CN105188751A

CN105188751A - 利妥昔单抗诱导疗法继而醋酸格拉替雷疗法

Info

Publication number: CN105188751A
Application number: CN201480014805.XA
Authority: CN
Inventors: 蒂莫西·沃尔默
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2015-12-23
Also published as: AU2014248524A1; US20160022811A1; HK1218253A1; CA2903127A1; WO2014165280A1; HK1219413A1; AR095372A1; CL2015002597A1; EP2968559A4; EA201591687A1; ZA201507489B; BR112015022538A2; MX2015012156A; JP2016512552A; EP2968559A1; US20140271630A1; PE20151937A1; IL240355A0; US20170143824A1; KR20150138240A

Abstract

本发明提供一种治疗罹患某一形式的多发性硬化或呈现临床孤立综合症的个体的方法，其包含向所述个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。

Description

利妥昔单抗诱导疗法继而醋酸格拉替雷疗法

本申请要求2013年3月12日提交的美国临时申请号61/778,016的权益，其全部内容特此以引用的方式并入本文中。

在本申请通篇提及多个公开案。为了更充分地描述本发明所涉及的现有技术水平，这些出版物的公开内容特此以其全文引用的方式并入本申请中。

背景技术

多发性硬化是折磨北美大约400,000人的中枢神经系统(CNS)的慢性发炎性疾病。疾病一般在年龄三十或四十岁时发病，其中超过50％的患者在20与40岁之间的年龄时发病。(凡登诺尔特(VandenNoort)和霍兰德(Holland)，1999)当前统计数据表明，这些个体中的至少80％在其疾病过程期间导致显著失能。(克里门恰茨基(Kremenchutzky)等人，2006)

MS的病理学标志是CNS内炎症和相关组织损伤的多个病灶。大脑中的炎症部分由自体反应性CD4+1型辅助T细胞介导。在某些条件下，如暴露于病毒，假设这些细胞在外周中活化并且分泌促炎性细胞因子，如介白素(IL)-1、干扰素(IFN)-γ以及肿瘤坏死因子TNF)。(马丁(Martin)等人，2001)这些细胞因子分别正向调节血脑屏障(BBB)内皮细胞和淋巴细胞上的粘附分子和其配体。更确切地说，糖蛋白α4β1(alpha4beta1)整合素也称为极晚期抗原4(VLA-4)，其在T细胞(和其它淋巴细胞和单核细胞)表面上表达，并且是细胞粘附和跨内皮迁移的重要介体。(弗勒内特(Frenette)和瓦格纳(Wagner),1996(1),弗勒内特和瓦格纳,1996(2),(米勒等人，2003)通过这一机制，自体反应性T细胞和其它细胞可以接着粘附到BBB内皮，并且分泌分解BBB的金属蛋白酶，从而允许T细胞活化以侵袭CNS。在CNS内，发生扩增并且T细胞进一步被小神经胶质上存在的抗原活化，导致进一步分泌促炎性细胞因子和趋化因子，其在CNS中吸引并且保留发炎性细胞。根据这一观察，活化巨噬细胞和其它细胞(例如CD8+细胞毒性T细胞)最终是破坏性免疫机制。(迪希布-加尔布特(Dhib-Jalbut)，2002)

传统的T细胞模型可能未充分描述MS的病理生理学。举例来说，还清楚的是，自体免疫性B细胞和体液免疫机制起关键作用。鞘内免疫球蛋白(Ig)G合成和寡克隆带的存在一直是关键的诊断准则。(波尔曼(Polman)等人，2005)抗体的异常鞘内生产是MS患者中的最早发现之一，因此指示B细胞在早期疾病活动性中起重要作用。(班尼特(Bennett)和史提维(Stuve)，2009)

诸多研究已从患有MS的患者的脑脊髓液(CSF)和CNS组织中鉴别出B细胞和浆细胞、抗体和Ig。(拉克(Racke)2008)最近，研究已显示利用利妥昔单抗(rituximab)的治疗耗尽B细胞、改良RRMS和原发性进行性MS中的结果。(豪泽(Hauser)等人，2008，霍克(Hawker)，2009)虽然在MS中似乎是治疗性的B细胞耗尽的特定方式是未知的，但来自动物和人类研究的数据表明，B细胞在MS中的作用包括抗原捕获和呈递、细胞因子呈递、抗体分泌以及组织损伤。(拉克2008)

MS治疗已在过去二十年内取得重大进展。目前，存在七种用于复发缓解型MS(RRMS)的FDA批准药物：IFNβ-1aIFNβ-1b 醋酸格拉替雷(glatirameracetate)芬戈莫德(fingolimod)以及那他珠单抗(natalizumab)第八种药物，米托蒽醌(mitoxantrone)被批准用于继发进行性、进行性复发性的患者或患有RRMS、其它疗法失败的患者。基于与不同临床试验中的安慰剂的比较，迹象表明那他珠单抗可能比批准用于治疗RRMS的另一种疗法更有效。举例来说，在其注册试验中，IFN和醋酸格拉替雷复发率都降低了约三分之一。(克兰施米特-德马斯特斯(Kleinschmidt-DeMasters)和泰勒(Tyler)，2005，兰格-古尔德(Langer-Gould)等人，2005，泰萨布里(Tysabri)[药品说明书])FDA在2010年9月批准了芬戈莫德并且代表新类别的MS口服药物。以每日0.5mg的剂量，相比于干扰素β-1aIM芬戈莫德一年使复发减少了52％。(柯亨(Cohen)等人，2010)一年时，如MRI扫描上的新和新增大T2病变的数量所测量，相比于肌肉内干扰素β-1a，疾病活动性降低(分别1.6与2.6)。(柯亨等人，2010)来自两年安慰剂对照的研究的数据显示，复发率降低(相比于安慰剂下降54％)，并且失能进展风险降低30％(相比于安慰剂)。(卡波斯(Kappos)等人，2010，欧康纳(O'Connor)等人，2009(1))其它标签外药物，如和也显示有希望的结果。相比于单独临床试验中的安慰剂并且甚至相对于标准疗法，以及似乎是有效的治疗。然而，其中的每一个具有导致严重副作用的潜能，尤其在长期使用的情况下。鉴于现有疗法的相对较大并且不断增长的库，关键的是更多学习关于如何依次并且组合使用这些疗法以使功效和安全性最大化。

醋酸格拉替雷

醋酸格拉替雷(GA)是并未都具有相同氨基酸序列的多肽的混合物，其以商品名销售。GA包含分别以0.141、0.427、0.095以及0.338的平均摩尔分数含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸以及L-赖氨酸的多肽的醋酸盐。的平均分子量在5,000与9,000道尔顿之间。(“克帕松(Copaxone)”,医师案头参考(Physician'sDeskReference),(2005))

醋酸格拉替雷是被化学上命名为L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸的聚合物的醋酸盐(盐)。

