哌齐Eisai公司和Pfizer公司以商品名Aricept
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销售。它有助于增加乙酰胆碱水平。在阿尔茨海默病中，脑的一些区域中存在乙酰胆碱不足，这是该疾病的一些症状的原因。多奈哌齐通过降低乙酰胆碱分解的速度而起效。多奈哌齐是FDA批准的治疗所有阶段(轻度、中度和重度)的阿尔茨海默病的唯一药物。多奈哌齐不能治愈阿尔茨海默，但是研究表明在一些患者中它可以改善心理机能，这包括对记忆和日常生活的影响。
Novartis Pharmaceutical Corporation公司的酒石酸利伐斯的明的商标为Exelon和Exelon
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贴片。Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals，Inc公司的氢溴酸利伐斯的明的商标为Razadyne
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和Razadyne
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ER。这些药物也通过抑制乙酰胆碱分解而起效。当给予较早期阿尔茨海默病时，它们是最有效的。它们也具有类似于多奈哌齐的副作用。
他克林，一种可逆的胆碱酯酶抑制剂，也通过降低乙酰胆碱分解速度而起作用。盐酸他克林由Sciele Pharma，Inc公司以Cognex
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销售。药物的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹和消化不良。
美金刚胺是最初用作抗流感剂的非竞争性NMDA受体拮抗体。盐酸美金刚胺由Merz Pharmaceuticals公司以商标Axura
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和Akatinol
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销售，由Forest Pharmaceuticals，Inc.公司以商标Namenda
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销售，由H.LundbeckA/S公司以商标Ebixa
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和Abixa
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销售以及由Unipharm Ltd公司以商标Memox
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销售。其通过阻断NMDA受体并抑制其被谷氨酸过度刺激而作用于谷氨酸能系统(Lipton SA(2006)Nat Rev Drug Discov 5(2)：160-170)。已表明美金刚胺在治疗中度到中度阿尔茨海默病中具有适度功效。当与多萘哌齐、利斯的明、加兰他敏或THA联合使用时，美金刚胺的功效增加。美金刚胺的副作用包括疲劳、眩晕、精神错乱和头痛。
抗精神病药对减少具有行为问题的阿尔茨海默患者的侵害和精神异常具有适度功效，但伴有严重的副作用，例如脑血管事件、行动困难或认识功能减退，这使得其不能被常规使用(Ballard C，等人2009 LancetNeurology 8：151)。
除这些药物之外，美国神经病学学会(American Academy ofNeurology)指出维生素E补充剂(α-生育酚)可能会延迟患有阿尔茨海默病患者的临床恶化时间。
谷氨酸是神经系统有用的刺激性神经递质，尽管脑中的过量谷氨酸可以通过由谷氨酸受体的过度刺激组成的称为兴奋毒性的过程导致细胞死亡。兴奋毒性不仅发生在阿尔茨海默病中，而且发生在其他神经系统疾病中，例如帕金森病和多发性硬化。黄体酮和维生素D可给予对抗兴奋毒的神经保护。
社会心理干预用作AD药物疗法的辅助，其可分为行为定向方法、情感定向方法、认知定向方法或刺激定向方法。行为干预试图识别并减少问题行为的先例和后果。这种方法不能成功改善总体功能，但可有助于减少一些特定的问题行为，例如不能自制。用于治疗AD的情感定向干预包括但不限于回忆疗法、确认疗法、支持性心理疗法、感觉统合(也称为snoezelen)和情境模拟疗法。回忆疗法(RT)包括单独或分组讨论过去的经历，往往借助于照片、家庭物品、音乐和录音，或过去的其他熟悉的物品。尽管几乎没有对RT的有效性进行性质研究，这也许对认知和情绪有益。情境模拟疗法(SPT)基于依恋理论，其包括播放阿尔茨海默病人的最亲近的亲属的声音录音。有着初步证据表明SPT可减少焦虑和攻击行为。最后，确认疗法基于接受他人经历的现实和个人真理，而感觉统合基于目的为刺激感官的训练。包括现实定向和认知再训练的认知定向治疗的目的是降低认知缺乏。现实定向在于显示时间、位置或人的信息，从而使人易于了解其周围环境和其所在场所。另一方面手认知再训练试图通过心理能力练习来改善受损的能力。刺激定向治疗包括艺术、音乐和宠物疗法、练习和任何另一种娱乐活动。刺激对改善行为、情绪以及(较低程度的)功能有着适度支持。
