KR20230169147A - 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20230169147A
KR20230169147A KR1020237034557A KR20237034557A KR20230169147A KR 20230169147 A KR20230169147 A KR 20230169147A KR 1020237034557 A KR1020237034557 A KR 1020237034557A KR 20237034557 A KR20237034557 A KR 20237034557A KR 20230169147 A KR20230169147 A KR 20230169147A
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KR
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abatacept
aldesleukin
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KR1020237034557A
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스탠리 허쉬 아펠
알리레자 파리다르
하워드 버먼
Original Assignee
더 메서디스트 하스피틀
코야 테라퓨틱스 아이엔씨.
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Abstract

본 개시내용은 질환, 예컨대, 신경변성 및 신경염증성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트 및 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨을 별개로 또는 단일 제형으로 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 명세서에는 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트 및 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

질환 치료를 위한 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제63/159,919호(출원일: 2021년 3월 11일), 미국 가출원 제63/225,846호(출원일: 2021년 7월 26일) 및 미국 가출원 제63/310,839호(출원일: 2022년 2월 16일)의 이익을 주장하며, 이들 각각은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명 "14678-014-228_SEQ_LISTING.txt"(작성일: 2022년 3월 9일, 크기 12,142바이트)의 텍스트 파일로 본 출원과 함께 제출된 서열 목록을 참조에 의해 포함한다.
1. 기술분야
본 개시내용은 질환, 예컨대, 신경변성(neurodegenerative) 및 신경염증성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트 및 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨을 별개로 또는 단일 제형으로 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 명세서에는 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트 및 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
염증성 및 신경염증성 기전은 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질환을 비롯한 광범위한 파괴적인 질환에 기여한다. 이와 같은 신경변성 질환은 시간이 지남에 따라 더욱 악화될 엄청난 건강 및 경제적 부담을 초래한다.
현재, 이러한 질환에 대한 질환-변형 치료법은 이용 가능하지 않다. 항염증 치료법은 다양한 신경변성 질환을 개선하기 위해 수십 년 동안 활용되어 왔다. 그러나, 단일 약물/표적 접근법에서는 거의 진전이 이루어지지 않았다.
점점 더 많은 연구에서 이와 같은 질환의 병인에 면역계가 관여한다는 점을 지적하고 있고, 질환 발병의 주요 매개체로서 면역 세포의 기능 장애를 지적하고 있다. 면역계 및 이의 구성요소의 복잡한 신호전달 기전 및 내장된 중복성은 이러한 단일 약물/단일 표적 항염증 접근법의 비효율성을 설명하는 데 도움이 될 수 있다.
최근에는 조절 T 세포(Treg) 세포 요법이 큰 가능성을 나타내었고, 이는 질환에 기여하는 면역계 기능 장애를 억제하는 보다 포괄적인 접근법을 나타낼 수 있다. 예를 들어, ALS 환자에게 확장된 자가 Treg를 투여하는 것과 관련된 임상 시험은, Treg 요법이 질환의 초기 및 후기 단계 동안 진행 속도를 둔화시키고 Treg 억제 기능이 질환 진행 둔화와 상관관계가 있음을 보고한다(Thonhoff, J.R. et al., 2018, Neurology-Neuroimmunology 신경염증 5(4)).
그럼에도 불구하고, 염증을 억제하고/하거나 항염증 면역계 성분을 촉진할 수 있는 추가적인 치료법의 개발에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
일 양상에서, 본 명세서에는 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
i) CTLA-4-함유 단백질; 및
ii) IL-2 단백질
을 투여하는 단계를 포함하되;
이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 정맥내로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 인간 CTLA-4 세포외 도메인을 포함한다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 융합 단백질, 예를 들어, 인간 CTLA-4 세포외 도메인 및 인간 면역글로불린 Fc 도메인, 예를 들어, 면역글로불린 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3을 포함하는 변형된 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 특별한 실시형태에서, 인간 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 글리코실화된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 하기 아미노산 서열 단량체를 포함한다:
구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 2개의 단량체의 동종이량체를 포함하고, 각각의 단량체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 하기 아미노산 서열 단량체를 포함한다:
구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 2개의 단량체의 동종이량체를 포함하고, 각각의 단량체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 벨라타셉트이다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 인간 IL-2 단백질이다. 특별한 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함한다. 특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여되어 있다. 특별한 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여되어 있고, 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함한다.
특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
구체적인 실시형태에서, IL-2 단백질은 글리코실화되지 않는다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
일 양상에서, 본 명세서에는 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
i) 아바타셉트; 및
ii) 알데스류킨
을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함하는 투여 주기를 포함하되;
이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다.
특정 실시형태에서, 아바타셉트는 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트는 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트는 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, 알데스류킨은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, 알데스류킨은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 알데스류킨은 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 정맥내로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상의 기간에 걸쳐서 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 2주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 2주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 2주마다 1회 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 3주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 3주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 3주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 3주마다 1회 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 4주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 4주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 4주마다 1회 투여된다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 2주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, 대상체에 대한 CTLA-4-함유 단백질의 제1 투여는 IL-2 단백질 투여 없이 수행된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 대상체에 대한 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨 투여는 3주에 시작하고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 2주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 1일 1회 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 대상체에 대한 CTLA-4-함유 단백질의 제1 투여는 TL-2 단백질 투여 없이 수행된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 대상체에 대한 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨 투여는 3주에 시작하고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 매일 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 3주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 3주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 3주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 3주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 3주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 3주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 1일 1회 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 대상체에 대한 CTLA-4-함유 단백질의 제1 투여는 IL-2 단백질 투여 없이 수행된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 3주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 3주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 4주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주, 16주, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상 동안 4주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 1일 1회 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 대상체에 대한 CTLA-4-함유 단백질의 제1 투여는 IL-2 단백질 투여 없이 수행된다.
특정 실시형태에서, 약 5㎎ 내지 약 200㎎, 약 10㎎ 내지 약 200㎎, 약 15㎎ 내지 약 200㎎, 약 20㎎ 내지 약 200㎎, 약 25㎎ 내지 약 200㎎, 약 50 내지 약 200㎎, 약 50㎎ 내지 약 175㎎, 약 50㎎ 내지 약 150㎎ 또는 약 50㎎ 내지 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 50㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 0.4㎖ 부피의 약 50㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 87.5㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 0.7㎖ 부피의 약 87.5㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 1.0㎖ 부피의 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 1×104 내지 약 1×107, 약 5×104 내지 약 1×107, 약 1×105 내지 약 1×107, 약 5×105 내지 약 1×107, 5×105 내지 약 5×106, 5×105 내지 약 4×106, 5×105 내지 약 3×106, 5×105 내지 약 2×106, 약 5×105 내지 약 1×106 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 피하로 투여된다.
구체적인 실시형태에서, 약 500,000 단위 내지 3,000,000 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 대상체에게 피하로 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 약 500,000 단위 내지 2,000,000 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 대상체에게 피하로 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 약 500,000 단위 내지 1,000,000 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 대상체에게 피하로 투여된다.
일 양상에서, 본 명세서에는 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
i) CTLA-4-함유 단백질; 및
ii) IL-2 단백질
을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함하되;
이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 제형은 대상체에게 1회 이상 투여된다. 특정 실시형태에서, 제형은 대상체에게 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상의 기간에 걸쳐서 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 벨라타셉트이다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
일 양상에서, 본 명세서에는 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 제1일에 시작하고 대상체에게
i) CTLA-4-함유 단백질; 및
ii) IL-2 단백질
을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는 투여 주기를 포함하되; 이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 제형은 투여 주기 동안 대상체에게 1회 이상 투여될 수 있다.
이 방법은 1회 이상의 투여 주기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 방법은 1회 초과의 투여 주기를 포함하고, 각각의 투여 주기는 동일하다. 특정 실시형태에서, 방법은 1회 이상의 투여 주기를 포함하고, 적어도 하나의 투여 주기는 또 다른 것과 상이하다. 투여 주기는 1회 이상 반복될 수 있다. 하나의 투여 주기의 완료와 다음 투여 주기의 시작 사이에는 일정 기간이 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 벨라타셉트이다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
설명의 용이성을 위해서, 제형은 본 명세서에서 "CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형" 또는 "IL-2 단백질/CTLA-4-함유 단백질 제형"으로 지칭될 수 있다. CTLA-4-함유 단백질이 아바타셉트이고 IL-2 단백질이 알데스류킨인 예에서, 제형은 본 명세서에서 "아바타셉트/알데스류킨 제형" 또는 "알데스류킨/아바타셉트 제형"으로 지칭될 수 있다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형은 대상체에게 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형은 대상체에게 피하로 투여된다. 구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형은 대상체에게 정맥내로 투여된다.
이러한 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 대상체에게 1 내지 10회 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 단일 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 2일 동안 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 4일 동안 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 5일 동안 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 6일 동안 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 7일 동안 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 적어도 비연속 2일 동안 매일 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다. 비제한적인 일 실시형태에서, 예를 들어, CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형은 먼저 제1일에 대상체에게 투여되고, 다음으로 투여 주기의 제3일, 제4일, 제5일, 제6일 또는 제7일에 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 방법은 2 내지 13 투여 주기를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 1 내지 12회 반복된다. 구체적인 실시형태에서, 방법은 7회 투여 주기를 포함하고, 예를 들어, 투여 주기는 6회 반복된다. 특별한 실시형태에서, 각각의 투여 주기, 예를 들어, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 10 내지 28일에 시작한다. 특별한 실시형태에서, 각각의 투여 주기, 예를 들어, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 완료 후 10 내지 28일에 시작한다. 구체적인 실시형태에서, 각각의 투여 주기, 예를 들어, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다. 특별한 실시형태에서, 각각의 투여 주기, 예를 들어, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 완료 후 14일에 시작한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 제1 투여 주기는 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형을, 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 매일 투여하는 것을 포함하고, 제1 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 IL-2 단백질을 포함하는 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 8.75㎎ 내지 약 87.5㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 12.5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함하되, 제형은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상의 기간에 걸쳐서 계속되고, 예를 들어, 투여 주기는 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 이상의 기간에 걸쳐서 반복된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 대상체에 대한 CTLA-4-함유/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형의 제1 투여 전에 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형을 투여하는 단계를 더 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 제1 투여 주기의 제1일의 14일 전에, 즉, 대상체에 대한 CTLA-4-함유/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형의 제1 투여 14일 전에 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형을 투여하는 단계를 더 포함한다.
구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 제형은 50㎎ 내지 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 50㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 87.5㎎의 CTLA-4-함유 단백질 또는 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 50㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트, 예를 들어, 50㎎의 아바타셉트, 87.5㎎의 아바타셉트 또는 125㎎의 아바타셉트를 포함한다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형은 대상체에게 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형은 대상체에게 피하로 또는 정맥내로 투여된다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 전두측두엽 치매 또는 헌팅턴병이다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 신경변성 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 신경염증성 질환 또는 장애는 뇌졸중, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 시신경염, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 길렝-바레 증후군, 횡단 척수염, 시신경 척수염, 뇌전증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌염, 중추 신경계 혈관염, 신경사르코이드증, 자가면역 또는 감염 후 뇌염 또는 만성 수막염과 연관된다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 방법은 추가적인 치료적 중재를 수행하는 것을 추가로 포함하며, 추가적인 치료적 중재는 인지 재활 프로그램, 신경자극 기술 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 인지 재활 프로그램은 컴퓨터 구현된 인지 재활 프로그램이다. 특정 실시형태에서, 신경자극 기술은 침습적 뇌자극(IBS) 기술이다. 일부 실시형태에서, 신경자극 기술은 비침습적 뇌자극(NIBS) 기술이다. 일부 실시형태에서, IBS 기술은 뇌심부 자극술(deep brain stimulation: DBS) 및 침습적 미주 신경 자극술(invasive vagus nerve stimulation: VNS)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, NIBS 기술은 경두개 자기 자극술(transcranial magnetic stimulation: TMS), 경두개 직류 자극술(transcranial direct current stimulation: tDCS), 경두개 교류 자극술(transcranial alternating current stimulation: tACS), 전기경련 치료(electroconvulsive treatment: ECT), 자기 발작 요법(magnetic seizure therapy: MST), 두개 전기자극술(cranial electrostimulation: CES) 및 비침습적 VNS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 명세서에는 별개의 용기에, i) 하나 이상의 용량의 50 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형 및 ii) 하나 이상의 용량의 500,000 내지 3,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용량의, 50㎎의 아바타셉트, 87.5㎎의 아바타셉트 또는 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 아바타셉트는 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 케이크로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 아바타셉트의 제형은 피하 투여 또는 정맥내 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용량의, 500,000 내지 2,000,000 단위의 알데스류킨 또는 1,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 알데스류킨은 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 케이크로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 알데스류킨의 제형은 피하 투여 또는 정맥내 투여에 적합하다.
일 양상에서, 본 명세서에는 하나 이상의 용량의 CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질("CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량")을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 용량의 아바타셉트 및 알데스류킨("아바타셉트/알데스류킨 용량")을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 5㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특별한 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 8.75㎎ 내지 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 29.17㎎의 아바타셉트 및 1×105 단위의 알데스류킨, 1×106 단위의 알데스류킨 또는 1×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 29.17㎎의 아바타셉트 및 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특별한 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 5㎎ 내지 50㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 16.67㎎의 아바타셉트 및 1×105 단위의 알데스류킨, 1×106 단위의 알데스류킨 또는 1×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 16.67㎎의 아바타셉트 및 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특별한 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 12.5㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 41.67㎎의 아바타셉트 및 1×105 단위의 알데스류킨, 1×106 단위의 알데스류킨 또는 1×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 41.67㎎의 아바타셉트 및 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 표 4에 제시된 바와 같은 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 용액, 예를 들어, 수성 용액이다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.4㎖, 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.7㎖, 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.0㎖, 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.5㎖ 또는 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/2.0㎖의 농도로 약제학적 조성물에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
추가 예시적인 실시형태는 다음과 같다:
1. 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
i) CTLA-4-함유 단백질; 및
ii) IL-2 단백질
을 투여하는 단계를 포함하되;
상기 방법은 상기 치료된 대상체에서 상기 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 인간 CTLA-4 세포외 도메인을 포함하는, 방법.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 융합 단백질인, 방법.
4. 실시형태 3에 있어서, 상기 융합 단백질은 인간 CTLA-4 세포외 도메인 및 인간 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서, 상기 Fc 도메인은 면역글로불린 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3을 포함하는 변형된 Fc 도메인인, 방법.
6. 실시형태 4 또는 5에 있어서, 상기 인간 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인인, 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 글리코실화된, 방법.
8. 실시형태 1항 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 하기 아미노산 서열 단량체를 포함하는, 방법:
9. 실시형태 8에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 2개의 단량체의 동종이량체를 포함하는, 방법.
10. 실시형태 1에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트인, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-2 단백질은 인간 IL-2 단백질인, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 상기 인간 IL-2 단백질은 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함하는, 방법.
13. 실시형태 11 또는 12에 있어서, 상기 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여된, 방법.
14. 실시형태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함하는, 방법:
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-2 단백질은 글리코실화되지 않은, 방법.
16. 실시형태 11에 있어서, 상기 IL-2 단백질은 알데스류킨인, 방법.
17. 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
i) 아바타셉트; 및
ii) 알데스류킨
을 투여하는 단계를 포함하되;
상기 방법은 상기 치료된 대상체에서 상기 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키는, 방법.
18. 실시형태 17에 있어서, 상기 아바타셉트는 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
19. 18에 있어서, 상기 아바타셉트는 피하로 투여되는, 방법.
20. 18에 있어서, 상기 아바타셉트는 정맥내로 투여되는, 방법.
21. 실시형태 17에 있어서, 상기 알데스류킨은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
22. 21에 있어서, 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
23. 21에 있어서, 상기 알데스류킨은 정맥내로 투여되는, 방법.
24. 실시형태 17에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
25. 실시형태 17에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 정맥내로 투여되는, 방법.
26. 실시형태 17 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 아바타셉트는 2주마다 1회 투여되는, 방법.
27. 실시형태 26에 있어서, 상기 아바타셉트는 2주마다 1회 피하로 투여되는, 방법.
28. 실시형태 26 또는 27에 있어서, 상기 아바타셉트는 15주 동안 2주마다 1회 투여되는, 방법.
29. 실시형태 17 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 알데스류킨은 연속 3일 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
30. 실시형태 29에 있어서, 상기 알데스류킨은 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여되는, 방법.
31. 실시형태 17 내지 25 중 어느 하나에 있어서,
a) 상기 아바타셉트는 2주마다 1회 투여되고;
b) 상기 알데스류킨은 상기 아바타셉트가 투여되는 당일에 시작하여 연속 3일 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
32. 실시형태 31에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
33. 실시형태 17 내지 25 중 어느 하나에 있어서,
a) 상기 아바타셉트는 15주 동안 2주마다 1회 투여되고;
b) 알데스류킨 투여는 제3주에 시작되고;
c) 일단 알데스류킨 투여가 시작되면 상기 알데스류킨은 상기 아바타셉트가 투여되는 당일에 시작하여 연속 3일 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
35. 실시형태 17 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 아바타셉트는 50㎎ 내지 125㎎ 범위의 양으로 투여되는, 방법.
36. 실시형태 35에 있어서, 상기 아바타셉트는 50㎎ 양으로 투여되는, 방법.
37. 실시형태 36에 있어서, 상기 아바타셉트는 0.4㎖ 부피로 피하로 투여되는, 방법.
38. 실시형태 35에 있어서, 상기 아바타셉트는 87.5㎎ 양으로 투여되는, 방법.
39. 실시형태 38에 있어서, 상기 아바타셉트는 0.7㎖ 부피로 피하로 투여되는, 방법.
40. 실시형태 35에 있어서, 상기 아바타셉트는 125㎎ 양으로 투여되는, 방법.
41. 실시형태 40에 있어서, 상기 아바타셉트는 1.0㎖ 부피로 피하로 투여되는, 방법.
42. 실시형태 17 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 알데스류킨은 500,000 단위 내지 3,000,000 단위 범위의 양으로 투여되는, 방법.
43. 실시형태 42에 있어서, 상기 알데스류킨은 500,000 단위 내지 2,000,000 단위 범위의 양으로 투여되는, 방법.
44. 실시형태 43에 있어서, 상기 알데스류킨은 1,000,000의 양으로 투여되는, 방법.
45. 실시형태 42 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
46. 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1일에 시작하고 상기 대상체에게
i) 아바타셉트; 및
ii) 알데스류킨
을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함하는 투여 주기를 포함하되;
상기 방법은 상기 치료된 대상체에서 상기 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키는, 방법.
47. 실시형태 46에 있어서, 상기 제형은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
48. 실시형태 46에 있어서, 상기 제형은 피하로 투여되는, 방법.
49. 실시형태 46에 있어서, 상기 제형은 정맥내로 투여되는, 방법.
50. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 상기 제형을 1 내지 10회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
51. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 투여 주기의 제1일에 상기 대상체에게 상기 제형을 단일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
52. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
53. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
54. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 4일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
55. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 5일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
56. 실시형태 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 1 내지 12회 반복되는, 방법.
57. 실시형태 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 6회 반복되는, 방법.
58. 실시형태 56 또는 57에 있어서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 10 내지 28일에 시작하는, 방법.
59. 실시형태 56 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작하는, 방법.
60. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하고, 상기 제1 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 상기 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작하는, 방법.
61. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
62. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 8.75㎎ 내지 약 87.5㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
63. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
64. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
65. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
66. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
67. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
68. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
69. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
70. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 12.5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
71. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
72. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
73. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
74. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제형은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 상기 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 상기 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작하는, 방법.
76. 실시형태 75에 있어서, 상기 투여 주기는 표 1A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
77. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
78. 실시형태 77에 있어서, 상기 투여 주기는 표 1B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
79. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
80. 실시형태 79에 있어서, 상기 투여 주기는 표 1C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
81. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
82. 실시형태 81에 있어서, 상기 투여 주기는 표 2A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
83. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
84. 실시형태 83에 있어서, 상기 투여 주기는 표 2B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
85. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
86. 실시형태 85에 있어서, 상기 투여 주기는 표 2C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
87. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
88. 실시형태 87에 있어서, 상기 투여 주기는 표 3A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
89. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
90. 실시형태 89에 있어서, 상기 투여 주기는 표 3B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
91. 실시형태 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
92. 실시형태 91에 있어서, 상기 투여 주기는 표 3C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
93. 실시형태 46 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 상기 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작하는, 방법.
94. 실시형태 46 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
95. 실시형태 46 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 피하로 투여되는, 방법.