其结构式是：

(Glu,Ala,Lys,Tyr).xCH₃COOH

(C₅H₉NO₄.C₃H₇NO₂.C₆H₁₄N₂O₂.C₉H₁₁NO₃).xC₂H₄O₂

CAS-147245-92-9

是批准用于患有复发性缓解性多发性硬化(RRMS)的患者的疗法，包括经历第一次临床发作并且具有与多发性硬化一致的MRI特征的患者。(克帕松[药品说明书])

醋酸格拉替雷的免疫调节机制未完全理解。已知GA导致T细胞所产生的细胞因子转变，导致促炎性TH1细胞因子，如TNF-α和IFN-γ的相对降低，以及抗消炎剂TH2细胞因子，如IL-4、IL-10、TGF-β和IL-5的相对提高。(诺豪斯(Nehaus)等人，2000，杜达(Duda)等人，2000，格兰(Gran)等人，2000)除导致这一TH1/TH2转变外，还清楚的是，GA对其它免疫细胞同样具有不同的影响，包括抗原呈递细胞(APC)和自然杀伤(NK)细胞。醋酸格拉替雷对APC的影响是特异并且一般的。具体来说，GA与髓鞘碱性蛋白竞争，并且从而抑制髓鞘特异性T细胞的主要组织相容II类活化。(格兰等人，2000)醋酸格拉替雷还降低单核细胞和巨噬细胞到促炎刺激的反应性。(韦伯(Weber)等人，2004)似乎除向Th2切换系统外，GA还可以提高NK细胞活性，其可能通过摆脱活化Th1细胞的单核细胞衍生的树突状细胞的系统来关闭Th1轴路径。(桑德(Sand)等人，2009)

在皮下(SC)投与之后，GA迅速降解成游离氨基酸和较小寡肽，一小时后仅10％残留在注射部位。全身血浆浓度或任何泌尿或粪便排泄物都是不可检测的。归因于其较高极性和亲水性质，GA渗透通过BBB受阻。因此，GA不大可能到达CNS并且可能引发其在外周中的主要免疫影响。(诺豪斯等人，2007)

存在醋酸格拉替雷的短期和长期耐受性的广泛安全性数据。已在美国、欧洲和加拿大进行诸多研究。(科米(Comi)等人，2001，科米等人，2009，约翰逊(Johnson)等人，1995，米科尔(Mikol)等人，2008，欧康纳等人，2009(2))在这些研究中，患者每日接受20mg皮下醋酸格拉替雷持续最多3.5年。美国安慰剂对照的研究的正在进行的开放标签延展研究已公开了持续随访6年(约翰逊等人，2003)、8年(约翰逊等人，2005)、10年(福特(Ford)等人，2006)和15年(福特等人，2010)的数据。以临床试验中的剂量、途径和频率使用的醋酸格拉替雷是良好耐受的、短期和长期的。大多数不良事件是轻度到中等的严重程度。(米科尔等人，2008)大多数频繁观测到的不良事件是注射部位反应，如注射部位处的挫伤、红斑、疼痛、瘙痒、硬结、刺激和/或膨胀。(科米等人，2001，科米等人，2009，约翰逊等人，1995，米科尔等人，2008，欧康纳等人，2009(2))这些事件是短暂的但一些持续若干天。(约翰逊等人，1995)

醋酸格拉替雷还与偶发性、速发注射后全身性反应相关。(科米等人，2001，科米等人，2009，约翰逊等人，1995，米科尔等人，2008，欧康纳等人，2009(2))这些反应在15-38％接受醋酸格拉替雷的患者中出现至少一次。(科米等人，2001，科米等人，2009，约翰逊等人，1995)如面部潮红、胸闷、呼吸困难、心悸、心动过速和/或焦虑的症状通常在前几秒内出现并且持续最多30分钟。这些事件通常在不治疗和临床后续的情况下解决。(科米等人，2001，约翰逊等人，1995)在报导有速发注射后全身性反应的患者中，大部分仅经历一次此反应。

在>10％用醋酸格拉替雷治疗的患者中出现的其它不良事件是关节痛、背部疼痛、抑郁、肢端疼痛、疲劳、头痛、感觉减退、流感鼻咽炎、恶心、感觉异常、上呼吸道感染以及尿道感染。(米科尔等人，2008，欧康纳等人，2009(2))在上市后监督期间报导了注射部位脂肪萎缩和(很少地)皮肤坏死。脂肪萎缩可以在利用醋酸格拉替雷的治疗期间的任何时间进行并且被认为是持久的。不存在已知治疗，但通过每日更换注射部位可以使风险减到最小，其包括在患者注射部位训练中。

经醋酸格拉替雷治疗的患者与经安慰剂治疗的患者之间在生命体征、ECG参数、代谢测量、血液功能、肝、肾或其它实验室评定方面无差异。(科米等人，2001，科米等人，2009，约翰逊等人，1995，约翰逊等人，2003，约翰逊等人，2005，福特等人，2006，福特等人，2010)在10年和15年随访时，注意到，醋酸格拉替雷与免疫抑制或恶性肿瘤或其它自体免疫疾病的出现无关。(福特等人，2006，福特等人，2010)

利妥昔单抗

根据药品说明书，利妥昔单抗“是针对CD20抗原的基因工程改造嵌合小鼠/人类单株IgG1κ抗体。利妥昔单抗的近似分子量是145kD，[并且]对CD20抗原的结合亲和力为大约8.0nM。利妥昔单抗于含有抗生素庆大霉素(gentamicin)的营养物培养基中由哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)悬浮培养物产生。”(美罗华(Rituxan)[药品说明书])

利妥昔单抗经FDA批准在患有中度到重度活性RA、对一或多种TNF拮抗剂疗法反应不足的成人患者中与甲氨蝶呤(methotrexate)组合用于两种适应症：非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin'sLymphoma)和类风湿性关节炎(RA)。利妥昔单抗还成功地用于治疗其它病况，包括全身性红斑狼疮、天疱疮、器官移植以及与水通道蛋白-4的较高血清抗体相关的多发性硬化相关视神经脊髓炎(德维克病(Devic'sdisease))(林克(Link)，2008)。

组合疗法

投与两种药物以治疗既定病况(如多发性硬化)引起多个潜在的问题。两种药物之间的活体内相互作用是复杂的。任何单一药物的效果都与其吸收、分布和消除相关。当将两种药物引入体内时，每种药物可能影响另一种药物的吸收、分布和消除，并且因此改变其它药物的效果。举例来说，一种药物可能抑制、活化或诱导与消除另一种药物的代谢途径有关的酶的产生。(工业指南(GuidanceforIndustry),1999)在一个实例中，实验上已显示组合投与GA和干扰素(IFN)废除任一种疗法的临床有效性。(布罗德(Brod)2000)在另一个实验中，据报导，在与IFN-β的组合疗法中添加泼尼松(prednisone)对抗其正向调节作用。因此，当投与两种药物以治疗同一病况时，不可预知每种药物在人类个体中是否将补足、不影响或干扰另一种药物的治疗活性。

