TW201326399A - 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定 - Google Patents

用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定 Download PDF

Info

Publication number
TW201326399A
TW201326399A TW101137349A TW101137349A TW201326399A TW 201326399 A TW201326399 A TW 201326399A TW 101137349 A TW101137349 A TW 101137349A TW 101137349 A TW101137349 A TW 101137349A TW 201326399 A TW201326399 A TW 201326399A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
snps
snp
glatiramer acetate
genotype
group
Prior art date
Application number
TW101137349A
Other languages
English (en)
Inventor
Amir Tchelet
Fabio Macciardi
Joseph Levy
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of TW201326399A publication Critical patent/TW201326399A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Abstract

本發明提供一種利用包含格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物治療罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體之方法，其包含下述步驟：i.判定該個體於選自由以下組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、及rs998051，ii.若該基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者AA，位於rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、或rs9508834，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、或rs9952995，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143，CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、或rs998051，CG，位於rs11618546或rs860722，或CC，位於rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、或rs9944913；及iii.僅於該個體被鑑別為格拉替雷醋酸鹽之預測反應者時，對該個體投與該包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物。

Description

用於預測對格拉替雷(GLATIRAMER)醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定
在本申請案全文中，各公開案係以引用其等括號中之完整引述內容之方式併入本文。此等公開案在其等全文中之公開內容係以引用之方式併入本申請案以更完整描述與本發明有關之申請專利當時之技術狀態。
多發性硬化
多發性硬化(MS)係中樞神經系統(CNS)之慢性不斷衰弱之自體免疫疾病，具有復發-緩解(RR)或進行性過程，導致神經老化及無能。在初始診斷時，RRMS係該疾病之最常見形式(1)，其特徵在於不可預測之神經障礙急性發作(復發)，接著係可變恢復及臨床穩定期。絕大多數RRMS病患最終發展為續發進行性(SP)疾病，存在或不存在重疊復發。約15%病患發展為其等神經功能自開始持續老化；此形式成為原發進行性(PP)MS。經歷單一臨床事件(臨床單一症候群或「CIS」)及在隨後依據McDonald’s標準之核磁共振造影(MRI)掃描時展現病灶蔓延之病患亦視為復發MS(2)。
隨著全世界不可忽視變化之流行率，MS係青年人中慢性神經障礙之最常見原因(3、4)。Anderson等人估計在1990年代美國有約350,000例醫師診斷之MS病患(每100,000人口約140名)(5)。據估計，全世界有兩百五十萬個體受影響(6)。一般而言，全世界之MS流行率及發病率 已趨於不斷增加，但此趨勢之原因仍未完全明瞭(5)。
現有治療方法由以下組成：i)症狀治療，ii)藉由皮質類固醇對急性復發進行治療及iii)旨在改變疾病進程之治療。現時認可之療法致力於疾病之發炎性過程。其中大部分視為以免疫調節劑發揮作用，但其等作用機轉仍未完全闡明。亦對以習知療法失效之某些病患使用免疫抑制劑或細胞毒性劑。已核准數種藥劑及臨床上識別為治療RR-MS之有效藥物；包括BETASERON®、AVONEX®及REBIF®，其等係細胞介素干擾素β(IFNB)之衍生物，其在MS中之作用機轉基本上歸結為其免疫調節作用，對抗前發炎性反應及誘導抑制物細胞(7)。用於治療MS之其他核准藥物包括米托蒽醌(Mitoxantrone)及那他珠單抗(Natalizumab)。
格拉替雷醋酸鹽
格拉替雷醋酸鹽(GA)係Copaxone®中之活性物質，Copaxone®係用於降低RRMS病患之復發頻率之市售產品。其在降低RR-MS之復發率及障礙累積中之有效性可媲美其他市售免疫調節治療(8、9、10)。格拉替雷醋酸鹽係由含有四種天然胺基酸之合成多肽之醋酸鹽組成：L-榖胺酸、L-丙胺酸、L-酪胺酸及L-賴胺酸。格拉替雷醋酸鹽之平均分子量係介於5,000與9,000道爾頓之間。在20 mg之日標準劑量下，GA基本上良好耐受，然而對該藥物之反應可變化。於各種臨床試驗中，GA降低RR-MS病患之復發率及障礙進展。GA之治療作用係由各臨床中心之核磁共振造影(MRI)發現所支持，然而仍未有對GA治療之反應之 有價值預測性生物標記。
GA之可能起始作用模式係與結合至MHC分子有關並因此與各種髓磷脂抗原競爭地呈獻給T細胞(12)。其作用模式之另一態樣係T輔助2(Th2)型細胞之潛在誘導，此類細胞據推測可移動至大腦及導致原位旁觀抑制。(13)已發現MS中之GA治療導致優勢Th2表現型對GA及交叉反應性髓磷脂抗原之反應而誘導GA特異性T細胞(13、14)。此外，GA特異性浸潤細胞表現抗炎症細胞介素(如IL-10)及與大腦衍生神經滋養因子(BDNF)一起之轉變生長因子-β(TGF-β)之能力估計與GA在EAE中之治療活性相關(15、16、17)。
GA之臨床經驗係由自已完成及進行中之臨床試驗及自後市場化經驗所獲得之資訊組成。臨床計劃包括在藉由GA 20 mg/日治療之RRMS個體中之三個雙盲、安慰劑對照研究(18、19、20)。觀察到復發次數較安慰劑顯著減少。於最大對照研究中，復發率自安慰劑下之1.98下降32%至GA 20 mg下之1.34。GA 20 mg亦被證明對RRMS相關MRI參數之超越安慰劑之有利作用。證明在9個月治療中對Gd-增強病灶之平均累積數量之顯著作用(在20 mg組中有11個病灶，相較而言，在安慰劑下有17個病灶)。
使用GA之臨床計劃亦包括在慢性-進行性MS個體中之一個雙盲研究(21)，在原發進行性病患中之一個雙盲安慰劑對照研究(22)，在CIS病患中之一個雙盲安慰劑對照研究(23)及許多開放標籤及憐憫用法研究，大部分在RRMS 中。GA之臨床使用已經廣泛被評論及公開在現有文獻中(24、25、26、27)。
美國專利案7,855,176揭示透過皮下注射0.5 ml含有溶解之20 mg格拉替雷醋酸鹽及20 mg甘露醇之醫藥水溶液將格拉替雷醋酸鹽投與受復發-緩解型多發性硬化影響之病患(34)。
美國專利申請公開案US 2011-0046065 A1揭示透過在七天時間內三次皮下注射治療有效劑量之格拉替雷醋酸鹽，每次皮下注射之間相隔至少一天，將格拉替雷醋酸鹽投與罹患復發-緩解型多發性硬化之病患(35)。
藥物基因組學
藥物基因組學係將基因變異性與對藥物之生理反應關聯之方法。藥物遺傳學係藥物基因組學之一分支及定義為「與藥物反應相關之DNA序列變異之研究」(ICH E15；http：//www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129296.pdf)。藥物遺傳學致力於與藥物代謝、藥物作用機轉、疾病類型及副作用相關之基因中之基因多型性。藥物遺傳學係個人化醫學之奠基石，其讓更多個體化藥物療法得以發展以獲得更有效及安全治療。
藥物遺傳學已成為許多藥物開發計劃之核心組分，用於解釋臨床試驗中在個體之間之藥物反應差異，解決意外出現之臨床問題，如不良事件，以判定臨床試驗之資格(預篩選)以使試驗產出最優化，建立藥物連接診斷測試以判定較可能或較不可能自治療獲益或有不良事件風險之病 患，在藥物標籤中提供資訊以指導醫師治療判斷，較佳理解新穎及現有藥物之作用機轉或代謝，及提供關於疾病機轉之較佳理解。
一般而言，藥物遺傳學分析係以兩種方法中之任一者實施：候選基因找尋技術，及整個基因組相關性找尋(GWAS)。候選基因找尋技術係基於利用關於疾病、藥物作用模式、藥物之毒理學或代謝之知識偵測預選擇之候選基因之多型性。整個基因組相關性研究(GWAS)可在整個基因組範圍內偵測多於1 M(一百萬)種多型性。此方法係於相關基因未知時使用。用於GWAS之DNA陣列亦可類似於在候選基因方法中般進行逐個基因分析。
藥物遺傳學研究
在MS病患中進行各種藥物遺傳學研究。例如，Byun等人之整個基因組相關性研究(36)致力於極端臨床表現型以使偵測干擾素-β之反應者與非反應者之間之基因差異的能力最大化。多方面分析方法偵測數種SNP與治療反應之間之顯著相關性。反應者及非反應者對於位於許多基因中之SNP具有顯著不同的基因型頻率，包括磷脂醯肌醇蛋白聚糖5、膠原型XXV α1、透明質酸蛋白多糖連接蛋白、鈣蛋白酶抑制蛋白及神經PAS結構域蛋白3。其他研究利用藥物遺傳學分析以特徵化IFN反應者及非反應者之基因體特性及基因表現特性。
其他藥物遺傳學研究分析與格拉替雷醋酸鹽反應相關之基因背景。例如，Fusco C等人(37)評估HLA等位基因與 GA反應之間之可能關係(N=83 RRMS)。在MS病患中之DRB1＊1501等位基因頻率較健康對照增大(10.8%對2.7%；p=0.001)。於DRB1＊1501攜帶者中，反應率為81.8%，相較而言在DRB1＊1501之非攜帶者為39.4%及在整個研究人口中為50%。Grossman等人(38)在來自兩個臨床試驗人口之DNA上偵測在共27個其他候選基因內之HLA-DRB1＊1501及61種SNP之基因型。該研究顯示HLA-DRB1＊1501與GA反應之間無相關性。該研究之結果揭示於以WO 2006/116602(39)公開之國際申請案中。
藥物遺傳學係個人化醫學之奠基石，其讓更多個體化藥物療法得以發展以獲得更有效及安全治療。多發性硬化係具有臨床異質性之複雜疾病。於罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之病患中，判定治療成功可能性之能力將係改良病患之治療管理之重要工具。隨著用於MS及CIS之治療選擇增加，可判定誰將對療法適當及對GA特異反應之重要性已變得越來越顯著。
本發明提供一種藉由包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物治療罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體之方法，其包含下述步驟：i 判定個體於選自由以下組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、 rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、 rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、及rs998051(下文稱為組1)， ii.若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，AA，位於rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、或rs9508834(下文稱為組2)，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、 rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、或rs9952995(下文稱為組3)，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143，CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、 rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、或rs998051(下文稱為組4)，CG，位於rs11618546或rs860722，或CC，位於rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、或rs9944913(下文稱為組5)；及iii.僅於該個體被鑑別為格拉替雷醋酸鹽之預測反應者時，對該個體投與該包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接 受載劑之醫藥組合物。
本發明亦提供一種鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者之方法，該方法包含判定個體於選自由組1中之SNP組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型，其中若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，AA，位於組2中之SNP中之一者，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於組3中之SNP中之一者，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143，CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於組4中之SNP中之一者， CG，位於rs11618546或rs860722，或CC，位於組5中之SNP中之一者；及其中若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測非反應者，AA，位於rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、或rs948032(下文稱為組6)，AG，位於rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、或rs9508834， AC，位於rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、或rs7317000，TT，位於rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、或rs9944913(下文稱為組7)，GT，位於rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、或rs998051，CT，位於rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、 rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、或rs9952995，GG，位於rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、或rs9508834(下文稱為組8)，CG，位於rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、或rs933864，或CC，位於rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、 rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、或rs9952995(下文稱為組9)；及藉此鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者。