96. 실시형태 46 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 정맥내로 투여되는, 방법.
97. 실시형태 46 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 제1 투여 주기의 제1일의 14일 전에 상기 대상체에게 아바타셉트 제형을 투여하는 것을 더 포함하되, 상기 아바타셉트 제형은 아바타셉트를 포함하는, 방법.
98. 실시형태 97에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 50㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함하는, 방법.
99. 실시형태 97에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 87.5㎎의 아바타셉트를 포함하는, 방법.
100. 실시형태 97 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
101. 실시형태 97 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 피하로 투여되는, 방법.
102. 실시형태 97 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 정맥내로 투여되는, 방법.
103. 실시형태 97 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경변성 질환 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 전두측두엽 치매 또는 헌팅턴병인, 방법.
104. 실시형태 103에 있어서, 상기 신경변성 질환 또는 장애는 알츠하이머병인, 방법.
105. 실시형태 1 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경염증성 질환 또는 장애는 뇌졸중, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 시신경염, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 길렝-바레 증후군, 횡단 척수염, 시신경 척수염, 뇌전증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌염, 중추 신경계 혈관염, 신경사르코이드증, 자가면역 또는 감염 후 뇌염 또는 만성 수막염과 연관된, 방법.
106. 실시형태 1 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 인지 재활 프로그램, 신경자극 기술 또는 이들의 조합을 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
107. 실시형태 106에 있어서, 인지 재활 프로그램은 컴퓨터 구현된 인지 재활 프로그램인, 방법.
108. 실시형태 105 또는 106에 있어서, 상기 신경자극 기술은 침습적 뇌자극(IBS) 기술인, 방법.
109. 실시형태 105 또는 106에 있어서, 상기 신경자극 기술은 비침습적 뇌자극(NIBS) 기술인, 방법.
110. 실시형태 108에 있어서, 상기 IBS 기술은 뇌심수 자극술(deep brain stimulation: DBS) 및 침습적 미주 신경 자극술(invasive vagus nerve stimulation: VNS)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
111. 실시형태 109에 있어서 상기 NIBS 기술은 경두개 자기 자극술(TMS), 경두개 직류 자극술(tDCS), 경두개 교류 자극술(tACS), 전기경련 치료(ECT), 자기 발작 요법(MST), 두개 전기자극술(CES) 및 비침습적 VNS로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
112. 키트로서, 별개의 용기에, i) 하나 이상의 용량의 50 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형 및 ii) 하나 이상의 용량의 500,000 내지 3,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
113. 실시형태 112에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 50㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
114. 실시형태 112에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 87.5㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
115. 실시형태 112에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
116. 실시형태 112 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 500,000 내지 2,000,000 단위의 알데스류킨의 제형을 포함하는, 키트.
117. 실시형태 112 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 1,000,000 단위의 알데스류킨의 제형을 포함하는, 키트.
118. 실시형태 112 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트는 동결건조된 형태로 존재하는, 키트.
119. 실시형태 118에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트는 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로서 존재하는, 키트.
120. 실시형태 112 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨은 동결건조된 형태로 존재하는, 키트.
121. 실시형태 120에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨은 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로서 존재하는, 키트.
122. 실시형태 112 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트의 제형은 피하 투여에 적합한, 키트.
123. 실시형태 112 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트의 제형은 정맥내 투여에 적합한, 키트.
124. 실시형태 112 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨의 제형은 피하 투여에 적합한, 키트.
125. 실시형태 112 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨의 제형은 정맥내 투여에 적합한, 키트.
126. 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는, 약제학적 조성물.
127. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 5㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
128. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 8.75㎎ 내지 약 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
129. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
130. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
131. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
132. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
133. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
134. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
135. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
136. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 12.5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
137. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
138. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
139. 실시형태 126에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
140. 실시형태 126에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 표 4에 제시된 바와 같은 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는, 약제학적 조성물.
141. 실시형태 126 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
142. 실시형태 141에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로서 존재하는, 약제학적 조성물.
143. 실시형태 126 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 용액인, 약제학적 조성물.
144. 실시형태 143에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 수성 용액으로서 존재하는, 약제학적 조성물.
145. 실시형태 143 또는 144에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.4㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
146. 실시형태 143 또는 144에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.7㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
147. 실시형태 143 또는 144에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.0㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
148. 실시형태 143 또는 144에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.5㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
149. 실시형태 143 또는 144에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/2.0㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
150. 실시형태 126 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
151. 실시형태 126 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정맥내 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
도 1: CTLA4 IgG(아바타셉트)의 양의 증가에 따른 전염증성 M1 대식세포에서 M1 IL-6 발현의 용량-의존적 억제.
도 2: CTLA4 IgG(아바타셉트)의 양의 증가에 따른 Tresp 증식의 용량-의존적 억제.
도 3: CTLA4 IgG(아바타셉트)의 양의 증가에 따른 알츠하이머 환자로부터 단리된 IL-2 유도된 생체내 확장된 Treg의 Tresp 증식에 대한 Treg의 용량-의존적인 향상된 억제 기능.
도 4: CTLA4 IgG(아바타셉트)의 양의 증가에 따른 IL-2 유도된 생체내 확장된 Treg(알츠하이머 환자로부터 단리됨):M1 공배양물의 M1 IL6 단백질 발현의 용량-의존적인 향상된 Treg 억제.
도 5: IL-2 또는 CTLA4 IgG(아바타셉트) 또는 이들의 조합의 첨가 시 M1과 공배양된 알츠하이머 환자로부터 단리된 Treg의 M1-IL6 단백질 발현 백분율의 Treg 억제에 대한 영향.
도 6:　환자 AD-01에서 Treg 기능 회복에서의 IL-2와 아바타셉트 치료의 효과.
도 7: 환자 AD-02에서 Treg 기능 회복에서의 IL-2와 아바타셉트 치료의 효과.
도 8: 환자 AD-01 및 환자 AD-02에서 인지 개선(MMSE 점수)에서의 IL-2와 아바타셉트 치료의 효과.
도 9: AD 환자(n=8)에서 MMSE 점수에서의 IL-2 단독요법의 효과 및 AD 환자(n=3)에서 MMSE 점수에서의 IL-2 및 아바타셉트 치료의 효과. "스크리닝"은 투여 요법의 개시 이전에 수행한 측정을 지칭한다.
도 10: AD 환자(n=8; 좌측 그래프)에서 Treg 억제 기능에 대한 IL-2 단독요법의 효과 및 AD 환자(n=3; 우측 그래프)에서 Treg 억제 기능에서의 IL-2 및 아바타셉트 치료의 효과. F/U= 치료 후 후속 관찰. 기준선 및 SC는 투여 요법 개시 직전에 수행한 측정이다. IL-2와 아바타셉트 그래프의 경우, D8 측정(SC에 비해서 대략 19% 변화를 나타냄)은 초기 아바타셉트-단독 용량 후에 수행하였다.
도 11: ALS 환자에서 Treg 억제 기능에 대한 IL-2와 아바타셉트 치료의 효과.
도 12: ALS 환자에서 CD4+ CD25+ FOXP3+를 발현하는 세포의 백분율에 대한 IL-2와 아바타셉트 치료의 효과.
도 13: ALS 환자에서 CD8+를 발현하는 세포의 백분율에 대한 IL-2와 아바타셉트 치료의 효과.
도 14: IL-2와 아바타셉트로의 치료 전 및 치료 동안 ALS 환자에서 ALSFRS-R 점수.
도 15: IL-2와 아바타셉트로의 치료 전 및 치료 동안(음영) ALS 환자에서 최대 흡기압(MIP) 값.
일 양상에서, 본 명세서에는 질환 또는 장애, 예를 들어 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애, 예를 들어, 알츠하이머병의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 i) CTLA-4-함유 단백질 및 ii) IL-2 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, 이 방법은 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 대상체에게 별도로 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, 아바타셉트 및 IL-2 단백질은 대상체에게 별도로 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이고, 알데스류킨 및 CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 별도로 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이며, 아바타셉트 및 알데스류킨은 대상체에게 별도로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, 아바타셉트 및 IL-2 단백질은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이고, 알데스류킨 및 CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이며, 아바타셉트 및 알데스류킨은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다.
또한 본 명세서에는 하나 이상의 용량의 CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질("CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량")을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 용량의 아바타셉트 및 알데스류킨("아바타셉트/알데스류킨 용량")을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 별개의 용기에, i) 하나 이상의 용량의 50 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형 및 ii) 하나 이상의 용량의 500,000 내지 3,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용량의, 50㎎의 아바타셉트, 87.5㎎의 아바타셉트 또는 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 아바타셉트는 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 케이크로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 아바타셉트의 제형은 피하 투여 또는 정맥내 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용량의, 500,000 내지 2,000,000 단위의 알데스류킨 또는 1,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 알데스류킨은 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 케이크로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 알데스류킨의 제형은 피하 투여 또는 정맥내 투여에 적합하다.
본 명세서에서 값의 범위의 언급은 본 명세서에서 달리 제시되지 않는 한 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법의 역할을 하도록 의도되었으며, 각각의 개별 값은 그것이 본 명세서에 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은 단수 또는 복수로 이해되며 "하나 이상"을 지칭한다.
용어 "포함하다", "예컨대" 등의 용어는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 제한 없이 포함을 전달하도록 의도된다.
용어 "또는" 및 "및"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는"과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양상 또는 실시형태에 대한 설명은, 달리 언급되지 않거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들"로 이루어진다", "로 본질적으로 이루어진다", 또는 "을 실질적으로 포함한다"는 본 발명의 유사한 양상 또는 요소들에 대한 지원을 제공하도록 의도된다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본 명세서에 기재된 조성물은 달리 명시되지 않거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 해당 요소로 이루어진 구성을 기재하는 것으로서도 이해되어야 한다).
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약" 및 "대략적으로"는 상호교환 가능하고, 주어진 수, 뿐만 아니라 언급된 수의 범위 내의 모든 수의 범위를 지칭하는 것으로 일반적으로 이해되어야 한다(예를 들어, "약 5 내지 15"는 달리 언급되지 않는 한 "약 5 내지 약 15"를 의미한다). 또한, 본 명세서에서 모든 수의 범위는 범위 내의 각각의 모든 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 달리 언급되지 않는 한, 이 용어는 주어진 값 또는 범위의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 정수가 요구되는 예에서, 이 용어는 주어진 값이나 범위의 ±10% 이내를 의미하며 가장 가까운 정수로 반올림된다.
5.1 CTLA-4-함유 단백질
본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 인간 CTLA-4-함유 단백질을 포함하거나 활용한다.
CTLA-4(세포독성 T-림프구 연관 단백질 4) 단백질은 널리 알려져 있다. 예를 들어, UniProtKB 식별자 P16410 참조.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 인간 CTLA-4-함유 단백질이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 CTLA-4의 CD80- 및/또는 CD86-결합 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 인간 CTLA-4 세포외 도메인을 포함한다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 다음 서열의 세포외 도메인을 포함한다:
예를 들어, 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 서열번호 4의 밑줄 친 부분을 포함한다. 다른 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 서열번호 4의 밑줄 친 부분의 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%를 포함한다. 다른 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 서열번호 4의 볼드체이면서 밑줄 친 부분의 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%를 포함한다. 특별한 실시형태에서, 예를 들어, CTLA-4-함유 단백질은 서열번호 4의 아미노산 서열, 서열번호 4의 밑줄 친 부분 또는 서열번호 4의 볼드체이면서 밑줄 친 부분의 아미노산 서열과 적어도 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함할 수 있다.
두 아미노산 서열의 백분율 동일성을 결정하기 위해서, 서열을 최적 비교 목적을 위해서 정렬한다(예를 들어, 두 번째 아미노산 서열과의 최적 정렬을 위해 첫 번째 아미노산 서열의 서열에 갭이 도입될 수 있다). 그 다음 상응하는 아미노산 위치에서의 아미노산 잔기를 비교한다. 첫 번째 서열이 두 번째 서열에서 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기에 의해서 점유된 경우, 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 백분율 동일성은 서열이 공유하는 동일한 위치 수의 함수이다(즉, 동일성 % = 동일한 중첩 위치 수/위치의 총 수 X 100%). 일 실시형태에서, 2개의 서열은 동일한 길이이다. 특정 실시형태에서, 백분율 동일성은 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 결정된다.
두 서열(예를 들어, 아미노산 서열) 간의 백분율 동일성의 결정은 또한 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 두 서열의 비교에 활용되는 수학적 알고리즘의 바람직하고 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873 5877]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:2264 2268]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403]의 XBLAST 프로그램에 포함된다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램 매개변수 세트, 예를 들어, 점수 50, 단어 길이=3으로 수행되어 본 명세서에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위해서 갭이 있는 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389 3402]에 기재된 바와 같이Gapped BLAST가 활용될 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST를 사용하여 분자 사이의 먼 관계를 검출하는 반복 검색을 수행할 수 있다(Id.) BLAST, Gapped BLAST 및 PSI Blast 프로그램을 활용하는 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST)의 기본 매개변수를 사용할 수 있다(예를 들어, web. ncbi.nlm.nih.gov의 National Center for Biotechnology Information (NCBI) 참조). 서열 비교에 활용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 바람직하고 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함된다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 프로그램을 활용하는 경우 PAM120 가중 잔류 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용할 수 있다.
두 서열 간의 백분율 동일성은 갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기에 기재된 것과 유사한 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 백분율 동일성 계산에서, 전형적으로 정확한 일치만 카운팅된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 단량체이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 이량체이다.
특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 융합 단백질, 예를 들어, 인간 CTLA-4 세포외 도메인, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것 및 인간 면역글로불린 Fc 도메인, 예를 들어, 면역글로불린 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3을 포함하는 변형된 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 특별한 실시형태에서, 인간 면역글로불린 Fc 도메인은 Ig 도메인, 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 글리코실화된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 하기 아미노산 서열 단량체를 포함한다:
구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 2개의 단량체의 동종이량체를 포함하고, 각각의 단량체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 하기 아미노산 서열 단량체를 포함한다:
구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 2개의 단량체의 동종이량체를 포함하고, 각각의 단량체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 벨라타셉트이다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 글리코실화된다.
5.2 IL-2 단백질
본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 IL-2 단백질, 예를 들어, 인간 IL-2 단백질을 포함하거나 활용한다.
IL-2 단백질은 널리 알려져 있다. 예를 들어, UniProtKB 식별자 Q0GK43 참조.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 인간 IL-2 단백질이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 하기 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 서열이거나 이로부터 유래된다:
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 천연 성숙 인간 IL-2 폴리펩타이드에 비해서 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여되어 있다. 특별한 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 천연 성숙 인간 Il-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 돌연변이(상기 서열에 밑줄 침)를 포함한다. 예를 들어, 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 함유한다. 특별한 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여되어 있고, 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함한다.
구체적인 실시형태에서, IL-2 단백질은 글리코실화되지 않는다.
특별한 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여되어 있고, 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함하고, 글리코실화되지 않는다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨(데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2; 거래명 PROLEUKIN)이고, 이것은 널리 알려져 있다.
특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 천연 성숙 IL-2 단백질에 비해서 IL-2 수용체(IL-2R) 알파 소단위(CD25)에 대해 감소된 결합을 나타낸다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 천연 IL-2 단백질에 비해서 Il-2 수용체 베타 소단위(CD122)에 대해 감소된 결합을 나타낸다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 야생형 IL-2 단백질에 비해서 IL-2 수용체 감마 소단위(CD132)에 대해 감소된 결합을 나타낸다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 천연 성숙 IL-2 단백질에 비해서 IL-2 수용체 베타 및 감마 소단위에 대해 감소된 결합을 나타낸다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 천연 성숙 IL-2 단백질에 비해서 IL-2 수용체 알파 및 베타 소단위에 대해 감소된 결합을 나타낸다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 천연 성숙 IL-2 단백질에 비해서 IL-2 수용체 베타 소단위에 대해서 감소된 결합을 나타내지만 IL-2 수용체 소단위 알파에 대해서 감소된 결합을 나타내지 않는다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 천연 성숙 IL-2 단백질에 비해서 IL-2 수용체 알파, 베타 및 감마 소단위에 대해 감소된 결합을 나타낸다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, 천연 성숙 IL-2 단백질에 비해서 감소된 IL-2 수용체-매개 신호전달 활성을 나타낸다. IL-2 수용체-매개 신호전달 활성은 일상적인 널리 알려진 기술을 사용하여 검정될 수 있고, 예를 들어 STAT5 인산화의 평가를 통해서 검정될 수 있다. 예를 들어, 전문이 본 명세서에 포함된 문헌[Ghelani et al. (2020) Front. Immunol. 11:1106] 참조.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2에 비해서 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이를 포함하고, T 조절(Treg) 세포(예를 들어, 이의 우선적 활성)에 대한 선택성, 예를 들어 Treg 세포 증식 검정, Treg-매개 억제자 기능 및/또는 계통 및/또는 표현형 마커 발현에 의해서 평가되는 경우, 자연 살해 세포 및/또는 T 효과기 세포에 비해서 선택성을 나타낸다. 이러한 검정은 널리 알려져 있다. 예를 들어, 상기 문헌[Ghelani (2020)] 참조.
일부 실시형태에서, IL-단백질은 천연 성숙 인간 IL-2에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 무테인(즉, 천연 성숙 IL-2 단백질에 비해서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 IL-2 단백질)이고, 이것은 하나 이상의 아미노산 위치에 대체 치환 또는 결실, 예를 들어, A1(결실); P2(예를 들어, 결실); T3(예를 들어, T3C, T3A, T3G, T3Q, T3E, T3N, T3D, T3R, T3K, T3P, 또는 결실); S4(예를 들어, 결실); S5(예를 들어, 결실); S6(예를 들어, 결실); H16(예를 들어, H16E, H16R), L18(예를 들어, L18R, L18G, L18M, L18F, L18E, L18H, L18W, L18K, L18Q, L18S, L18V, L18I, L18Y, L18H, L18D, L18T); D20(예를 들어, D20A, D20G, D20H, D20W); Q22(예를 들어, Q22F, Q22E, Q22G, Q22A, Q22L, Q22M, Q22F, Q22W, Q22K, Q22S, Q22V, Q22I, Q22Y, Q22H, Q22R, Q22N, Q22D, Q22T, Q22F); K35(예를 들어, K35E); R38(예를 들어, R38A, R38G); M39(예를 들어, M39L, M39V); F42(예를 들어, F42A, F42L, F42Y); Y45 예를 들어, Y45A); H55(예를 들어, H55Y); C58(예를 들어, 결실); E61(예를 들어, E61Q); E62(예를 들어, E62A); I86(예를 들어, I86V); N88(예를 들어, N88I, N88G, N88D, N88K, N88R); I89(예를 들어, I89V); V91(예를 들어, V91D, V91K); I92 (I92F); K97(예를 들어, K97Q); M104(예를 들어, M104A, M104T, M104V); D109(예를 들어, D109C 또는 활성화된 측쇄를 갖는 비자연 아미노산으로 치환); T113(예를 들어, T113N); C125(예를 들어, C125A, C125S); Q126(예를 들어, Q126H, Q126M, Q126K, Q126C, Q126D, Q126E, Q126G, Q126I, Q126R, Q126S, Q126T); 또는 S130(예를 들어, S130T, S130G, S130R)을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
일부 실시형태에서, IL-단백질은 천연 성숙 인간 IL-2에 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, D20A 및 H16E 돌연변이; D20A 및 M104T 돌연변이; H16E 및 E61Q 돌연변이; V91K, D20A 및 M104V 돌연변이; D20G 돌연변이; D20W 돌연변이; F42Y 돌연변이; N88K 돌연변이; 또는 D20A, H16R 및 E61Q 돌연변이를 추가로 포함하는 IL-2 무테인이다.
일부 실시형태에서, IL-단백질은 천연 성숙 인간 IL-2에 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, D20, N88 및/또는 Q126돌연변이를 추가로 포함하는 IL-2 무테인이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 D20H 돌연변이, N88R, N88I 또는 N88G 돌연변이 및/또는 Q126D 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, US6955807 참조.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 IL-2Ra/IL-2Rb 편향(biased) IL-2 단백질이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, IL-12는 STK-012이다(Emmerich, J. et al. Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 1744).
