JP6122652B2 - プロテアソーム活性化剤 - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
項1.
式(I);
R1及びR2は、それぞれ、OAc基、OBu基、ヒドロキシル基又は水素原子を示し、且つ、R1がOAc基、OBu基又はヒドロキシル基であるときR2は水素原子であり、R2がOAc基、OBu基又はヒドロキシル基であるときR1は水素原子であり、
R3及びR4は、(i)R3がOAc基又はOBu基を示し、R4が水素原子を示すか、(ii)R3が水素原子を示し、R4がOAc基又はOBu基を示すか、又は(iii)R3及びR4ともに水素原子を示し、
R5は、
OAc基はアセトキシ基を、OBu基はイソブトキシ基を示す。)
で表される化合物を含む、プロテアソーム活性化剤。
項2.
1’−アセトキシチャビコールアセテート、
1−アセトキシ−1−(2,4−ジアセトキシフェニル)−2−プロペン、
1−アセトキシ−1−(3,4−ジアセトキシフェニル)−2−プロペン、
1−アセトキシ−1−(4−アセトキシフェニル)−2−ヘプチン、
1−ヒドロキシ−3−(4−アセトキシフェニル)−2−プロペン、
1−アセトキシ−1−フェニル−2−プロペン、
1−イソブトキシ−1−(4−イソブトシキフェニル)−2−プロペン、
1−アセトキシ−1−(4−アセトシキフェニル)プロパン、
1−アセトキシ−3−(4−アセトキシフェニル)−2−プロペン、及び
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン酸
からなる群より選択される少なくとも1種の化合物を含む、プロテアソーム活性化剤。
項3.
神経変性疾患の予防又は治療剤である、項1又は2に記載のプロテアソーム活性化剤。
項4.
神経変性疾患が、アルツハイマー病又はパーキンソン病である、項3に記載のプロテアソーム活性化剤。
項5.
1’−アセトキシチャビコールアセテート又は1−ヒドロキシ−3−(4−アセトキシフェニル)−2−プロペンを含む、パーキンソン病予防又は治療剤。
R1及びR2は、それぞれ、OAc基、OBu基、ヒドロキシル基又は水素原子を示し、且つ、R1がOAc基、OBu基又はヒドロキシル基であるときR2は水素原子であり、R2がOAc基、OBu基又はヒドロキシル基であるときR1は水素原子であり、
R3及びR4は、(i)R3がOAc基又はOBu基を示し、R4が水素原子を示すか、(ii)R3が水素原子を示し、R4がOAc基又はOBu基を示すか、又は(iii)R3及びR4ともに水素原子を示し、
R5は、
〔細胞培養方法〕
10%馬血清および5%牛胎児血清を含むDMEM培地(以下、特に断らない限り、この培地を細胞培養に用いた)で80%コフルエント状態になるまで5%CO2インキュベーター内で3〜5日間37℃で培養した。ピペッティング処理によって細胞を剥がした後、細胞数を2.5×105 cells/mlになるように調整した。96well plateに細胞浮遊液を100μLずつ添加し、1晩37℃で細胞を付着させた。その後、神経成長因子(NGF)を50 ng/mlの濃度で添加し、2日間さらに培養して神経細胞への分化誘導を行ったものを実験に用いた。
〔プロテアソーム活性測定方法〕
プロテアソーム活性の測定は、proteasome -GloTM Cell Based Assay kit (Promega)を用いて行った。なお、当該キットにはProteasome-GloTM Cell Based Assay Reagentが備えられており、当該Reagentは、プロテアソームに対する発光基質、Suc-LLVY-aminoluciferinがバッファーに溶解したものであって、実験系に当該Reagentが添加されると、プロテアソームによる基質の切断、さらにルシフェラーゼ反応による発光シグナルの生成が直ちに起こる。この発光シグナルが細胞内のプロテアソーム活性量に比例していることを利用して、プロテアソーム活性化を測定できる。
〔細胞生存率の検討方法〕