在一些实施方式中，本发明包括将亚氯酸盐或含亚氯酸根的化合物和用于治疗阿尔茨海默病和相关并发症的其他治疗剂和/或干预联合给药。在一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏或THA)联合使用。在另一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的化合物和NMDA受体拮抗体抑制剂(例如美金刚胺)联合使用。在另一个实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的化合物和维生素E、黄体酮或维生素D联合使用。在其他实施方式中，本发明亚氯酸盐或含亚氯酸根的化合物和一种或多种社会心理干预(包括行为、情感、认知和刺激定向疗法)联合使用。
E.诊断方法
根据本发明的一个实施方式，本发明描述的所有制剂和药物制剂可用于疾病或紊乱的诊断方法。诊断方法可以与治疗方法结合。在一些实施方式中，诊断和治疗方法可以一体化。例如，在一些实施方式中，诊断方法可用于评估治疗效果和/或治疗的其他迭代法是否必要。在一些实施方式中，治疗方法可以和基于生物标志物的诊断方法交替进行来评价疾病阶段。
根据本发明的一个实施方式，巨噬细胞相关疾病通过测定受试者的一种或多种生物标志物(例如OPN、sCD14和/或sCD163)的水平升高来诊断。例如，测定sCD14和/或sCD163的血浆水平，然后与正常血浆水平关联，来进行或证实疾病的诊断。类似地，在用氧化剂治疗或用免疫调节剂和氧化剂联合治疗后，通过测定一种或多种生物标志物(例如OPN、sCD14和/或sCD163)的水平降低来评价对用氧化剂治疗或用免疫调节剂和氧化剂联合治疗的反应性。根据某些实施方式，OPN、sCD14和/或sCD163的水平升高指示病理，且生物标志物的水平降低指示用氧化剂治疗或用免疫调节剂和氧化剂联合治疗的功效。在某些实施方式中，用氧化剂在受试者样品上进行体外治疗来确定受试者的疾病是否会对用氧化剂治疗起反应。在某些实施方式中，用氧化剂治疗后进行一种或多种生物测试来测定生物标志物的水平，从而确定体内功效。在各种实施方式中，目标生物标志物是sCD14和/或sCD163。
本发明诊断方法可单独使用或与其他的诊断方法联合使用。例如，不用单个测试进行ALS诊断。ALS诊断通常基于人的症状，例如强直状态和肌肉无力。在作出准确的ALS诊断之前用于排除其他疾病的测试包括但不限于肌电图(EMG)、神经传导速度(NCV)、核磁共振成像(MRI)、验血和验尿以及肌肉活检。肌电图(EMG)是使用检测肌电活动的专门的记录技术的测试。当肌肉收缩时，它们发出可被检测、放大和跟踪的弱电信号，提供关于肌肉运作情况的信息。这些反应在ALS病例中是异常的。另一种常用的测试测定神经传导速度(NCV)。NCV结果的特定异常可提示患者具有某种形式的外周神经病(外周神经损害)或肌病(肌肉疾病)而不是ALS。MRI是使用磁场和无线电波来拍摄脑和脊髓的详细图像的非入侵性过程。MRI扫描可以揭示可引起症状的其他问题的证据，例如脊髓肿瘤、颈部椎间盘突出、脊髓空洞症(脊髓囊肿)或颈椎病(颈关节炎)。验血可用于检测血中的重金属(例如铅)的存在。实验室测试可以检测与其他神经系统疾病有关的异常的蛋白或激素水平。可以进行腰椎穿刺或脊椎抽液来分析遗传异常的脑脊髓液(例如病毒、自身免疫、神经毒性)。为作出确定的ALS诊断，医师会研究患者的完整病史并进行神经学测试。所述测试可以定期进行，来评估ALS的可能的症状是否正在逐渐恶化。
在一些实施方式中，通过测定来自于筛选ALS的受试者的巨噬细胞的趋化因子产生来诊断ALS。例如，可通过测定受试者的sCD14和/或sCD163水平并将该测得水平与非ALS受试者的水平比较来诊断ALS。在各种实施方式中，可通过测定受试者的sCD14和/或sCD163水平并将这种水平与正常水平活受试者的之前水平比较来判断或监控ALS治疗的功效。在一些实施方式中，ALS诊断可以基于治疗(即诊断)前或结合治疗(即监控治疗功效)的CD14+细胞的中值CD16表达水平。在各种实施方式中，用氧化剂进行治疗，例如亚氯酸钠、氯胺-T(包括水合物)和/或1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲。
在一些实施方式中，用本发明方法治疗的受试者是遭受一种或多种症状的受试者，该症状包括但不限于肌肉无力、肌肉萎缩、反射亢进和强直状态。在一些实施方式中，用本发明方法治疗的受试者是已经基于EMG、NCV、MRI、验血或验尿被诊断为患有ALS的患者。在一些实施方式中，诊断方法和/或治疗涉及ALS生物标志物，例如包括，泛素、TAR DNA-结合蛋白(TARDBP、TDP-43)、Nogo-A或SOD1。例如参见Pradat等人，Mol.Diagn.Ther.，2009：13(2)：115-25，其以引用方式合并于此。
在诊断帕金森病(PD)方面，没有用于PD的特定测试或标志物。通常，诊断是基于病史以及通过亲自面谈并观察患者来进行神经学测试，这可包括使用帕金森病统一评分量表。SPECT扫描机的放射示踪剂(称为DaTSCAN)专门用于诊断具有多巴胺丧失性质的帕金森病。该疾病可能难以准确诊断，特别是在其早期，因为其症状与帕金森病的其他病因部分重叠。医师可能需要观察病人一段时间，直到显然是症状始终存在。患有PD的人的CT和MRI脑扫描是正常的，因此不能用于诊断。然而，有时医生可能需要脑扫描或实验室测试来评价可能产生帕金森病迹象的其他疾病。
为了诊断PD，医师会进行标准的神经学测试，包括反应、反射和运动的多种简单测试。PD的诊断通常取决于三个主要迹象中至少两个迹象的存在：静止性震颤、僵直和运动徐缓，以及不存在继发性病因，例如抗精神病药或控制运动的脑区域的多次小的中风。患者倾向于大多数情况下意识到震颤和运动徐缓，但较少意识到僵直。通过测定人可以多么快地一起轻敲手指和大拇指，或上下轻敲足来测试运动徐缓。震颤通过简单的检查来测定。医师通过在患者放松时移动颈、上肢和下肢，感觉移动受阻来评估僵直。位置的不稳定性用“拉伸试验”来测定，其中检查者站在患者身后并当向后拉时要求患者保持其平衡。检查者快速拉背部，来评估患者恢复的能力，注意防止患者跌倒。所述测试也包括仔细记录病史，特别是与可以阻止脑中多巴胺功能的药物的接触。