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 하나 이상의 추가적인 모이어티에 융합 또는 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-단백질은 하나 이상의 중합체, 예를 들어, 약 250달톤 내지 약 50,000달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 하나 이상의 중합체에 융합 또는 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 페길화된다. 예를 들어, WO202114636 참조. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질 또는 IL-2 무테인은 티로신 잔기에서 페길화된다. 구체적인 실시형태에서, 페길화된 티로신 잔기는 Y45 또는 F42Y이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 PCT 공개 WO2021140416에 기재된 바와 같은 변형된 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 IL-2 임상 후보 BPT-143(Bright Peak)이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 하나 이상의 수용성 중합체에 접합된다. 일부 실시형태에서, 수용성 중합체는 비자연 아미노산에서 접합된다. 일부 실시형태에서, 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀계 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시알킬메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트), 폴리(사카라이드), 폴리(α-하이드록시산), 폴리(바이닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린(POZ), 폴리(N-아크릴로일몰폴린), 폴리[올리고(에틸렌 글리콜)메틸 메타크릴레이트](POEGMA) 또는 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 수용성 중합체는 PEG이고 약 100달톤 내지 약 150,000달톤의 중량 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 방출 가능한 연결기를 통해서 하나 이상의 폴리(에틸렌)글리콜(PEG) 중합체, 예를 들어, 1개 내지 7개의 PEG 중합체, 예를 들어, 분지형 PEG에 접합된다. 특별한 실시형태에서, PEG 중합체는 분지형 중합체이고, 각각은 약 20,000달톤 내지 85,000달톤의 중량 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 방출 가능한 분지형 PEG는 IL-2 단백질의 라이신의 아미노기에 부착된다. 일부 실시형태에서, 모노페길화, 다이페길화 및 트라이페길화 접합체의 혼합물인 복수의 접합체가 존재한다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 미국 특허 제9,861,705호, 제10,960,079호 또는 PCT 공개 WO2012065086에 기재된 바와 같은 IL-2 단백질의 접합체이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 임상 후보 NKTR-214이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 항체 또는 이의 단편에 융합 또는 접합된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 인간 IL-2(예를 들어, 항-hIL-2 항체)에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간 IL-2Ra에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간 IL-2Ra에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 전체 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체 단편은 항원 결합 도메인이다. 일부 실시형태에서, 항체 단편은 Fc 도메인, 예를 들어, 인간 Fc 도메인, 예를 들어, 인간 IgG Fc 도메인이다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 N-말단 또는 C-말단 인간 Fc 도메인 융합 또는 접합, 예를 들어, 인간 IgG Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 IL-2 단백질에 직접 접합된다. 다른 실시형태에서, 이러한 모이어티는 간접적으로, 예를 들어, 링커를 통해서, 예를 들어, GSSSS-함유 링커, 예를 들어, GSSS, (GSSSS)2, (GSSSS)3 또는 (GSSSS)4-함유 링커를 통해서 IL-2 단백질에 부착된다.
특별한 실시형태에서, IL-단백질은 천연 성숙 인간 IL-2에 상응하는 아미노산 서열을 포함하고, i) 돌연변이 at L53(예를 들어, L53I), L56(예를 들어, L56I), L80(예를 들어, L80I) 및 L118(예를 들어, L118I) 중 하나 이상에 돌연변이; 및 선택적으로 V69(예를 들어, V69A), Q74(예를 들어, Q74P), N88(예를 들어, N88D) 및 C125(예를 들어, C125S) 하나 이상에 돌연변이, 예를 들어, L53I, N88D, V69A, Q74P, 및 C125S 돌연변이; L56I, N88D, V69A, Q74P 및 C125S 돌연변이; L80I, N88D, V69A, Q74P 및 C125S 돌연변이; 또는 L118I, N88D, V69A, Q74P 및 C125S 돌연변이; 및 ii) 선택적으로 Fc 도메인, 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 도메인, 예를 들어, N-말단 인간 IgG1 Fc 도메인을 추가로 포함하는 IL-2 무테인이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 i) 하나 이상의 위치에 대체 치환: E15(예를 들어, E15Q); H16(예를 들어, H16N); Q22(예를 들어, Q22E); N29(예를 들어, N29S); Y31(예를 들어, Y31S, Y31H); K35(예를 들어, K35R); T37(예를 들어, T37A); K48(예를 들어, K48E); V69(예를 들어, V69A); N71(예를 들어, N71R); Q74(예를 들어, Q74P); D84(예를 들어, D84N); N88(예를 들어, N88D, N88R); E95(예를 들어, E95Q); C125(예를 들어, C125A, C125S); 또는 Q126(예를 들어, Q126E)을 추가로 포함하는 천연 성숙 인간 IL-2에 상응하는 아미노산 서열을 포함하고; ii) 선택적으로 MAdCAM, OAT1, OCT2, FXYD2, TSPAN7, DPP6, HEPACAM2, TMEM27 또는 GPR119에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편에 융합 또는 접합된 IL-2 무테인이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질 또는 IL-2 무테인, 예를 들어, IL-2 무테인 융합 또는 접합된 하나 이상의 추가적인 모이어티, 예를 들어, 항체, 항체의 항원-결합 단편 또는 Fc 도메인은 미국 특허 제10,174,091호, 제10,174,092호, 제10,946,068호, 제11,091,526호 또는 제11,091,527호 또는 PCT 공개 WO2019112852 또는 WO2019112854에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 PT101/MK-6194(Pandion Therapeutics/Merck & Co)이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 PCT 공개 WO2020247843에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편에 접합된 IL-2 무테인이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 IL-2 임상 후보 AB248이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 ANV419(Anaveon)이다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 하나 이상의 비표준 또는 비자연 아미노산을 포함한다. 예를 들어, 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 성숙 인간 IL-2 단백질에 상응하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 대부분의 단백질에 발견되는 표준 20개의 아미노산 이외에 하나 이상의 아미노산을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, IL-단백질은 잔기 35 내지 45, 61 내지 81 또는 94 내지 114 중 임의의 하나에 호모세린(Hse) 치환을 포함하는 IL-2 무테인이다. 일부 실시형태에서, IL-2 무테인은 Hse41, Hse71, Hse104 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-2 무테인은 23, 39 또는 46번 위치에 노르류신을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 적어도 하나의 비자연 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 비자연 아미노산은 T37, R38, T41, F42, K43, F44, Y45, E60, E61, E62, K64, P65, E68, V69, N71, L72, M104, C105 또는 Y107로부터 선택된 천연 성숙 인간 IL-2에 상응하는 아미노산 위치에서의 대체 치환이다. 일부 실시형태에서, 비자연 아미노산은 라이신 유사체이거나 방향족 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비자연 아미노산은 N6-[(2-아지도에톡시)카보닐]-l-라이신이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 적어도 하나의 비자연 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 비자연 아미노산은 T37, R38, T41, F42, K43, F44, Y45, E60, E61, E62, K64, P65, E68, V69, N71, L72, M104, C105 또는 Y107로부터 선택된 천연 성숙 인간 IL-2에 상응하는 아미노산 위치에서의 대체 치환이다. 일부 실시형태에서, 비자연 아미노산은 라이신 유사체이거나 방향족 측쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비자연 아미노산은 N6-[(2-아지도에톡시)카보닐]-l-라이신이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 미국 특허 제10,610,571호 또는 PCT 공개 WO2019028419 또는 WO2019028425; PCT 공개 WO19165453; US 특허 제11,077,195호 및 PCT 공개 WO2020163532; PCT 공개 WO2021030706; PCT 공개 WO2021050554; 또는 PCT 공개 WO2021263026에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 비자연 아미노산을 포함하는 IL-2 무테인의 접합체이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 THOR-707(Sanofi)이다.
일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 IL-2 모방체(예를 들어, IL-2의 활성을 모방하는 신생(de novo) 단백질)이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 PCT 공개 WO2021081193 또는 PCT 공개 WO2021188374에 기재된 바와 같은 IL-2 모방체이다. 일부 실시형태에서, IL-2 모방체는 2개의 IL-2 세포 막 수용체의 이종-이량체화를 유도한다. 일부 실시형태에서, IL-2 모방체는 Neoleukin-2/15이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 IL-2 임상 후보 NL-201이다.
5.3 치료 방법
본 명세서에는 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 i) CTLA-4-함유 단백질 및 ii) IL-2 단백질을 투여하는 단계를 포함하되, 이 방법은 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 대상체에게 별도로 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, 아바타셉트 및 IL-2 단백질은 대상체에게 별도로 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이고, 알데스류킨 및 CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 별도로 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이며, 아바타셉트 및 알데스류킨은 대상체에게 별도로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, 아바타셉트 및 IL-2 단백질은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이고, 알데스류킨 및 CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이며, 아바타셉트 및 알데스류킨은 대상체에게 단일 제형으로 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 Treg 기능이상과 연관되고, 대상체는 Treg 기능이상과 연관된 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 Treg 결핍과 연관되고, 대상체는 Treg 결핍과 연관된 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 T 세포 반응에 의해서 유도되는 병태이고, 대상체는 T 세포 반응에 의해서 유도되는 병태를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서 질환은 신경변성 질환이고, 대상체는 신경변성 질환을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 전두측두엽 치매를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 장애는 면역계의 하향조절로부터 유익을 얻을 장애이고, 대상체는 면역계의 하향조절로부터 유익을 얻을 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서 질환은 자가면역 질환이고, 대상체는 자가면역 질환을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 자가면역 질환은 예를 들어, 전신 경화증(경피증), 다발성근염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증(MS), 류마티스 관절염(RA), I형 당뇨병, 건선, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 중증 근무력증, 자가면역 신장병증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈구감소증 자가면역 간염, 자가면역 포도막염, 탈모, 갑상선염 또는 천포창일 수 있다.
특정 실시형태에서, 질환은 중등도 내지 중증 활성 RA이다. 특정 실시형태에서, 질환은 중등도 내지 중증 활성 RA이고, 대상체는 성인이다. 특정 실시형태에서, 질환은 다관절 소아 특발성 관절염(polyarticular juvenile idiopathic arthritis: pJIA)이다. 특별한 실시형태에서, 질환은 pJIA이고, 대상체는 2세, 예를 들어, 6세 또는 그 초과의 연령이다. 특정 실시형태에서, 질환은 건선 관절염이다. 특별한 실시형태에서, 질환은 건선 관절염이고, 대상체는 성인이다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 심부전 또는 허혈성 심근증이고, 대상체는 심부전 또는 허혈성 심근증을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 질환은 이식편대숙주병이고, 대상체는 예를 들어, 기관 이식(예컨대, 신장 이식 또는 간 이식) 후 또는 줄기 세포 이식(예컨대, 조혈모세포 이식) 후 이식편대숙주병을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 신경염증이거나 신경염증과 연관된 질환 또는 장애이고, 대상체는 신경염증을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 신경염증은 예를 들어, 뇌졸중, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 시신경염, 횡단 척수염, 시신경 척수염(NMO), 뇌전증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌염 중추 신경계(CNS) 혈관염, 신경사르코이드증, 자가면역 또는 감염 후 뇌염 또는 만성 수막염과 연관될 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 심장 염증이고, 대상체는 심부전과 함께 심장 염증, 예를 들어, 죽상동맥경화와 연관된 심장 염증, 심근 경색증, 허혈성 심근증을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증(CIDP)이고, 대상체는 CIDP를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(AIDP)이고, 대상체는 AIDP를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 길렝-바레 증후군(GBS)이고, 대상체는 GBS를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 뇌졸중을 가졌었다.
일부 실시형태에서, 치료될 대상체는 암, 예를 들어, 혈액암을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 치료될 대상체는 천식을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 치료될 대상체는 습진을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 치료될 대상체는 면역계의 과활성화와 연관된 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 치료될 대상체는 Tregopathy를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. Tregopathy는 FOXP3, CD25, 세포독성 T 림프구-연관된 항원 4(CTLA4), LPS-반응성 및 베이지-유사 앵커 단백질(beige-like anchor protein)(LRBA) 또는 BTB 도메인 및 CNC 동족체 2(BACH2) 유전자 기능 손실 돌연변이 또는 신호 변환기 및 전사 활성화기 3(STAT3) 기능 획득 돌연변이에 의해서 유발될 수 있다.
일 양상에서, 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애, 예를 들어, 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
i) CTLA-4-함유 단백질; 및
ii) IL-2 단백질
을 투여하는 단계를 포함하되;
이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질은 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질은 정맥내로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 인간 CTLA-4 세포외 도메인을 포함한다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 융합 단백질, 예를 들어, 인간 CTLA-4 세포외 도메인 및 인간 면역글로불린 Fc 도메인, 예를 들어, 면역글로불린 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3을 포함하는 변형된 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 특별한 실시형태에서, 인간 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 글리코실화된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 하기 아미노산 서열 단량체를 포함한다:
. 구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 2개의 단량체의 동종이량체를 포함하고, 각각의 단량체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 인간 IL-2 단백질이다. 특별한 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함한다. 특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여되어 있다. 특별한 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여되어 있고, 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함한다.
특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
구체적인 실시형태에서, IL-2 단백질은 글리코실화되지 않는다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 2주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 10 내지 20주 동안 2주마다 1회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 12주 동안 15주 동안 또는 18주 동안 2주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 주 1회 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 주 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 10 내지 20주 동안 주 1회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 12주 동안, 15주 동안 또는 18주 동안 주 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 대상체에게 1일 1회 연속 3일 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 대상체에게 1일 1회 연속 3일 동안 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA-4-함유 단백질은 대상체에게 투여 주기 동안 하나 이상의 횟수, 예를 들어, 투여 주기 동안 1 내지 10회, 예컨대, 투여 주기 투여 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 투여 주기의 제1일에 단일 투여로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 연속 일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 4일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 5일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 비연속적인 일 동안 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 투여 주기의 제1일에 시작하는, 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일이 독립적으로 이격된, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 비연속적인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, IL-2 단백질은 대상체에게 투여 주기 동안 하나 이상의 횟수, 예를 들어, 투여 주기 동안 1 내지 10회, 예컨대, 투여 주기 투여 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 연속 일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 4일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 5일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 비연속적인 일 동안 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 투여 주기의 제1일에 시작하는, 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일이 독립적으로 이격된, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 비연속적인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 투여 주기는 1 내지 6주이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 투여 주기는 2 내지 6주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 1주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 2주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 3주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 4주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 5주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 6주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 1 내지 12회 반복된다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 10회 반복된다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 8회 반복된다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 6회 반복된다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 10 내지 28일에 시작한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 2 내지 6주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 2주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 3주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 4주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 5주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 6주에 시작한다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 제1 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 제1 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 제2 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
일부 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질은 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질은 각각의 주의 제1일에 주 단위로 대상체에게 투여된다(즉, CTLA4-함유 단백질의 제1 투여가 제1일에 대상체에게 투여되는 경우, CTLA4-함유 단백질의 후속 투여는 제8일, 제15일, 제22일 등에 수행된다). 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
구체적인 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질은 주단위로 대상체에게 투여되고, IL-2 단백질은 2주마다 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질은 제1주에 시작하여 주 단위로 대상체에게 투여되고, IL-2 단백질은 제2주, 제4주, 제6주 등에 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질은 제1주에 시작하여 주 단위로 대상체에게 투여되고, IL-2 단백질은 제3주, 제5주, 제7주 등에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질은 각각의 주의 제1일에 주 단위로 대상체에게 투여되고(즉, CTLA4-함유 단백질의 제1 투여가 제1일에 대상체에게 투여되는 경우, CTLA4-함유 단백질의 후속 투여는 제8일, 제15일, 제22일 등에 수행되고), IL-2 단백질은 제2주에 시작하는, 격주의 제1일에 또는 제1일(즉, 제8일, 제22일, 제36일 등)에 시작하여 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 일련의 연속 일 동안 IL-2 단백질 투여 주의 제1일에, 예를 들어, 연속 2일 동안 매일, 연속 3일 동안 매일, 연속 4일 동안 매일 또는 연속 5일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 1, 2, 3, 4 또는 5일이 독립적으로 이격된, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 비연속적인 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 IL-2 단백질 투여 주의 제1일에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질은 제1주의 제1일에 주 단위로 대상체에게 투여되고(즉, CTLA4-함유 단백질의 제1 투여가 제1일에 대상체에게 투여되는 경우, CTLA4-함유 단백질의 후속 투여는 제8일, 제15일, 제22일 등에 수행되고), IL-2 단백질은 제3주에 시작하는, 격주의 제1일에 또는 제1일(즉, 제15일, 제29일, 제53일 등)에 시작하여 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 일련의 연속 일 동안 IL-2 단백질 투여 주의 제1일에, 예를 들어, 연속 2일 동안 매일, 연속 3일 동안 매일, 연속 4일 동안 매일 또는 연속 5일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 1, 2, 3, 4 또는 5일이 독립적으로 이격된, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 비연속적인 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 IL-2 단백질 투여 주의 제1일에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 20 내지 50㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 20㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 25㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 30㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 35㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 40㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 45㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, CTLA4-함유 단백질은 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 주당 50㎎의 범위의 양으로 주 단위로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다. 일부 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트의 주단위 투여를 포함하는 방법과 함께 투여되는 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 10,000 내지 3,000,000 단위의 범위의 양으로 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 500,000 내지 3,000,000 단위 범위의 양으로 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 500,000 내지 2,000,000 단위 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 1,000,000 단위의 양으로 투여된다.
일 양상에서, 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애, 예를 들어, 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
i) 아바타셉트; 및
ii) 알데스류킨을 투여하는 단계를 포함하되;
이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다.
특정 실시형태에서, 아바타셉트는 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트는 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트는 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, 알데스류킨은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, 알데스류킨은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 알데스류킨은 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 피하로 투여된다. 특별한 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 정맥내로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 2주마다 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 15주 동안 2주마다 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 15주 동안 2주마다 1회 투여된다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 피하로 투여되고, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 15주 동안 2주마다 1회 대상체에게 투여되고, 대상체에 대한 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨 투여는 제3주에 시작하고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 15주 동안 2주마다 1회 대상체에게 피하로 투여되고, 대상체에 대한 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨 투여는 제3주에 시작하고, IL-2 단백질은 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 대상체에게 피하로 투여된다.
특정 실시형태에서, 약 5㎎ 내지 약 200㎎, 약 10㎎ 내지 약 200㎎, 약 15㎎ 내지 약 200㎎, 약 20㎎ 내지 약 200㎎, 약 25㎎ 내지 약 200㎎, 약 50 내지 약 200㎎, 약 50㎎ 내지 약 175㎎, 약 50㎎ 내지 약 150㎎ 또는 약 50㎎ 내지 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 50㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 0.4㎖ 부피의 약 50㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 87.5㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 0.7㎖ 부피의 약 87.5㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 1.0㎖ 부피의 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트가 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트는 대상체에게 피하로 투여된다.
특별한 실시형태에서, 약 1×104 내지 약 1×107, 약 5×104 내지 약 1×107, 약 1×105 내지 약 1×107, 약 5×105 내지 약 1×107, 5×105 내지 약 5×106, 5×105 내지 약 4×106, 5×105 내지 약 3×106, 5×105 내지 약 2×106, 약 5×105 내지 약 1×106 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨은 대상체에게 피하로 투여된다.