本發明亦提供一種治療罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體之方法，包含下列步驟：(i)將治療量之包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物投與該人類個體；(ii)藉由判定該人類個體於選自由組1中之SNP組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型而鑑別該個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，AA，位於組2中之SNP中之一者，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於組3中之SNP中之一者，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143， CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於組4中之SNP中之一者，CG，位於rs11618546或rs860722，或CC，位於組5中之SNP中之一者；及(iii)若鑑別該人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，則繼續投與該醫藥組合物，或若鑑別該人類個體並非格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，則修正該醫藥組合物對該人類個體之投與。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含(i)至少一種對選自由組1中之SNP組成之群之SNP特異之探針。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含至少一對經設計以擴增DNA片段之PCR引子，該DNA片段包含選自由組1中之SNP組成之群之SNP。
本發明亦提供一種PCR擴增套組，其包含 (i)至少一對經設計以擴增DNA片段之PCR引子，該DNA片段包含選自由組1中之SNP組成之群之SNP，及(ii)關於PCR引子用於擴增該DNA片段之說明。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含用於實施選自由以下組成之群之方法之試劑：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配之化學裂解(CCM)、基因晶片及用於判定選自由組1中之SNP組成之群之至少一種SNP之類別之變性高性能液相層析(DHPLC)。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含用於TaqMan Open Array試驗之試劑，該試驗係經設計用於判定選自由組1中之SNP組成之群之至少一種SNP之類別。
本發明亦提供一種探針，其用於鑑別選自由組1中之SNP組成之群之SNP之基因型。
本發明提供一種藉由包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物治療罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體之方法，其包含下述步驟：i.鑑別該個體於選自由組1中之SNP組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型， ii.若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，AA，位於組2中之SNP中之一者，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於組3中之SNP中之一者，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143，CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於組4中之SNP中之一者，CG，位於rs11618546或rs860722，或CC，位於組5中之SNP中之一者；及iii.僅於該個體被鑑別為格拉替雷醋酸鹽之預測反應者時，對該個體投與該包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接 受載劑之醫藥組合物。
於某些實施例中，將包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物投與人類個體係包含在七天時間內經由三次皮下注射該醫藥組合物，每次皮下注射之間間隔至少一天之方式投與至該人類個體。
於某些實施例中，該醫藥組合物係包含40 mg格拉替雷醋酸鹽之1 ml水溶液之單位劑量。
於某些實施例中，該醫藥組合物係包含20 mg格拉替雷醋酸鹽之1 ml水溶液之單位劑量。
於某些實施例中，該醫藥組合物係包含20 mg格拉替雷醋酸鹽之0.5 ml水溶液之單位劑量。
本發明亦提供一種鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者之方法，該方法包含鑑別該個體於選自由組1中之SNP組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型， 其中若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，AA，位於組2中之SNP中之一者，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、 rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於組3中之SNP中之一者，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143，CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於組4中之SNP中之一者，CG，位於rs11618546或rs860722，或CC，位於組5中之SNP中之一者；及其中若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測非反應者，AA，位於組6中之SNP中之一者，AG，位於rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、 rs894857、rs933863、rs9392358、或rs9508834，AC，位於rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、或rs7317000，TT，位於組7中之SNP中之一者，GT，位於rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、或rs998051，CT，位於rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、或rs9952995，GG，位於組8中之SNP中之一者，CG，位於rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、或rs933864，或CC，位於組9中之SNP中之一者；及藉此鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者。
本發明亦提供一種治療罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體之方法，其包含下述步驟：(i)將治療量之包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物投與至該人類個體；(ii)藉由判定該個體於選自由組1中之SNP組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型而鑑別該人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中若基因型為下述，則鑑別該個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，AA，位於組2中之SNP中之一者，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於組3中之SNP中之一者，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143，CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、 rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於組4中之SNP中之一者，CG，位於rs11618546或rs860722，或CC，位於組5中之SNP中之一者；及(iii)若鑑別該人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，則繼續投與該醫藥組合物，或若未鑑別為該人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，則修正該醫藥組合物對該人類個體之投與。
於某些實施例中，將治療量之包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物投與至人類個體係包含在七天時間內三次皮下注射該醫藥組合物，每次皮下注射之間間隔至少一天之方式投與至該人類個體。
於某些實施例中，該醫藥組合物係包含40 mg格拉替雷醋酸鹽之1 ml水溶液之單位劑量。
於某些實施例中，該醫藥組合物係包含20 mg格拉替雷醋酸鹽之1 ml水溶液之單位劑量。
於某些實施例中，該醫藥組合物係包含20 mg格拉替雷醋酸鹽之0.5 ml水溶液之單位劑量。
於某些實施例中，若鑑別該人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，則隨後將包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接受載劑之醫藥組合物以單一療法方式投與至該人類個體。
於某些實施例中，若鑑別該人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，則隨後將包含格拉替雷醋酸鹽及醫藥可接 受載劑之醫藥組合物與至少一種其他多發性硬化藥物組合投與至該人類個體。
於某些實施例中，判定於選自由以下組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939及rs17807327。
於某些實施例中，判定於選自由以下組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939。
於某些實施例中，判定於選自由以下組成之群之一或多種單核苷酸多型性(SNP)之基因型：rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939。
於某些實施例中，判定於SNP rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939之基因型。於其他實施例中，進一步判定位於SNP rs9508834或rs17807327之基因型。於其他實施例中，進一步判定於SNP rs9508834及rs17807327之基因型。
於某些實施例中，該方法包含判定該個體於該等SNP中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多者之基因型。
於某些實施例中，該方法包含判定該個體於該等SNP中之4、6、10、11、12或13者之基因型。
於某些實施例中，該方法包含判定該個體於該等SNP中之6或8者之基因型。
於某些實施例中，該方法包含判定該個體於6種SNP之基因型。
於某些實施例中，判定於SNP rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs949298之基因型。
於某些實施例中，對各SNP之各基因型指定一分數，目的係判定該人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該分數約係如表7a至7f所示。
於某些實施例中，判定於SNP rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs2511064之基因型。
於某些實施例中，對各SNP之各基因型指定一分數，目的係判定該人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該分數約係如表9a至9f所示。
於某些實施例中，對各SNP指定一相對重量，目的係判定該人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該相對重量基約如表10所示。
於某些實施例中，判定於SNP rs12256889、rs17771939、 rs2511064、及rs2521644之基因型。
於某些實施例中，對各SNP之各基因型指定一分數，目的係判定該人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該等分數約如表9a至9f所示。
於某些實施例中，對各SNP指定一相對重量，目的係判定該人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該相對重量約如表11所示。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939,rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、及rs9944913。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、 rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、及rs6097801。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、及rs6097801。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型： rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、及rs9508834。
於某些實施例中，判定於以下SNP之基因型：rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，該方法進一步包含測量格拉替雷醋酸鹽療法之反應或非反應徵候之至少一個臨床變數。
於某些實施例中，該至少一個臨床變數係選自：個體年齡及T1大腦病灶體積。
於某些實施例中，該方法進一步包含測量人類個體血液中之生物標記之值。
於某些實施例中，該生物標記係選自由以下組成之群：IL-10濃度、IL-17濃度、IL-18濃度、TNF-α濃度、大腦衍生神經營養因子濃度、凋亡蛋白(caspase)-1濃度、IL-10/IL-18比、IL-10/IL-17比、IL-2濃度及IFN-γ濃度或其等 組合。
於某些實施例中，判定來自已自個體獲得之含核酸樣品之基因型。
於某些實施例中，利用陣列判定基因型。
於某些實施例中，該陣列係選自由以下組成之群：基因陣列、基因晶片、DNA陣列、DNA微陣列、TAqMan Open Array陣列及微球陣列。
於某些實施例中，該陣列係TaqMan Open Array陣列。
於某些實施例中，判定基因型包含使用選自由以下組成之群之方法：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)、變性高性能液相層析(DHPLC)、聚合酶鏈反應(PCR)及陣列，或其等組合。
於某些實施例中，利用至少一對PCR引子及至少一探針判定基因型。