在一些实施方式中，可用本发明方法治疗的受试者是遭受以下一种或多种症状的受试者，该症状包括但不限于手、臂、腿、颌和脸的震颤；臂、腿和躯干的僵硬和僵直、移动缓慢、较差的平衡和协调以及位置的不稳定性。在一些实施方式中，可用本发明方法治疗的受试者是已经被医师诊断为患有帕金森病的受试者。在一些实施方式中，可用本发明方法治疗的受试者是还未被诊断为患有帕金森病但正在遭受PD症状的受试者。
目前还没有能准确诊断阿尔茨海默病的单个测试。诊断阿尔茨海默包括几种类型的评估。通常用于诊断阿尔茨海默病的评估包括但不限于包括鉴定过去病史的面谈或调查、日常活动困难以及处方药的使用等。医生可能想跟亲近的家庭成员谈话来补充信息。体检可以包括听力和视力、以及血压和脉搏读数的评估。标准的实验室测试可以包括验血和验尿，以帮助排除其他可能的病症。这些检查测量如血细胞计数、甲状腺和肝功能、以及葡萄糖及疾病的其他血基指示物的水平。通常也进行抑郁症筛选。在一些情况下，可收集小的脊髓液样品用于测试。可进行神经心理测试，其中医生使用多种工具来评估记忆力、解决问题的能力、注意力、视力-运动协调和抽象思维，例如进行简单的心算。目的是更好地表征存在的认知症状的类型，其可提供根本病因的线索。建议进行“结构性”脑扫描的脑成像扫描，例如CT或MRI来排除作为症状的理由的脑肿瘤或脑血块。也许能鉴别阿尔茨海默的指示性迹象的其他的脑成像技术足以可靠地用作诊断工具。
在一些实施方式中，可用本发明方法治疗的受试者是遭受以下一种或多种阿尔茨海默病的症状的患者，该症状包括但不限于短期记忆障碍、注意力和空间定向问题、个性变化、语言困难和无法解释的情绪波动。在一些实施方式中，用本发明方法治疗的受试者是已经基于一种或多种诊断性测试(包括但不限于本发明公开的那些测试)被诊断为患有阿尔茨海默病的受试者。在一些实施方式中，可用本发明方法治疗的受试者是还未被诊断为患有阿尔茨海默病但正在遭受阿尔茨海默病的症状的受试者。在一些实施方式中，用本发明方法治疗的受试者已经被诊断为患有1期(轻度)阿尔茨海默病。在一些实施方式中，用本发明方法治疗的受试者已经被诊断为患有2期(中度)阿尔茨海默病。在一些实施方式中，用本发明方法治疗的受试者已经被诊断为患有3期(重度)阿尔茨海默病。
F.试剂盒和制品
除非上下文另有指出，本发明描述的所有制剂和药物制剂可用于本发明描述的试剂盒。在一些实施方式中，所述试剂盒旨在给药氧化剂，包括但不限于亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂，或含有这种氧化剂的药物制剂。在一些实施方式中，所述试剂盒旨在给药免疫调节剂，包括但不限于免疫抑制剂，或含有这种免疫调节剂的药物制剂。所述试剂盒可包含单位剂量的本发明描述的试剂或制剂。在一些变型中，所述试剂盒包含适当的包装。在一些变型中，所述试剂盒包含使用氧化剂和/或免疫调节剂的说明书。在非限制性实例中，所述试剂盒可以包含使用亚氯酸盐制剂来治疗巨噬细胞相关疾病的说明书。因此，所述试剂盒可用于本发明描述的任何治疗方法，且在一些实施方式中包含用于实施本发明描述的任何治疗方法的适当的说明书。在一些实施方式中，所述试剂盒用于治疗本发明描述的任何一种或多种疾病或病症。试剂盒也可以包含给药氧化剂制剂或免疫调节剂制剂的辅助物，例如吸入器、喷雾分配器(例如鼻喷雾)、用于注射的注射器或胶囊、片剂或栓剂的压缩包装。
本发明描述的亚氯酸盐制剂可以试剂盒形式进行包装。在一些变型中，所述试剂盒提供亚氯酸盐和制备用于给药的水性亚氯酸盐制剂的试剂。在一些实施方式中，本发明试剂盒中的制剂包括含亚氯酸根的试剂、非亚氯酸盐氧化剂或免疫抑制剂。在一些变型中，所述制剂是水溶液。在一些变型中，所述制剂是无菌溶液。在一些变型中，试剂盒提供药学可接受的稀释剂，其已经与本发明描述的制剂或药物制剂混合，或以与本发明描述的制剂或药物制剂分开的单独容器来提供。在一些变型中，所述稀释剂是盐溶液。在一些变型中，所述组合物包含可以重组或溶解从而形成本发明描述的制剂或药物制剂的干燥(例如冻干)组合物。当所述制剂是干燥形式时，所述试剂盒可以包含一种或多种药学可接受的溶剂、稀释剂和pH调节剂(单独或作为稀释剂的一部分)。在一些变型中，试剂盒和制品包含活性剂(例如亚氯酸盐)的干燥形式、药学可接受的溶剂和pH调节剂。在一些变型中，所述pH调节剂加入溶剂中。在一些变型中，试剂盒或制品包含干燥形式的活性剂和药学可接受的稀释剂。在一些变型中，所述pH调节剂加入稀释剂。在一些变型中，本发明描述的制剂或药物制剂是无菌重组制剂。在一些变型中，本发明描述的制剂或药物制剂是单位剂型的无菌重组制剂。在一些变型中，本发明描述的制剂或药物制剂是适当包装中的单位剂型的无菌重组制剂。
所述试剂盒包含用于给药或用于分配所述组合物的装置，包括但不限于一个或多个注射器、移液管、透皮贴片或吸入器。
所述试剂盒可以包括与本发明所述制剂联合使用的其他治疗化合物或制剂。这些化合物可以单独形式提供，或与氧化剂和/或免疫调节剂制剂或药物制剂混合。作为非限制性实例，试剂盒可以包含亚氯酸根制剂和二甲双胍制剂。当治疗剂包含在除本发明氧化剂和/或免疫调节剂之外的不同制剂中时，它们可以顺序给药或基本上同时给药。
在一些变型中，所述试剂盒包括用于制备和给药制剂的说明书。在一些变型中，所述试剂盒包括有关制剂副作用的说明书。在另一个变化中，所述试剂盒任选包括任何其他的有关信息。所述说明书可以是任何适当的形式，包括但不限于印刷品、录像带、计算机可读磁盘或光盘。所述说明书可位于盒体内或盒体外，且可以打印在使得说明书易读的形成盒体的任意表面的内部或外部上。