两种药物之间的相互作用不仅可以影响每种药物的预定治疗活性，而且所述相互作用还可以提高毒性代谢物的水平。(工业指南，1999)所述相互作用还可以加强或减轻每种药物的副作用。因此，当投与两种药物以治疗疾病时，不可预知每种药物的负面特征中将发生何种变化。在一个实例中，观测到那他珠单抗与干扰素β-1a的组合提高非预期副作用的风险。(克兰施米特-德马斯特斯和泰勒，2005，兰格-古尔德等人，2005，沃尔默(Vollmer)等人，2008，鲁迪克(Ruddick)等人，2006)

另外，很难精确地预知两种药物之间的相互作用的影响将在何时显明。举例来说，药物之间的代谢相互作用可以在第二药物的初次投与后，在两种药物达到稳态浓度之后或停止一种药物后变得明显。(工业指导，1999)

因此，在提交时现有技术水平无法预测两种药物(尤其利妥昔单抗与醋酸格拉替雷)的组合疗法的效果直到可得到正式组合研究的结果。

发明内容

本发明提供一种治疗罹患某一形式的多发性硬化或呈现临床孤立综合症的个体的方法，其包含向所述个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体(anti-CD20antibody)，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。

本发明还提供一种治疗罹患免疫疾病的个体的方法，其包含向所述个体定期投与一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与至少两次一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化、复发缓解型多发性硬化、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮。

本发明还提供醋酸格拉替雷的用途，其用于制造供治疗某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症用的药物，所述治疗包含向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。

本发明还提供抗CD20抗体的用途，其用于制造供治疗某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症用的药物，所述治疗包含向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。

本发明还提供一种包含一定量的醋酸格拉替雷的药物组合物，其适用于在个体中与抗CD20抗体组合，通过向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷来缓解某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的症状，其中所述量有效治疗所述个体。

本发明还提供一种包含一定量的抗CD20抗体的药物组合物，其适用于在个体中与醋酸格拉替雷组合，通过向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷来缓解某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的症状，其中所述量有效治疗所述个体。

本发明还提供一种包装，其包含：

(a)第一药物组合物，其包含一定量的抗CD20抗体和药学上可接受的载剂；

(b)第二药物组合物，其包含一定量的醋酸格拉替雷和药学上可接受的载剂；以及

(c)所述第一和第二药物组合物治疗罹患复发性多发性硬化或呈现临床孤立综合症的人类患者的使用说明书。

具体实施方式

术语

如本申请中所使用，除在本文中另外明确提供外，以下术语中的每一个将具有下文所阐述的含义。

如本文所使用，关于所述数值的“约”涵盖所述值的+10％到-10％的范围。举例来说，约100mg因此包括范围90-110mg并且因此也包括90、91、92、93、94、9596、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109以及110mg。因此，在一个实施例中，约100mg包括100mg。

应理解，当提供参数范围时，本发明还提供所述范围内的所有整数、其十分位以及其百分位。举例来说，“0.2-5mg”披露了0.2mg、0.21mg、0.22mg、0.23mg等直到0.3mg、0.31mg、0.32mg、0.33mg等直到0.4mg等，0.5mg、0.6mg等直到5.0mg。

如本文所使用的“治疗”涵盖例如诱导疾病或病症(例如RMS)的抑制、消退或停滞，或缓解、减轻、压制、抑制、降低疾病或病症的严重程度，将其消除或实质上消除，或改善其症状。“治疗”在应用于呈现CIS的患者时可以意指在经历了与多发性硬化一致的第一次临床发作并且具有罹患CDMS的高风险的患者中延迟临床确诊多发性硬化(CDMS)的发病，延迟向CDMS的进程，降低向CDMS转化的风险，或降低复发频率。

如本文所使用，“抑制”个体的疾病进展或疾病并发症意指预防或减少个体的疾病进展和/或疾病并发症。

如本文所使用，与RMS相关的“症状”包括与RMS相关的任何临床或实验室表现，并且不限于个体可以感觉或观测到的症状。

多发性硬化的复发性形式：

术语复发性MS包括：

1)患有RRMS的患者；

2)患有SPMS并且叠加复发的患者；以及

3)根据麦克唐纳准则(McDonald’scriteria)患有CIS、在后续MRI扫描上显示病变传播的患者。

如本文所使用，多发性硬化的复发性形式包括：复发缓解型多发性硬化(RRMS)，其特征在于神经功能障碍的不可预测的急性发作(复发)，继而不同的恢复和临床稳定期；

继发进行性(SecondaryProgressive)MS(SPMS)，其中患有RRMS的患者在存在或不存在复发叠加的情况下显现持续恶化；以及

原发性进行性复发性多发性硬化(PPRMS)或进行性复发性多发性硬化(PRMS)，一种患者从开始就显现进行性恶化的不常见的形式，还可能随后显现复发。

如本文所使用，“未经治疗的个体”是尚未用任何多发性硬化药物治疗的个体。

如本文所使用，“未经格拉太莫德(glatiramoid)治疗的个体”是尚未用任何格拉太莫德药物治疗的个体。未经格拉太莫德治疗的个体可能已经用另一种多发性硬化药物治疗过。

如本文所使用，“干扰素”是尚未用任何干扰素药物治疗的个体。未经干扰素治疗的个体可能已经用另一种多发性硬化药物治疗过。

如本文所使用的“有罹患MS风险的患者”(即临床确诊MS)是呈现MS的已知风险因素中任一者的患者。MS的已知风险因素包括以下中的任一者：临床孤立综合症(CIS)、在无病变情况下MS的单次发作暗示、在无临床发作情况下存在病变(在CNS、PNS或髓鞘外鞘中的任一者中)、环境因素(地理位置、气侯、饮食、毒素、日光)、遗传学(编码HLA-DRB1、IL7R-α和IL2R-α的基因的变异)以及免疫组分(例如经艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barrvirus)病毒感染、高亲合力CD4+T细胞、CD8+T细胞、抗NF-L、抗CSF114(Glc))。

如本文所使用的的“临床孤立综合症(CIS)”是指1)MS的单次临床发作(在本文中与“第一临床事件”和“第一脱髓鞘事件”可互换地使用)暗示，所述暗示例如呈现为以下的发作：视神经炎、视力模糊、复视、非自主快速眼球移动、失明、平衡缺失、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一或多个肢端虚弱、肌肉张力改变、肌肉僵硬、痉挛、发麻、感觉异常、灼热感、肌肉痛、面痛、三叉神经痛、刺痛(stabbingsharppain)、灼麻痛(burningtinglingpain)、说话迟缓、吐字不清、说话节奏改变、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括尿急、尿频、排尿不尽和失禁)、肠道问题(包括便秘和肠道控制缺失)、阳萎、性唤起减少、感觉缺失、对热敏感、短期记忆缺失、集中度缺失或判断或推理缺失；以及2)MS的至少一种病变暗示。在一个特定实例中，CIS诊断将基于单次临床发作和MS的至少2个经测量直径是6mm或更大的病变暗示。