於某些實施例中，藉由選自由以下組成之方法判定基因型：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)、基因晶片及變性高性能液相層析(DHPLC)。
於某些實施例中，判定個體於該一或多種SNP之基因型係包含：(i)自已自個體獲得之樣品獲得DNA；(ii)視需要擴增該DNA；及(iii)將該DNA或經擴增之DNA與包含複數個適合判定該一 或多個SNP之類別之探針的陣列接觸。
於某些實施例中，判定個體於該一或多種SNP之基因型係包含：(i)自已自個體獲得之樣品獲得DNA；(ii)視需要擴增該DNA；及(iii)對該DNA或經擴增之DNA實施選自由以下組成之群之方法：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)、基因晶片、變性高性能液相層析(DHPLC)及陣列，或其等組合，以判定該一或多種SNP之類別。
於某些實施例中，該陣列包含複數個適合判定該一或多種SNP之類別之探針。
於某些實施例中，該人類個體係未經藥物治療之病患。
於某些實施例中，該人類個體在先前已投與過格拉替雷醋酸鹽。
於某些實施例中，該人類個體在先前已投與過格拉替雷醋酸鹽以外之多發性硬化藥物。
於某些實施例中，個體於該一或多種SNP之基因型係藉由判定個體於與該一或多種SNP連鎖不平衡之SNP之基因型而間接獲得。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含對選自由組1中之SNP組成之群之SNP特異之至少一探針。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含至少一對經設計以擴增DNA片段之PCR引子，該DNA片段包含選自由組1中之SNP組成之群之SNP。
本發明亦提供一種PCR擴增套組，包含(i)至少一對經設計以擴增DNA片段之PCR引子，該DNP片段包含選自由組1中之SNP組成之群之SNP，及(ii)該等PCR引子用於擴增該DNA片段之說明。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含用於實施選自由以下組成之方法之試劑：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)、基因晶片及變性高性能液相層析(DHPLC)，用於判定選自由組1中之SNP組成之群之至少一種SNP之類別。
於某些實施例中，該套組包含(i)至少一對經設計以擴增DNA片段之PCR引子，該DNA片段包含選自由組1中之SNP組成之群之SNP，及(ii)對選自由組1中之SNP組成之群之SNP特異之至少一探針。
本發明亦提供一種套組，其用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋 酸鹽之預測反應者或預測非反應者，該套組包含用於TaqMan Open Array陣列之試劑，該陣列係經設計用於判定選自由組1中之SNP組成之群之至少一種SNP之類別。
於某些實施例中，該套組進一步包含該套組用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者之說明。
於某些實施例中，該一或多種單核苷酸多型性(SNP)係選自由以下組成之群：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939及rs17807327。
於某些實施例中，該一或多種單核苷酸多型性(SNP)係選自由以下組成之群：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939。
於某些實施例中，該一或多種單核苷酸多型性(SNP)係選自由以下組成之群：rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、 rs17087180及rs17771939。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs949298。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs2511064。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs12256889、rs17771939、rs2511064、及rs2521644。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、及rs9944913。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、 rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、及rs6097801。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之 基因型：rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之 基因型：rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、及rs6097801。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、及rs9508834。
於某些實施例中，該套組係經設計以判定於以下SNP之基因型：rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
於某些實施中，對各SNP之各基因型指定一分數，目的係判定人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該等分數約如表18a至18s及19a至19h所示。
於某些實施中，對各SNP指定一相對重量，目的係判定人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該相對重量約如表20至36之一者所示，其中所選擇之表對應判 定基因型時之SNP。
如本文中所使用，標記基因係指在染色體上具有已知位置之DNA序列。標記基因之類別之數種非限制性實例包括SNP(單核苷酸多型性)、STR(短串聯重複序列)及SFP(單特徵多型性)、VNTR(可變數目串聯重複序列)、微衛星多型性、插入及缺失。與本發明相關之標記基因係SNP。
如本文中所使用，SNP或「單核苷酸多型性」係指在基因體中個體間存在DNA鹼基差異之特殊位點。於某些實施例中，SNP位於基因之編碼區。於其他實施例中，SNP位於基因之非編碼區。於其他實施例中，SNP位於基因間區域。
可檢索出之關於與人類疾病有關之SNP或基因之資訊之資料庫之數個非限制性實例包括：NCBI資源，The SNP Consortium LTD，NCBI dbSNP資料庫，International HapMap Project，1000 Genomes Project，Glovar Variation Brower，SNPStats，PharmGKB，GEN-SniP及SNPedia。
於某些實施例中，於本發明相關之SNP包括出列於表1至3或表16中之SNP中之一或多者。於某些實施例中，同時評價多種SNP，而於其他實施例中，分別評價SNP。於本文中SNP係利用根據NCBI dbSNP資料庫之rs鑑別碼數予以鑑別，該NCBI dbSNP資料庫可在http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/供公眾獲取。
於某些實施例中，與經發現與GA反應或非反應有關之SNP處於連鎖不平衡之SNP可用於獲得類似結果。
如本文中所使用，連鎖不平衡係指位於一位點處之SNP之非隨機相關性。用於測量連鎖不平衡之技術係為本技藝已知。當兩SNP一起遺傳時，則其等處於連鎖不平衡，其等所提供之資訊與特定含量有關。與包含於模型中之SNP連鎖不平衡之SNP可自諸如HapMap之資料庫或其他相關資料庫，自實驗室運行之實驗裝置或自電腦輔助電腦模擬實驗獲得。
判定個體於本文所指出(例如，如NCBI dbSNP rs鑑別碼所指出)之SNP之基因型可包含直接基因型定型，例如，藉由判定在SNP位點處之各等位基因之核苷酸之類別，及/或間接基因型定型，例如，藉由判定在一或多個位點處之各等位基因之類別，該一或多個位點與受關注SNP處於連鎖不平衡且容許以有效置信度推測在受關注SNP位點處之各等位基因之類別。
於某些情況中，間接基因型定型可包含判定在一或多個與受關注之SNP處於充分高度連鎖不平衡之位點處之各等位基因之類別以容許以至少85%，至少90%或至少99%判定性概率推測在受關注之SNP位點處之各等位基因之類別。
於某一SNP位置處之基因型(「於某一」SNP之基因型)可藉由對應於該SNP處之核苷酸之類別的單個字母表示，其中A表示腺嘌呤，T表示胸腺嘧啶，C表示胞嘧啶及G表示鳥嘌呤。位於單一SNP之兩個等位基因之類別可藉由A、T、C及G之兩個字母組合表示，其中兩個字母組合之 第一個字母表示一等位基因及第二個字母表示第二等位基因，及其中A表示腺嘌呤，T表示胸腺嘧啶，C表示胞嘧啶及G表示鳥嘌呤。因此，於某一SNP之兩等位基因基因型可表示為，例如，AA、AT、AG、AC、TT、TG、TC、GG、GC或CC。應理解，AT、AG、AC、TG、TC及GC分別等效於TA、GA、CA、GT、CT及CG。
本發明之SNP可用作在罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之個體中對GA反應之預測指示劑。本發明之態樣係關於判定SNP之存在，係透過獲得病患DNA樣品及對於在一或多個SNP，或特定SNP集合之病患樣品之基因型定型。應瞭解，可透過一般技術者已知之任何方式提取病患DNA樣品及可偵測該樣品中之SNP。已知技術之某些非限制性實例包括使用以下方法之偵測：限制性片段長度多型性(RFLP)分析；微陣列，包括但不限制於平面微陣列或微球陣列；基因陣列、PCR陣列，包括TaqMan Open Array陣列；定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)及變性高性能液相層析(DHPLC)。
於某些實施例中，SNP係透過PCR擴增及定序包含該SNP之DNA區域而偵測。
於某些實施例中，SNP係透過在對SNP特異之探針的存在下之PCR擴增來偵測。
探針及其等用於偵測SNP之方法係為本技藝熟知且描述於例如Barnes MR.Genetic Variation：Methods and Protocols 1st ed.New York：Humana Press,2010及Komar, AA.Single Nucleotide Polymorphisms：Methods and Protocols 2nd ed.York：Humana Press,2009中。
於某些實施例中，SNP係利用DNA微陣列(包括DNA晶片)偵測。用於偵測基因多型性、變化或突變(一般而言，基因變異)(如DNA序列中之SNP)之微陣列包含固體表面，一般係玻璃，其上沈積有大量與計劃研究之基因變異互補之基因序列(探針)。使用標準機器人印刷機將探針施用至該陣列，可獲得高密度個體探針特徵，例如，一般可達600個特徵/cm2或更大之探針密度。探針在陣列上之位置係藉由印刷裝置(機器人、噴墨印刷機、光微影遮罩等)準確控制及使探針在柵格中對齊。探針在陣列上之該組織有利於特異性探針-標靶相互作用之後續鑑別。
此外，常見但非必然地，將陣列特徵分為較小區組，亦呈柵格形，下文中稱為子陣列。子陣列一般包含32個獨立探針特徵，但各子陣列可包含較少(例如16)或較多(例如64或更多)特徵。
於某些實施例中，基因變異，如SNP之存在之偵測涉及雜交至特異識別在測試樣品所產生之DNA片段中之正常及突變等位基因之序列。一般而言，該片段已藉由，例如，使用聚合酶鏈反應(PCR)擴增及藉由例如螢光分子予以標記。可使用雷射以偵測晶片上之結合標記片段及藉此可將對於正常等位基因同種之個體與異種個體(於自體顯性條件下，稱此等個體為攜帶者)或與對於突變等位基因異種之彼等個體特異予以區分。
於某些實施例中，在微陣列或微球自身進行擴增反應及/或延長反應。就基於差示雜交之方法而言，有許多用於分析雜交數據以進行基因型定型之方法：增大雜交程度；比較與正常及突變等位基因互補之探針之雜交程度。降低雜交程度：可藉由降低與參考序列總體互補之寡核苷酸之雜交程度鑑別對照樣品與測試樣品之間之序列差異。於突變同種個體中產生近100%損失，而於異種個體中僅存在約50%損失。
於用於檢查兩條鏈長度上之「n」個核苷酸(「寡核苷酸」)之序列之所有鹼基之微陣列中，需要至少「2n」個與前一寡核苷酸之所有序列(不包括在該核苷酸中者)重疊之寡核苷酸。一般而言，該等寡核苷酸之尺寸為約25個核苷酸。然而，應瞭解，該寡核苷酸可具有本技藝一般技術者理解為適宜之任何長度。
用於重建該序列之寡核苷酸之數量增加將減少因雜交程度波動而產生之誤差。然而，序列之準確變化無法利用此方法鑑別；於某些實施例中，將此方法與定序組合以鑑別突變。當在微陣列或微球自身進行擴增或延長時，以舉例方式提供三種方法：於微定序策略中，將突變特異性引子固定在載玻片上及在與螢光雙脫氧核苷酸進行延長反應後，藉由掃描儀擷取微陣列之影像。於引子延長策略中，設計兩寡核苷酸用於各別偵測野生型及突變序列。隨後藉由一螢光標記核苷酸進行延長反應及剩餘核苷酸未標記。於任一情況中，起始材料可為RNA樣品或經由 PCR擴增之DNA產物。於標籤(Tag)陣列策略中，於含有特異性引子之溶液中進行延長反應，該等特異性引子攜帶經決定之51序列或「標籤」。使用具有與此等序列或「標籤」互補之寡核苷酸之微陣列可捕捉延長之所得產物。此方法之實例包括高密度微陣列「Flex-flex」(Affymetrix)。於Illumina 1M Dou BeadChip陣列(http：//www.illumina.com/products/humanlm_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn)中，SNP基因型係利用製造商之預設分組設定自螢光強度產生。
於本發明之某些態樣中，將包含來自表1至3或表16之SNP之預測模型用於預測對GA之反應。
於本發明之某些態樣中，預測模型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多種SNP。
於本發明之某些態樣中，預測模型包含4、6、10、11、12、13或14種SNP。
於本發明之某些態樣中，預測模型包含某一特定SNP集合以構成該模型。
某些構成本發明模型之特定SNP集合示於表5、8及17中。
於本發明之某些態樣中，基於在包含於特定模型中之SNP之病患基因型，將預測模型(或「模型」)用於計算病患之反應概率p(反應)。
於本發明之某些態樣中，將具有高於特定閥值(「預測閥值」)之p(反應)之病患預測為GA之反應者，而具有低於 同一預測閥值之p(反應)之病患預測為GA非反應者。
於本發明之其他態樣中，將具有高於第一預測閥值(例如0.8)之p(反應)之病患預測為GA之反應者，而具有低於較第一閥值低之第二預測閥值(例如，0.2)之p(反應)之病患預測為GA非反應者。
於本發明之某些態樣中，將具有高於0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9之p(反應)之病患預測為反應者。
於本發明之某些態樣中，將具有低於0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9之p(反應)之病患預測為非反應者。
於本發明之特定態樣中，預測閥值係0.5，因而將具有高於0.5之反應概率p(反應)之病患預測為GA治療之反應者及將具有低於0.5之反應概率p(反應)之病患預測為GA治療之非反應者。
於本發明之另一態樣中，預測閥值係0.8，因而將具有高於0.8之反應概率p(反應)之病患預測為GA治療之反應者及將具有低於0.8之反應概率p(反應)之病患預測為GA治療之非反應者。
於本發明之某些態樣中，將p(反應)與預判定閥值比較以判斷是否以GA治療病患。
於本發明之特定態樣中，此比較係由病患及/或照護者(包括但不限制於保健提供人員及家庭成員)或藉由醫療或科學機構(包括但不限制於醫院、醫療研究院或實驗室)實 施。
於本發明之其他態樣中，p(反應)係供病患及/或照護者(包括但不限制於保健提供人員及家庭成員)或藉由醫療或科學機構(包括但不限制於醫院、醫療研究院或實驗室)用於判定是否以GA治療病患而無需參考特定/預判定預測閥值。
於本發明之某些態樣中，p(反應)計算包含使用套組。
於本發明之某些態樣中，套組之使用包含對病患之基因型定型。