本发明描述了用于治疗患有巨噬细胞相关疾病或对巨噬细胞相关疾病敏感的个体的试剂盒，所述巨噬细胞相关疾病能通过本发明描述的氧化剂(例如亚氯酸盐制剂)来治疗，所述试剂盒包含含有单位剂量的本发明描述的亚氯酸盐制剂的容器和使用说明书。本发明还描述了用于治疗患有巨噬细胞相关疾病或对巨噬细胞相关疾病敏感的个体的试剂盒，所述巨噬细胞相关疾病能通过免疫调节剂(例如免疫抑制剂)来治疗，所述试剂盒包含含有单位剂量的本发明描述的亚氯酸盐制剂的容器和使用说明书。所述容器可以是本领域已知并适于储存和递送口服、静脉内、全身、胃肠外、直肠、尿道、透皮或吸入制剂的任何容器。
试剂盒也可以以含有足够剂量的氧化剂制剂的形式提供，来为个体提供延长时间的有效治疗，包括但不限于约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或更长的任意时间。
本发明也提供了含有本发明描述的制剂或药物制剂的制品，或适当包装中的单位剂型，包括但不限于小瓶或容器，包括但不限于密封小瓶或容器和灭菌的密封小瓶或容器。用于本发明描述的制剂或药物制剂的适当包装的非限制性实例例如包括小瓶(例如密封小瓶)、容器(例如密封容器)、安瓿、瓶、罐、软包装(例如密封迈拉袋或塑料袋)等中的任意包装。这种包装可任选限制制剂所接触的光线量。这些制品还可以为灭菌和/或密封的。
本发明进一步用以下非限制性实施例来说明。
具体实施方式
实施例1：亚氯酸盐的纯化
该过程避光进行，例如，避免上方光线，且避免直接照射。
将亚氯酸钠(80wt％，Sigma-Aldrich lot #09911CD)溶解在1000mL蒸馏水中。将烧瓶置于旋转蒸发器中并将浴温设置到70℃。施加真空，并且增加真空度直到水开始以受控方式蒸馏。施加真空直到混合物剩下大量固体，共蒸去550mL水。采用粗糙烧结玻璃漏斗，通过热溶液的抽吸过滤去除固体。这些固体大多数是氯化钠。
滤液在-25℃下储存足以沉淀亚氯酸盐的时间(大约24小时)。全部混合物冷凝成固体。粉碎冷凝的混合物并趁冷离心过滤。纯化的亚氯酸钠以熔融的冷凝固体收集。离心机具有12英寸的不锈钢吊篮和50微米的聚丙烯袋，并以2000rpm运转。采用离子分离柱进行HPLC分析，离子检测器显示纯度为99.04％。推测该物质是水合物和非水合物的混合物。
实施例2：亚氯酸盐的纯化
进行如实施例1描述的方法，但冷过滤使用粗糙烧结玻璃抽吸过滤而不是离心过滤。第一次过滤后，第一次结晶后亚氯酸盐纯度为91.9％。再次重复结晶步骤。第二次重结晶/抽吸过滤后，亚氯酸盐的纯度为99.5％。
在一种方法中，在17-25℃下用水研磨NaClO2(工业级，纯度80％)的悬浮液，将所述悬浮液储存在-25℃到-5℃，并过滤冷混合物。重复该系列步骤直到亚氯酸钠试验显示离子色谱的曲线下面积＞99.0％。
图5显示根据本发明纯化的亚氯酸钠样品的热重分析(TGA)。温谱图显示从环境温度到约160℃的总失重为40.0％。图6显示根据本发明纯化的亚氯酸钠样品的X射线粉末衍射(XRPD)图。XRPD图表明该物质是晶体。
实施例3：亚氯酸盐制剂pH的调节
为制备低pH的亚氯酸盐制剂，将根据实施例2方法纯化的亚氯酸钠溶解在蒸馏水中并用磁性搅拌器搅拌。将校准的pH探头放入溶液。添加少量磷酸二氢钠一水合物，直到pH达到并稳定在7.62。在pH漂移低于目标pH的情况下，可用0.1N NaOH回调pH。
取样该溶液，通过HPLC测定亚氯酸钠含量。柱：Novosep A-2Alltech 250x 4mm；洗脱剂：3.6mM碳酸钠。速率：0.8mL/min。用抑制型Alltech 650电导率检测器检测。用标准碘定量法进行定量。参见InorganicSyntheses，section under Chlorine(IV)Oxide；Sodium Chlorite analysis，156页。测得浓度为1.36M。为了制备4.25wt％溶液(0.47M)，将200mL稀释到580mL。
实施例4：巨噬细胞相关性疾病-多发性硬化的治疗
实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)是给予实验动物以产生类似于人的多发性硬化(MS)的症状的疾病。其最常用于小鼠和大鼠，但也可在猴、兔和豚鼠中产生。
用在补充有5mg/ml结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的CFA中乳化的200μg的MOG35-55肽皮下免疫5-8周大的雌性C57BL/6小鼠。免疫时和48小时后，小鼠接受250ng百日咳毒素(Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri，USA)的腹膜内注射。7天后，小鼠接受不含百日咳毒素的MOG/CFA的相同辅助药剂(booster)的免疫。EAE的临床疾病通常在免疫后第16天到第20天开始。
巨噬细胞是参与多发性硬化中脱髓鞘的发病机理的重要的效应细胞。这些EAE小鼠将被给药亚氯酸盐来降低或抑制巨噬细胞的活化，从而改善疾病。小鼠将以两种方式处理：1)短期—即，仅足以观察到巨噬细胞表型的期望变化的时间—其可能仅需要一次或两次的亚氯酸盐注射；和2)长期监控疾病进展。建立模型、治疗小鼠并监控CNS损失和神经退化对于本领域技术人员而言是简明易懂的。
如同下述每周四次记录小鼠的得分：0，没有检测到EAE迹象；0.5，远端跛行尾；1，完全跛行尾；1.5，跛行尾且下肢虚弱；2，单边部分下肢瘫痪；2.5双边部分下肢瘫痪；3，完全双边下肢瘫痪；3.5，完全下肢瘫痪且单边上肢瘫痪；4，上肢和下肢全部瘫痪；5，死亡。处死得分大于4但小于5的小鼠。
结果表明亚氯酸盐在治疗小鼠EAE中有效。