新病变定义为紧前检验(immediatepriorexamination)上不可见的T2或质子密度扫描高信号病变或新钆增强T1病变。如果病变表明在T2或质子密度扫描上的自发较高信号强度(其位于白质中，并且直径大于3mm)，那么病变视为MS类病变。单独地计数钆后轴向T1加权序列上的增强病变，除非其位于新病变的精确解剖区域。手动分割新病变以及钆增强病变。

如本文所使用，“减少新病变”是指抑制新病变。抑制新病变可以包括减少新病变数量。抑制新病变可以包括减小新病变的体积。抑制新病变可以包括减小新病变的总体积。

如本文所使用，对于基线EDSS是0或0.5的患者的失能的持久性累积(SAD)，变化必须是≥1.5；对于基线EDSS≥1但小于5.5的患者，变化必须≥1级；对于基线EDSS>或＝5.5的患者，变化必须是≥0.5。所有改变必须持续历经三个月的连续时间段。

如本文所使用，治疗失败意指个体实现以下中的一者：1)在MRI上两个或更多个新T2或GELS；2)确认复发；3)失能的持久性累积发展恶化(注意：持续随访符合治疗失败定义的个体，即使其选择改变疗法)。

如本文所使用，“抗CD20抗体”在体内特异地结合于蛋白质CD20。在本发明的方法和组合物中有用的抗CD20抗体包括单克隆的、嵌合的、人源化的、复出的(resurfaced)和重组抗体以及它们的片段，其特征在于高亲和力结合于CD20和低毒性(包括人抗鼠抗体(HAMA)和/或人抗嵌合抗体(HACA)反应)。尤其是，其中的单个组分，例如可变区、恒定区和阅读框(framework)单独地和/或共同地拥有低免疫原性的抗体在本发明中是有用的。可用于本发明的抗体的特征在于它们能够治疗病人，具有好到极好地减轻症状和低毒性。低免疫原性和/或高亲和力也有助于实现治疗效果。

在本发明的方法和组合物中有用的高亲和力单克隆抗体的例子包括利妥昔单抗、ocrelizumab和ofatumab。其他的例子包括竞争地抑制与抗CD20抗体的人CD20的体内结合的抗体，例如利妥昔单抗、ocrelizumab和ofatumab或本质上具有相同特异结合特征的抗体，以及它们活性片段和活性区域。

如本文所使用，“具有与利妥昔单抗相同的特异性的抗体”是在体内竞争地抑制与利妥昔单抗的人CD20的结合的抗体。优选的具有与利妥昔单抗相同的特异性的抗体是结合于由利妥昔单抗识别的表位的抗体，包括人CD20的氨基酸170-173和/或氨基酸182-185(宾德(Binder)等人，2006)。这样的表位包括来自上述人CD20部分的至少一个氨基酸。

根据药品说明书，ofatumab是针对CD20的溶细胞性单克隆抗体适用于具有氟达拉滨(fludarabine)和阿仑妥珠单抗(alemtuzumab)难以治疗的慢性淋巴细胞性白血病的病人。(奥法木单抗(ofatumumab)[药品说明书])ocrelizumab是人源化抗CD20单克隆抗体，其最近在患有复发缓解型多发硬化的病人身上进行了测试(卡波斯(Kappos)等人，2011)。

本发明的实施例

在一或多个实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗或任何其它的具有与利妥昔单抗相同的特异性的抗体。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含2次3次或更多次投与抗CD20抗体。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含2次投与抗CD20抗体。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含3次、4次、5次、6次、7次、8次或更多次投与抗CD20抗体。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含相隔约1周到约4周的投与。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含相隔约1周的投与。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含相隔约2周的投与。

在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约26周所述量的醋酸格拉替雷。

在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约22周所述量的醋酸格拉替雷。

在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约18周所述量的醋酸格拉替雷。

在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约14周所述量的醋酸格拉替雷。

在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约10周所述量的醋酸格拉替雷。

在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约6周所述量的醋酸格拉替雷。

在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约4周所述量的醋酸格拉替雷。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的投与在醋酸格拉替雷的投与之前约2周。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的投与在醋酸格拉替雷的投与之前约1周。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的定期投与包含每日投与。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的定期投与包含以一半量一天两次。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的定期投与包含在七天的时间段内投与三次的方案，其中每次投与之间至少一天。

在一或多个实施例中，单独采用时醋酸格拉替雷的量和单独采用时抗CD20抗体的量中的每一个有效治疗所述个体。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的量和醋酸格拉替雷的量比各药剂单独投与相同量时对治疗所述个体更有效。

在一或多个实施例中，所述个体是人类个体。

在一或多个实施例中，所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经治疗的个体。

在一或多个实施例中，所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经格拉太莫德治疗的个体。

在一或多个实施例中，所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经干扰素治疗的个体。

在一或多个实施例中，所述个体在开始抗CD20抗体疗法之前正接受多发性硬化疗法。

在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法是利用醋酸格拉替雷的治疗。

在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法是利用干扰素的治疗。

在一或多个实施例中，所述方法包含在定期投与所述量的抗CD20抗体之前终止所述多发性硬化疗法。

在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约1周到约26周，约1周到约22周，约1周到约18周，约1周到约14周，约1周到约10周或约1周到约6周终止。

在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约1周到约4周终止。

在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约2周终止。

在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约1周终止。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的投与包含以输液形式投与。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的量是约100mg到约3000mg，约200mg到约2500mg,约200mg到约2000mg，约200mg到约1900mg，约300mg到约1800mg，约400mg到约1700mg，约500mg到约1600mg，约600mg到约1500mg，约700mg到约1400mg，约800mg到约1300mg，约900mg到约1200mg或约900mg到约1100mg。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体的量是约1000mg。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的投与包含通过静脉内、腹膜内、肌肉内、鼻内、颊内、经阴道、经直肠、眼内、鞘内、局部、经皮或皮内途径投与。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的投与包含通过皮下注射投与。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷投与量是40mg。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷投与量是20mg。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的量存在于1ml药物组合物中。

在一或多个实施例中，所述药物组合物进一步包含40mg甘露糖醇。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的量存在于0.5ml药物组合物中。

在一或多个实施例中，所述药物组合物进一步包含20mg甘露糖醇。

在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的量存在于预填充注射器中以便所述个体自投与。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中大脑MRI上的新病变。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中EDSS得分的持续变化。

在一或多个实施例中，EDSS得分的持续变化持续任何3个月时间段。

在一或多个实施例中，所述治疗包含延长所述个体中确认复发的时间。

在一或多个实施例中，所述治疗包含缩短所述个体中治疗失败的时间。

在一或多个实施例中，所述治疗包含降低在所述个体中使用皮质类固醇治疗复发的频率。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中复发的总次数。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中失能的持久性累积。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中如MRI所测量的疾病负担。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中T2病变的体积相较于基线的变化％。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中T1低信号病变的体积相较于基线的变化％。