細胞生存率の検討は、MTT法を用いて行った。なお、当該方法は、MTT 〔3 - ( 4, 5 - Dimethylthial - 2 - yl ) - 2, 5-Diphenyltetrazalium Bromide〕は淡黄色の基質であるところ、生細胞のミトコンドリアにより開裂して(死細胞では開裂しない)晴青色のホルマザン(Formazan)を生成する性質があり、このホルマザンの生成量が生細胞数と相関していることを利用して、細胞生存率を検討する方法である。
上述したように分化誘導を行った培養細胞について、培地を交換し、これと同時にサンプル(ACA、培地に加えた際の終濃度2.5μM)を添加した後、1、3、6、9又は24時間培養を行った。また、サンプルを加えない実験(コントロール)も同時に行った。そして、プロテアソーム活性を測定した。当該結果を図2に示す。またさらに、同様の実験を、ACA終濃度が0、1.25、2.5又は5.0μMとなるように調整した上で行い、プロテアソーム活性を測定した。当該結果を図3に示す。
上記表1に記載の各ACA類似化合物(但しクマル酸は除く)、及び下記表2に記載のACA類似化合物、計10種類のACA類似化合物について、上記検討1でACAについて行った検討と同様の検討を行った。なお、表2に記載の化合物の化学構造式を図4に示す。
神経細胞にアミロイドβを曝露させることによって作製したアルツハイマー病モデル細胞において、アミロイドβの細胞毒性に及ぼすACAの影響について検討した。なお、アルツハイマー病は脳神経細胞内でのアミロイドβの蓄積により引き起こされる可能性が高いことはよく知られている。
神経細胞にマンガンを曝露させることによりパーキンソン病モデル細胞を作製し、マンガンの細胞毒性に対するACAおよびACAi−OHの影響を検討した。なお、神経細胞にマンガンを曝露させることによりパーキンソン病モデルを作製できることは、例えばBRAIN RESEARCH (2010) 201−207や、Free Radical Biology & Medicine, 36: 1144−1154, 2004に記載されるように、公知である。
Claims (7)
- 式(I);
R1及びR2は、それぞれ、OAc基、OBu基、ヒドロキシル基又は水素原子を示し、且つ、R1がOAc基、OBu基又はヒドロキシル基であるときR2は水素原子であり、R2がOAc基、OBu基又はヒドロキシル基であるときR1は水素原子であり、
R3及びR4は、(i)R3がOAc基又はOBu基を示し、R4が水素原子を示すか、
(ii)R3が水素原子を示し、R4がOBu基を示すか、又は(iii)R3及びR4とも
に水素原子を示し、
ただし、R1、R2、R3、及びR4が全て水素原子であることはなく、
R5は、
OAc基はアセトキシ基を、OBu基はイソブトキシ基を示す。)
で表される化合物を含む、プロテアソーム活性化剤。 - 1’−アセトキシチャビコールアセテート、
1−アセトキシ−1−(2,4−ジアセトキシフェニル)−2−プロペン、
1−アセトキシ−1−(3,4−ジアセトキシフェニル)−2−プロペン、
1−アセトキシ−1−(4−アセトキシフェニル)−2−ヘプチン、
1−ヒドロキシ−3−(4−アセトキシフェニル)−2−プロペン、
1−イソブトキシ−1−(4−イソブトシキフェニル)−2−プロペン、
1−アセトキシ−1−(4−アセトシキフェニル)プロパン、及び
1−アセトキシ−3−(4−アセトキシフェニル)−2−プロペン、
からなる群より選択される少なくとも1種の化合物を含む、プロテアソーム活性化剤。 - 神経変性疾患の予防又は治療剤である、請求項1〜4のいずれかに記載のプロテアソーム活性化剤。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病又はパーキンソン病である、請求項5に記載のプロテアソーム活性化剤。
- 1’−アセトキシチャビコールアセテート又は1−ヒドロキシ−3−(4−アセトキシフェニル)−2−プロペンを含む、パーキンソン病予防又は治療剤。
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