实施例5：氧化性药物的体外和体内免疫调节活性的评估
体外试验显示以剂量依赖性方式复制具有体内活性的参比药物的体外活性的药物活性。该实施例的目的是复制WF10亚氯酸盐的体内调节活性。典型的WF10亚氯酸盐的体内调节活性包括但不局于单核细胞HLA-DR表达的调节、TNF-αRNA表达的调节和体内巨噬细胞吞噬功能的恢复。与WF10相比，来测试氧化性药物。一种用于评价氧化性药物的等效性的方法是在剂量变化研究中测试它们对单核细胞表面抗原表达的影响和对分泌分子的影响。
体外药物研究：用亚氯酸盐或WF10处理PBMC(外周血单核细胞)
该研究的目的是评估亚氯酸盐和WF10(基于亚氯酸盐的化合物)对外周血单核细胞(PBMC)的原始培养物的影响，并比较亚氯酸盐和WF10之间的差异。在生物安全室中使用本领域技术人员熟知的用于处理人血样的标准无菌技术和通用预防措施来进行该过程。
在含有2.0g/L葡萄糖、0.3g/L L-谷氨酰胺和2.0g/L NaHCO3、10％胎牛血清和11g/丙酮酸钠的RPMI-1640培养基中培养PBMC。根据本领域已知的标准技术和厂商规约从肝素化血中分离外周血单核细胞(PBMC)并收集在含有肝素钠的BD Vacutainer血液接收管中。培养基中用于亚氯酸盐/WF10处理的PBMC浓度调节至1x106个细胞/mL。
在用亚氯酸盐或WF10处理PBMC方面，分离PBMC并将其在培养基中的浓度调节至1x106个细胞/mL。将PBMC悬液(1x106个细胞/mL)转移到聚丙烯管中：将≤2mL细胞悬液转移至12x75mm的聚丙烯管中；将≥3mL细胞悬液转移至50mL聚丙烯管中。对于剂量响应实验，用各剂量的亚氯酸盐或WF10处理1管PBMC，各剂量用三份培养管试验。亚氯酸盐和WF10如下表所示制备：亚氯酸盐/WF10稀溶液在使用前即时制备。
Figure BPA00001525228701411
Figure BPA00001525228701412
Figure BPA00001525228701421
将不同剂量的亚氯酸盐或WF10添加到各管PBMC悬液中，通过缓慢地上下地吸量几次来温和地混合。对于不含药物的对照管而言，添加相同体积的空白培养基。细胞悬液在37℃下在含有5％的CO2气氛的湿润的孵化箱中培养3天。在第3天，在25℃下以1520RPM(300xg)速度离心PBMC10分钟，收集细胞培养物上清液并储存在-80℃，用于细胞因子测试。细胞沉淀物用PBS(不含Mg+2/Ca+2)洗涤一次，用于免疫表型流式细胞术分析。
免疫表型流式细胞术测试：流式细胞术是测试免疫表型的标准技术，对本领域技术人员而言是众所周知的。简言之，如上述处理的PBMC再悬浮在PBS(不含Mg+2/Ca+2)来产生约0.5-1x106个细胞/mL的最终浓度，并以100μl细胞悬液等分到12x75mm聚苯乙烯管中。在黑暗中在室温下用CD16-PE和CD14-PerCP染色PBMC20分钟。阴性对照由用同种型IgG-PE和IgG-PerCP染色的等分试样组成(所有染色根据厂商说明书进行)。通过添加2mL的PBS(不含Mg+2/Ca+2)来洗涤染色的PBMC，然后在25℃下以1520RPM(300xg)速度离心10分钟。通过添加0.5mL固定液(1％仲甲醛/NaN3/PBS)来固定细胞。用FACSCAN流式细胞仪(Becton-Dickinson)测定荧光发射。
对于培养物上清液定量细胞因子测试，将一些PBMC培养物上清液送到商业实验室，AssayGate，Inc，Ijamsville MD，USA来进行细胞因子定量分析。其他定量细胞因子测试用可商购ELISA试剂盒根据厂商说明书来进行。
图1-4说明测试亚氯酸盐或WF10的两种不同制剂的实施例。亚氯酸盐和WF10体外调节单核细胞的细胞表面抗原和分泌的抗原。对于正常的外周血单核细胞(PBMC)和ALS而言，在CD14+细胞(即单核细胞)上测定细胞表面抗原CD16。对于测定分泌的分子而言，收集正常PBMC培养物上清液，并在与不同浓度的氧化性药物接触三天后进行测定。测定分泌的分子的水平，该分泌的分子例如骨桥蛋白、MMP-9、TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1。所有结果标准化至亚氯酸盐浓度。
图1显示五个样品的正常PBMC与不同浓度的WF10(三角形)或亚氯酸盐(正方形)接触三天后，CD14+细胞上的中值CD16表达水平。当WF10或亚氯酸盐的浓度增加时，所有五个样品中的PBMC上的CD14CD16水平降低了。图2显示用含有150μM亚氯酸盐的亚氯酸盐制剂处理五个ALS血样引起CD14+细胞(即单核细胞)上CD16表面表达的下调。分子的细胞表面表达可以通过本领域已知的多种技术测定，例如流式细胞术。
亚氯酸盐也调节单核细胞的分子的分泌。将单核细胞与不同浓度的亚氯酸盐或WF10接触三天。收集培养物上清液并通过本领域技术人员熟知的酶联免疫吸附测定(ELISA)测定上清液中分泌的分子的水平。这种分泌的分子的实例是骨桥蛋白，其是巨噬细胞趋化性蛋白。如图3所示，单核细胞的骨桥蛋白的分泌被WF10(OPN-W)和亚氯酸盐(OPN-C)下调至与增加亚氯酸盐浓度抑制骨桥蛋白分泌类似的程度，表明亚氯酸盐对巨噬细胞活化和积聚的影响。
也测定一经与亚氯酸盐接触，由PMBC分泌的细胞因子。ALS血样的PBMC与亚氯酸盐或WF10接触三天。收获上清液并通过ELISA测定细胞因子的水平，该细胞因子包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、OPN、基质金属肽酶9(MMP-9)和IL-6。如图4所示，亚氯酸盐下调MCP-1、OPN和MMP-9的分泌，同时与对照相比，它对IL-6分泌没有明显影响。亚氯酸盐和WF10对来自ALS血样的PBMC进行的细胞因子分泌具有类似的影响。如图12所示，用300微摩尔亚氯酸钠处理ALS PBMC3天，由ELISA测定sCD14和sCD163的上清液平均水平(n＝13)，其显示亚氯酸盐下调sCD14和sCD163的分泌。