於本發明之某些態樣中，套組之使用包含計算病患之p(反應)。
於本發明之特定態樣中，套組之使用包含指示使用者是否將病患基因預測為GA之反應者或非反應者。
於本發明之某些態樣中，臨床變數之測量與基因變數一起作為預測GA反應之預測模型之一部分。臨床變數之某些非限制性實例係病患之年齡(以歲計)、病患之性別、臨床表現及MRI參數。「臨床表現」包括但不限制於EDSS分數及復發率。「MRI參數」包括但不限制於T1增強病灶及/或T2增強病灶之體積及/或數量。於本發明之特定態樣中，所考量之臨床變數係於判斷適合病患之治療時測量或於醫師、研究者或參與判斷之其他專家認為合理之時間點測量。
基於來自表1至3或表16之至少一SNP、來自表1至3、5、8、16或17之SNP集合或來自表1至3、5、8、16或17之 SNP或SNP集合與上述一或多種臨床變數之組合的存在而對病患係GA之反應者或非反應者所作之鑑別可用於預測對GA之反應。
本發明之範圍亦包含套組及其等使用說明。
於本發明之某些實施例中，該等套組係診斷套組。
於本發明之某些實施例中，該等套組係PCR擴增套組。
於某些實施例中，本發明之套組係用於鑑別病患樣品中之一或多種SNP之套組。
於某些實施例中，套組可含有用於鑑別特異性基因位點之引子。
於某些實施例中，套組可含有用於雜交至特異性SNP之探針。
於某些實施例中，本發明之套組含有至少一對經設計以擴增DNA片段之PCR引子，該DNA片段包含本發明之SNP。
於某些實施例中，本發明之套組含有一組經設計以擴增構成本發明模型之一特定組SNP之PCR對。
於某些實施例中，本發明之套組含有對本發明之SNP特異之至少一探針。
於某些實施例中，本發明之套組含有一組對構成本發明模型之一特定組SNP特異之探針。
本發明之套組可包含用於進行以下試驗中之各者之試劑，該等試驗包括但不限制於限制性片段長短多型性(RFLP)分析、微陣列(包括但不限制於平面微陣列或微球 陣列)定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解及變性高性能液相層析(DHPLC)、包含該SNP之DNA區域之PCR擴增及定序。於本發明之某些態樣中，套組包含TaqMan Open Array或用於進行TaqMan Open Array陣列之試劑。
於本發明之某些態樣中，TaqMan Open Array係經設計用於對本發明之SNP基因型定型。於本發明之某些態樣中，TaqMan Open Array係經設計用於對構成本發明之模型之一特定組SNP之基因型定型。
本發明之套組可包含關於將該套組之內容物用於參與本文中所揭示之任何生物或化學機轉之描述。
套組可包含關於將套組組分單獨或與其他方法或組合物組合用於輔助篩選或診斷樣品及/或判定個體是否被預測為GA之反應者或非反應者之說明。
於某些實施例中，本發明之套組包含關於基於病患之特定SNP之基因型計算該病患之p(反應)之說明。於某些實施例中，該說明包含預測閥值及如何比較所計得之p(反應)與閥值以預測個體是否係GA之反應者或非反應者之說明或註釋。
多發性硬化之形式
MS有五種不同疾病階段及/或類型：1)良性多發性硬化；2)復發-緩解型多發性硬化(RRMS)；3)續發進行性多發性硬化(SPMS)； 4)進行性復發型多發性硬化(PPMS)；及5)原發進行性多發性硬化(PPMS)。
良性多發性硬化係回溯診斷，其特徵在於惡化1至2次後完全恢復，無持續障礙及在首次發作後持續10至15年無疾病進展。然而，良性多發性硬化可進展為多發性硬化之其他形式。
罹患RRMS之病患經歷偶發性惡化或復發，及緩解期。軸突損失之病灶及證據在RRMS病患之MRI上可見或不可見。
SPMS可自RRMS演變而成。罹患SPMS之病患具有復發、在緩解期間恢復程度不斷減小、較RRMS病患具有較低緩解頻率及較明顯神經功能缺損。在SPMS病患之MRI上可見增大之心室，其係胼胝體、中線中心及脊髓萎縮之標記。
PPMS之特徵在於不斷增加之神經功能缺損穩定進展而非突然發作或緩解。大腦病灶、瀰漫性脊髓損傷及軸突損失之證據在PPMS病患之MRI上可見。PPMS具有急性惡化期，同時隨著神經功能缺損不斷增加而向前進展且無緩解。病灶在罹患PPMS之病患之MRI上可見(28)。
臨床單離症候群(CIS)係可與MS競爭之單一單症狀性發作，如神經炎、腦幹症狀及部分脊髓炎。經歷第二次臨床發作之CIS病患基本上視為罹患臨床確診多發性硬化(CDMS)。超過80%之具有CIS及MRI病灶之病患將發展為MS，而約20%具有自我限制過程(29、30)。經歷與MS相符 之單臨床發作之病患在發展為臨床確診多發性硬化之前可具有至少一個與多發性硬化相符之病灶。
多發性硬化可與以下病症一起存在：視神經炎、視力模糊、複視、非自主快速眼睛運動、失明、平衡喪失、震顫、共濟失調、眩暈、肢體笨拙、不協調、一或多個四肢無力、肌肉張力轉變、肌僵硬、痙攣、麻刺痛、感覺異常、灼燒感、肌肉痛、面痛、三叉神經痛、刺痛、灼刺痛、說話減慢、口齒不清、說話節奏變化、咽下困難、疲勞、膀胱問題(包括急尿、頻尿、排空不完全及失禁)、腸問題(包括便秘及腸失控)、陽痿、性喚起減弱、感覺損失、熱敏感、短時記憶喪失、集中力喪失或判斷或推理喪失。
多發性硬化之復發形式：
術語復發性MS包括：1)RRMS病患；2)罹患SPMS及重疊復發之病患；及3)依據McDonald標準之後續MRI上顯示病灶蔓延之CIS病患。
如本文中所使用，多發性硬化之復發性形式包括：復發-緩解型多發性硬化(RRMS)，特徵在於不可預測之急性神經功能障礙發作(復發)，接著係可變恢復及臨床穩定期；續發進行性MS(SPMS)，其中罹患RRMS之病患發展為持續惡化，存在或不存在重疊復發；及 原發進行性-復發多發性硬化(PPRMS)或進行性-復發型多發性硬化(PRMS)，此係非常見形式，其中由良性發展為進行性惡化之病患隨後亦可發展為復發。
Kurtzke擴展殘疾狀態量表(EDSS)
Kurtzke擴展殘疾狀態量表(EDSS)係一種量化多發性硬化中之殘疾之方法。EDSS代替在下括弧中用於歸類MS病患之先前殘疾狀態量表。EDSS量化八個功能系統(FS)中之失能及使神經病學家對此等失能中之各者指定一功能系統分數(FSS)。該功能系統係：錐體、小腦、腦幹、知覺系統、腸及膀胱、視力及大腦(根據www.mult-sclerosis.org/expandeddisabil itystatusscale)。
臨床復發：
臨床復發，於本文中亦可用作「復發」、「確認復發」或「臨床確診復發」，定義為出現一或多次新神經異常或再出現一或多次先前觀察到之神經異常。
此臨床狀態之變化應持續至少48小時及隨後立即接著至少30天之相對穩定或改良神經狀態。此標準與「復發評價」章節中所詳述之「至少24小時症狀持續時間」(31)之惡化臨床確診不同。
僅於個體症狀伴隨著觀察到之客觀神經變化，才將事件計為復發，該等客觀神經變化係由以下組成：a)EDSS分數至少增大0.5或七種FS中之兩或更多者之分數提高一個等級(32)；或b)FS中之一者之分數與前一次評價相差兩個等級。
個體不必經歷任何急性代謝變化，如發熱或其他醫學異常。腸/膀胱功能或認知功能變化不一定完全表現為EDSS或FS分數變化。
如本文中所使用，「格拉替雷醋酸鹽之預測反應者/基因預測反應者」係基於人類個體在本發明之SNP、SNP組或模型處之基因型預測為格拉替雷醋酸鹽之反應者之罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體。類似地，基於其基因型而預測為格拉替雷醋酸鹽治療之非反應者之個體或病患稱為「格拉替雷醋酸鹽之預測非反應者/基因預測非反應者」。
如本文中所使用，「多發性硬化藥」係用於治療臨床確診MS、CIS、神經退化或髓鞘脫失疾病之任何形式，或任何上述疾病之症狀之藥物或試劑。「多發性硬化藥」可包括但不限制於抗體、免疫抑制劑、消炎藥、免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑及類固醇及可包括用於治療臨床確診MS、CIS或神經退化或髓鞘脫失疾病之任何形式之核准藥物、臨床試驗中之藥物或替代性治療。「多發性硬化藥」包括但不限制於干擾素及其衍生物(包括BETASERON®、AVONEX®及REBIF®)、米托蒽醌(Mitoxantrone)及那他珠單抗(Natalizumab)。用於治療其他免疫疾病，但用於MS或CIS病患中以治療MS或CIS之核准或試驗中之試劑亦定義為多發性硬化藥。
如本文中所使用，「未經藥物治療之病患」係未藉由以上段落中所定義之任何多發性硬化藥治療之個體。
格拉替雷醋酸鹽之投與可經口、經鼻、經肺、經腸外、經靜脈內、經關節內、經皮、經皮內、經皮下、局部、經肌肉內、經直腸、經鞘內、經口含或藉由灌食。
實驗細節 實例
在歸類為GA反應者或非反應者之病患中之DNA序列多型性之分析。
方法 個體：
在Teva FORTE臨床試驗中藉由每日20 mg GA或40 mg GA治療復發-緩解型多發性硬化病患(www.medicalnewstoday.com/articles/48863.php)。血液樣品係自簽署關於藥物基因研究之知情同意書之各個體抽取及如下文所描述般分析。
臨床復發概率及12個月治療後之MRI數據(T1及T2增強病灶)係用於判定病患為反應者或非反應者，參照兩種定義：如下文所描述之「廣義定義」或「狹義定義」。於第一分析中，將個體以二名法，參照下文定義為「廣義」之定義歸類為「反應者」(R)或「非反應者」(NR)。隨後利用狹義定義繼續進行進一步研究，排除一些先前歸類為反應者之一些病患及獲得小得多之樣本。此外，第三分析利用GA反應之連續測量，該反應係基於如下文所描述之病患臨床數據及MRI參數計算(「連續測量」)。
反應定義
「廣義定義」或「廣義表現型」：根據廣義定義，反應者定義為在治療組中，在12個月治療期期間無復發之病患，且在該12個月(12個月治療結束時)觀察不到T1增強病灶及新T2增強病灶。非反應者定義為在12個月治療期期間具有至少一次復發，且在12個月中具有多於一個新T2增強病灶之病患。
「狹義定義」或「狹義表現型」：依照狹義定義，反應者定義為，如「廣義」定義般，在治療組中，在12個月治療期期間不復發，且在12個月無T1增強病灶及無新T2增強病灶之病患。此外，在恢復時觀察不到T1增強病灶之病患及在實驗期間T2病灶之體積顯著增大(1000 mm3)之個體不定義為反應者。非反應者之定義與「廣義」定義中相同。
「複合測量」、「複合表現型」或「連續測量」係基於臨床及MRI參數(12個月治療期間之復發率及12個月中之T1及T2增強病灶)計算。此測量係連續測量(相較於「反應者/非反應者」二名法測量而言)，用於尋求與GA R/NR有關之SNP之定量GWAS觀察。
復發評價
將臨床復發定義為出現一或多種新神經異常或再出現一或多次先前觀察到之神經異常。
此臨床狀態變化持續至少48小時及緊接著至少30天之相對穩定或改良神經狀態。用於該研究之標準不同於「至少24小時症狀持續時間」之惡化臨床定義(31)。由於「研究中」惡化定義需藉由客觀神經評價(參見下一段)支持，故 神經功能缺失應持續充分長時間以排除假惡化。
僅當個體之症狀伴隨著觀察到之客觀神經變化時，才將事件計為復發，客觀神經變化相當於：a)EDSS分數提高至少0.5或七種FS中之兩或更多者之分數提高一個等級(32)；或b)FS中之一者之分數與前一次評價相差兩個等級。
個體不經歷任何急性代謝變化，如發熱或其他醫學異常。腸/膀胱功能或認知功能之變化不完全表現為EDSS或FS分數之變化。
由檢查神經病學家執行之個體評價
第-1(篩選)、0(基準線)、3、6、9、12(雙盲期之結束)、18及24(終止/早期中斷)月時進行完全神經評估。
由治療神經病學家執行之復發判定
關於是否將某一神經變化視為確認復發之判斷係由治療醫師，基於檢查神經病學家所評估之EDSS/FS實際(未轉換)分數實施。
在治療醫師授意下進行跟蹤訪查以監視復發過程，然後在下一次計劃訪查時進行評估，但神經評估係由檢查神經病學家進行。
復發評價程序
指導個體致電其等研究點，告知在48小時內是否出現任何表示復發之症狀。
檢查神經病學家評價在症狀發作之7天內之個體，條件係症狀時間48小時。治療神經病學家/醫師在發生任何表 示復發之症狀時評價個體。
在計劃或非計劃訪查期間發生預示復發之情況中，治療神經病學家/醫師讓個體拜訪檢查神經病學家/醫師。
分析
選擇用於GWAS之DNA晶片係Illumina 1M Dou BeadChip(http：//www.illumina.com/products/humanlm_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn)。所獲得之關於各樣品之標準化球強度數據係利用Illumina Genome Studio v1.0.2軟體分析，該軟體利用製造商預設分組設定自螢光強度產生SNP基因型(包括不同純合子及雜合子)。品質控制(QC)包括評價檢出率、核查(1)無檢出、(2)具有小於0.05之MAF及(3)具有小於0.9之基因型定型率之SNP。將不匹配此等標準之SNP自進一步分析排除。亦將來自具有>10%失配基因型定型之個體之數據自分析移除。進行另一品質控制步驟以基於Mendelian錯誤率排除個體及/或標記(PLINK；56)1.04版)。丟棄具有大於10% Mendelian錯誤之SNP及具有大於5% Mendelian錯誤之家族。此外，標記顯示與哈溫平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium)顯著偏離(HWE-p<0.00001)之SNP用於評價，然後將其等自進一步分析中排除。
已藉由PLINK軟體(http：//pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/)進行GWAS分析，使用合適次例行程式以分析二名法或連續測量。未對多重測試校正結果。將來自三次分析之具有10-4或更小之p值之SNP視為具有GA反應預測能力。就二名法測量(廣義及狹義定義)而言，若反應者中之基因型分 佈與非反應者顯著不同，則選擇標記。
預測建模
為了找出區分治療之反應者(R)與非反應者(NR)之基因型特性，吾人對狹義定義下表現有效(例如，p-值=10-4或更低)之SNP使用回溯逐步邏輯回歸程序。其他模型係基於組合最優化試探法產生。一旦建立模型池，則基於赤池資訊量標準(Akaike’s Information Criterion)(AIC)之低值及模型中之低數目SNP選擇所選出之模型。在前一步驟中所選出之模型經由留一交叉校驗法(「Leave one out」cross validation)，找尋在ROC曲線下之面積之高值。
特定病患之反應概率p(反應)係依照針對各特定模型指出之表及方程式計算。
SNP藉由TaqMan open array陣列進一步基因型定型及評價FORTE人群及其他人群中之預測值。亦評價相同人群中之某些預測模型。
結果 使用三種R/NR表現型之GWAS發現86個具有GA治療反應之預測值之SNP
如「方法」章節中所描述，將來自三次分析之具有10-4或更低之p值之SNP視為具有GA反應預測能力。
當吾人基於廣義定義進行GWAS分析時，發現17個具有10-4或更低之p值之SNP。此等SNP示於表1中。
進行第二分析，該分析包括參照狹義定義之反應者及非反應者。利用此定義，發現31個具有10-4或更低之p值之 SNP。此等SNP示於表2中。
利用複合表現型進行該分析，發現在整個基因體(GW)上有效之38個具有10-4或更低之p值之SNP，結果示於表3中。
表1至表3亦包含經鑑別具有GA反應之預測值之SNP(GWAS顯著SNP)之最近基因及「經標幟SNP」(與GWAS顯著SNP處於連鎖不平衡之SNP)之類別。與GWAS顯著SNP處於連鎖不平衡及/或存在於最近基因中之SNP亦可用於預測個體為GA之反應者或非反應者。
隨後吾人比較使用廣義定義而發現之SNP之p值與來自狹義定義之分析的結果。此比較證實在兩分析中，相同SNP與GA反應具有顯著相關性，如表4中所示。
基於具有GA治療反應之預測值之SNP之預測模型
使用來自表2之SNP建立預測模型以藉由SNP與特定基因型之特定組合改良該預測值。應注意此特定模型係藉由特定回溯逐步方案建立，及因此係用於說明本發明之特定較 佳實施例且屬性上不限制。熟習本項技術者將瞭解，其他SNP組及特定SNP與特定臨床變數之組合可藉由熟習本項技術者已知之方法獲得，該等方法將證明針對GA反應之預測值。自表1至3及表16之SNP建立之預測模型示於表17至36中。
進行分析，該分析包含根據狹義定義之反應者及非反應者。自根據狹義定義歸類為反應者之33名病患及自歸類為非反應者之41名病患獲得數據，該數據包含所有31個SNP之基因型。包含於以下由6個SNP組成之預測模型中之病患係歸類為反應者之51名病患及歸類為非反應者之61名病患，來自FORTE人群之599名病患。