구체적인 실시형태에서, 약 500,000 단위 내지 3,000,000 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 대상체에게 피하로 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 약 500,000 단위 내지 2,000,000 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 대상체에게 피하로 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 약 500,000 단위 내지 1,000,000 단위의 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨이 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 대상체에게 피하로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 아바타셉트는 20 내지 200㎎의 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 25 내지 200㎎ 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 50 내지 200㎎ 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 50 내지 175㎎ 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 50 내지 150㎎ 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 50 내지 125㎎ 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 50㎎ 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 87.5㎎ 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 125㎎ 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.1 내지 2.0㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.4㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.7㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 1.0㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.4㎖ 부피로 50㎎ 양으로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.7㎖ 부피의 87.5㎎ 양으로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 1.0㎖ 부피의 125㎎으로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 10,000 내지 3,000,000 단위의 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 500,000 내지 3,000,000 단위의 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 500,000 내지 2,000,000 단위의 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 1,000,000 단위의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 피하로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 아바타셉트는 다수의 투여 주기 동안, 투여 주기당 20 내지 50㎎ 범위의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 단독은 다수의 투여 주기의 투여 주기에서 IL-2의 부재 하에서 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 다수의 투여 주기의 투여 주기에서 IL-2와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 다수의 투여 주기는 (i) 각각의 투여 주기에서 IL-2의 부재 하에서 아바타셉트 단독이 대상체에게 투여되는 투여 주기; 및 (ii) 아바타셉트가 각각의 투여 주기에서 IL-2와 조합하여 투여되는 투여 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 다수의 투여 주기는 (i) 각각의 투여 주기에서 IL-2의 부재 하에서 아바타셉트 단독이 대상체에게 투여되는 투여 주기; 및 (ii) 아바타셉트가 각각의 투여 주기에서 IL-2와 조합하여 투여되는 투여 주기를 포함하고, (i) 및 (ii)의 투여 주기는 다중 투여 주기에서 교대로 수행된다(예를 들어, 아바타셉트 단독이 투여되는 투여 주기 이후에 아바타셉트가 IL-2와 조합하여 투여되는 투여 주기가 이어지고, 그 다음 아바타셉트 단독이 투여되는 투여 그 다음 아바타셉트가 IL-2와 조합하여 투여되는 투여 주기가 이어짐). 다수의 투여 주기에서 투여 주기 각각은 예를 들어, 1주일 수 있다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 아바타셉트는 다수의 투여 주기 동안 투여 주기당 20 내지 50㎎의 범위의 양, 예를 들어, 투여 주기당 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎ 또는 50㎎으로 대상체에게 투여되고, 다수의 투여 주기는 하기 요법에 따른 1주 투여 주기를 포함하고:
주기 1: IL-2의 부재 하에서 아바타셉트 단독;
주기 2: IL-2의 부재 하에서 아바타셉트 단독;
주기 3: IL-2와 조합하여 아바타셉트;
주기 4: IL-2의 부재 하에서 아바타셉트 단독;
투여 주기 3 및 4는 예를 들어, 총 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20회 이상의 주기 동안 후속 주기에서 반복된다. 특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 2주마다 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 10 내지 20주 동안 2주마다 1회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 12주 동안, 15주 동안 또는 18주 동안 2주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 15주 동안 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 알데스류킨은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 대상체에게 연속 2 내지 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 대상체에게 연속 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일 1회 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 대상체에게 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 아바타셉트는 2주마다 1회 투여되고, 알데스류킨은 연속 2 내지 5일 동안, 예컨대, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 10 내지 20주, 예컨대 15주 동안 2주마다 1회 투여되고, 알데스류킨 투여는 제3주에 시작되고; 알데스류킨 투여가 시작되면 알데스류킨은 연속 2 내지 5일, 예컨대, 아바타셉트가 투여되는 일에 시작하는, 연속 3일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 및 알데스류킨은 피하로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 아바타셉트는 대상체에게 투여 주기 동안 하나 이상의 횟수, 예를 들어, 투여 주기 동안 1 내지 10회, 예컨대, 투여 주기 투여 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 단일 투여로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 연속 일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 4일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 5일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 비연속적인 일 동안 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 투여 주기의 제1일에 시작하는, 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일이 독립적으로 이격된, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 비연속적인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 알데스류킨은 대상체에게 투여 주기 동안 하나 이상의 횟수, 예를 들어, 투여 주기 동안 1 내지 10회, 예컨대, 투여 주기 투여 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 연속 일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 4일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 5일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 투여 주기의 제1일에 시작하는, 일련의 비연속적인 일 동안 대상체에게 투여되고, 예를 들어, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 투여 주기의 제1일에 시작하는, 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일이 독립적으로 이격된, 일련의 비연속적인 일, 예컨대, 비연속적인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 아바타셉트는 투여 주기의 제1일에 단일 투여로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 제1 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2 내지 5일, 예컨대, 연속 3일 동안 대상체에게 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 제1 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 대상체에게 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 제1 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨은 제2 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 투여 주기는 2 내지 6주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 2주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 3주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 4주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 5주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 6주이다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 1 내지 12회 반복된다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 10회 반복된다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 8회 반복된다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 6회 반복된다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 10 내지 28일에 시작한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 2 내지 6주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 2주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 3주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 4주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 5주에 시작한다. 일부 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 6주에 시작한다.
일 양상에서, 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 질환 또는 장애, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애, 예를 들어, 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 제1일에 시작하고 대상체에게
i) CTLA-4-함유 단백질; 및
ii) IL-2 단백질
을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는 투여 주기를 포함하되;
이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 제형은 대상체에게 투여 주기 동안 1회 이상 투여된다. 투여 주기는 1회 이상 반복될 수 있다. 하나의 투여 주기의 완료와 다음 투여 주기의 시작 사이에는 일정 기간이 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이다.
특정 실시형태에서, IL-2 단백질은 알데스류킨이다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트이고, IL-2 단백질은 알데스류킨이다.
설명의 용이성을 위해서, 제형은 본 명세서에서 "CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형" 또는 "IL-2 단백질/CTLA-4-함유 단백질 제형"으로 지칭될 수 있다. CTLA-4-함유 단백질이 아바타셉트이고 IL-2 단백질이 알데스류킨인 예에서, 제형은 본 명세서에서 "아바타셉트/알데스류킨 제형" 또는 "알데스류킨/아바타셉트 제형"으로 지칭될 수 있다.
특정 실시형태에서, 제형은 주사 또는 주입에 의해서 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 제형은 대상체에게 피하로 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 제형은 대상체에게 정맥내로 투여된다.
이러한 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 제형을 대상체에게 1 내지 10회 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 대상체에게 제형을 단일 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 2일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 4일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 5일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 적어도 비연속 2일 동안 매일 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 비제한적인 일 실시형태에서, 예를 들어, 제형은 먼저 제1일에 대상체에게 투여되고, 다음으로 투여 주기의 제3일, 제4일, 제5일, 제6일 또는 제7일에 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 1 내지 12회 반복된다. 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 6회 반복된다. 특별한 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 10 내지 28일에 시작한다. 특별한 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 완료 후 10 내지 28일에 시작한다. 구체적인 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다. 특별한 실시형태에서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 완료 후 14일에 시작한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 제1 투여 주기는 제형을 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 매일 투여하는 것을 포함하고, 제1 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 IL-2 단백질을 포함하는 CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 아바타셉트/알데스류킨 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 8.75㎎ 내지 약 87.5㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 12.5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함하되, 제형은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 1A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 1B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 1C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 2A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 2B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 2C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 3A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 3B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태에서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1회 이상의 투여를 통해서 투여 주기당 대상체에게 투여된다. 특별한 실시형태에서, 투여 주기는 표 3C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 대상체에 대한 CTLA-4-함유/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형의 제1 투여 전에 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형을 투여하는 단계를 더 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 제1 투여 주기의 제1일의 14일 전에, 즉, 대상체에 대한 CTLA-4-함유/IL-2 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨 제형의 제1 투여 14일 전에 대상체에게 CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형을 투여하는 단계를 더 포함한다.
구체적인 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 제형은 50㎎ 내지 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 50㎎의 CTLA-4-함유 단백질, 87.5㎎의 CTLA-4-함유 단백질 또는 125㎎의 CTLA-4-함유 단백질을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 50㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트, 예를 들어, 50㎎의 아바타셉트, 87.5㎎의 아바타셉트 또는 125㎎의 아바타셉트를 포함한다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형은 대상체에게 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 특정 실시형태에서, CTLA-4-함유 단백질 제형, 예를 들어, 아바타셉트 제형은 대상체에게 피하로 또는 정맥내로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 투여 주기는 제형을 대상체에게 1 내지 10회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 대상체에게 제형을 단일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 2일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 3일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 4일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 5일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 6일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 투여 주기의 제1일에 시작하는 연속 7일 동안 대상체에게 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다. 일부 실시형태에서, 제1 투여 주기는 제형을 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2 내지 5일 동안, 예컨대, 연속 3일 동안 대상체에게 매일 투여하는 것을 포함하고, 제1 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따르면, 방법은 제1 투여 주기의 제1일의 14일 전에 상대상체에게 아바타셉트 제형을 투여하는 것을 추가로 포함하되, 아바타셉트 제형은 아바타셉트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 50㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 87.5㎎의 아바타셉트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.1 내지 2.0㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.4㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.7㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 1.0㎖ 부피로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.4㎖ 부피로 50㎎ 양으로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 주사 또는 주입에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 0.7㎖ 부피의 87.5㎎ 양으로 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트는 1.0㎖ 부피의 125㎎으로 피하로 투여된다.
특정 양상에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 Treg 기능이상과 연관된 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 Treg 결핍과 연관된 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 T 세포 반응에 의해서 유도되는 병태를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서 대상체는 신경변성 질환을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 전두측두엽 치매를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 면역계의 하향조절로부터 유익을 얻을 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서 대상체는 자가면역 질환을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 자가면역 질환은 예를 들어, 전신 경화증(경피증), 다발성근염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증(MS), 류마티스 관절염(RA), I형 당뇨병, 건선, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 중증 근무력증, 자가면역 신장병증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈구감소증 자가면역 간염, 자가면역 포도막염, 탈모, 갑상선염 또는 천포창일 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 심부전 또는 허혈성 심근증을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 예를 들어, 기관 이식(예컨대, 신장 이식 또는 간 이식) 후 또는 줄기 세포 이식(예컨대, 조혈모세포 이식) 후 이식편대숙주병을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 신경염증을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 신경염증은 예를 들어, 뇌졸중, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 시신경염, 횡단 척수염, 시신경 척수염(NMO), 뇌전증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌염 중추 신경계(CNS) 혈관염, 신경사르코이드증, 자가면역 또는 감염 후 뇌염 또는 만성 수막염과 연관될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 심부전과 함께 심장 염증, 예를 들어, 죽상동맥경화와 연관된 심장 염증, 심근 경색증, 허혈성 심근증을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증(CIDP)을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(AIDP)을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 길렝 바레 증후군(GBS)을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 뇌졸중을 가졌었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 암, 예를 들어, 혈액암을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 천식을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 습진을 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 면역계의 과활성화와 연관된 장애를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 Tregopathy를 갖는 것으로 진단되거나 예상된다. Tregopathy는 FOXP3, CD25, 세포독성 T 림프구-연관된 항원 4(CTLA4), LPS-반응성 및 베이지-유사 앵커 단백질(LRBA) 또는 BTB 도메인 및 CNC 동족체 2(BACH2) 유전자 기능 손실 돌연변이 또는 신호 변환기 및 전사 활성화기 3(STAT3) 기능 획득 돌연변이에 의해서 유발될 수 있다.
5.3.1. 치료 효과의 결정 방법
본 명세서에 제공된 치료 방법의 효과는 치료될 질환의 임상 징후 및 증상을 모니터링함으로써 평가될 수 있다.
본 명세서에 기재된 치료 방법의 효능은 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 치료 개시 약 4주, 약 8주, 약 16주, 약 20주, 약 24주, 약 28주, 약 32주, 약 36주, 약 40주, 약 44주, 약 48주, 약 52주, 약 56주, 약 60주, 약 64주, 약 68주, 약 72주, 약 76주, 약 80주, 약 84주, 약 88주, 약 92주, 약 96주, 약 100주, 약 2 내지 3개월, 3 내지 4개월, 4 내지 5개월, 5 내지 6개월, 6 내지 7개월, 7 내지 8개월, 8 내지 9개월, 약 9 내지 10개월, 약 10 내지 11개월, 약 11 내지 12개월, 약 12 내지 18개월, 약 18 내지 24개월, 약 1 내지 2년, 약 2 내지 3년, 약 3 내지 4년, 약 4 내지 5년, 약 5 내지 6년, 약 6 내지 7년, 약 7 내지 8년, 약 8 내지 9년 또는 약 9 내지 10년 후에 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 간이 정신 상태 검사(mini-mental state examination: MMSE) 점수의 변화를 초래한다. 치료 방법의 효과를 평가하는 맥락에서 용어 "기준선"은 치료 전 측정을 지칭한다. MMSE 점수는 전반적인 알츠하이머병 증상을 측정한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 MMSE 점수는 기준선과 비교하여 증가하는데, 이는 증상의 개선을 나타낸다. 다른 실시형태에서, MMSE 점수는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 Appel ALS 점수의 변화를 초래한다. 치료 방법의 효과를 평가하는 맥락에서 용어 "기준선"은 치료 전 측정을 지칭한다. Appel ALS 점수는 장애 또는 기능 변화의 전반적인 진행을 측정한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 Appel ALS 점수는 기준선과 비교하여 감소하는데, 이는 증상의 개선을 나타낸다. 다른 실시형태에서, Appel ALS 점수는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도 개정(Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-revised: ALSFRS-R) 점수의 변화를 초래한다. ALSFRS-R 점수는 장애 또는 기능 변화의 진행을 측정한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 ALSFRS-R 점수는 기준선과 비교하여 증가하는데, 이는 증상의 개선을 나타낸다. 다른 실시형태에서, ALSFRS-R 점수는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 강제 폐활량(FVC, 호기 시에 사용되는 근육의 강도)의 변화를 초래하며, 여기서 가장 높은 숫자가 가장 강력한 측정값이다. 일부 실시형태에서, FVC는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 증가한다. 다른 실시형태에서, FVC는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 가장 높은 숫자가 가장 강력한 측정값인 경우와 비교하여 최대 흡기(MIP, 흡기 시에 사용되는 근육의 강도)의 변화를 초래한다. 일부 실시형태에서, MIP는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 증가한다. 다른 실시형태에서, MIP는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 신경정신병학적 목록 설문지(Neuropsychiatric Inventory Questionnaire: NPI-Q)의 변화를 초래한다. NPI-Q는 보고된 각각의 증상에 대한 증상 중증도 및 고통 등급 및 개별 도메인 점수의 합을 반영하는 총 중증도 및 고통 점수를 제공한다. 일부 실시형태에서, NPI-Q 점수는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 감소한다. 다른 실시형태에서, NPI-Q 점수는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 GI 증상, 아나필락시스 또는 발작의 빈도의 감소를 초래한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 CSF 아밀로이드 및/또는 CSF 타우 단백질(CSF-tau)의 변화를 초래한다. 일부 실시형태에서, CSF 아밀로이드 및/또는 CSF 타우 단백질의 수준은 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 감소한다. 다른 실시형태에서, CSF 아밀로이드 및/또는 CSF 타우 단백질의 수준은 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변화되지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 임상 치매 등급(CDR)의 변화를 초래한다. CDR은 기억력, 방향성, 판단 및 문제 해결, 지역 사회 문제, 가정 및 취미, 개인 관리를 평가하고, 0-손상 없음부터 3-심각한 장애 범위의 글로벌 등급을 생성한다. 일부 실시형태에서, CDR은 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 감소한다. 다른 실시형태에서, CDR은 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 기준선과 비교하여 알츠하이머병 평가 척도(ADAS)-cog13 점수의 변화를 초래한다. ADAS-cog는 인지 성능을 시험하며, 상한은 85(성능 저하)이고 하한은 0(최고 성능)이다. 일부 실시형태에서, ADAS-cog13 점수는 기준선과 비교하여 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 감소한다. 다른 실시형태에서, ADAS-cog13 점수는 본 명세서에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서 변하지 않고 유지된다.
5.4 조성물
일 양상에서, 본 명세서에는 하나 이상의 용량의 CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질("CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량")을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 용량의 아바타셉트 및 알데스류킨("아바타셉트/알데스류킨 용량")을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 5㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특별한 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 8.75 내지 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 29.17㎎의 아바타셉트 및 1×105 단위의 알데스류킨, 1×106 단위의 알데스류킨 또는 1×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 29.17㎎의 아바타셉트 및 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특별한 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 5㎎ 내지 50㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 16.67㎎의 아바타셉트 및 1×105 단위의 알데스류킨, 1×106 단위의 알데스류킨 또는 1×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 16.67㎎의 아바타셉트 및 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특별한 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 12.5㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 41.67㎎의 아바타셉트 및 1×105 단위의 알데스류킨, 1×106 단위의 알데스류킨 또는 1×107 단위의 알데스류킨을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에는 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되되, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 41.67㎎의 아바타셉트 및 1×106 단위의 알데스류킨을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 표 4에 제시된 바와 같은 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함한다. 음영이 있는 수는 용량당 아바타셉트의 양(㎎ 단위)에 상응하고, 음영이 없는 수는 용량당 알데스류킨(단위)의 양에 상응한다. 음영이 있는 값(상단)과 음영이 없는 값(하단)의 각각의 쌍은 특정 용량에서 아바타셉트 및 알데스류킨의 양에 상응한다. 예를 들어, 표의 좌측 상단에서, 50(음영 있음, 상단) 및 3×105(음영 없음, 하단)는 50㎎의 아바타셉트/3×105 단위의 알데스류킨 용량을 지칭한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 270:1 내지 680:1(CTLA4-함유 단백질:Il-2 단백질)의 질량비로 CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 450:1 내지 500:1(CTLA4-함유 단백질:Il-2 단백질)의 질량비로 CTLA-4-함유 단백질 및 IL-2 단백질을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 질량비는 450:1, 455:1, 460:1, 465:1, 470:1, 475:1, 477:1, 480:1, 485:1, 490:1, 495:1 또는 500:1(CTLA4-함유 단백질:Il-2 단백질)이다. 특정 실시형태에서, 질량비는 480:1(CTLA4-함유 단백질:Il-2 단백질)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 270:1 내지 680:1(아바타셉트:알데스류킨)의 질량비로 아바타셉트 및 알데스류킨을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 450:1 내지 500:1(아바타셉트:알데스류킨)의 질량비로 아바타셉트 및 알데스류킨을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 질량비는 450:1, 455:1, 460:1, 465:1, 470:1, 475:1, 477:1, 480:1, 485:1, 490:1, 495:1 또는 500:1(아바타셉트:알데스류킨)이다. 특정 실시형태에서, 질량비는 480:1(아바타셉트:알데스류킨)이다. IL-2에 대한 표준 정량 측정치는 국제 단위(IU)이며, 이는 단백질의 질량이 아닌 인터류킨-2(인간)에 대한 세계보건기구(WHO) 제1 국제 표준에서 확립한 것과 같은 생물학적 검정의 활성을 기반으로 한다는 것이 이해될 것이다. 그러나 실제로 IL-2 제품의 제조가 표준화되면 약물 질량과 단위 간의 변환이 일상적으로 가능한다. PROLEUKIN 제품의 경우, 예를 들어, 전환은 18×106 IU이 1.1㎎ 단백질과 동일한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로 존재한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 용액, 예를 들어, 수성 용액이다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량은 1 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량/0.4㎖, 1 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량/0.7㎖, 1 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량/1.0㎖, 1 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량/1.5㎖ 또는 1 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량/2.0㎖의 농도로 약제학적 조성물에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 용액, 예를 들어, 수성 용액이다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.4㎖, 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.7㎖, 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.0㎖, 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.5㎖ 또는 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/2.0㎖의 농도로 약제학적 조성물에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 i) 치료적 유효량의 CTLA4-함유 단백질, ii) 치료적 유효량의 IL-2 단백질; 및 iii) 약제학적으로 허용 가능한 염, 부형제 또는 담체를 포함하는 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 CTLA4-함유 단백질은 25 내지 200㎎, 예컨대, 25 내지 200㎎, 50 내지 200㎎, 50 내지 175㎎, 50 내지 150㎎ 또는 50 내지 125㎎ 범위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 CTLA4-함유 단백질은 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 CTLA4-함유 단백질은 87.5㎎이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 CTLA4-함유 단백질은 125㎎이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 IL-2 단백질은 10,000 내지 3,000,000 단위, 예컨대, 500,000 내지 3,000,000 단위 또는 500,000 내지 2,000,000 단위의 범위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 IL-2 단백질은 1,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 IL-2 단백질은 2,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 IL-2 단백질은 3,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 IL-2 단백질은 4,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 IL-2 단백질은 5,000,000 단위이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 i) 치료적 유효량의 아바타셉트, ii) 치료적 유효량의 알데스류킨; 및 iii) 약제학적으로 허용 가능한 염, 부형제 또는 담체를 포함하는 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 아바타셉트는 25 내지 200㎎, 예컨대, 25 내지 200㎎, 50 내지 200㎎, 50 내지 175㎎, 50 내지 150㎎ 또는 50 내지 125㎎ 범위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 아바타셉트는 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 아바타셉트는 87.5㎎이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 아바타셉트는 125㎎이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 알데스류킨은 10,000 내지 3,000,000 단위, 예컨대, 500,000 내지 3,000,000 단위 또는 500,000 내지 2,000,000 단위의 범위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 알데스류킨은 1,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 알데스류킨은 2,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 알데스류킨은 3,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 알데스류킨은 4,000,000 단위이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 알데스류킨은 5,000,000 단위이다.