CD14细胞通常需要C16+分化状态，以从血液迁移到组织。图8显示300微摩尔浓度的亚氯酸钠(n＝4)和多种其他化合物对CD14+细胞中的CD16表达以及单核细胞毒性的影响。实验条件通常如上所述。亚氯酸钠和N-氯代化合物降低CD16的表达。毒性数据根据以下定性等级显示出CD14单核细胞的减少％：“无”是用化合物处理后CD14单核细胞％增加或无变化；+/-是减少小于5％；+是减少11-20％；++是减少21-30％；+++是减少31-40％；和++++是减少41-50％。
如同所示，亚氯酸盐影响单核细胞的细胞表面抗原的表达和分泌的细胞因子两者。
实施例6：II型糖尿病的治疗
肥胖小鼠发展为相当于II型糖尿病的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。被置于高脂肪/高卡路里饮食后，小鼠的内脏脂肪组织(VAT)经历炎性免疫应答。不被理论束缚，炎性应答可能是疾病的致病因素，因为通过用抗CD3(抗T细胞)进行短时间全身处理，抗体炎性应答和疾病可以逆转至少几个月。肥胖患者的人内脏脂肪中的免疫细胞含量似乎和肥胖小鼠中所观察到的非常类似。炎性巨噬细胞出现在肥胖糖尿病小鼠的VAT中，且用抗CD3抗体处理后，这些细胞似乎恢复为非炎性巨噬细胞，表明抗CD3抗体治疗的效果可能至少部分通过巨噬细胞的改变来介导。
饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠模型是II型糖尿病的优异模型。为产生该模型，例如C57Black/6的正常小鼠接受高脂肪/高卡路里饮食。DIO小鼠将被给药亚氯酸盐来逆转其巨噬细胞表型和疾病。小鼠将以两种方式处理：1)短期-即，仅足以观察到巨噬细胞表型的期望变化的时间-其可能仅需要一次或两次的亚氯酸盐注射；和2)长期监控疾病进展。建立模型、治疗小鼠并监控葡萄糖耐量和胰岛素灵敏性对于本领域技术人员而言是简明易懂的。用流式细胞术评估VAT的细胞分析。
实施例7：ALS的治疗
肌萎缩性侧索硬化(ALS)的实验室模型可有助于了解疾病的基本过程，着眼于开发ALS的新疗法。ALS动物模型主要是携带与家族性ALS有关的突变人基因的小鼠。SOD1基因的突变可产生ALS的许多方面。携带突变体SOD1的人基因的小鼠是与基于已知原因的疾病的ALS明确相关的第一个实验室模型。但目前也可利用或正在设计其他模型。人们还工程化了较新的啮齿动物模型(ALS大鼠)来表示人突变体SOD1。该大鼠比较大，更容易进行外科手术，例如干细胞移植，以及需要注射入脊髓的其他方法。ALS的蠕虫、鱼和苍蝇模型将是有价值的工具，因为它们可提供基本和简单的生物学。反映ALS的疾病过程的基于细胞的测试可快速报告潜在的新分子以用于治疗。
ALS动物模型提供了从临床上和从病理学上研究这种不能治愈和致命的人类疾病的机会(Pioro EP，Mitsumoto H Clin Neurosci.1995-1996；3(6)：375-85)。最广泛研究的有四种天然疾病模型，包括三种小鼠模型：运动神经元退化(Mnd)、进行性运动神经元病(pmn)、摇摆(wobbler)以及一种犬科模型：犬遗传性脊髓性肌萎缩(HCSMA)。这些模型中摇摆小鼠是最为广泛研究的，用于临床、病理(核周体、轴突、肌肉)和生化特征的分析。实验诱导的ALS动物模型允许可控地测试多种神经毒性、病毒和免疫介导的机制。最近利用分子技术产生了小鼠模型，其中与人疾病或者运动神经元生物学有关的基因已被操纵。这些模型中临床最相关的是过表达FALS患者的突变SOD1基因的转基因小鼠，其已经为该疾病的运动神经元退化机制提供了重要的见解。因为没有单个动物模型能完全反映ALS的所有临床和病理学特征，选自最相关模型的特征的研究将有助于更好地了解所述疾病的发病机理和/或病因学。
过表达FALS患者的突变SOD1基因的转基因小鼠是优异的ALS模型。将亚氯酸盐给药于这种携带突变体人SOD1基因的ALS小鼠来逆转其巨噬细胞表型和所述疾病。小鼠将以两种方式处理：1)短期-即，仅足以观察到巨噬细胞表型的期望变化的时间-其可能仅需要一次或两次的亚氯酸盐注射；和2)长期监控疾病进展。建立模型、治疗小鼠并监控神经学迹象(包括运动活动)和疾病相关的行为变化对于本领域技术人员而言是简明易懂的。用流式细胞术评估VAT的细胞分析。
实施例8：血单核细胞的迁移
如图9所示，用下腔室中的趋化物和上腔室中的正常PBMC(用圆圈表示)(上下腔室用膜隔开)进行双室迁移研究。四小时后，将由膜捕获的细胞标准化至下腔室中不存在趋化物的背景得分来产生趋化性指数。图10显示左栏的正常巨噬细胞培养物上清液(第3天上清液的10倍稀释物)作为趋化物较之ALS患者巨噬细胞培养物上清液(第3天上清液的10倍稀释物)作为趋化物的结果。结果表明ALS巨噬细胞产生吸引PBMC的趋化因子。图11显示向PBMC中添加300微摩尔亚氯酸钠(4小时)对比未经处理的PBMC的结果。未经处理的PBMC向10％FBS(含趋化因子的胎牛血清)移动的趋化性指数大于经亚氯酸钠处理的PBMC(图11右栏)。结果表明用亚氯酸钠处理正常PBMC阻止了向趋化物的迁移响应。
尽管此处显示并描述了本发明的优选实施方式，本领域技术人员理解这种实施方式仅以举例方式提供。在不离开本发明的情况下，本领域技术人员人员可想到许多变型、改变和替换。应理解此处描述的本发明实施方式的各种替代物可用于实施本发明。本发明的范围是根据所附权利要求限定的，且包括覆盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等价物。