在一或多个实施例中，所述治疗包含降低所述个体中显示钆(Gd)增强T1病变的MRI扫描的比例。

在一或多个实施例中，所述治疗包含提高所述个体中未显示钆(Gd)增强T1病变的MRI扫描的比例。

在一或多个实施例中，所述治疗包含降低所述个体中显示确诊新T2病变的扫描的比例。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中新钆增强病变的数量。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中确诊新T2病变的数量。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中Gd增强T1病变的体积。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中全脑体积的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中新皮质体积的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中生活品质简表36的得分的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中表现量表的得分的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中患者决定疾病步骤(PDDS)问卷的得分的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中多发性硬化功能综合(MSFC)z评分的得分的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中改良式疲劳影响量表(MFIS)的得分的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中症状目录简表(SI-S)的得分的降低。

在一或多个实施例中，所述治疗包含一或多个终点的改良。

在一或多个实施例中，一或多个终点单独改良了约5％到约95％，约5％到约95％，约10％到约90％，约20％到约80％，约30％到约70％，或约40％到约60％。

在一或多个实施例中，一或多个终点单独改良了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一或多个实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗。

本发明还提供一种包装，其包含：

在一或多个实施例中，(a)的第一药物组合物供应在含有100mg抗CD20抗体的小瓶中。

在一或多个实施例中，(a)的第一药物组合物供应在含有500mg抗CD20抗体的小瓶中。

在一或多个实施例中，(a)的第一药物组合物包含浓度为10mg/ml的抗CD20抗体。

本文所描述的各种要素的所有组合在本发明的范围内。

在随后的实验细节部分中说明本发明。阐述这一部分以帮助理解本发明，但并不打算并且不应理解为以任何方式限制本发明，如其后权利要求书中所阐述。

实例

实例1：II期、双盲、安慰剂对照的随机化研究，其比较患有多发性硬化的复发性形式的患者中利妥昔单抗诱导疗法继而醋酸格拉替雷疗法与醋酸格拉替雷单一疗法

研究目标：

本研究(1)表明对于临床孤立综合症(CIS)或多发性硬化的复发性形式(RMS)的治疗，利妥昔单抗诱导疗法继而醋酸格拉替雷(GA)实质上优于安慰剂诱导继而GA，以及(2)探索由于利妥昔单抗治疗继而慢性GA疗法CNS中的淋巴细胞群体的变化。

患者：

总计最多90位个体入选。符合条件的患者患有MS的复发性形式，定义为复发缓解型MS、继发进行性MS(前年复发)或临床孤立综合症(CIS)，如2005年修订的麦克唐纳准则所定义。患有CIS的符合条件的患者表明一个单病灶神经事件和至少两个T2加权大脑病变(通过MRI分析测量直径最小为5mm)。所有个体都在过去一年内具有至少一次临床上定义的复发或在过去一年内在MRI上具有一个GEL。不替换归因于治疗失败的中途退出者。根据研究者的判断替换归因于其它原因，如未随访或撤回同意的中途退出者。所有患者都包括在分析中。

研究设计：

这是涉及最多90位患有限定CIS或RMS的个体的双盲、安慰剂对照的单中心研究。在签署知情同意文件的60天内随机化非筛选失败的个体。再次筛选在这60天内未经随机化的个体以便入选所述研究。基于患者CIS或RMS(复发性缓解型或继发进行性)的诊断将其分层，并且接着以1:1比率随机分派到利妥昔单抗诱导继而标准GA疗法(R-GA组)或安慰剂诱导继而标准GA疗法(GA组)。

根据利妥昔单抗输液方案，个体在研究第1天(基线问诊)和第15天接受1000mg利妥昔单抗或安慰剂(标准生理食盐水)的静脉内(IV)输液。在研究问诊1(第28天)，所有个体开始标准GA疗法，每日皮下注射20mg。

研究问诊包括筛选、基线/随机化(第1天)、第15天、问诊1(第28天)，并且接着每3个月问诊一次持续最多2.5年。一个月定义为28天。研究第15天和第28天具有可接受的+/-4天的范围。每个月进行随访电话呼叫以评定不良事件和复发。所有每月一次电话呼叫和季度问诊必须以+/-7天的范围进行。根据需要安排用于评估暗示复发的症状的不定期办公室问诊，并且可以通过每月安全性和复发评定电话期间引起的问题或基于患者开始的电话呼叫来进行提问。在任一情况下，处理电话呼叫的那些人面诊患者，并且应用PDDS。如果个体报导新的或恶化的症状或PDDS得分存在一分变化，那么就需要不定期问诊。检验临床医师施用扩展失能状态量表(EDSS)但对PDDS得分和问诊类型(不定期或定期)不知情。治疗临床医师基于EDSS评估器提供的EDSS得分和临床表现确定神经变化是否被视为复发，并且作出是否投与皮质类固醇以便治疗复发的决定。另外，在定期或不定期问诊时，要求EDSS得分充分变化而获得SAD资格的患者进行12周后的额外问诊，以测定变化是否持续。

提供知情同意书的患者的子组入选腰椎击穿程序。程序在研究开始和6月问诊时进行。目标是检验CSFT和B细胞的改变，并且通过复发、新MRI病变和/或SAD使其与疾病活动性的迹象相关联。这一程序对患者来说是任选的并且对总研究无影响。

主要终点是无疾病患者的数量，定义为使用组合的唯一病变途径(CUL)大脑MRI上无新病变、历经任何3个月时间段EDSS得分无持续变化并且无复发的患者。在最后一位随机化患者已完成研究的1年最终研究问诊后，锁定数据并且对收集直到那一刻的所有数据进行分析。独立的数据和安全监控委员会(DSMB)在研究启动时和其后每6个月进行会面直到研究结束。DSMB的成员可以根据其判断破盲自身，并且DSMB包括不直接参与本研究的统计学家。如果诱导疗法未能在任一点显示优越性，那么停止研究。

在筛选以及6个月、12个月、18个月和24个月(对于在最后一个入选患者达到12个月随访问诊之前达到这一时刻的那些患者)时在UCD安舒茨医学校区(UCDAnschutzMedicalCampus)获得具有和不具有钆对比剂的标准化大脑MRI。治疗临床医师可以查看MRI并且可以与个体开放地讨论结果。获得标准化MRI，并且由对所述个体治疗不知情的医生本地解释以记录上文所描述的终点。

不知情的检验者用于EDSS、MSFC和低对比度视敏度评估。由不知情的研究协调者(其在每月基础上被安全性评定的DSMB的合格成员审查)收集B细胞CD19+计数的实验室结果。然而，除非安全性需要，否则治疗临床医师不可获得CD19B细胞计数。