유효량, 예를 들어, 유효량의 아바타셉트 또는 알데스류킨은 목적하는 결과를 초래하는 데 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 예를 들어, 양, 예를 들어, 목적하는 결과를 초래하는 투여 요법의 일부로서 대상체에게 투여되는 용량 내의 아바타셉트 또는 알데스류킨의 양을 지칭한다. 이러한 투여 요법은 단일 용량의 투여 또는 하나 초과의 용량, 예를 들어, 다수의 용량의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 투여 요법은 예를 들어, 단일 투여 주기 또는 하나 초과의 투여 주기를 포함할 수 있고, 이들 투여 주기 각각은 단일 용량의 투여 또는 하나 초과의 용량, 예를 들어, 다수의 용량의 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에 포함된 하나 이상의 불활성 성분은 염화나트륨, 소듐 도데실 설페이트, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 말토스, 만니톨, 폴록사머 또는 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 염, 부형제 또는 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동결건조된 분말이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 용액이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 용액은 수성 용액이다.
특정 실시형태에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질 약제학적 조성물, 예컨대, 아바타셉트/알데스류킨 약제학적 조성물은 예를 들어, 사전 충전 주사기, 주사 장치(예를 들어, INJECT-EASE™ 또는 GENJECT™ 장치), 주입 펌프(예를 들어 Accu-Chek™ 주입 펌프), 인젝터 펜(예를 들어, GENPEN™ 인젝터 펜), 무바늘 장치(예를 들어, MEDDECTOR™ 또는 BIOJECTOR™ 무바늘 장치) 또는 오토인젝터(예를 들어, ClickJectTM 오토인젝터)를 사용한 대상체에 의한 자가 투여(예를 들어, 피부 투여)에 적합하다.
일부 실시형태에서, CTLA4-함유 단백질/IL-2 단백질, 예를 들어, 아바타셉트/알데스류킨, 약제학적 조성물은 예를 들어, 자동 메커니즘이 있는 전달 펜일 수 있는 오토인젝터를 사용하여 투여된다. 이러한 오토인젝터는 당업계에 공지된 임의의 자동 메커니즘을 사용할 수 있다(예를 들어, 스프링이 장치된 바늘 또는 액화 가스, 예컨대, 액화 하이드로플루오로알칸). 당업자는 일부 실시형태에서, 오토인젝터의 사용에서, 대상체는 (예를 들어, 주시 부위에 압력만을 적용함으로써) 푸시-버튼을 활성화시키지 않고 약물 전달을 작동시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 투여를 위해서 사용되는 오토인젝터는 표준 주사기로부터의 약물 전달에 관련된 활동을 전체적으로 또는 부분적으로 대체한 장치일 수 있다. 비제한적인 예로서, 이들 활동은 보호용 주사기 캡 제거, 환자 피부 내로의 바늘 삽입, 의약 주입, 바늘 제거, 바늘 보호, 장치 재사용 방지 등을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 자가 투여 장치, 예를 들어, 주사 장치(예를 들어, 오토인젝터, 예컨대, 오토인젝터 펜)는 기계적이다. 일부 실시형태에서, 주사 장치(예를 들어, 오토인젝터, 예컨대, 오토인젝터 펜)는 전자적이다. 이러한 주사 장치는 약제학적 조성물과 별도로 제공되거나 약제학적 조성물로 사전 충전될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사 장치는 사전 충전되어 있다. 일부 실시형태에서, 장치는 비어 있고 카세트 또는 카트리지를 사용하여 충전될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 자가 투여, 예를 들어, 피하 투여에 적합한 장치는 일회용 용기(예를 들어, 일회용 바이알, 앰플, 주사기 또는 오토인젝터)에 제공된다. 일부 실시형태에서 일회용 용기는 일회용일 수 있다. 　일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 자가 투여, 예를 들어, 피하 투여에 적합한 주사 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 사전 충전되어 제공될 수 있으며, 일단 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치가 폐기될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 자가 투여, 예를 들어, 피하 투여에 적합한 장치는 재사용 가능하다. 비제한적인 예로서, 일부 실시형태에서 재사용 가능한 오토인젝터 전달 장치는 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 활용할 수 있으며, 일단 카트리지 내의 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비어 있거나 더 이상 필요하지 않으면, 카트리지를 폐기하고 약제학적 조성물을 함유하는 새 카트리지로 교체할 수 있다.
특정 실시형태에서, 당업계에 공지된 임의의 펜 및/또는 오토인젝터 주사 장치가 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 피하 전달을 위해 사용될 수 있다.
5.5 추가 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법에 따라서 치료되는 대상체는 질환, 예컨대, 신경변성 및 신경염증성 질환을 치료하기 위해서 당업계에 알려진 하나 이상의 추가적인 요법 또는 추가적인 요법들을 추가로 제공받을 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 치료되는 대상체는 하나 이상의 추가적인 요법을 제공받고, 이것은 알츠하이머의 치료를 위한 것이다. 알츠하이머의 치료를 위한 추가적인 요법은 아세틸콜린에스터라제 저해제(예를 들어, 도네페질(Aricept®), 갈란타민(Razadyne®) 또는 리바스티그민(Exelon®)) 또는 NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴(Akatinol®, Axura®, Ebixa®/Abixa®, Memox® 및 Namenda®)를 포함할 수 있다. 추가적인 요법은 또한 소염제(예를 들어, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 예컨대, 이부프로펜, 인도메타신 및 설린닥 설파이드)), 신경 사멸 연관 단백질 키나제(DAPK) 저해제, 예컨대, 3-아미노 피리다진의 유도체, 사이클로옥시게나제(COX-1 및 -2) 저해제 또는 항산화제, 예컨대, 비타민 C 및 E를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 치료되는 대상체는 하나 이상의 추가적인 요법을 제공받고, 이것은 ALS의 치료를 위한 것이다. ALS의 치료를 위한 추가 요법은 릴루졸(Rilutek®) 또는 릴루졸(Rilutek®)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 치료되는 대상체는 하기를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 추가적인 요법을 제공받는다:
(a) TNF 알파 저해제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 (Humira®), 에타너셉트, 골리무맙 또는 세트롤리주맙);
(b) IL-6 저해제(예를 들어, 실툭시맙, 토실리주맙, 올로키주맙, 엘실리모맙, 클라자키주맙 또는 시루쿠맙);
(c) IL-23 저해제(예를 들어, 틸드라키주맙, 구셀쿠맙 또는 리산키주맙);
(d) IL-17 저해제(예를 들어, 세쿠키누맙, 익세키주맙 또는 브로달루맙);
(e) IL-12/IL-23 소단위 p40 저해제(예를 들어, 우스테키누맙 또는 브리아키누맙);
(f) IL-1 저해제(예를 들어, 아나킨라(Kineret®), 카나키누맙 또는 릴로나셉트);
(g) C3-표적화 보체 저해제(예를 들어, 페그세타코플랜);
(h) C5-표적화 보체 저해제(예를 들어, 라불리주맙 또는 에쿨리주맙);
(i) JAK 저해제(예를 들어, 바리시티닙, 토파시티닙 또는 우파다시티닙);
(j) 항-CD40 CD40L(예를 들어, 토랄리주맙, 다피롤리주맙 페골 또는 루플리주맙); 또는
(k) CD14 저해제(예를 들어, IC14).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법에 따라서 치료되는 대상체는 Treg 세포 요법을 추가로 제공받을 수 있다. Treg 세포 요법은 예를 들어, 모든 목적을 위해서 전문이 본 명세서에 포함된 WO　2021/113685　A2에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법에 따라서 치료되는 대상체는 요법으로서 생체외 확장된 인간 Treg로부터 유래된 세포외 소포(EV)("Treg EV 요법")를 추가로 제공받을 수 있다. Treg EV 요법은 예를 들어, 모든 목적을 위해서 전문이 본 명세서에 포함된 국제 출원　PCT/US2022/017990(출원일: 2022년 2월 25일)에 기재되어 있다.
일 양상에서, 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애, 예를 들어, 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
i)　IL-2 단백질(예를 들어, 알데스류킨); 및
ii) 추가적인 요법
을 투여하는 단계를 포함하되; 이 방법은 치료된 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키고, 추가적인 요법은 (a) TNF 알파 저해제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 (Humira®), 에타너셉트, 골리무맙 또는 세트롤리주맙); (b) IL-6 저해제(예를 들어, 실툭시맙, 토실리주맙, 올로키주맙, 엘실리모맙, 클라자키주맙 또는 시루쿠맙); (c) IL-23 저해제(예를 들어, 틸드라키주맙, 구셀쿠맙 또는 리산키주맙); (d) IL-17 저해제(예를 들어, 세쿠키누맙, 익세키주맙 또는 브로달루맙); (e) IL-12/IL-23 소단위 p40 저해제(예를 들어, 우스테키누맙 또는 브리아키누맙); (f) IL-1 저해제(예를 들어, 아나킨라(Kineret®), 카나키누맙 또는 릴로나셉트); (g) C3-표적화 보체 저해제(예를 들어, 페그세타코플랜); (h) C5-표적화 보체 저해제(예를 들어, 라불리주맙 또는 에쿨리주맙); (i) JAK 저해제(예를 들어, 바리시티닙, 토파시티닙 또는 우파다시티닙); (j) 항-CD40 CD40L(예를 들어, 토랄리주맙, 다피롤리주맙 페골 또는 루플리주맙); 또는 (k) CD14 저해제(예를 들어, IC14); (l) 예를 들어, WO　2021/113685　A2에 기재된 바와 같은 Treg 세포 요법; 또는 (m) 예를 들어, 국제 출원 PCT/US2022/017990(출원일: 2022년 2월 25일)에 기재된 바와 같은 Treg EV 요법을 포함한다.
5.6 추가적인 치료적 중재
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 질환, 예컨대, 신경변성 및 신경염증성 질환, 예를 들어, ALS 또는 알츠하이머병을 치료하기 위해서 당업계에 공지된 하나 이상의 추가적인 치료적 중재와 함께 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 일부 실시형태에서 추가적인 치료적 중재는 인지 재활 프로그램, 신경자극 기술 또는 이들의 조합을 포함한다.
당업계에 공지된 임의의 인지 재활 프로그램이 본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용될 수 있다. 디지털 장치를 통해 제공되는 인지 훈련, 자극 및 재활 방법 및 소프트웨어는 신경변성 및 신경염증성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병을 갖는 대상체의 인지 기능을 개선하기 위해 당업계에서 사용된다(Irazoki, E. et al., Front. Psychol. 11:648 (2020). 일부 실시형태에서, 인지 재활 프로그램은 컴퓨터 구현된 인지 재활 프로그램이다. 비제한적인 예로서, 일부 실시형태에서 컴퓨터 구현된 인지 재활 프로그램은 FesKits(., 2012, Int. J. Geriatr. Psychiatry 28, 91-99), SOCIABLE(Barban et al., 2015, Int. J. Geriatr. Psychiatry 31, 340-348; 및 Danassi, 2015, Adv. Exp. Med. Biol. 821, 129-130), Brainer(Cavallo et al., 2016, Arch. Clin. Neuropsychol. 31, 868-876; Cavallo and Angilletta, 2018, J. Appl. Gerontol. 38, 1035-1044), NeuronUp(Mendoza Laiz et al., 2018, Restor. Neurol. Neurosci. 36, 207-213) 및 ComCog(Hwang et al., 2015, J. Phys. Ther. Sci. 27, 2921-2923)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 신경자극 기술은 비침습적 뇌자극술(NIBS)이다. 일부 실시형태에서, 신경자극 기술은 침습적 뇌자극술(IBS)이다. 당업계에 공지된 임의의 신경자극 기술이 본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, IBS는 뇌심부 자극술(DBS) 및 침습적 미주 신경 자극술(VNS)을 포함하고, NIBS는 경두개 자기 자극술(TMS), 경두개 직류 자극술(tDCS), 경두개 교류 자극술(tACS), 전기경련 치료 (ECT), 자기 발작 요법(MST), 두개 전기자극술(CES) 및/또는 비침습적 VNS를 포함한다. 일부 실시형태에서, 신경자극 기술은 침습적 미주 신경 자극술 또는 비침습적 VNS이다. 비제한적인 예로서, 일부 실시형태에서, 추가적인 치료적 중재는 이식 및 미주 자극기(vagus stimulator)(예를 들어, NeuroCybernetic Prosthesis, Cyberonics Inc., 미국 텍사스주 휴스톤 소재)의 사용이다. 예를 들어, 문헌[Sjogren, MJ et al., J Clin Psychiatry. (2002) 63(11):972-80] 참고. 일부 실시형태에서, (예를 들어, 당업계에 공지된 매개변수를 사용하여 전기 신호를 전달하는 펄스 발생기를 프로그래밍함으로써) 미주 신경 자극을 사용하여 대상체에서 인지를 향상시키는 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다.
5.7 키트
일 양상에서, 본 명세서에는 별개의 용기에, i) 하나 이상의 용량의 50 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형 및 ii) 하나 이상의 용량의 500,000 내지 3,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용량의, 50㎎의 아바타셉트, 87.5㎎의 아바타셉트 또는 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 아바타셉트는 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 케이크로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 아바타셉트의 제형은 피하 투여 또는 정맥내 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용량의, 500,000 내지 2,000,000 단위의 알데스류킨 또는 1,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 알데스류킨은 동결건조된 형태로 존재하고, 예를 들어, 동결건조된 분말 또는 케이크로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 알데스류킨의 제형은 피하 투여 또는 정맥내 투여에 적합하다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 별개의 용기에, i) 하나 이상의 용량의, 20 내지 200㎎ 범위의 양의 아바타셉트를 포함하는 제형, 및 ii) 하나 이상의 용량의, 10,000 내지 3,000,000 단위 범위의 양의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 25 내지 200㎎의 아바타셉트, 예컨대, 25 내지 200㎎, 50 내지 200㎎, 50 내지 175㎎, 50 내지 150㎎ 또는 50 내지 125㎎ 범위의 양의 아바타셉트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 50㎎의 아바타셉트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 87.5㎎의 아바타셉트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형은 125㎎의 아바타셉트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨 제형은 10,000 내지 3,000,000 단위의 알데스류킨, 예컨대, 500,000 내지 3,000,000 단위 또는 500,000 내지 2,000,000 단위 범위의 양의 알데스류킨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨 제형은 1,000,000 단위의 알데스류킨을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트는 별개의 용기에, i) 하나 이상의 용량의, 87.5㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형 및 ii) 하나 이상의 용량의, 1,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트에 따르면, 아바타셉트 제형은 정맥내 제형이다. 일부 실시형태에서, 정맥내 아바타셉트 제형은 동결건조 분말이다. 일부 실시형태에서, 정맥내 아바타셉트 제형은 일염기성 인산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 정맥내 아바타셉트 제형은 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 정맥내 아바타셉트 제형은 말토스를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 정맥내 아바타셉트 제형은 3.5㎖의 주사용 멸균수, USP에 재구성되는 경우 7.2 내지 7.8 범위의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트에 따르면, 아바타셉트 제형은 피하 제형이다. 일부 실시형태에서, 피하 아바타셉트 제형은 6.8 내지 7.4 범위의 pH를 갖는 용액이다. 일부 실시형태에서, 피하 아바타셉트 제형은 이염기성 인산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 피하 아바타셉트 제형은 일염기성 인산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 피하 아바타셉트 제형은 폴록사머를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 피하 아바타셉트 제형은 수크로스를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 피하 아바타셉트 제형은 주사용 멸균수, USP를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형의 부피는 0.1 내지 2.0㎖이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아바타셉트 제형의 부피는 0.4㎖, 0.7㎖ 또는 1.0㎖이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트에 따르면, 알데스류킨 제형은 피하 제형이다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨 제형은 동결건조 분말이다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨 제형은 이염기성 인산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨 제형은 일염기성 인산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨 제형은 소듐 도데실 설페이트를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알데스류킨 제형은 만니톨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 1㎖당 18,000,000 단위의 농도로 주사용 멸균수, USP 중에 재구성되는 경우 알데스류킨 제형은 7.2 내지 7.8 범위의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트는 사용 설명서, 추가적인 시약(예를 들어, 조성물의 용해를 위한 멸균수 또는 식염수 용액) 또는 생물학적 샘플의 수집, 생물학적 샘플의 가공 및/또는 샘플 내의 하나 이상의 표면 마커의 양을 정량하기 위한 시약(예를 들어, 검출 시약, 예컨대, 항체)을 위한 성분, 예컨대, 튜브, 용기 또는 주사기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 아바타셉트 제형 및 알데스류킨 제형을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 아바타셉트 제형을 보유하는 하나 이상의 용기는 일회용 바이알 또는 다회 사용 바이알일 수 있다. 알데스류킨 제형을 보유하는 하나 이상의 용기는 일회용 바이알 또는 다회 사용 바이알일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조 물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 제공된 아바타셉트 제형 및/또는 알데스류킨 제형의 사용 설명서(예를 들어, 희석 및/또는 투여)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트는 하나 이상의 적용 장치(예를 들어, 주사기(들), 주사 펜(들) 및/또는 오토인젝터(들))와 함께 하나 이상의 약제의 다수의 용량 또는 투여 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 주사 장치는 약제학적 조성물과 별도로 제공되거나 약제학적 조성물로 사전 충전될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트는 별개의 용기에 하나 이상의 용량의 약제학적 조성물 및/또는 제형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용기는 주사 장치에 동봉되어 있거나, 주사 장치(예를 들어, 투여를 위해 오토인젝터 장치에 삽입될 수 있는 일회용 용량 카세트 또는 카트리지)에 삽입될 수 있다.
일 양상에서, 본 명세서에는 하나의 용기에 하나 이상의 용량의 CTLA-4-함유 단백질, 예를 들어, 아바타셉트 및 IL-2 단백질, 예를 들어, 알데스류킨("CTLA-4-함유 단백질/IL-2 단백질 용량")을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 키트는 사용 설명서, 추가적인 시약(예를 들어, 조성물의 용해를 위한 멸균수 또는 식염수 용액) 또는 생물학적 샘플의 수집, 생물학적 샘플의 가공, 샘플 내의 하나 이상의 표면 마커의 양을 정량하기 위한 시약(예를 들어, 검출 시약, 예컨대, 항체)을 위한 성분, 예컨대, 튜브, 용기 또는 주사기 및/또는 하나 이상의 투여 장치(예를 들어, 주사기(들), 주사 펜(들) 및/또는 오토인젝터(들))를 포함한다.
6. 실시예
6.1 실시예 1: CTLA4 IgG(아바타셉트)와 인터류킨-2(Il-2) 조합의 시험관내 결과
본 실시예에 기재된 실험은, CTLA4 IgG(아바타셉트)와 IL-2의 조합이 Treg의 억제 기능을 상승작용적으로 향상시킴을 입증한다.
6.1.1. M1 IL6 단백질 발현에 대한 CTLA4 IgG(아바타셉트)의 용량 증가의 영향
CTLA4 IgG(아바타셉트) 또는 이의 아이소타입 대조군을 유도 만능 줄기 세포(induced pluripotent stem cell: iPSC)-유래 전염증성 대식세포(M1)에 시험관 내에서 첨가하고, 전염증성 IL-6 단백질 발현의 변화를 효소 연결 면역검정(ELISA)으로 검정하였다. 아바타셉트는 용량 의존적 방식으로 M1 IL6 단백질 발현을 감소시켰지만, 아이소타입 대조군은 IL-6 발현에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 결과를 도 1에 요약한다.
6.1.2. T 반응자 증식에 대한 아바타셉트의 용량 증가의 영향
T 반응자 세포(Tresp)를 IL-2 요법을 제공받지 않은 알츠하이머병 환자의 혈액으로부터 단리시키고, 플레이트당 50,000개 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 두었다. CTLA4 IgG(아바타셉트) 또는 이의 아이소타입 대조군을 알츠하이머병 환자 Tresp에 첨가하였다. 배양 5일 후, Tresp 증식을 티미딘 혼입을 통해 검정하였다. 아바타셉트는 용량 의존적 방식으로 Tresp 증식을 감소시켰지만, 아이소타입 대조군은 Tresp 증식에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 결과를 도 2에 요약한다.
6.1.3. Tresp 증식을 억제하는 IL-2-유도된 생체내 확장 알츠하이머병 Treg의 능력에 대한 아바타셉트의 용량 증가의 영향
알츠하이머병 환자에게 피하 주사로 IL-2(1×106 단위 알데스류킨)의 5일 과정을 제공하여 생체내에서 Treg를 확장시켰다. 제8일에, IL-2-유도된 생체내 확장 Treg를 환자 혈액 샘플로부터 단리시켰다. IL-2 요법의 5일 과정은 유세포 분석법으로 측정되는 경우 혈액 내 Treg 수를 최대 2배까지 증가시켰다. Tresp 증식을 억제하는 IL-2-유도 생체내 확장 Treg의 능력을 티미딘 혼입을 통해 시험관내에서 검정하였다. IL-2-유도 생체내 확장 Treg에 아바타셉트를 첨가하면 Tresp 증식을 용량 의존적 방식으로 억제하는 Tregs의 능력이 향상되었다. 결과를 도 3에 요약한다.