Claims (35)

1.降低给药于需要治疗的受试者的免疫调节剂的副作用的方法，所述方法包括将氧化剂与所述免疫调节剂联合给药于所述受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其中给药所述免疫调节剂来治疗选自下组的巨噬细胞相关疾病：癌症、多发性硬化、类风湿性关节炎、巨噬细胞活化综合征、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、川崎病、哮喘、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、肉状瘤病、牙周炎、Whipple病、肺泡蛋白沉着症、巨噬细胞相关肺病、利什曼原虫病、血液透析相关炎症、微生物感染、移植相关并发症、代谢综合征、高血压和炎性神经系统疾病。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节剂选自下组：免疫抑制剂、巨噬细胞迁移抑制剂、抗炎剂和免疫调节抗体。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂选自：
i)不含卤素的活性氧化合物，选自硝酸钾(KNO3)、高锰酸盐、硝酸铵铈(IV)、六价铬化合物、铬酸盐/重铬酸盐化合物、硝酸铵银、亚砜、过硫酸、四氧化锇(OsO4)、硝酸、一氧化二氮(N2O)、过氧化氢、有机过氧化物、超氧化物和臭氧；
ii)不含氧的活性卤素化合物，选自氟、氯、溴和碘；
iii)活性卤素-活性氧化合物，选自亚氯酸钠和四氯癸氧；以及
iv)N-卤代化合物，选自下组：N-卤代邻苯二甲酰亚胺、N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代邻磺酰苯甲酰亚胺、N，N-二卤代氨基甲酸乙酯、N-卤代乙酰苯胺、1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲、三卤代异氰脲酸和二卤代异氰脲酸钠。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是亚氯酸钠。
6.增强给药于需要治疗的受试者的免疫调节剂的效果的方法，所述方法包括将氧化剂与所述免疫调节剂联合给药于所述受试者。
7.如权利要求6所述的方法，其中给药所述免疫调节剂来治疗选自下组的巨噬细胞相关疾病：癌症、多发性硬化、类风湿性关节炎、巨噬细胞活化综合征、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、川崎病、哮喘、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、肉状瘤病、牙周炎、Whipple病、肺泡蛋白沉着症、巨噬细胞相关肺病、利什曼原虫病、血液透析相关炎症、微生物感染、移植相关并发症、代谢综合征、高血压和炎性神经系统疾病。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述免疫调节剂选自下组：免疫抑制剂、巨噬细胞迁移抑制剂、抗炎剂和免疫调节抗体。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述氧化剂选自：
i)不含卤素的活性氧化合物，选自硝酸钾(KNO3)、高锰酸盐、硝酸铵铈(IV)、六价铬化合物、铬酸盐/重铬酸盐化合物、硝酸铵银、亚砜、过硫酸、四氧化锇(OsO4)、硝酸、一氧化二氮(N2O)、过氧化氢、有机过氧化物、超氧化物和臭氧；
ii)不含氧的活性卤素化合物，选自氟、氯、溴和碘；
iii)活性卤素-活性氧化合物，选自亚氯酸钠和四氯癸氧；以及
iv)N-卤代化合物，选自下组：N-卤代邻苯二甲酰亚胺、N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代邻磺酰苯甲酰亚胺、N，N-二卤代氨基甲酸乙酯、N-卤代乙酰苯胺、1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲、三卤代异氰脲酸和二卤代异氰脲酸钠。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述氧化剂是亚氯酸钠。
11.治疗与活性巨噬细胞的迁移有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者，其中所述氧化剂选自下组：不含卤素的活性氧化合物、不含氧的活性卤素化合物、活性卤素-活性氧化合物和N-卤代化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中：
i)所述不含卤素的活性氧化合物选自硝酸钾(KNO3)、高锰酸盐、硝酸铵铈(IV)、六价铬化合物、铬酸盐/重铬酸盐化合物、硝酸铵银、亚砜、过硫酸、四氧化锇(OsO4)、硝酸、一氧化二氮(N2O)、过氧化氢、有机过氧化物、超氧化物和臭氧；
ii)所述不含氧的活性卤素化合物选自氟、氯、溴和碘；
iii)所述活性卤素-活性氧化合物选自亚氯酸钠和四氯癸氧；以及
iv)所述N-卤代化合物选自下组：N-卤代邻苯二甲酰亚胺、N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代邻磺酰苯甲酰亚胺、N，N-二卤代氨基甲酸乙酯、N-卤代乙酰苯胺、1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲、三卤代异氰脲酸和二卤代异氰脲酸钠。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述氧化剂是亚氯酸钠。