治疗临床医师和研究协调者管理临床护理和研究相关程序。完整代谢面板(CMP)和肝脏功能测试(LFT)在一年(或更常常，只要治疗临床医师认为必需)后获得作为护理标准。在不同和CD19+实验室的情况下的全部血液计数(CBC)在筛选时、问诊1(第4周)1以及从基线开始每3个月收集以监测B细胞回收。检验临床医师和主要研究协调者对CD19实验室结果不知情。

入选准则：

1.年龄18到55岁；

2.患有表明一个单病灶神经事件和至少2个T2加权大脑病变(通过MRI分析测量直径最小为5mm)的CIS或确诊患有MS(如2005年修订的麦克唐纳准则所定义)以及在过去一年内具有至少一次临床上定义的复发或在过去一年内在MRI上具有一个GEL的患者；

3.有生育可能的女性同意实施可接受的节育方法¹；

____________________________________________

¹在这一研究中，可接受的节育方法包括：禁欲、手术绝育、子宫内避孕器、口服避孕药、避孕贴片、长效可注射避孕药、与输精管切除术搭配或双重屏障方法(避孕套或具有杀精子剂的子宫帽)

4.无进行性多病灶脑白质病(PML)或原发性中枢神经系统(PCNS)淋巴瘤的迹象；

5.神经系统稳定而在随机化前30天内无复发迹象或皮质类固醇治疗；以及

6.个体能够并且愿意在参与试验之前根据当地管理要求给出有意义的书写的知情同意书。

淘汰准则：

1.基线MRI上≥15个GEL

2.在随机化的三个月内利用干扰素β或芬戈莫德的治疗；

3.在随机化的2周内利用那他珠单抗的治疗

4.在随机化的十二个月内利用米托蒽醌、环磷酰胺或MS或恶性肿瘤的任何其它化学治疗剂的治疗；

5.在随机化的4周内减毒活病毒疫苗接种；

6.在筛选或基线问诊时阳性尿液和血清验孕测试；

7.利用阿仑妥珠单抗或克拉屈滨(cladribine)的任何先前治疗；

8.不能够耐受GA；

9.临床上显著的心律失常、心绞痛或任何其它临床上显著的心脏异常的病史；

10.临床上显著的免疫系统慢性疾病或除MS外的已知免疫缺陷综合征(例如HIV)的病史；

11.白血球计数小于2.5*10^9/L或淋巴细胞计数小于0.4*10^9/L

12.B型和/或C型肝炎感染的任何过去或当前迹象阳性；

13.恶性肿瘤(除基底细胞癌外)的病史或现状；

14.在过去两年内临床上显著的酒精或药物滥用；

15.可能导致个体不能够给出完全知情同意书或遵守方案要求的任何医学、精神或其它病况；

16.不能够经受MRI扫描或有二亚乙基三胺五乙酸钆(DTPA)的过敏反应病史；

17.在随机化之前三个月内参与评估另一种研究性药物或疗法的任何临床研究；或

18.在研究者看来使个体不适合参与所述研究的任何其它情况。

结果量度：

主要终点：

这一研究的主要终点是无疾病患者的数量，定义为使用组合的唯一病变途径(CUL)大脑MRI上无新病变、历经任何3个月时间段EDSS得分无持续变化并且无复发的患者。如果利用利妥昔单抗的诱导疗法未能在任一点显示优于安慰剂诱导继而慢性GA疗法的优越性，那么停止研究。这一方案的终点定义为最后一位随机化患者已完成研究的1年所有问诊的时刻。

在最后一位随机化患者已完成1年研究问诊后，分析所有获得数据。

对于所有分析，复发定义为新的或恶化的神经症状伴随扩展失能状态量表(EDSS)上的客观变化。对于基线EDSS是0或0.5的患者，变化必须是≥1.5；对于基线EDSS≥1但小于5.5的患者，变化必须≥1；对于基线EDSS>或＝5.5的患者，变化必须是≥0.5。症状必须可归因于MS，持续至少48小时，存在于标准体温下，并且前面是至少30天的临床稳定。EDSS和MSFC由不知情的检验者(不知情的临床医师检验者)进行。

在这一研究中，利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷增加了无疾病患者的数量。

次要终点：

次要终点包括：

●治疗失败时间；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷延长了治疗失败的时间。

●治疗失败的个体的百分比；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了治疗失败的个体的百分比。

●无复发的个体的比例；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷提高了无复发的个体的比例。

●皮质类固醇使用(治疗复发)频率；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了皮质类固醇使用(治疗复发)频率。

●经历多次复发的个体的百分比；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了经历多次复发的个体的百分比。

●产生失能的持久性累积(SAD)的患者的数量；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了产生失能的持久性累积(SAD)的患者的数量。

额外MRI量度包括：

●如MRI所测量的疾病负担；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了如MRI所测量的疾病负担。

●T2病变的体积相较于基线的变化％；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减小了T2病变的体积相较于基线的变化％。

●T1低信号病变的体积相较于基线的变化％；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减小了T1低信号病变的体积相较于基线的变化％。

●显示钆(Gd)增强T1病变的扫描的比例；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了显示钆(Gd)增强T1病变的扫描的比例。

●未显示钆(Gd)增强T1病变的扫描的比例；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了未显示钆(Gd)增强T1病变的扫描的比例。

●显示确诊新T2病变的扫描的比例；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了显示确诊新T2病变的扫描的比例。

●新钆增强病变(GEL)的数量；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了新钆增强病变(GEL)的数量。

●确诊新T2病变的数量；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了确诊新T2病变的数量。

●Gd增强T1病变的体积；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减小了Gd增强T1病变的体积。

●全脑体积；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷增加了全脑体积。

●整个研究期间新皮质体积变化；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了新皮质体积变化。

探索性终点：

●生活品质简表36(SF36)；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷提高了生活品质简表36(SF36)。

●表现量表的平均得分变化；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了表现量表的平均得分变化。

●患者决定疾病步骤(PDDS)问卷变差一分或更多的个体的百分比；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了患者决定疾病步骤(PDDS)问卷变差一分或更多的个体的百分比。

●多发性硬化功能综合(MSFC)z评分的研究终点相较于基线的变化；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了多发性硬化功能综合(MSFC)z评分的研究终点相较于基线的变化。

●改良式疲劳影响量表(MFIS)；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷降低了改良式疲劳影响量表(MFIS)。

●症状目录简表(SI-S)；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了症状目录简表(SI-S)上记录的症状。

安全监测

安全评估在每次办公室问诊时进行并且一般视为此患者群体的护理标准。监测个体以确保在整个研究期间个体安全。根据风险效益评定研究被视为安全的。

统计学考虑因素

样品尺寸评估：基于HERMES试验中报导的结果评估样品尺寸。在那一试验中，45％的安慰剂个体和15％的利妥昔单抗个体显示MRI复发，定义为随机化后第12周、第16周、第20周或第24周时任何新钆增强病变(GEL)。HERMES试验还观测到，安慰剂和利妥昔单抗治疗的48周临床复发率(在随机化后48周内任何临床复发)分别是40％和20.3％。本研究不能足以检测到类似于HERMES试验中观测到的那些的复发率下降。