6.1.4. M1 IL6 생산을 억제하는 IL-2-유도된 생체내 확장 알츠하이머병 Treg의 능력에 대한 아바타셉트의 용량 증가의 영향
알츠하이머병 환자에게 피하 주사로 IL-2의 5일 과정을 제공하여 생체내에서 Treg를 확장시켰다. 제8일에, IL-2-유도 생체내 확장 Treg를 환자 혈액 샘플로부터 단리시키고, 시험관내에서 24시간 동안 iPSC-유래 전염증성 M1 대식세포와 함께 공배양하였다. 배양 배지를 수집하여 ELISA를 통해 사이토카인 단백질 수준을 평가하고, 전염증성 M1 대식세포 기능을 억제하는 Treg의 능력을 검정하였다. IL-2-유도 생체내 확장 Treg:M1 공배양에 아바타셉트를 첨가하면 M1 IL6 단백질 발현을 용량 의존적 방식으로 억제하는 Treg의 능력이 상승작용적으로 향상되었다. 결과를 도 4에 요약한다. 예를 들어, 공배양물에 아바타셉트만을 첨가하면 실제로 억제 기능이 악화되는 반면, IL-2와 아바타셉트를 첨가하면 Treg 억제 기능이 실질적으로 향상된다는 사실에 의해서 상승작용적인 향상이 뒷받침되며 이는 다음 섹션에 요약되어 있으며 도 5에 요약되어 있다.
6.1.5. 알츠하이머병 Treg 억제 기능에 대한 아바타셉트와 IL-2의 영향
Treg를 상기에 기재된 바와 같이 IL-2 요법을 제공받지 않고 전염증성(M1) 대식세포와 공배양된 알츠하이머병 환자로부터 단리시켰다. Treg:M1 공배양에 IL-2와 아바타셉트를 첨가하면 IL-6 발현으로 측정되는 경우 전염증성 M1 기능을 억제하는 Treg의 능력이 상승작용적으로 향상되는 반면, 아바타셉트만 첨가하면 실제로 IL-6 발현이 감소한다. 결과를 도 5에 요약한다.
6.2 실시예 2: 알츠하이머병(AD) 환자에서 아바타셉트와 인터류킨-2(Il-2)를 사용한 I상 시험
본 연구의 목적은 AD 환자에서 저용량의 아바타셉트 후에 이어진 IL-2 투여 효과를 평가하는 것이다. 특히, 이것은 아바타셉트 후에 이어진 저용량의 피하 IL-2 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 I상 공개 연구이다. 간략하면, 환자에게 총 4개월 동안 저용량 아바타셉트를 제공한 후 IL-2를 투여한다. 염증 마커 변화를 연구 기간 동안 측정한다.
6.2.1. 1차 목적
본 프로토콜에 기재된 투여량에 따라 투여되는, AD 환자에서 아바타셉트 후에 이어진 IL-2 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
6.2.2. 2차 목적
AD 환자에게 투여된, 아바타셉트 후에 이어진 IL-2의 면역조절 효과를 치료 전, 치료 중 및 치료 후를 비교하여 조사하기 위해서, (a) Treg의 수 및 면역표현형의 변화를 모니터링하고; (b) T 효과기 증식에 대한 CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg의 억제 활성 변화를 모니터링하고; (c) 연구 과정 전반에 걸쳐 PBMC에 의해 분비되는 사이토카인 수준의 변화를 모니터링하고; (d) 시험 과정 전반에 걸쳐 질환 진행을 측정한다.
6.2.3. 연구 설계
이는 아바타셉트 후에 이어진 피하 IL-2 투여의 안전성을 평가하기 위한 I상 공개 비대조 연구이다.
경증 임상 치매(MMSE 12 내지 25)가 있는 4명의 AD 환자에게 총 4개월 동안 고정된 저용량의 아바타셉트에 이어서 IL-2 치료를 제공한다.
AD 진행의 치료에서 저용량 아바타셉트 후에 이어진 IL-2 투여의 안전성 및 독성을 평가하는 것 외에도, 본 I상 연구의 목표는 대상체에서 Treg 억제 기능 향상의 정도를 평가하는 것이다. Treg 억제의 향상을 평가하기 위한 척도는 곡선 하 면적(AUC)이다.
환자에게 제1주 제1일에 고정 용량의 피하 아바타셉트(87.5㎎/0.7㎖)를 제공한다. 2주 후(제3주 제1일(D1)) 환자에게 피하 아바타셉트의 제2 용량(87.5㎎/0.7㎖)을 제공한다. 또한, 환자에게 3일(제3주의 제1일 내지 제3일(D1 내지 3)) 동안 피하 IL-2(1×106 단위/일)를 제공한다. 이 치료 요법이 내약성인 경우, 환자에게 2주마다 아바타셉트와 IL-2의 유사한 치료 과정을 6회 추가로 제공한다.
대체 치료 전략이 사용될 수 있다. 예를 들어, 5일 투여 일정에서 환자에게 제1주 제1일에 고정 용량의 피하 아바타셉트(87.5㎎/0.7㎖)를 제공한다. 2주 후(제3주 제1일(D1)) 환자에게 피하 아바타셉트의 제2 용량(87.5㎎/0.7㎖)을 제공한다. 또한 환자에게 5일 동안(제3주의 제1일 내지 제5일(D1 내지 5)) 피하 IL-2(1×106 단위/일)를 제공하고, 환자는 2주마다 아바타셉트와 IL-2의 6가지 유사한 치료 과정을 제공받는다. 또 다른 대안적인 예에서, 7일 투여 일정에서 환자에게 제1주 제1일에 고정 용량의 피하 아바타셉트(87.5㎎/0.7㎖)를 제공한다. 2주 후(제3주 제1일(D1)) 환자에게 피하 아바타셉트의 제2 용량(87.5㎎/0.7㎖)을 제공한다. 또한 환자에게 7일 동안(제3주의 제1일 내지 제7일(D1 내지 7)) 피하 IL-2(1×106 단위/일)를 제공하고, 환자는 2주마다 아바타셉트와 IL-2의 6가지 유사한 치료 과정을 제공받는다.
또 다른 대안적인 예에서, 5일 투여 일정에서 환자에게 제1주 제1일에 고정 용량의 피하 아바타셉트(125㎎/0.7㎖)를 제공한다. 2주 후(제3주 제1일(D1)) 환자에게 피하 아바타셉트의 제2 용량(125㎎/0.7㎖)을 제공한다. 또한 환자에게 5일 동안(제3주의 제1일 내지 제5일(D1 내지 5)) 피하 IL-2(1×106 단위/일)를 제공하고, 환자는 2주마다 아바타셉트와 IL-2의 6가지 유사한 치료 과정을 제공받는다. 표 5를 참조한다.
6.2.4. 약물 정보
인터류킨 2. 사용된 재조합 인간 IL-2는 PROLEUKIN(알데스류킨)이다. 현재 승인된 용량 PROLEUKIN(알데스류킨)은 600,000 국제 단위/kg(0.037㎎/kg)이다. 본 연구에서 환자는 피하 IL-2(1×106 단위)를 제공받는데, 이는 평균 온-라벨 단일 용량 주입의 대략 2.5%인 고정 용량이다.
PROLEUKIN(알데스류킨)은 주사용으로 만들어지며 분자량이 대략 15,300달톤인 고도로 정제된 단백질이다. 화학명은 데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2이다. PROLEUKIN은 다음 방식으로 천연 IL-2와 상이하다: a) 이것은 이. 콜라이로부터 유래되므로 글리코실화되지 않음; b) 이것은 N-말단 알라닌이 없음 - 이 아미노산에 대한 코돈은 유전 공학 절차 동안 결실되었음; c) 유전 공학 절차 동안 부위 특이적 조작에 의해 아미노산 위치 125에서 세린 대신 시스테인으로 치환됨; 그리고 d) 이의 응집 상태는 천연 IL-2와 상이할 가능성이 있음.
PROLEUKIN은 정맥내(IV) 또는 피하 투여용 일회용 바이알 내의 멸균된 흰색 내지 회백색의 동결건조 케이크로 공급된다. 주사용 동결건조된 PROLEUKIN의 바이알은 광으로부터 보호되어야 한다.
1.2㎖의 주사용 멸균수(SWFI), USP로 재구성되는 경우, 각각의 ㎖는 대략 0.17㎎의 일염기성 및 0.89㎎의 이염기성 인산나트륨으로 pH 7.5(범위 7.2 내지 7.8)로 완충된, 1,800만 IU(1.1㎎)의 PROLEUKIN, 50㎎의 만니톨 및 0.18㎎의 소듐 도데실 설페이트를 함유한다.
층류 후드 하의 무균 조건 하에, PROLEUKIN의 바이알을 1.2㎖의 SWFI로 재구성하고, 샘플을 D5W(수 중 5% 덱스트로스)로 200㎍/㎖의 농도로 추가로 희석하고, Becton-Dickinson(B-D) 플라스틱 주사기 내에서 2℃ 내지 8℃(36°F 내지 46°F)에서 보관한다. 이러한 조건 하에서, 최대 14일 동안 안정성 및 멸균성이 유지되었다. 희석된 주사기를 연구 참가자에게 전달한 후, 주사기를 사용하기 전에 집에서 냉장 보관(2℃ 내지 8℃)해야 한다.
재구성된 IL-2 용액의 바이알을 적절한 부피의 D5W로 추가로 희석하여 용량당 100만 단위의 피하 용량을 제공할 수 있다(피하 용량은 2㎖를 초과해서는 안 됨).
PROLEUKIN의 생물학적 효력은 림프구 증식 생물검정에 의해 결정되며, 인간 IL-2에 대한 세계보건기구 제1 국제 표준에서 확립한 것과 같은 국제 단위(IU)로 표현된다. 효력과 단백질 질량 사이의 관계는 다음과 같다: 1,800만(18 x 106) IU PROLEUKIN = 1.1㎎ 단백질.
아바타셉트. 아바타셉트는 ORENCIA로서 판매되는 FDA 승인된 의약이며, 자가면역 장애에서 염증을 조절하기 위해 단독요법으로 사용하거나 다른 항염증 약물과 병용되는 것으로 제시되어 있다.
본 연구를 위한 ORENCIA(아바타셉트) 용량은 87.5㎎/0.7㎖의 고정 용량이다. 본 연구에 대한 투여량은 현재 승인된 시판 ORENCIA 라벨과 일치하며 이것은 다음과 같은 승인된 주사 용량을 열거한다: 단일 용량의 사전 충전된 유리 주사기 내의 50㎎/0.4㎖, 87.5㎎/0.7㎖ 및 125㎎/㎖의 투명하거나 약간 유백색, 무색에서 연한 황색 용액.
아바타셉트는 인간 면역글로불린 G1의 변형된 Fc(힌지, CH2 및 CH3 도메인) 부분에 연결된 인간 세포독성 T-림프구 연관 항원 4(CTLA-4)의 세포외 도메인을 함유하는 재조합 가용성 융합 단백질이다.
6.2.5. 투여 기간
PROLEUKIN. 본 연구는 격주로 휴식을 취하며 15주 동안 3일 주기로 PROLEUKIN 투여를 활용한다. 승인된 PROLEUKIN 투여 기간은 19일의 총 치료 기간 동안 휴식을 취하며 5일 주기이다. 본 연구의 총 치료 기간이 더 길다는 것은 이전 I상 연구 및 허용 가능한 내약성에 대한 전임상 증거로부터 입증되어 있다.
ORENCIA. 본 연구는 격주로 휴식을 취하며 총 16주 동안 주 1회 ORENCIA 투여를 제안한다. 승인된 ORENCIA 투여 기간은 로딩 용량 또는 고정 용량을 통해 도입된 후 적응증에 따라 다양한 투여 일정에 따라 지속적인 요법이 도입된다. 본 연구에서 활용된 치료 기간은 IL-2 투여와 짝을 이루며 지속적인 요법은 필요하지 않다.
6.2.6. 환자 평가
6.2.6.1 요법 시작 전
다음의 치료 전 평가는 제1 아바타셉트/IL-2 주사 전에 완료된다:
(a) 기준선 병력 및 신체 검사;
(b) 활력 징후, 체중;
(c) 맥박 산소측정;
(d) 실험실: 전체 혈구 수, PT/PTT, 화학, 간 기능 검사, 갑상선 기능 검사, QuantiFERON;
(e) 기준선 ECG; 및
(f) 기준선 연구 실험실: Treg, Th1 및 Treg 억제.
6.2.6.2 요법 중
다음 데이터를 아바타셉트/IL-2 주입을 제공받는 동안 제1일 및 2주마다 얻는다:
(a) 신체 검사; 및
(b) 활력 징후, 체중, 맥박 산소측정.
아바타셉트/IL-2 요법 동안 2주마다 다음 실험실 검사치를 얻는다: 전체 혈구 수, 화학, 간 기능 검사.
아바타셉트/IL-2 요법 동안 제1일 및 2주마다 다음 실험실 검사치를 얻는다: 연구 실험실(Treg 분석): Treg, Th1 및 Treg 억제.
6.2.6.3 요법 후
IL-2 치료 주기가 완료되면, 치료된 환자는 제17주 및 제24주에 다음 조사를 받는다:
(a) 신체 검사;
(b) 활력 징후, 체중 및 맥박 산소측정;
(c) 실험실: 전체 혈구 수, 화학, 간 기능 검사, 갑상선 기능 검사, Treg 분석.
6.2.6.4 질환 특이적 평가
MMSE를 포함한 인지 상태는 기준선 및 시험의 제5주, 제9주, 제13주, 제17주 및 제24주에 수행된다.
ADAS-Cog 및 CDR-SB를 포함한 인지 상태는 기준선 및 제13주 및 제24주차에 수행된다.
6.2.6.5 면역 재구성 분석
환자 샘플 및 시약의 가용성에 따라, 면역 표현형분석 및 기능 분석을 포함한 면역 재구성 연구를 치료 전, 치료 중 및 치료 후에 연속적으로 얻는다.
가능하다면 요법 동안 각각의 치료 주기의 기준선 방문 및 제1일(아바타셉트 치료 전)에 환자 혈액 대략 1 내지 2테이블스푼(15 내지 30㎖)을 채취한 다음 제17주 및 제24주차에 채취한다.
임의의 평가 시점에 환자의 헤모글로빈이 8.0g/㎗ 미만인 경우, 평가를 위해 채취한 혈액의 양을 감소시키고 필요한 경우 1회 초과의 정맥 천자를 통해 채취할 수 있다.
6.2.6.6 저혈압 관리
3등급 이상의 저혈압의 경우 IL-2의 중단. 혈압을 유지하기 위해서 적절한 수화 수액을 투여해야 한다. 이 과정이 실패하면 중환자실 지침에 따라 환자를 관리한다.
6.2.6.7 호흡 곤란(Respiratory Distress)/호흡장애(Dyspnea)의 관리
환자에게 산소 보충 및 적절한 영상 검사를 제공한다. 효과가 없을 경우 환자를 중환자실에서 관리한다.
6.2.6.8 감염 관리
아바타셉트로 치료를 받는 동안 새로운 감염이 발생한 환자는 면밀히 모니터링하고 표준 치료를 제공해야 한다. 환자에게 심각한 감염이 발생한 경우 아바타셉트 투여를 중단해야 한다. 아바타셉트로 환자를 치료하기 전에 환자를 결핵에 대해 스크리닝할 것이다. 환자가 결핵 스크리닝에서 양성을 나타날 경우, 환자는 표준 의료 관행에 따라 치료를 받고 연구에서 제외되어야 한다.
6.2.6.9 요법 변형
아바타셉트/IL-2 요법은 다음에 대해 실시된다: 수액에 반응하지 않는 저혈압 환자, 호흡장애 또는 2리터의 보충 산소에 대한 90% 미만의 산소 포화도; 급성 정신 상태 변화; 3등급 심실성 또는 심실상성 부정맥; 심근염 또는 허혈의 증거; 빌리루빈 또는 크레아티닌 5㎎/㎗ 초과; 패혈증의 증거; 또는 임의의 다른 3등급 또는 4등급의 내약성이 낮은 독성. 3등급 또는 4등급 심실성 부정맥, 심근경색, 삽관, 패혈증, 혼수상태, 투석 또는 생명을 위협하는 것으로 간주되는 임의의 독성을 제외하고, 72시간 이내에 1등급 이하로 복귀되는 모든 독성에 대해 50% 용량 감소로 치료를 재개할 수 있다.
6.2.7. 초기 연구 등록을 위한 포함 기준
환자는 다음 기준을 충족하는 경우 본 연구에 초기 등록에 적격일 것이다:
(a) 국립 노화 알츠하이머 협회(National Institute on Aging-Alzheimer's Association: NIA-AA) 기준 13에 따른 추정 알츠하이머병의 진단;
(b) 60세 내지 86세의 남성 또는 여성;
(c) 12 내지 25의 MMSE;
(d) 1.5㎎/㎗ 이하의 총 빌리루빈;
(e) 정상의 5배 이하인 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준(ALT), 3.0gm/㎗ 이상의 알부민;
(f) 1.5 ㎎/㎗ 미만의 혈청 크레아티닌;
(g) 영어 말하기;
(h) 지속적으로 이용 가능하고, 아바타셉트 및 IL-2의 두 연구 약물을 투여하고 연구 전반에 걸쳐 연구 방문에 참석할 것으로 예상되는 가족 구성원 또는 보호자; 및
(i) 의사 결정 능력이 제한된 AD 환자의 경우, 법적으로 승인된 대리인(legally authorized representative: LAD)이 참석해야 하며 환자의 최선의 이익을 바탕으로 동의해야 함.
6.2.8. 초기 연구 등록을 위한 제외 기준
다음 중 임의의 것에 해당되면 환자는 부적격일 것이다:
(a) 심각한 활동성 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염, 활동성 또는 잠복성 결핵;
(b) 심각한 폐 기능 장애. 폐 기능 검사가 임상적으로 제시된 경우, 기준선에서 예측치의 40% 미만(또는 정상보다 3SD 낮음)의 FEV1 및 FVC 72시간 초과 동안의 삽관 이력;
(c) 진행 중인 증상 또는 EKG 소견을 명확히 하기 위해 심장초음파검사가 의학적으로 지시되는 경우 좌심실 박출률 40% 미만으로 정의되는 중증 심장 기능장애; 조절되지 않는 심장 부정맥의 병력; 심장 압전 병력; 지난 3개월 동안 불안정 협심증 또는 MI;
(d) IL-2 또는 아바타셉트에 대한 과민증 또는 알레르기;
(e) 장 허혈/천공, 또는 수술이 필요한 GI 출혈의 병력;
(f) 저항성 발작의 병력, 혼수상태 또는 48시간 초과 동안 지속되는 독성 정신병의 병력;
(g) 100,000/mm3 미만의 혈소판; 30% 미만의 헤마토크리트(HCT);
(h) 지난 5년 동안의 암 병력(피부 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종 제외); 또는
(i) 지난 90일 동안 IL-2 투여를 포함하는 면역억제 요법의 Hx.
6.2.9. 동반 의약
항생제, 항진균제, 항바이러스제, G/GM-CSF 및 면역 혈청 글로불린은 개략적인 표준 운영 절차에 따라 허용되고 시행될 것이다. 관 공급 및/또는 완전 비경구 영양을 포함한 영양 지원이 또한 허용된다. 발열에 요구되는 타이레놀을 투여하고 표준 운영 절차에 따라 발열에 대한 적절한 임상 반응을 시행해야 한다.
6.2.10. 제외 의약
생물학적 반응 변형제인 인터페론 및 TNFα 차단제는 IL-2/아바타셉트 치료 요법과 함께 투여되어서는 안 된다. IL-2와 함께 스테로이드를 지속적으로 사용해서는 안 된다.
6.2.11. 대상체의 철회
6.2.11.1 대상체의 철회에 대한 기준
대상체의 철회에 대한 기준은 다음을 포함한다:
(a) 아바타셉트 또는 IL-2와 관련된 일차적인 것으로 간주되는 비가역적이거나 생명을 위협하는 또는 비혈액학적 3등급 또는 4등급 독성이 발생한 임의의 환자;
(b) 심각하고 생명을 위협하는 감염;
(c) 삽관;
(d) 혼수상태;
(e) 허혈, 심장 정지, 25% 미만까지의 감소된 LVSF(좌심실 수축기 기능), 생명을 위협하는 심장 부정맥에 대한 증거를 포함하는 중증 심장 기능 장애;
(f) 90% 초과의 산소 포화도를 유지하기 위해 2리터 초과의 산소가 필요한 중증 폐 기능장애 또는 중증 폐 부전;
(g) 5㎎/㎗ 초과의 크레아티닌 또는 신장 투석으로 인한 중증 신장 기능장애; 또는
(h) 5㎎/㎗ 초과의 직접 빌리루빈 또는 간 부전으로 인한 중증 간 기능장애.