回溯逐步邏輯回歸程序獲得以下預測模型，其包含一組6個SNP。該6個SNP及預測值示於表5中。此模型亦稱為FM1。
此外，分析敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)及陰性 預測值(NPV)以判定預測模型對預測GA治療反應之有用性。測試之敏感性定義為經正確鑑別之臨床反應者之比例。另一方面，特異性測量的是經正確鑑別之陰性者之比例。測試PPV定義為經正確鑑別具有陽性測試結果之病患之比例，而測試之NPV係經正確鑑別具有陰性測試結果之病患之比例。
自表5中之邏輯回歸衍生之預測值示於表6中。
基於此模型，可推斷示於表5中之特定SNP組可用於判定病患是否係GA之反應者。
特定病患之反應概率係依照該模型計算而得。在對病患之相關SNP之基因型定型後，將6個SNP之值重新編碼為下 表(7a至7f)中所描述之數值： 然後，依照以下方程式計算βX：βX=-1.6546+2.7614．rs2521644 g +3.0106．rs12256889 a +2.4996．rs214526 a -2.6679．rs17771939 g -3.6010．rs496486 c -2.1277．rs949298_ a 及利用以下方程式計算反應概率p(反應)：
具有高於0.5之p(反應)之病患預測為反應者及具有低於0.5之p(反應)之病患預測為非反應者。當將該模型回溯應用至599名FORTE病患之全人群時，吾人觀察到基因預測為反應者之病患之年化復發率(ARR)較所有病患下降62%及較非反應者下降76%(p<0.0001)。當吾人將該模型回溯應用至79名病患之第二獨立人群時，該模型可鑑別基因預 測為反應者及非反應者之亞群，各別具有較低(反應者)及較高(非反應者)復發率。於安慰劑治療組中，觀察不到特定圖案。此說明此基因模型對GA之反應者特異且對MS疾病自然病程不特異。
進一步建立示於表5中之模型之另外兩種變形，如示於表8：
特定病患之反應概率係依照各模型計算。在對病患之相關SNP之基因型定型後，將該等SNP之值重新編碼為下表(9a至9f)中描述之數值：
隨後，藉由將經判定數字變數各者之重新編碼值乘以表(表10關於FM模型，表11關於FM2模型)中之係數而計算βX： 及利用以下方程式計算反應概率p(反應)：
利用複合/連續測量之GWAS
已利用多變數算法建立複合測量，其考量在對Copaxone之反應之獨有定量測量中之多樣測量(復發數目、新T2病灶數目及T1病灶數目)。隨後，吾人實施定量GWAS，找尋可區分R與NR病患之SNP。如上所述，利用複合測量之分析可鑑別具有10-4或更低之p值之38個SNP，其等示於表3中。
途徑分析
吾人透過針對廣義及狹義表現型之GWAS分析建立藉由SNP所鑑別之基因之表列。該兩表列示於表12中。基於此等基因，吾人鑑別數個典型途徑，其等係利用廣義或狹義 定義顯著富集。自示於表12中之「基因」之表列開始，吾人開始時可指出哪些典型途徑係利用廣義(表13)或狹義(表14)表現型顯著富集。
藉由相同富集策略，吾人可製造現有發現所提供且與病症相關途徑、分子及細胞功能及生理系統發育及功能有關之各種途徑。表15(a及b)顯示途徑發現之概要。
例如，利用精巧系統途徑分析(Ingenuity Systems Pathway Analysis)軟體繪製圖1至2，顯示來自表15中所描述之某些富集途徑之一組基因可如何排列在細胞佈局之藍圖中，以說明與Copaxone反應間接相關之基因可如何藉由代理SNP作用之可能功能假說。
圖1係關於廣義表現型發現、指出與發炎性反應、細胞間發信及相互作用及惡性系統發育及功能相關之基因(AIM2、ANXA11、ASNS、CAK、CYB561、CYP24A1、DDR2、DNAJB4、DNAJB6、DNAJB7、DNAJC13、 EOMES、ESM1、GDP甘露糖4,6-去水酶、GLS、GMDS、GPNMB、H6PD、I類HLA、HLA-DMA、HNF4A、Hsp70、IFI30、IFNG、IGH-2、IL17RB、LY6A、MEFV、MRC1、NDRG4、PTEN、ROBO3、SMTN、TAC1、TAC4、TGFB1、TTC28、TYMP、ZFPM1)。
圖2係關於狹義表現型發現，藉由另一組基因指出與以下行為有關之途徑：細胞死亡；細胞間發信及相互作用；細胞發育，該組基因係藉由自狹義表現型之GWAS所獲得之顯著SNP再次確認(ALOX5AP、ASNS、B4GALNT1、BBX、BCKDHB、β-雌二醇、CCRN4L、CD276、CEP55、CYP24A1、CYP26C、CYP26C1、DEK、DNAJC13、GCAT、GMDS、GRIK4、HCG1787519、HCRTR1、HRAS、Hsp90、IL17B、IL4、LAD1、NFRKB、NPY、NUDT1、PGLYRP1、PTEN、SLC14A1、SPRR2B、SPRR2G(包括EG：6706)、TAC1、TACR3、TCRB-V8.3、TNF、ZNF267)。
吾人已利用精巧系統途徑分析軟體再次重複分析及建立修改之途徑分析。
圖3係關於狹義表現型發現，藉由另一組與細胞循環、DNA複製、重組及修復，細胞生長及繁殖有關之基因指出與結締組織疾病、代謝疾病、脂質代謝有關之途徑。該兩網路係彼此功能相關及一起形成藉由TNFα及CEBPB協調結合在一起之單一巨大基因調節網路。第三獨立路徑係與 GRIK4(榖胺酸能傳遞)有關。
利用R/NR之廣義、狹義及複合定義預測
吾人在確認研究中測試來自表1至3之81個GWAS顯著SNP及於彼等SNP處於連鎖不平衡之SNP(「經標幟SNP」)。該等SNP係藉由TaqMan Open Array試驗進行基因型定型及評價在FORTE人群中之預測值。表16提示基因型數據對根據狹義定義之反應/非反應預測之解釋。針對起源於廣義及狹義表現型之SNP及經標幟SNP，提供PPV、NPV、特異性及敏感性值。針對起源於複合表現型之SNP及經標幟SNP，提供R平方。當在未經治療之病患(來自CORAL研究)中測試時，發現無一SNP與反應高度相關，於FORTE研究中，發現與反應相關。表16a提供關於廣義表現型之數據，表16b提供關於狹義及複合表現型之數據。
利用GWAS顯著SNP及經標幟SNP之預測模型
基於根據具有低p值而自表16中所列之201個SNP選出之30個SNP建立其他模型。所選擇之30個SNP為rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939及rs17807327。
模型候選池係基於組合最優化試探產生。所選擇之模型係基於赤池資訊量標準(AIC)及低數目SNP選出。在前一步驟中選出之模型進行留一交叉校驗法(「Leave one out」cross valodation)，找尋ROC曲線下方之面積高值。
特定病患之反應概率係依照各模型計算。在對病患之相關SNP之基因型定型後，將SNP之值重新編碼為下表(18a至s)中所描述之數值：
針對以下SNP之各者，界定如下表(19a至h)中所描述之兩新數字變數：
藉由將所判定之數字變數各者之重新編碼值乘以表中之係數而計算βX(各表界定一個模型)：
利用以下方程式計算反應概率：
吾人發現以下四個SNP為所有模型共有：rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939。另外兩SNP為含有上述四個SNP之至少25/30個模型共有：rs9508834及rs17807327。因此，熟習本項技術者將瞭解，包含rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939之SNP組預期構成有效預測GA反應之模型。該等模型可包含除 rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939外之其他SNP，包括rs9508834、rs17807327、兩者或其他SNP。
將該等模型回溯應用於599名FORTE病患之全人群，使用不同預測閥值。根據各預測閥值或兩預測閥值，基因預測反應病患(R)之年化復發率(ARR)與基因預測非反應病患(NR)之平均ARR之間之比，及在基因預測反應病患(R)中所觀察到之平均ARR與整個研究人群(全部)中之平均ARR之間之比示於表37中。表37a顯示關於模型FM1、FM2、FM1a及GM1003之數據，表37b顯示關於模型GM1006、GM1011、GM1012及GM2004之數據，表37c顯示關於模型GM2014、GM2022、GM2027及2043之數據，表37d顯示關於模型GM2068、GM2090、GM2094及GM2277之數據，及表37e顯示關於模型GM2338、GM3102、GM3105及GM3332之數據。
透過在FORTE人群及兩種其他人群(歐洲/加拿大研究及CORAL)中將0.8閥值應用於FM1模型(示於表5至7中)，吾人發現在FORTE及在歐洲/加拿大研究中經基因預測為反應者之GA治療病患之平均ARR各別較預測為NR之病患低76%及81%，及各別較整個研究人群低64%及77%。相較而言，經基因預測為反應者之安慰劑治療病患或未經治療之病患(各別來自歐洲/加拿大研究及CORAL)之平均ARR各別較經預測為非反應者低-7%及26%及較整個研究人群低10%及11%。在歐洲/加拿大研究中，GA較安慰劑治療病患之平均ARR下降為79%。
討論
利用GWAS，吾人發現具有GA反應預測能力之SNP，其等示於表1至3或表16中。吾人亦已建立預測模型，其等以高準確度，基於來自表1至3或表16之一特定組SNP預測GA反應。可建立其他模型，其等使用來自表1至3或表16或表1至3或表16中所指出之一或多個SNP與本申請書中所描述之臨床變數或熟習本項技術者可知曉之其他變數的組合，以預測GA反應。此外基於本發明之SNP或模型之套組可用於預測病患為GA之反應者或非反應者。基於判定病患在來自表1至3或表16之一或多個SNP或表1至3中所指出之SNP與臨床變數之組合的基因型，預測罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之個體是否係GA反應者將有助於針對罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之病患製定有效治療。
參考文獻：
1. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:938-52。
2. Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis EMEA, London 16 September 2006。
3. Bjartmar C, Fox RJ. Pathological mechanisms and disease progression of multiple sclerosis: therapeutic implications. Drugs of Today 2002; 38:17-29。
4. Fleming JO. Diagnosis and management of multiple sclerosis. 1st ed. New York: Professional communications, Inc., 2002。
5. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM et al. Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. Ann Neurol 1992; 31:333-36。
6. Compston A, Lassmann H, McDonald I. The story of multiple sclerosis. In: Compston A, Confavreux C, Lassman H, Mcdonald I, Miller D, Noseworthy JH, Smith K, Wekerle H, editors. McAlpine's Multiple Sclerosis. London: Churchill Livingstone; 2006. p. 3-68。
7. Revel M., Pharmacol. Ther., 100(1):49-62 (2003)。
8. Martinelli BF, Rovaris M, Johnson KP, Miller A, Wolinsky JS, Ladkani D, Shifroni G, Comi G, Filippi M. Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiple sclerosis: meta-analysis of three double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials. Mult Scler. 2003 Aug; 9(4):349-55。
9. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, Stubinski B, Uitdehaag BM; REGARD study group. Lancet Neurol. 2008 Oct;7(10):903-14. Epub 2008 Sep 11。
10. BECOME TRIAL, Presented at the 23rd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) in Prague, Czech Republic。
11. Comi G, Filippi M and Wolinsky JS. European/Canadian multi-center, double-blind randomized, placebo controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; (49):290-297。
12. Fridkis HM, Aharoni R, Teitelbaum D, Arnon R, Sela M, Strominger JL. Binding of random copolymers of three amino acids to class II MHC molecules. Int. Immunol. 1999 May;11(5):635-41。
13. Dhib-Jalbut SS, Zhan M, Johnson KP, Martin R. Glatiramer acetate reactive blood mononuclear cells respond to myelin antigens with a Th-2 biased phenotype. J Neuroimmunology 2003; 140 :163-171。
14. Chen M, Gran B, Costello K, Johnson KP, Martin R, Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate induces a Th-2 biased response and cross-reactivity with myelin basic protein in patients with MS. Multiple Sclerosis 2001; 7:209-219。
15. Weber MS, Prod'homme T, Youssef S, Dunn SE, Rundle CD, Lee L, Patarroyo JC, Stüve O, Sobel RA, Steinman L, Zamvil SS. Type II monocytes modulate T cell-mediated central nervous sytem autoimmune disease. Nat Med (2007) 13:935-943。
16. Aharoni R, Kayhan B, Eilam R, Sela M, and Arnon R. Glatiramer acetate-specific T cells in the brain express T helper 2/3 cytokines and brain-derived neurotrophic factor in situ. PNAS Aug 2003;100(24):14157-62。