14.治疗与单核细胞过度活化为活性巨噬细胞有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者，其中所述氧化剂选自下组：不含卤素的活性氧化合物、不含氧的活性卤素化合物和N-卤代化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中：
i)所述不含卤素的活性氧化合物选自硝酸钾(KNO3)、高锰酸盐、硝酸铵铈(IV)、六价铬化合物、铬酸盐/重铬酸盐化合物、硝酸铵银、亚砜、过硫酸、四氧化锇(OsO4)、硝酸、一氧化二氮(N2O)、过氧化氢、有机过氧化物、超氧化物和臭氧；
ii)所述不含氧的活性卤素化合物选自氟、氯、溴和碘；
iii)所述活性卤素-活性氧化合物选自亚氯酸钠和四氯癸氧；以及
iv)所述N-卤代化合物选自下组：N-卤代邻苯二甲酰亚胺、N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代邻磺酰苯甲酰亚胺、N，N-二卤代氨基甲酸乙酯、N-卤代乙酰苯胺、1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲、三卤代异氰脲酸和二卤代异氰脲酸钠。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述氧化剂选自1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲和氯胺-T。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病与过度的CD14CD16表达有关。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病是选自下组的神经退化性疾病：肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)及其并发症。
19.亚氯酸钠化合物，其中所述化合物是纯度大于95％的结晶固体。
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是纯度大于99％的结晶固体。
21.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物的x射线粉末衍射图具有以2θ度为约21、30、31、32、34和39表示的峰。
22.药物组合物，其含有一种或多种药物赋形剂和权利要求19所述的化合物，其中所述组合物为固体。
23.药物组合物，其含有：
(a)权利要求19所述的化合物；
(b)pH调节剂；和
(c)药学可接受的赋形剂或载体，
其中所述组合物是液体，与不含有所述pH调节剂的相同组合物相比，其具有25％更小的pH漂移。
24.如权利要求23所述的组合物，其中所述pH调节剂是磷酸氢二钠。
25.治疗II型糖尿病或相关并发症的方法，包括将有效量的药物组合物给药于需要治疗的受试者，所述组合物包含亚氯酸盐或含亚氯酸根的试剂。
26.治疗与单核细胞或活性巨噬细胞的迁移有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者，其中所述氧化剂选自下组：不含卤素的活性氧化合物、不含氧的活性卤素化合物、活性卤素-活性氧化合物和N-卤代化合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述疾病以CD14+细胞中CD16表达水平升高为特征。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述氧化剂选自亚氯酸钠、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲和氯胺-T。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述疾病以PBMC响应趋化物的迁移为特征。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述氧化剂是亚氯酸钠。
31.治疗与活性巨噬细胞过量产生sCD14和/或sCD163有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的氧化剂给药于需要治疗的受试者，其中所述氧化剂选自下组：不含卤素的活性氧化合物、不含氧的活性卤素化合物、活性卤素-活性氧化合物和N-卤代化合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述氧化剂是亚氯酸钠。
33.诊断受试者的巨噬细胞相关疾病的方法，包括测量受试者的生物标志物水平，并将测得的生物标志物水平与所述生物标志物的正常和患病水平相关联，其中所述生物标志物选自CD14+细胞中的CD16表达、sCD14、sCD163、巨噬细胞的趋化物的表达，及其组合。
34.测定用氧化剂治疗受试者的巨噬细胞相关疾病的功效的方法，包括：
i)用氧化剂启动治疗；
ii)测定受试者的生物标志物水平；和
iii)将所测得的生物标志物水平与所述生物标志物的正常和患病水平和/或治疗前所述受试者的生物标志物水平相关联；
其中所述生物标志物选自CD14+细胞中的CD16表达、sCD14、sCD163、巨噬细胞的趋化物的表达，及其组合。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述氧化治疗是亚氯酸钠。
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