6.3 실시예 3: 2명의 알츠하이머병(AD) 환자에게 저용량 IL-2 후에 아바타셉트와 인터류킨-2(IL-2)의 조합을 사용한 I상 연구
Treg 면역표현형 및 기능이 AD 환자에서 손상된다는 것이 이전에 문서화되었지만, 기능장애성 AD Treg는 IL-2의 존재 하에서 시험관내에서 확장시킴으로써 정상화될 수 있다(Faridar et al., Brain Commun. 2.2 (2020): fca 112).
실시예 1에 기재된 시험관내 데이터는 알츠하이머병에서 면역학적 경로를 재모델링하는 데 있어서 IL-2와 아바타셉트의 상승작용적 효과를 입증하였고; IL-2 처리 Treg에 아바타셉트를 첨가하면 세포의 면역조절 기능이 실질적으로 개선되었다. 임상 환경에서 이 결과를 평가하기 위해서, 처음에 4개월 저용량 IL-2 단독요법을 제공받은 2명의 환자에게 나중에 아바타셉트/IL-2 조합 요법을 투여하였다.
특히, 2명의 AD 환자는 피하 저용량 IL-2(1×106 단위/일)의 4개월 치료를 제공받았다. 환자에게 표 6에 제시된 바와 같이 5일(제1주, 제5주, 제9주 및 제13주의 제1일 내지 제5일(D1 내지 5)) 동안 저용량 IL-2를 제공하였다. Treg를 환자로부터 단리시키고, 1:1 비율의 T 반응자(Tresp)와 함께 공배양하였다. IL-2 단독요법은 T 반응자(Tresp) 증식에 대한 Treg 면역억제 기능을 향상시켰다(Treg:Tresp 비율 1:1)(예를 들어, 도 6 및 도 7, "4-개월 IL-2 단독요법").
4개월 저용량 IL-2 단독요법의 완결 후 대략 10개월의 기간 이후에, 처음에 단독요법을 제공받고, 처음에 단독요법을 제공받은 2명의 환자는 표 5에 기재된 3일 투여 프로토콜에 따라서 아바타셉트 단독, 그 다음 저용량 IL-2 및 87.5㎎ 아바타셉트 투여를 제공받았다(예를 들어, 각각 도 6 및 도 7, "아바타셉트 단독" 및 "아바타셉트+IL-2 치료" 참조).
Tresp 증식에 대한 Treg 억제 기능을 치료에 대한 반응의 대용 바이오마커로서 모니터링하였다. 하기에 논의된 바와 같이, IL-2와 아바타셉트 치료는 Treg 면역억제 기능 회복에서 상승작용적 효과를 가졌다. 더욱이, 하기에서도 논의되는 바와 같이, Treg 면역조절 기능의 회복은 등록된 AD 환자의 인지 기능을 증폭시켰다.
6.3.1. AD 환자에서 Treg 및 인지 기능 회복에서의 IL-2 및 아바타셉트 치료의 효과
2명의 알츠하이머병 환자에게 상기에 기재된 바와 같이 피하 주사에 의한 저용량 IL-2 단독요법의 4개월 과정을 제공하여 생체내에서 Treg를 확장시켰다. IL-2 투여는 말초 Treg 집단을 선택적으로 확장시키고 면역억제 기능을 향상시켰다. 상기 섹션 6.3에 기재된 바와 같이, 2명의 AD 환자는 추후에 표 5에 기재된 3일 투여 프로토콜에 따라 아바타셉트 단독 및 저용량 IL-2와 87.5㎎ 아바타셉트의 조합을 제공받았다. 예를 들어, 도 6 내지 도 8 참조.
도 6은 환자 AD-01이 제4 IL-2 단독요법 주기에서 Treg 억제의 53.5% 증가를 나타내었지만, 그 다음 Treg 억제의 급격한 감소를 나타냄을 도시한다. 환자는 또한 도 8에 도시된 바와 같이 MMSE에 의해 측정된 바와 같이 인지 기능의 부수적인 저하를 나타내었다. AD-01 환자에게 아바타셉트와 IL-2의 조합 치료를 투여한 경우, Tresp 증식에 대한 Treg 억제 기능은 85.2%로 증가했는데, 이는 IL-2(53.5%) 또는 아바타셉트 단독(27.3%)에 대한 반응에서 관찰된 수준을 넘어섰다(도 6). 환자 AD-01은 또한 개선된 인지 기능을 나타내었다(도 8).
유사하게, 도 7에 도시된 바와 같이, 환자 AD-02는 IL-2 단독요법 치료 제98일에 Treg 억제가 27% 증가한 후 제280일에 Treg 억제가 극적으로 감소한 것을 나타내었다. 환자 AD-02는 MMSE에 의해 측정된 바와 같이 인지 기능의 부수적인 저하를 나타내었다(도 8). 아바타셉트/IL-2 조합 치료 시작 시, 환자는 제2 아바타셉트/IL-2 투여 후 Tresp 증식에 대한 Treg 억제 기능이 60.5% 증가한 것으로 나타났는데, 이는 IL-2(27.3%) 또는 아바타셉트 단독(13%)(도 7)에 대한 반응에서 관찰된 수준을 넘어서는 것이며, 또한 MMSE에 의해서 측정된 바와 같은 인지 기능의 부수적인 증가를 나타내었다(도 8).
6.3.2. IL-2 단독 요법 대 IL-2와 아바타셉트 요법에 대한 추가 AD 환자에서의 MMSE 점수 및 Treg 억제의 비교
(총 8명의 AD 환자가 되도록) 이전 섹션에 기재된 2명의 알츠하이머병 환자에 추가로, 또 다른 6명의 알츠하이머병 환자에게 피하 주사에 의한 4개월 과정의 저용량 IL-2 단독요법을 제공하였다. 8명의 AD 환자에서 기준선 및 IL-2 면역요법(단독요법)의 마지막 주기 2주 후에 MMSE 시험을 사용하여 인지 상태를 평가하였다(도 9, 좌측 패널). Treg 억제 기능을 또한 도 10(좌측 패널)에 도시된 바와 같이 8명의 AD 환자에서 평가하였다.
3명의 환자(상기에 기재된 환자 AD-01, AD02 및 이전에 IL-2 단독요법을 제공받은 적이 없는 세 번째 환자)에게 상기 섹션 6.3 및 표 5에 기재된 3일 투여 프로토콜에 따라서 아바타셉트 단독 및 저용량 IL-2와 87.5㎎ 아바타셉트의 조합을 제공하였다. 인지 상태를 도 9(우측 패널)에 도시된 바와 같이 기준선 및 IL-2와 아바타셉트 면역요법의 마지막 주기 2주 후에 MMSE 변화로 모니터링하였다. Treg 억제 기능을 도 10(우측 패널)에 도시된 바와 같이 이들 3명의 환자에서 평가하였다.
결과를 도 9에 도시하는데, 이는 IL-2 단독 투여와 비교하여 IL-2/아바타셉트 조합 요법의 인지에 대한 유익한 효과를 입증하였다. 특히, 결과는 IL-2/아바타셉트의 투여가 치료 전 스크리닝과 비교하여 치료 후 2주에 MMSE 점수에서 15.7% 개선을 초래한 반면, IL-2 단독 투여에서는 단지 3.3% 증가하였음을 나타낸다. 이는 단독으로 투여된 IL-2에 비해 IL-2/아바타셉트에서 MMSE 점수가 4.75배 증가한 백분율 개선에 해당한다. 도 10에 도시된 결과는 연구 과정에 걸쳐 치료 전 기준선에 비해 Treg 억제 기능의 백분율 변화를 나타낸다. 결과는, IL-2 단독을 제공받은 환자에 비해 IL-2/아바타셉트를 제공받은 AD 환자에서 Treg 억제 기능의 증가를 나타내며, 이는 Treg 억제 기능에 대한 조합 요법의 상승작용적 효과를 입증한다. 또한, 데이터는 IL-2/아바타셉트 치료가 IL-2 치료 단독보다 치료 후 Treg 억제 기능의 훨씬 더 성공적인 유지를 초래하는 것을 입증하였는데, 이는 동일한 치료 후 시간에 걸쳐 Treg 억제 기능의 실질적인 감소를 나타내었다.
6.4 실시예 4: 알츠하이머병 환자에서 아바타셉트와 인터류킨-2(Il-2)의 조합을 사용한 I상 시험
본 연구의 목적은 AD 환자에서 IL-2와 저용량의 아바타셉트 투여 효과를 평가하는 것이다. 특히, 이것은 단일 제형으로 피하 투여되는 IL-2 및 저용량 아바타셉트의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 I상 공개 연구이다. 염증 마커 변화를 연구 기간 동안 측정한다.
6.4.1. 1차 목적
본 프로토콜에 기재된 투여량에 따라서 단일 제형으로 투여되는, AD 환자에서 IL-2 및 저용량 아바타셉트의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
6.4.2. 2차 목적
AD 환자에게 단일 제형으로 투여된, IL-2와 저용량의 면역조절 효과를 치료 전, 치료 중 및 치료 후를 비교하여 조사하기 위해서, (a) Treg의 수 및 면역표현형의 변화를 모니터링하고; (b) T 효과기 증식에 대한 CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg의 억제 활성 변화를 모니터링하고; (c) 연구 과정 전반에 걸쳐 PBMC에 의해 분비되는 사이토카인 수준의 변화를 모니터링하고; (d) 시험 과정 전반에 걸쳐 질환 진행을 측정한다.
6.4.3. 연구 설계
이는 단일 제형으로서 피하 투여되는 IL-2 및 저용량 아바타셉트의 투여 안전성을 평가하기 위한 I상 공개 비대조 연구이다.
경증 임상 치매(MMSE 12 내지 25)가 있는 AD 환자에게 총 4개월 동안 고정된 저용량의 IL-2와 아바타셉트 치료를 제공하고, 여기서 IL-2와 아바타셉트는 단일 제형으로 투여된다.
AD 진행의 치료에서 투여의 안전성 및 독성을 평가하는 것 외에도, 본 I상 연구의 목표는 대상체에서 Treg 억제 기능 향상의 정도를 평가하는 것이다. Treg 억제의 향상을 평가하기 위한 척도는 곡선 하 면적(AUC)이다.
환자에게 제1주의 3일(제1 내지 제3일; D1 내지 3) 동안 하루에 1×106 단위의 IL-2(PROLEUKIN; 알데스류킨)와 29.17 ㎎의 아바타셉트의 조합물을 단일 제형으로 피하로 제공한다. 이 치료 요법이 내약성인 경우, 환자에게 다음 15주에 걸쳐서 2주마다 IL-2와 아바타셉트의 피하 조합물의 유사한 치료 과정을 추가로 제공하다. 대체 치료 전략이 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 제1주의 5일(제1 내지 제5일, D1 내지 5) 동안 하루에 1×106 단위의 IL-2(PROLEUKIN; 알데스류킨)와 17.5㎎의 아바타셉트의 조합물을 단일 제형으로 피하로 전달하고, 그 후에 환자에게 다음 15주에 걸쳐 2주마다 IL-2와 아바타셉트의 피하 조합물의 유사한 치료 과정을 제공한다. 또 다른 대안에서, 환자에게 제1주의 7일(제1 내지 제7일, D1 내지 7) 동안 하루에 1×106 단위의 IL-2(PROLEUKIN; 알데스류킨)와 12.5㎎의 아바타셉트의 조합물을 단일 제형으로 피하로 전달하고, 그 후에 환자에게 다음 15주에 걸쳐 2주마다 IL-2와 아바타셉트의 피하 조합물의 유사한 치료 과정을 제공한다. 표 7을 참조한다.
본 연구에 대한 환자 평가 기준, 포함 및 제외 기준, 동반 및 제외 의약에 대한 정보 및 대상체의 철회는 실시예 1에 제시된 연구와 동일하다.
6.5 실시예 5: IL-2/아바타셉트 조합 제형의 안정성
본 실시예는 IL-2와 아바타셉트를 포함하는 수성 제형이 실온에서 최대 24시간 동안 표준 시험 조건(STC) 하에서 안정적으로 유지된다는 것을 입증한다.
IL-2(PROLEUKIN(알데스류킨), Clinigen, 1.3 ㎎/바이알, 동결건조)를 1.2 ㎖ 물로 재구성하여 1.1㎎/㎖가 되도록 하고, PFS(사전 충전 주사기)에서 아바타셉트(ORENCIA, Bristol Myers Squibb, 87.5㎎/0.7㎖)와 혼합하여 IL-2:아바타셉트 질량비가 480:1(101㎎/㎖ 아바타셉트 및 0.21㎎/㎖ IL-2)인 조합 제형을 얻는다. 용액을 시작 시, 3시간, 6시간, 24시간에 샘플을 채취하여 STC 하에 보관하고, UV 분광학(A280/340), 광차폐(HIAC) 및 동적 광산란(DLS)으로 평가하였다.
UV 분광학의 경우, 조합 제형의 샘플을 식염수로 135배 희석하고, Thermo Scientific Evolution 220 UV/Vis 분광광도계(샘플 부피 0.45㎖)로 280nm 및 340nm에서 흡광도를 측정하였다. AI = 100*(A340)/(A280-A340)인 응집 지수(aggregation index: AI)를 결정하였다. 결과를 표 8에 제시하며, 여기서 농도 변화는 방법 가변성 이내이다. 이러한 결과는 IL-2/아바타셉트 용액 농도(㎎/㎖)가 실온에서 24시간(시험된 마지막 시점) 동안 안정적이라는 것을 나타낸다.
희석되지 않은 3개의 샘플(0.05㎖)을 Thermo Scientific 편평 바닥 투명 96웰 플레이트의 웰에 첨가하고 BioTeck Synergy HTX 다중 모드 판독기의 A280 및 A340에서 광 산란을 측정한다. 결과를 표 9에 제시한다. 이러한 결과는, 광 산란이 실온에서 적어도 24시간(시험된 최종 시점) 동안 안정적이라는 것을 나타내는데, 이는 IL-2/아바타셉트 조합 제형이 안정적이고 실온에서 적어도 24시간 동안 응집체 및 입자를 형성하는 경향이 없음을 나타낸다.
눈에 보이지 않는 입자에 대한 BioTeck Synergy HTX 다중 모드 판독기로부터의 샘플의 HIAC 결과를 표 10에 나타낸다. 이 결과는 2μm 초과 및 5μm 미만에 대한 눈에 보이지 않는 입자 수가 적어도 24시간(시험된 최종 시점) 동안 안정적이고, 10μm 초과 및 25μm 미만에 대한 눈에 보이지 않는 입자 수가 24시간 동안 그리고 EU 및 USP 요건 내에서 안정적이라는 것을 나타낸다.
DLS 결과를 표 11에 요약한다. DLS 결과는 IL-2/아바타셉트 조합 제형의 입자 크기가 24시간 동안 안정적이라는 것을 나타내었다. 대부분의 입자가 주 피크 내에 존재하였다. PDI가 높다. 이는 주 피크를 벗어난 입자 크기 분포가 다양하기 때문일 수 있다.
6.6 실시예 6: 근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자에서 아바타셉트와 인터류킨-2(Il-2)를 사용한 I상 시험
본 연구의 목적은 ALS 환자에서 저용량의 아바타셉트 후에 이어진 IL-2 투여 효과를 평가하는 것이다. 특히 이러한 1상 연구는 ALS 환자에서 피하 IL-2와 아바타셉트(Orencia®) 조합 요법이 안전하고 내약성이 양호한지, 그리고 이 요법이 생체내에서 Treg 수 및 억제 기능을 향상시키는지를 결정하는 것을 목표로 한다.
6.6.1. 1차 목적
본 프로토콜에 기재된 투여량에 따라 투여되는, ALS 환자에서 아바타셉트 후에 이어지는 IL-2 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
6.6.2. 2차 목적
(a) Treg의 수; (b) T 효과기 증식에 대한 Treg의 억제 활성; (c) 연구 과정 전반에 걸쳐 PBMC에 의해 분비되는 사이토카인의 수준; (d) Appel ALS 평가 척도(AALS) 및 ALS 기능 평가 척도-개정(ALSFRS-R) 점수 및 강제 폐활량(FVC) 및 최대 흡기압(MIP)을 포함하여 ALS의 임상 결과 측정에 의해 결정된 바와 같은 질환 진행을 치료 전, 치료 중 및 치료 후에 비교함으로써 ALS 환자에게 투여된, 아바타셉트 후에 이어진 IL-2의 면역조절 효과를 조사하기 위함.
6.6.3. 연구 설계
이는 아바타셉트 후에 이어진 피하 IL-2 투여의 안전성을 평가하기 위한 I상 공개 비대조 연구이다. ALS 진행의 치료에서 저용량 아바타셉트 후에 이어진 IL-2 투여의 안전성 및 독성을 평가하는 것 외에도, 본 I상 연구의 목표는 대상체에서 Treg 집단 향상의 정도를 평가하는 것이다.
ALS 환자에게 총 4개월 동안 고정된 저용량의 아바타셉트와 IL-2 치료를 제공한다. 특히, 환자에게 제1주 제1일에 고정 용량의 피하 아바타셉트(125㎎/㎖)를 제공한다. 2주 후(제3주 제1일) 환자에게 피하 아바타셉트의 제2 용량(125㎎/㎖)을 제공한다. 또한, 환자에게 5일(제3주의 제2일 내지 제5일) 동안 피하 IL-2(1×106 단위/일)를 제공한다. 이 치료 요법이 내약성인 경우, 환자에게 2주마다 아바타셉트와 IL-2의 유사한 치료 과정을 6회 추가로 제공한다. 투여 일정에 대해서는 하기 표 12를 참조한다.
6.6.4. 약물 정보
사용된 재조합 인간 IL-2는 PROLEUKIN(알데스류킨)이다. 사용된 아바타셉트는 ORENCIA 제품의 것이다. 상기 섹션 6.2.4를 참조한다.
6.6.5. 환자 평가
6.6.5.1 요법 시작 전
다음의 치료 전 평가는 제1 아바타셉트/IL-2 주사 전에 완료된다: (a) 기준선 병력 및 신체 검사; (b) 활력 징후, 체중; (c) 맥박 산소측정; (d) 안전성 실험실: 전체 혈구 수, PT/PTT, 화학, 간 기능 검사, 갑상선 기능 검사, QuantiFERON; (e) 기준선 ECG; 및 (f) 연구 실험실: 면역 바이오마커, Treg 기능 및 유동 검정.
6.6.5.2 요법 중
다음 데이터를 아바타셉트/IL-2 주입을 제공받는 동안 제1일 및 2주마다 얻는다: 활력 징후, 체중, 맥박 산소측정.
아바타셉트/IL-2 요법 동안 2주마다 다음 실험실 검사치를 얻는다: 전체 혈구 수, 화학, 간 기능 검사.
다음 실험실 검사치를 아바타셉트/IL-2 요법 동안 2주마다 2회(각각의 치료 주기의 제1일 및 제8일) 얻는다: 면역 바이오마커: 혈장, 혈청 및 메신저 RNA.
다음 실험실 검사는 아바타셉트/IL-2 요법 동안 제1일, 제8일, 제22일, 제50일, 제78일 및 제106일에 얻는다: Treg 기능 및 유동 검정.
6.6.5.3 요법 후
IL-2 치료 주기가 완료되면, 치료된 환자는 제17주 및 제24주에 다음 조사를 받는다: (a) 신체 검사; (b) 활력 징후, 체중 및 맥박 산소측정; (c) 실험실: 전체 혈구 수, 화학, 간 기능 검사, 갑상선 기능 검사, 면역 바이오마커 및 Treg 기능 및 유동 검정(제24주만).
6.6.5.4 질환 특이적 평가
Appel ALS 평가 척도(AALS), ALS 기능 평가 척도-개정(ALSFRS-R), 강제 폐활량(FVC) 및 평균 흡기압(MIP)을 포함하는 질환 진행의 측정을 스크리닝, 기준선(제1주) 및 시험 제5주, 제9주, 제13주, 제17주 및 제24주에 수행한다.