17. Sarchielli P, Zaffaroni M, Floridi A, Greco L, Candeliere A, Mattioni A, Tenaglia S, Di Filippo M, Calabresi P. Production of brain-derived neurotrophic factor by mononuclear cells of patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate, interferon-beta 1a, and high doses of immunoglobulins. Mult Scler 2007 Apr;13(3):313-31. Epub 2007 Jan 29。
18. Bornstein, MB, Miller, A, Slagle, S, et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating remitting multiple sclerosis. New Eng J Med 1987; 317: 408-14。
19. Comi, G, Fillippi, M, Wolinsky, JS, et al. European/ Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imagine-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 49: 290-7。
20. Johnson, KP, Brooks, BR, Cohen, JA, et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Neurology 1998; 50:701-8。
21. Bornstein, MB, Miller, A, Slagle, S, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop-1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 533-39。
22. Wolinsky, JS, Narayana, PA, O'Conner, P, et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: Results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007; 61:14-24。
23. Comi G, Filippi M, Treatment with glatiramer acetate delays conversion to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in patients with clinically isolated syndromes (CIS). Neurology 2008; 71 (2): 153。
24. Tselis, A, Khan, O, Lisak, RP, Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis. Neuropsychiatric Dis Treat 2007; 3(2):259-67。
25. Wolinsky, JS, The use of glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis. Adv Neurol 2006; 273-92。
26. Comi G, Cohen JA, Filippi M, Results from a phase III, one-year, randomized, double-blind, parallel-group, dose-comparison study with glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14(suppl 1):S299。
27. Comi G, Filippi M. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology: April 12-19; Chicago, IL. Abstract LBS.003。
28. Johnson D, Hafler DA, Fallis RJ, Lees MB, Brady RO, Quarles RH, Weiner HL., 「Cell-mediated immunity to myelin-associated glycoprotein, proteolipid protein, and myelin basic protein in multiple sclerosis.」, J Neuroimmunol. 1986 Nov;13 (1):99-108。
29. Brex PA et al., 「A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis」, N Engl J Med 2002 Jan 17, 346(3):158-64。
30. Frohman EM et al., 「The utility of MRI in suspected MS: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology」, Neurology, 2003, Sep 9, 61(5):602-11。
31. Poser C M. et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines for research protocols. Ann. Neurol., 13(3): 227-31, 1983。
32. Neurostatus, slightly modified from J.F. Kurtzke Neurology 1983:33, 1444-52; L. Kappos, Dept. of Neurology, University Hospital, CH-4031/Basel, Switzerland。
33. Farina C, Then Bergh F, Albrecht H, Meinl E, Yassouridis A, Neuhaus O, Hohlfeld R. Treatment of multiple sclerosis with Copaxone (COP): Elispot assay detects COP-induced interleukin-4 and interferon-gamma response in blood cells. Brain. 2001 Apr; 124(Pt 4):705-19。
34. U.S. Patent No. 7,855,176, issued December 21, 2010 (Altman et al.)。
35. U.S. Patent Application Publication No. US 2011-0046065 A1, published February 24, 2011 (Klinger)。
36. Byun et al. 「Genome-wide pharmacogenomic analysis of the response to interferon beta therapy in multiple sclerosis,」 Arch Neurol. 2008 Mar; 65(3):337-44. Epub 2008 Jan 14。
37. Fusco, C. et al. 「HLA-DRB1＊1501 and response to copolymer-1 therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis,」 Neurology. 2001 Dec 11; 57(11):1976-9。
38. Grossman et al. 「Pharmacogenetics of glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis reveals drug-response markers,」 Pharmacogenet Genomics. 2007 Aug; 17(8):657-66。
39. PCT International Application Publication No. WO 2006/ 116602, published November 2, 2006 (Lancet et al)。
圖1係歸併兩個最富集網路用於廣義表現型定義(由細胞隔室組織)。具有淺灰色標誌之基因來自GWAS發現，而具有「空白」標誌之其他基因係其等途徑特異性成員，且尚未由任何GWAS鑑別。
圖2係歸併兩個最富集網路用於狹義表現型定義(由細胞隔室組織)。具有淺灰色標誌之基因來自GWAS發現，而具有「空白」標誌之其他基因係其等途徑特異性成員，且尚未由任何GWAS鑑別。
圖3係歸併兩個網路用於狹義表現型定義(由細胞隔室組織)。具有淺灰色標誌之基因來自GWAS發現，而具有「空白」標誌之其他基因係其等途徑特異性成員，且尚未由任何GWAS鑑別。

Claims (12)

  1. 一種鑑別SNP之基因型之探針，該SNP係選自由以下組成之群：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、 rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、 rs9508834、rs9944913、rs9952995、及rs998051。
  2. 一種鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體為格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者之套組，該套組包含：a)至少一個對至少一SNP特異之探針；b)至少一對經設計以擴增包含至少一SNP之DNA片段之PCR引子；c)至少一對經設計以擴增包含至少一SNP及至少一個對至少一SNP特異之探針之DNA片段之PCR引子；d)用於實施選自由以下組成之群之方法之試劑：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)、基因晶片及變性高性能液相層析(DHPLC)，以判定至少一SNP之類別；或e)用於經設計以判定至少一SNP之類別之TaqMan Open Array試驗之試劑，其中該至少一SNP係選自由以下組成之群：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、 rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、 rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、及rs998051。
  3. 如請求項2之套組，其中該至少一單核苷酸多型性(SNP)係a)選自由以下組成之群：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939及rs17807327； b)選自由以下組成之群：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939；或c)選自由以下組成之群：rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939，較佳其中該套組進一步包含關於將該套組用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體為格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者之說明。
  4. 如請求項2之套組，其中該至少一SNP為a)rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939；b)rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939；c)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs949298；d)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs2511064；e)rs12256889、rs17771939、rs2511064、及rs2521644；f)rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834；g)rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、及 rs9944913；h)rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834；i)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs994；j)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、及rs9508834；k)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、及rs6097801；l)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834；m)rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913；n)rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、及 rs9944913；o)rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs9944913；p)rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834；q)rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、及rs9508834；r)rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913；s)rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、及rs6097801；t)rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、及rs9508834；u)rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、 rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、及rs9508834；或v)rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、及rs9944913，較佳其中該套組進一步包含關於將該套組用於鑑別罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體為格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽之預測反應者或預測非反應者之說明。