讨论

MS的改良结果中，导致B细胞耗尽的精确机制是未知的。基于自体免疫疾病的动物模型的一个可能性是B细胞耗尽的作用是由抗原特异性CD4T细胞扩增的抑制介导的。(巴济济(Bouaziz)等人，2007)相比于实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)，常用于研究CNS脱髓鞘疾病的动物模型，MS越来越被认为取决于CNS内的B淋巴细胞功能。HERMES和OLYMPUS研究清楚地指示B淋巴细胞还通过除抗体分泌外的机制促进CNS上的攻击。待研究剂量的利妥昔单抗明显跨过BBB并且因此可能在CNS内起作用。(彼得厄特(Petereit)等人，2009)

虽然未被证实，但数据强有力地支持记忆体B1细胞在CNS中抗原呈递方面的关键作用。(豪泽等人，2008，霍克，2009)病理学研究已清楚地表明，这些免疫组分在大部分所检验的患者组织的活性MS斑块中易于识别。(卢彻内蒂(Lucchinetti)等人，2000)

已报导四个涉及使用利妥昔单抗治疗患有MS的人的临床试验。首先在患有RRMS、对标准疗法(β干扰素或GA)具有不令人满意的反应的16位患者中检验每周1,000mg利妥昔单抗持续四周的治疗的免疫效果。治疗后二十四周，血液中的B细胞计数降到零，CSF中的B细胞计数从16.7个细胞/毫升降到1.7个细胞/毫升，并且CSF中的CD3+T细胞计数从633个细胞/毫升降到283个细胞/毫升。在血清免疫球蛋白计数方面未观测到显著改变。CSF-IgG指数是CNS内IgG产量的量度，其不受影响。同样地，CSF寡克隆带在利妥昔单抗治疗期间保持稳定。大多数患者的EDSS保持稳定。两位患者显示EDSS持续改良一分，并且一位患者显示在这一涉及少量患者的相对较短、非盲研究中B细胞耗尽期间持续恶化。(克罗斯(Cross)等人，2006)

第二研究评估36位患有RRMS、接受相隔六个月两次利妥昔单抗疗程并且随访总共72周的患者中B细胞随利妥昔单抗耗尽的安全性、耐受性、药效动力学和活性。在这一开放标签研究中未注意到有严重不良事件(SAE)。副作用限于轻度到中度输液相关的事件，其随着第二次输液趋于减少。感染也是轻度或中度的，并且无一者导致从所述研究撤出。第4周到第72周开始可见较少的新Gd增强或T2病变。相比于疗法前那一年，还观测到历经72周复发减少。(巴奥(Bar-Or)等人，2008)

第三研究被称为HERMES试验，其是涉及104位患有RRMS的患者的II期、双盲、48周试验，其中69位患者被分派接受1,000mg静脉内利妥昔单抗，并且35位患者被分派在研究的第1天和第15天接受安慰剂。相比于接受安慰剂的患者，接受利妥昔单抗的患者在第12周、第16周、第20周和第24周的总Gd增强的病变的计数减少(P<0.001)，并且在相同时间段期间总新Gd增强的病变的计数减少(P<0.001)；这些结果持续48周(P<0.001)。此外，在第24周(14.5％与34.3％，P＝0.02)和第48周(20.3％与40.0％，P＝0.04)，利妥昔单抗群组中复发患者的比例与安慰剂相比显著降低。与安慰剂群组相比，利妥昔单抗群组中有更多患者在第一次输液后24小时内具有不良事件，其中大多数是轻度到中度事件；第二次输液后，两个群组中的事件数量类似。(豪泽等人，2008)

还报导了患有原发性进行性MS的患者中III期研究的初步结果。这一试验涉及以2:1比率分派到利妥昔单抗或安慰剂的439位患者，既定在相隔24周的四个疗程中。各疗程由两次1,000mg输液组成，既定相隔两周。可见，到第96周，安慰剂群组的38.5％和服用药物的那些人的30.2％中确定的疾病进展的开始(主要结果测量)(P＝0.144)。预规划的子组分析揭示，在小于51岁的患者中，相较于安慰剂随着药物疾病进展的风险比为0.52(P＝0.010)。预规划的子组分析还显示，对于在基线时具有Gd增强T1病变的患者来说，进展风险比为0.41(P＝0.007)。主要在泌尿和呼吸道中的严重感染在利妥昔单抗的情况下更为常见，相比于安慰剂群组的1％，可见4.5％的患者。(霍克，2009)

利妥昔单抗存在广泛的安全数据，接近一百万经治疗的生命。大多数患者暴露于利妥昔单抗的时间相对较短，通常小于两年；可能的是，延长使用利妥昔单抗将与恶化的安全概况相关。尽管如此，HERMES试验中所使用的诱导方案(相隔14天IV投与两次剂量的1,000mg利妥昔单抗)表明是非常安全的并且毒性比一线干扰素疗法低。

虽然在患有MS的患者中或在接受利妥昔单抗单一疗法的患者中未报导利妥昔单抗相关的PML，但利妥昔单抗可能提高进行性多病灶脑白质病(PML)的风险，尤其当与其它免疫抑制药物组合时。(卡尔森(Carson)等人，2009)PML是导致CNS的脱髓鞘的机会性感染，并且可能导致死亡或严重的失能。其是由潜伏JC病毒的再活化引起的，并且感染一般见于重度免疫功能不全主体中。(阿克萨米(Aksamit)，2006)结果是受损的CNS免疫监督，这产生JC病毒复制所需的条件，并且导致其致衰弱并且有时杀伤性的作用。(史提维，2008)利妥昔单抗相关的PML的病理生理学还未清楚理解，并且可能比仅B细胞的耗尽更错综复杂。(哈通(Hartung)，2009，韦伯，2001)事实上，在无伴随的化学疗法或慢性类固醇的情况下用单独的利妥昔单抗治疗的患者中未报导有PML的病例。这一点被基因泰克(Genentech)确认(个人通讯)。