6.6.5.5 면역 재구성 분석
환자 샘플 및 시약의 가용성에 따라, 면역 표현형분석 및 기능 분석을 포함한 면역 재구성 연구를 치료 전, 치료 중 및 치료 후에 연속적으로 얻는다.
가능한 경우 기준선 방문일 및 요법 동안(격주 2회) 각각의 치료 주기의 제1일 및 제8일, 그 다음 제17주 및 제24주에 환자 혈액 대략2 내지 5테이블스푼(30 내지 75cc)을 채취한다.
임의의 평가 시점에 환자의 헤모글로빈이 8.0g/㎗ 미만인 경우, 평가를 위해 채취한 혈액의 양을 감소시키고 필요한 경우 1회 초과의 정맥 천자를 통해 채취할 수 있다.
저혈압 관리, 호흡곤란/호흡장애 관리, 감염 관리 및 요법 변형은 상기 실시예 2에 기재된 바와 같다.
6.6.6. 등록을 위한 포함 기준
대사체는 다음 기준을 충족하는 경우 본 연구에 초기 등록에 적격이다:
(a) 국가 및 지역 환자 개인 정보 보호 규정에 따라 사전 동의를 제공하고 보호 건강 정보(PHI)의 사용 승인을 제공함.
(b) 가능한, 가능성 있는, 실험실 지원 가능성 있는 또는 명확한 ALS에 대한 El 에스코리알(Escorial) 기준을 충족하는 ALS.
(c) 적어도 18세.
(d) 1.5㎎/㎗ 이하의 총 빌리루빈;
(e) 정상의 5배 이하인 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준(ALT), 3.0gm/㎗ 이상의 알부민;
(f) 1.5 ㎎/㎗ 미만의 혈청 크레아티닌;
(g) 연구 약물 전달을 포함하여 모든 연구 절차를 준수할 수 있음.
(h) 참가자가 그렇게 할 수 없는 경우 아바타셉트와 IL-2의 두 연구 약물을 지속적으로 투여할 수 있을 것으로 예상되는 가족 구성원 또는 보호자.
(i) 스크리닝 시점에 적어도 30일 동안 안정적인 릴루졸의 요법. 연구 시작 시 릴루졸을 복용하지 않은 경우, 임상시험 기간 동안 약물 시작을 자제할 수 있음.
(j) 시험 기간 동안 아바타셉트 주사를 제공받은 당일에 에다라본 복용을 자제할 수 있는 에다라본을 복용 중인 환자. 연구 시작 시 에다라본을 복용하지 않은 경우, 임상시험 기간 동안 약물 시작을 자제할 수 있음.
(k) 스크리닝 시 연령, 신장 및 성별에 대해서 예측된 값의 50% 이상의 강제 폐활량(FVC) 또는 스크리닝 시 연령, 신장 및 성별에 대해서 예측된 값의 50% 미만이면 비침습적 환기로 치료를 받음.
6.6.7. 등록을 위한 제외 기준
스크리닝 시 다음 중 임의의 것에 해당되면 환자는 부적격임:
(a) 심각한 활동성 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염, 활동성 또는 잠복성 결핵;
(b) 기관절개술.
(c) 진행 중인 증상 또는 EKG 소견을 명확히 하기 위해 심장초음파검사가 의학적으로 지시되는 경우 좌심실 박출률 40% 미만으로 정의되는 중증 심장 기능장애; 조절되지 않는 심장 부정맥의 병력; 심장 압전 병력; 지난 3개월 동안 불안정 협심증 또는 MI.
(d) IL-2 또는 아바타셉트에 대한 과민증 또는 알레르기.
(e) 장 허혈/천공, 또는 수술이 필요한 GI 출혈의 병력.
(f) 저항성 발작의 병력, 혼수상태 또는 48시간 초과 동안 지속되는 독성 정신병의 병력.
(g) 100,000/mm3 미만의 혈소판; 30% 미만의 헤마토크리트.
(h) 지난 5년 동안의 암 병력(피부 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종 제외).
(i) 지난 90일 동안 IL-2 또는 아바타셉트 투여를 포함하는 면역조절 요법의 Hx.
(j) 30일 또는 스크리닝 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 또 다른 시험용 약물, 생물학적 제제 또는 장치로의 치료.
(k) 임신한 것으로 알려진 모유 수유 여성이거나, 연구 기간 동안 임신할 계획이거나, 시험 기간 및 치료 후 90일 동안 효과적인 피임법을 사용할 의사가 없음.
(l) 생식 능력이 있는 남성인 경우, 시험 기간 및 치료 후 90일 동안 효과적인 피임법을 사용할 의사가 없음.
6.7 실시예 7: 근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자에서 아바타셉트와 인터류킨-2(Il-2)를 사용한 진행 중인 I상 시험으로부터의 중간 결과
상기 실시예 6에 기재된 I상 시험은 총 4개월 동안 아바타셉트와 IL-2 치료를 포함한다. 현재까지, 시험에 등록된 대상체는 적어도 3주 동안 치료 요법을 받았으며 시험이 진행 중이다. 본 실시예에서, 시험에 등록한 4명의 ALS 환자로부터 중간 결과(즉, 시험이 진행 중이기 때문에 현재까지 사용 가능한 결과)가 제공된다.
하기 표 13은 등록된 대상체의 인구통계 및 기준선 특징을 제공한다.
도 11 내지 도 13은 이들 대상체 각각으로부터의 Treg 억제 기능(도 11), CD4+CD25+FOXP3+ Treg 세포 표면 표현형(도 12) 및 CD8+ 세포 표면 표현형(도 13)을 나타낸다. 기준선 측정 직후 제1일에 아바타셉트 단독을 투여하였다. 도 11 내지 도 13에서, "제1주"는 아바타셉트 단독 투여 후 그 주에 얻은 값을 지칭한다. 상기에서 설명한 바와 같이, 아바타셉트 단독 투여 2주 후에 아바타셉트/IL-2 조합 치료를 시작하였고, 이후 치료기간 동안 2주마다 지속하였다. 도 11 내지 도 13에서, "제3주"는 첫 번째 아바타셉트/IL-2 투여 후 그 주에 얻은 측정치를 지칭하고, "제7주"는 세 번째 아바타셉트/IL-2 투여 후 그 주에 얻은 측정치를 지칭한다.
도 11은 각각의 대상체로부터 Treg에서 Treg 억제 기능을 나타낸다. 도면이 나타내는 바와 같이, 아바타셉트/IL-2 이중 투여를 도입한 후, 각각의 기준선에 비해 각각의 대상체에서 Treg 억제 기능의 개선이 관찰되었다.
대상체에서 CD4+ CD25+ FOXP3+ Treg 표현형을 발현하는 세포의 백분율을 도 12에 나타낸다. 도면이 나타내는 바와 같이, 치료 요법이 진행됨에 따라 이러한 Treg 표현형을 나타내는 세포의 백분율은 4명의 대상체 각각에서 기준선에 비해 증가하였다.
CD8+ 세포독성 및 전염증성 표현형을 발현하는 Treg의 백분율을 도 13에 나타낸다. 도면이 나타내는 바와 같이, 이러한 표현형을 나타내는 세포의 백분율은 제3주(즉, 첫 번째 아바타셉트/IL-2 투여 이후의 주)까지 4명의 대상체 각각에서 기준선에 비해 안정적으로 유지되거나 개선(감소)되었다. 흥미롭게도, 치료 요법의 제7주(세 번째 아바타셉트/IL-2 투여 이후의 주)까지 진행된 두 대상체(대상체 2 및 4) 모두에서 CD8+ 세포 백분율의 개선(감소)이 관찰되었다.
질환 진행을 아바타셉트/IL-2 치료를 받은 4명의 대상체에서 ALSFRS-R 점수에 의해 모니터링하였다(도 14). ALSFRS-R은 ALS 환자의 활동 제한에 대한 널리 인정되고 검증된 결과 척도이다. 이것은 0 내지 4의 등급이 매겨진 12개 항목을 포함한다(4 = 정상 기능, 0 = 기능 완전 상실). 12개 항목은 연수, 미세 운동, 대운동, 호흡의 4개 영역으로 분류된다. ALSFRS-R에 대한 각각의 점수의 감소는 일상 생활의 기본 활동 수행 능력 상실을 나타낸다. 따라서 ALS 진행은 시간 경과에 따라 ALSFRS-R 점수를 낮추는 데 반영된다.
도 14에 도시된 바와 같이, 각각의 대상체는 연구에 등록하기 전에 다양한 속도로 진행되었다("치료 전(스크리닝)"). 일단 등록되면, ALSFRS-R은 기준선(아바타셉트 단독 용량 투여 직전)에서 측정되었고, 그런 다음 연구 동안 4주마다("제4주" 및 "제8주") 측정되었다. 도 14에 도시된 바와 같이, 전체적으로 ALSFRS-R 점수로 평가하는 경우 질환 진행은 아바타셉트/IL-2 치료 개시 이후 4명의 대상체에서 안정적이었다.
질환 진행을 또한 아바타셉트/IL-2 치료를 제공받은 4명의 대상체에서 최대 흡기압(MIP)에 의해 모니터링하였다(도 15). 최대 흡기압(MIP)은 주로 횡격막인 흡기 근육의 강도의 척도이며, 환기 부전, 제한적인 폐 질환 및 호흡 근육 강도를 평가할 수 있다. MIP의 감소는 ALS를 포함한 다양한 병태를 갖는 환자에서 진행성 임상 악화와 연관된다. 도 15는 IL-2와 아바타셉트로 치료 시작 전 및 시작 후 I상 시험에 등록된 4명의 대상체의 MIP 값을 나타낸다. 도 15에 도시된 바와 같이, 전체적으로 MIP로 평가하는 경우 질환 진행은 아바타셉트/IL-2 치료 개시 이후 4명의 대상체에서 안정적이었다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조에 의해 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
상기 발명은 이해의 명확성을 목적으로 예시 및 예에 의해서 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 첨부된 청구범위의 사상 또는 범주를 벗어나지 않으면서 특정 변화 또는 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> THE METHODIST HOSPITAL COYA THERAPEUTICS, INC. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF DISEASE <130> 14678-014-228 <140> <141> <150> US 63/310,839 <151> 2022-02-16 <150> US 63/225,846 <151> 2021-07-26 <150> US 63/159,919 <151> 2021-03-11 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 357 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1 Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala Ser Ser Arg Gly Ile 1 5 10 15 Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly Lys Ala Thr Glu Val 20 25 30 Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln Val Thr Glu Val Cys 35 40 45 Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr Phe Leu Asp Asp Ser 50 55 60 Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val Asn Leu Thr Ile Gln 65 70 75 80 Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile Cys Lys Val Glu Leu 85 90 95 Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly Asn Gly Thr Gln Ile 100 105 110 Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser Asp Gln Glu Pro Lys 115 120 125 Ser 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Claims (151)

  1. 신경변성(neurodegenerative) 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
    i) CTLA-4-함유 단백질; 및
    ii) IL-2 단백질
    을 투여하는 단계를 포함하되;
    상기 방법은 치료된 대상체에서 상기 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 인간 CTLA-4 세포외 도메인을 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 융합 단백질인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 융합 단백질은 인간 CTLA-4 세포외 도메인 및 인간 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 면역글로불린 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3을 포함하는 변형된 Fc 도메인인, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 인간 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 글리코실화된, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 하기 아미노산 서열 단량체를 포함하는, 방법:
  9. 제8항에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은, 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 2개의 단량체의 동종이량체를 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 CTLA-4-함유 단백질은 아바타셉트인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-2 단백질은 인간 IL-2 단백질인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 인간 IL-2 단백질은 천연 성숙 인간 IL-2 아미노산 잔기 125에 상응하는 아미노산 위치에 세린을 포함하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 인간 IL-2 단백질은 N-말단 알라닌 아미노산이 결여된, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 IL-2 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함하는, 방법:
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-2 단백질은 글리코실화되지 않은, 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 IL-2 단백질은 알데스류킨인, 방법.
  17. 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
    i) 아바타셉트; 및
    ii) 알데스류킨
    을 투여하는 단계를 포함하되;
    상기 방법은 치료된 대상체에서 상기 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 아바타셉트는 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 아바타셉트는 피하로 투여되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 아바타셉트는 정맥내로 투여되는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 알데스류킨은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 알데스류킨은 정맥내로 투여되는, 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 정맥내로 투여되는, 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아바타셉트는 2주마다 1회 투여되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 아바타셉트는 2주마다 1회 피하로 투여되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 아바타셉트는 15주 동안 2주마다 1회 투여되는, 방법.
  29. 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알데스류킨은 연속 3일 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 알데스류킨은 연속 3일 동안 1일 1회 피하로 투여되는, 방법.
  31. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 상기 아바타셉트는 2주마다 1회 투여되고;
    b) 상기 알데스류킨은 상기 아바타셉트가 투여되는 당일에 시작하여 연속 3일 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
  33. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 상기 아바타셉트는 15주 동안 2주마다 1회 투여되고;
    b) 알데스류킨 투여는 제3주에 시작되고;
    c) 일단 알데스류킨 투여가 시작되면 상기 알데스류킨은 상기 아바타셉트가 투여되는 당일에 시작하여 연속 3일 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 아바타셉트 및 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
  35. 제17항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아바타셉트는 50㎎ 내지 125㎎ 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 아바타셉트는 50㎎ 양으로 투여되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 아바타셉트는 0.4㎖ 부피로 피하로 투여되는, 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 아바타셉트는 87.5㎎ 양으로 투여되는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 아바타셉트는 0.7㎖ 부피로 피하로 투여되는, 방법.
  40. 제35항에 있어서, 상기 아바타셉트는 125㎎ 양으로 투여되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 아바타셉트는 1.0㎖ 부피로 피하로 투여되는, 방법.
  42. 제17항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알데스류킨은 500,000 단위 내지 3,000,000 단위 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 알데스류킨은 500,000 단위 내지 2,000,000 단위 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 알데스류킨은 1,000,000의 양으로 투여되는, 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알데스류킨은 피하로 투여되는, 방법.
  46. 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1일에 시작하고 상기 대상체에게
    i) 아바타셉트; 및
    ii) 알데스류킨
    을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함하는 투여 주기를 포함하되;
    상기 방법은 상기 치료된 대상체에서 상기 신경변성 또는 신경염증성 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시키는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 제형은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 제형은 피하로 투여되는, 방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 제형은 정맥내로 투여되는, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 상기 제형을 1 내지 10회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 투여 주기의 제1일에 상기 대상체에게 상기 제형을 단일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  52. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 2일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  53. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  54. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 4일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  55. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 5일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 1 내지 12회 반복되는, 방법.
  57. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 6회 반복되는, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 10 내지 28일에 시작하는, 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 반복되는 투여 주기는 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작하는, 방법.
  60. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하고, 상기 제1 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 상기 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작하는, 방법.
  61. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  62. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 8.75㎎ 내지 약 87.5㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  63. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  64. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  65. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  66. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  67. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  68. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  69. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  70. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 12.5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  71. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  72. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  73. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 상기 대상체에게 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  74. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는, 상기 투여 주기의 제1일에 시작하여, 연속 3일 동안 매일 상기 대상체에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제형은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 방법.
  75. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 1A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  77. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 1B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  79. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 50㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 1C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  81. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 2A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  83. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 2B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  85. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 2C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  87. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×105 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 3A에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  89. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×106 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 3B에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  91. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 125㎎의 아바타셉트 및 3×107 단위의 알데스류킨이 투여 주기당 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 투여 주기는 표 3C에 제시된 바와 같은 아바타셉트/알데스류킨 제형의 1 내지 10회 투여를 포함하는, 방법.
  93. 제46항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 주기는 6회 반복되고, 각각의 반복되는 투여 주기는 상기 이전 투여 주기의 제1일 후 14일에 시작하는, 방법.
  94. 제46항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
  95. 제46항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 피하로 투여되는, 방법.
  96. 제46항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 정맥내로 투여되는, 방법.
  97. 제46항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 투여 주기의 제1일의 14일 전에 상기 대상체에게 아바타셉트 제형을 투여하는 것을 더 포함하되, 상기 아바타셉트 제형은 아바타셉트를 포함하는, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 50㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함하는, 방법.
  99. 제97항에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 87.5㎎의 아바타셉트를 포함하는, 방법.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 주사 또는 주입에 의해서 투여되는, 방법.
  101. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 피하로 투여되는, 방법.
  102. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아바타셉트 제형은 정맥내로 투여되는, 방법.
  103. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경변성 질환 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 전두측두엽 치매 또는 헌팅턴병인, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 신경변성 질환 또는 장애는 알츠하이머병인, 방법.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경염증성 질환 또는 장애는 뇌졸중, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 시신경염, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 길렝-바레 증후군, 횡단 척수염, 시신경 척수염, 뇌전증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌염, 중추 신경계 혈관염, 신경사르코이드증, 자가면역 또는 감염 후 뇌염 또는 만성 수막염과 연관된, 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 인지 재활 프로그램, 신경자극 기술 또는 이들의 조합을 포함하는 추가적인 치료적 중재를 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  107. 제106항에 있어서, 인지 재활 프로그램은 컴퓨터 구현된 인지 재활 프로그램인, 방법.
  108. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 신경자극 기술은 침습적 뇌자극(invasive brain stimulation: IBS) 기술인, 방법.
  109. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 신경자극 기술은 비침습적 뇌자극(NIBS) 기술인, 방법.
  110. 제108항에 있어서, 상기 IBS 기술은 뇌심부 자극술(deep brain stimulation: DBS) 및 침습적 미주 신경 자극술(invasive vagus nerve stimulation: VNS)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  111. 제109항에 있어서 상기 NIBS 기술은 경두개 자기 자극술(transcranial magnetic stimulation: TMS), 경두개 직류 자극술(transcranial direct current stimulation: tDCS), 경두개 교류 자극술(transcranial alternating current stimulation: tACS), 전기경련 치료(electroconvulsive 치료: ECT), 자기 발작 요법(magnetic seizure therapy: MST), 두개 전기자극술(cranial electrostimulation: CES) 및 비침습적 VNS로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  112. 키트로서, 별개의 용기에, i) 하나 이상의 용량의 50 내지 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형 및 ii) 하나 이상의 용량의 500,000 내지 3,000,000 단위의 알데스류킨을 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
  113. 제112항에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 50㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
  114. 제112항에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 87.5㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
  115. 제112항에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 125㎎의 아바타셉트를 포함하는 제형을 포함하는, 키트.
  116. 제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 500,000 내지 2,000,000 단위의 알데스류킨의 제형을 포함하는, 키트.
  117. 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 하나 이상의 용량의 1,000,000 단위의 알데스류킨의 제형을 포함하는, 키트.
  118. 제112항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트는 동결건조된 형태로 존재하는, 키트.
  119. 제118항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트는 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로서 존재하는, 키트.
  120. 제112항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨은 동결건조된 형태로 존재하는, 키트.
  121. 제120항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨은 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로서 존재하는, 키트.
  122. 제112항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트의 제형은 피하 투여에 적합한, 키트.
  123. 제112항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 아바타셉트의 제형은 정맥내 투여에 적합한, 키트.
  124. 제112항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨의 제형은 피하 투여에 적합한, 키트.
  125. 제112항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 용량의 알데스류킨의 제형은 정맥내 투여에 적합한, 키트.
  126. 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  127. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 5㎎ 내지 125㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  128. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 8.75㎎ 내지 약 87.5㎎의 아바타셉트 및 3×104 내지 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  129. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  130. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  131. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 29.17㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  132. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  133. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  134. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  135. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 16.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  136. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 12.5㎎ 내지 약 125㎎의 아바타셉트 및 약 3×104 내지 약 3×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  137. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×105 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  138. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×106 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  139. 제126항에 있어서, 아바타셉트/알데스류킨 용량은 약 41.67㎎의 아바타셉트 및 약 1×107 단위의 알데스류킨을 포함하는, 약제학적 조성물.
  140. 제126항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 표 4에 제시된 바와 같은 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  141. 제126항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  142. 제141항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 동결건조된 분말 또는 동결건조된 케이크로서 존재하는, 약제학적 조성물.
  143. 제126항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 용액인, 약제학적 조성물.
  144. 제143항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 수성 용액으로서 존재하는, 약제학적 조성물.
  145. 제143항 또는 제144항에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.4㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  146. 제143항 또는 제144항에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/0.7㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  147. 제143항 또는 제144항에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.0㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  148. 제143항 또는 제144항에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/1.5㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  149. 제143항 또는 제144항에 있어서, 상기 하나 이상의 아바타셉트/알데스류킨 용량은 1 아바타셉트/알데스류킨 용량/2.0㎖의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  150. 제126항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  151. 제126항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정맥내 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
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