在2009年，血液(Blood)中公开的报告检验了患有贫血、类风湿性关节炎(RA)和淋巴瘤的患者中利妥昔单抗与PML之间的联系。(卡尔森等人，2009)报告包括57个利妥昔单抗相关的PML病例、52位患有淋巴组织增生性病症的患者、两位患有全身性红斑狼疮的患者、一位患有类风湿性关节炎的患者、一位患有特发性自体免疫性全部血球减少症的患者以及一位患有免疫血小板减少症的患者。大部分患有血液科恶性病、诊断有PML的患者接受与化学疗法(嘌呤类似物(26位患者)或烷基化剂(39位患者))组合的利妥昔单抗或作为造血干细胞移植(7位患者)的一部分，一位患有自体免疫性溶血性贫血的患者在用皮质类固醇和利妥昔单抗治疗之后罹患PML，并且一位患有自体免疫性全部血球减少症的患者在用皮质类固醇、硫唑嘌呤和利妥昔单抗治疗之后罹患PML。大多数PML病例是在其最后一次利妥昔单抗输液的12个月内诊断出的。在事先未接受肿瘤坏死因子疗法的73岁女性类风湿性关节炎(RA)患者中报导了PML病例。(FDA网站，美罗华(Rituxan)(利妥昔单抗))这是RA患者中利妥昔单抗相关的PML的第三个病例。所述患者已接受利用来氟米特(leflunomide)、羟化氯喹(hydroxychloroquine)和泼尼松的先前治疗。

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Claims

1.一种治疗罹患某一形式的多发性硬化或呈现临床孤立综合症的个体的方法，其包含向所述个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗或具有与利妥昔单抗相同的特异性的任何其它抗体。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体的定期投与包含3次或更多次投与抗CD20抗体。

5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述抗CD20抗体的定期投与包含2次投与抗CD20抗体。

6.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述抗CD20抗体的定期投与包含8次或更多次投与抗CD20抗体。

7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述抗CD20抗体的定期投与包含相隔约1周到约4周的投与。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗CD20抗体的定期投与包含相隔约1周的投与。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗CD20抗体的定期投与包含相隔约2周的投与。

10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与约1周到约26周所述量的醋酸格拉替雷。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗CD20抗体的投与在所述醋酸格拉替雷的投与之前约2周。

12.根据权利要求10中所述的方法，其中所述抗CD20抗体的投与在所述醋酸格拉替雷的投与之前约1周。

13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的定期投与包含每日投与。

14.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的定期投与包含以一半量一天两次。

15.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的定期投与包含在七天的时间段内投与三次的方案，其中每次投与之间至少一天。

16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中单独采用时所述醋酸格拉替雷的量和单独采用时所述抗CD20抗体的量中的每一个有效治疗所述个体。

17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法，其中所述抗CD20抗体的量和所述醋酸格拉替雷的量比各药剂单独投与相同量时对治疗所述个体更有效。

18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是人类个体。

19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经治疗的个体。

20.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经格拉太莫德治疗的个体。

21.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经干扰素治疗的个体。

22.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的方法，其中所述个体在开始抗CD20抗体疗法之前正接受多发性硬化疗法。

23.根据权利要求22所述的方法，所述多发性硬化疗法是利用醋酸格拉替雷的治疗。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述多发性硬化疗法是利用干扰素的治疗。

25.根据权利要求22到24中任一权利要求所述的方法，其包含在定期投与所述量的抗CD20抗体之前终止所述多发性硬化疗法。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约1周到约26周终止。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约1周到约4周终止。

28.根据权利要求1到27中任一权利要求所述的方法，其中所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约2周终止。

29.根据权利要求25所述的方法，其中所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之前约1周终止。

30.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的方法，其中所述抗CD20抗体的投与包含以输液形式投与。

31.根据权利要求1到30中任一权利要求所述的方法，其中所述抗CD20抗体的量是约100mg到约3000mg。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述抗CD20抗体的量是约1000mg。

33.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的投与包含通过静脉内、腹膜内、肌肉内、鼻内、颊内、经阴道、经直肠、眼内、鞘内、局部、经皮或皮内途径投与。

34.根据权利要求1到33中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的投与包含通过皮下注射投与。

35.根据权利要求1到34中任一权利要求所述的方法，其中醋酸格拉替雷投与量是40mg。

36.根据权利要求1到34中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷投与量是20mg。

37.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的量存在于1ml药物组合物中。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含40mg甘露糖醇。

39.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的量存在于0.5ml药物组合物中。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含20mg甘露糖醇。

41.根据权利要求34到40中任一权利要求所述的方法，其中所述醋酸格拉替雷的量存在于预填充注射器中以便所述个体自投与。

42.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中大脑MRI上的新病变。

43.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中EDSS得分的持续变化。

44.根据权利要求43所述的方法，其中EDSS得分的所述持续变化持续任何3个月时间段。

45.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含延长所述个体中确认复发的时间。

46.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含缩短所述个体中治疗失败的时间。

47.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含降低在所述个体中使用皮质类固醇治疗复发的频率。

48.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中复发的总次数。

49.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中失能的持久性累积。

50.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中如MRI所测量的疾病负担。

51.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减小所述个体的大脑中T2病变的体积相较于基线的变化％。

52.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减小所述个体的大脑中T1低信号病变的体积相较于基线的变化％。

53.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含降低所述个体中显示钆(Gd)增强T1病变的MRI扫描的比例。

54.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含提高所述个体中未显示钆(Gd)增强T1病变的MRI扫描的比例。

55.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含降低所述个体中显示确诊新T2病变的扫描的比例。

56.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体的大脑中新钆增强病变的数量。

57.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体的大脑中确诊新T2病变的数量。

58.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减小所述个体的大脑中Gd增强T1病变的体积。

59.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中全脑体积的降低。

60.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中新皮质体积的降低。

61.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中生活品质简表36的得分的降低。

62.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中表现量表的得分的降低。

63.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中患者决定疾病步骤(PDDS)问卷的得分的降低。

64.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中多发性硬化功能综合(MSFC)z评分的得分的降低。

65.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中改良式疲劳影响量表(MFIS)的得分的降低。

66.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包含减少所述个体中症状目录简表(SI-S)的得分的降低。

67.一种治疗罹患免疫疾病的个体的方法，其包含向所述个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓鞘疾病、发炎性疾病、多发性硬化、复发缓解型多发性硬化、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、发炎性肠病、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗或具有与利妥昔单抗相同的特异性的任何其它抗体。

69.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗。

70.醋酸格拉替雷在制备用于治疗某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的药物中的用途，包含向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。

71.抗CD20抗体在制备用于治疗某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的药物中的用途，包含向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。

72.一种包含一定量的醋酸格拉替雷的药物组合物，其适用于在个体中与抗CD20抗体组合，通过向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷来缓解某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的症状，其中所述量有效治疗所述个体。

73.一种包含一定量的抗CD20抗体的药物组合物，其适用于在个体中与醋酸格拉替雷组合，通过向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷来缓解某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的症状，其中所述量有效治疗所述个体。

74.一种包装，其包含：

75.根据权利要求74所述的包装，其中(a)的所述第一药物组合物供应在含有100mg抗CD20抗体的小瓶中。

76.根据权利要求74所述的包装，其中(a)的所述第一药物组合物供应在含有500mg抗CD20抗体的小瓶中。

77.根据权利要求74到76中任一权利要求所述的包装，其中(a)的所述第一药物组合物包含浓度为10mg/ml的抗CD20抗体。