  5. 一種格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽或包含格拉替雷醋酸鹽之醫藥組合物，其用於治療罹患多發性硬化或與多發性硬化相符之單臨床發作之人類個體，該人類個體係藉由以下方式鑑別為格拉替雷醋酸鹽之預測反應者：a)判定該個體在選自由以下組成之群之一或多個單核苷酸多型性(SNP)之基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、 rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、 rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、及rs998051，及b)若該基因型為下述，則鑑別該個體為格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，AA，位於rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、 rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、或rs9508834、AT，位於rs12524041或rs7806265、AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626、AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610、TT，位於rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、 rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、或rs9952995、GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143、CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603、GG，位於rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、或rs998051、 CG，位於rs11618546或rs860722、或CC，位於rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、或rs9944913。
  6. 如請求項5之格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽或包含格拉替雷醋酸鹽之醫藥組合物，其係製備用於在七天時間內以三次皮下注射之方式投與至該人類個體，每次皮下注射間隔至少一天；製備成包含40 mg格拉替雷醋酸鹽之1 ml水溶液之單位劑量；製備成包含20 mg格拉替雷醋酸鹽之1 ml水溶液之單位劑量；製備成包含20 mg格拉替雷醋酸鹽之0.5 ml水溶液之單位劑量； 製備用作單一療法；或製備以與至少一種其他多發性硬化藥組合使用。
  7. 一種判定人類個體之基因型之方法，包含鑑別人類個體之基因型是否為AA，位於rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、或rs9508834，AT，位於rs12524041或rs7806265，AG，位於rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、或rs844626，AC，位於rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、或rs844610，TT，位於rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、 rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、或rs9952995，GT，位於rs12532459、rs2722398、rs4369324、或rs7093143，CT，位於rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、或rs947603，GG，位於rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、 rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、或rs998051，CG，位於rs11618546或rs860722，CC，位於rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、或rs9944913，AA，位於rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、 rs873216、rs894857、rs9332420、或rs948032，AG，位於rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、或rs9508834，AC，位於rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、或rs7317000，TT，位於rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、或rs9944913， GT，位於rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、或rs998051，CT，位於rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、或rs9952995，GG，位於rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、或rs9508834，CG，位於rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、或rs933864，或CC，位於rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、 rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、或rs9952995。
  8. 一種格拉替雷醋酸鹽或包含格拉替雷醋酸鹽之醫藥組合物，其用於如請求項5至6中任一項之用途或如請求項7之方法，其中判定個體之基因型包含判定該個體在該等SNP中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多處之基因型；較佳判定該個體在該等SNP中之4、6、10、11、12或13處之基因型；或其中判定在一或多個單核苷酸多型性(SNP)處之基因型，該等單核苷酸多型性係a)選自由以下組成之群：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、 rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939及rs17807327；b)選自由以下組成之群：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939；或c)選自由以下組成之群：rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939。
  9. 一種格拉替雷醋酸鹽或包含格拉替雷醋酸鹽之醫藥組合物，其用於如請求項4至8中任一項之用途或如請求項7或請求項8之方法，其中判定在以下SNP處之基因型a)rs4344916、rs12639443、rs17087180及rs17771939；b)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939及rs9508834；c)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939及rs17807327；d)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs9508834及rs17807327；e)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs949298；f)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、及rs2511064；g)rs12256889、rs17771939、rs2511064、及rs2521644；h)rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、 rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834；i)rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、及rs9944913；j)rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834；k)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs9944913；l)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、及rs9508834；m)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、及rs6097801；n)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、及rs9508834；o)rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、 rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913；p)rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、及rs9944913；q)rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、及rs9944913；r)rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、及rs9508834；s)rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、及rs9508834；t)rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、及rs9944913；u)rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、及rs6097801； v)rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、及rs9508834；w)rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、及rs9508834；或x)rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、及rs9944913。
  10. 一種格拉替雷醋酸鹽或包含格拉替雷醋酸鹽之醫藥組合物，其用於如請求項4至9中任一項之用途或如請求項7至9中任一項之方法，其中對各SNP之各基因型指定一分數，目的係判定人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該等分數約係如表7a至7f、9a至9f、18a至18s及19a至19h中所示；或其中對各SNP指定一相對重量，目的係判定人類個體是否係格拉替雷醋酸鹽之預測反應者，其中該相對重量約係如表10至11或20至36中之一者中所示，其中所選擇之表對應於判定基因型所處之SNP。
  11. 一種格拉替雷醋酸鹽，其用於如請求項4至10中任一項之用途或如請求項7至10中任一項之方法，其中判定來自已自個 體獲得之含核酸樣品之基因型；其中判定該基因型係包含使用選自由以下組成之群之方法：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)、變性高性能液相層析(DHPLC)、聚合酶鏈反應(PCR)及陣列，或其等組合；較佳其中該陣列係選自由以下組成之群：基因陣列、基因晶片、DNA陣列、DNA微陣列、TaqMan Open Array陣列或微球陣列；更佳其中該陣列係TaqMan Open Array陣列；最佳其中該陣列包含複數個適合判定該一或多個SNP之類別之探針；其中該基因型係利用至少一對PCR引子及至少一探針判定；其中判定該個體在該一或多個SNP之基因型包含：a)自已自該個體獲得之樣品獲得DNA；b)視需要擴增該DNA；及c)對該DNA或經擴增之DNA實施選自由以下組成之群之方法：限制性片段長度多型性(RFLP)分析、定序、單股構象多型性分析(SSCP)、失配化學裂解(CCM)、變性高性能液相層析(DHPLC)及陣列或其等組合，以判定該一或多個SNP之類別；或其中該個體在該一或多個SNP之基因型係藉由判定該個體在與該一或多個SNP處於連鎖不平衡之SNP之基因型而間接獲得。
  12. 一種格拉替雷醋酸鹽或包含格拉替雷醋酸鹽之醫藥組合物，其用於如請求項4至11中任一項之用途或如請求項7至11中任一項之方法，其中該人類個體係未經藥物治療之病患；其中 該人類個體先前已經投與過格拉替雷醋酸鹽；或其中該人類個體在先前已經投與過格拉替雷醋酸鹽以外之多發性硬化藥。
TW101137349A 2011-10-10 2012-10-09 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定 TW201326399A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161545282P 2011-10-10 2011-10-10
US201261636560P 2012-04-20 2012-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201326399A true TW201326399A (zh) 2013-07-01

Family

ID=48082342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101137349A TW201326399A (zh) 2011-10-10 2012-10-09 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8815511B2 (zh)
EP (1) EP2765857A4 (zh)
JP (1) JP2014530819A (zh)
KR (1) KR20140101730A (zh)
CN (1) CN103957705A (zh)
AR (1) AR088294A1 (zh)
AU (1) AU2012323345A1 (zh)
BR (1) BR112014008752A2 (zh)
CA (1) CA2851510A1 (zh)
EA (1) EA201490749A1 (zh)
HK (1) HK1200274A1 (zh)
IL (1) IL231723A0 (zh)
MX (1) MX2014004309A (zh)
TW (1) TW201326399A (zh)
UY (1) UY34380A (zh)
WO (1) WO2013055683A1 (zh)
ZA (1) ZA201403049B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ29723U1 (cs) 2009-08-20 2016-08-30 Yeda Research & Development Company, Ltd. Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
NZ609938A (en) 2010-10-11 2015-11-27 Teva Pharma Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate
CA2851510A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
NZ630421A (en) 2012-10-10 2018-07-27 Teva Pharma Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
WO2016172124A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Select single nucleotide polymorphisms predictive of response to glatiramer acetate
US11167003B2 (en) 2017-03-26 2021-11-09 Mapi Pharma Ltd. Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems
US11396825B2 (en) * 2017-08-14 2022-07-26 General Electric Company Turbine diagnostic feature selection system
JP2022506192A (ja) * 2018-11-01 2022-01-17 アイ２ディーエックス インコーポレイテッド 治療標的特定のためのインテリジェントシステム及び方法
WO2020237314A1 (en) * 2019-05-30 2020-12-03 The University Of Newcastle A method of treatment or prophylaxis

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
EP1098902A4 (en) 1998-07-23 2002-07-24 Yeda Res & Dev TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES
IL140592A0 (en) 1998-07-23 2002-02-10 Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
ES2327301T3 (es) 1998-09-25 2009-10-27 Yeda Research And Development Co., Ltd. Polipeptidos relacionados con el copolimero 1 para su uso como marcadores de pesos moleculares y para uso terapeutico.
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
AU6281599A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
AU775073C (en) 1998-11-12 2007-05-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating GVHD and HVGD
CN100360180C (zh) 2000-01-20 2008-01-09 耶达研究及发展有限公司 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途
WO2001060392A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Yeda Research And Development Co., Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Oral, nasal and pulmonary dosage formualtions of copolymer 1
ZA200206457B (en) 2000-02-18 2003-08-13 Yeda Res & Dev Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1.
EP1292279A4 (en) 2000-06-05 2005-01-12 Teva Pharma USE OF GLATIRAMER ACETATE (COPOLYMER 1) FOR TREATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
KR20030007397A (ko) 2000-06-07 2003-01-23 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 코폴리머 1 및 관련된 펩티드들 및 폴리펩티드 및 이들로처치된 티세포들의 신경보호 요법을 위한 사용
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
PT1459065E (pt) 2001-12-04 2010-10-11 Teva Pharma Processos para a medição da potência do acetato de glatirâmero
CN102151330B (zh) 2001-12-06 2017-04-12 耶达研究及发展有限公司 治疗运动神经元疾病的疫苗和方法
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US20060019269A1 (en) 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
AU2003283152A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine
CN1758922A (zh) 2003-01-07 2006-04-12 耶达研究及发展有限公司 用于治疗性免疫接种的含共聚物1的滴眼用疫苗
ZA200505733B (en) 2003-01-21 2006-10-25 Yeda Res & Dev COP 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
WO2004091573A1 (en) 2003-03-04 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
WO2004103297A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and mitoxantrone for the treatment of multiple sclerosis
US20050064483A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-24 Baylor College Of Medicine Gene expression profiling technology for treatment evaluation of multiple sclerosis
CN1886506B (zh) 2003-09-29 2012-05-30 中外制药株式会社 在nk细胞中表达的蛋白质
AU2004285553B2 (en) 2003-10-31 2009-12-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Nanoparticles for drug delivery
AU2004288654B2 (en) 2003-11-12 2009-12-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Vaccine and method for treatment of neurodegenerative diseases
AU2005210657A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US20100216863A1 (en) 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
WO2005082110A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Illumina Inc. Haplotype markers for diagnosing susceptibility to immunological conditions
WO2005084377A2 (en) 2004-03-03 2005-09-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole
US20050266410A1 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Emily Walsh Methods of Human Leukocyte Antigen typing by neighboring single nucleotide polymorphism haplotypes
SG153871A1 (en) * 2004-06-25 2009-07-29 Id Biomedical Corp Quebec Compositions and methods for treating neurological disorders
CA2579038A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis
KR101317131B1 (ko) 2004-09-09 2013-10-10 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 정제된 브롬화 수소산을 이용한 폴리펩타이드류의 혼합물의제조방법
WO2006029411A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
ATE440888T1 (de) 2004-10-29 2009-09-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von glatiramer
US20060172942A1 (en) 2005-02-02 2006-08-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis
PL1848415T3 (pl) 2005-02-17 2013-10-31 Teva Pharma Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
US20060240463A1 (en) 2005-04-25 2006-10-26 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
US20070059798A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Alexander Gad Polypeptides useful for molecular weight determinations
US20070161566A1 (en) 2006-01-11 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
WO2007146331A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
WO2008006026A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of copolymer-1
US20080131887A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Stephan Dietrich A Genetic Analysis Systems and Methods
US7795033B2 (en) 2007-03-19 2010-09-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods to predict the outcome of treatment with antidepressant medication
EP2111105A4 (en) 2007-11-28 2011-05-04 METHOD FOR DELAYING THE BEGINNING OF A CLINICALLY DEFINED CLINIC SCLEROSIS
US20090177487A1 (en) 2008-01-07 2009-07-09 Tera Eerkes Methods for Assessing Genetic Compatibility
US20100136540A1 (en) 2008-06-13 2010-06-03 Pavel Hamet Methods and compositions for characterizing patients for clinical outcome trials
US20100003691A1 (en) 2008-07-04 2010-01-07 Axial Biotech, Inc. Genetic Markers Associated with Degenerative Disc Disease and Uses Thereof
US8835111B2 (en) * 2009-03-12 2014-09-16 Brainco Biopharma S.L. Genotyping tool for improving the prognostic and clinical management of MS patients
WO2010118210A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Cedars-Sinai Medical Center Methods of predicting complication and surgery in crohn's disease
RS52367B (en) 2009-07-15 2012-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. GLATIRAMER ACETATE FORMULATION FORMATED VOLUMES AND APPLICATION PROCEDURES
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
CZ29723U1 (cs) 2009-08-20 2016-08-30 Yeda Research & Development Company, Ltd. Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem
WO2011043823A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Georgetown University Polypeptides that home to atherosclerotic plaque
US8759302B2 (en) * 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
NZ609938A (en) 2010-10-11 2015-11-27 Teva Pharma Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate
CA2851510A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
NZ630421A (en) 2012-10-10 2018-07-27 Teva Pharma Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
AU2013361053A1 (en) 2012-12-21 2015-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transmucosal delivery of glatiramer acetate
MX2015007794A (es) 2012-12-21 2015-09-04 Teva Pharma Suministro transmucosal de acetato de glatiramer mediante parches orales.
EA201591251A1 (ru) 2013-01-04 2016-05-31 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Характеризация лекарственного продукта, родственного ацетату глатирамера
EA201591687A1 (ru) 2013-03-12 2016-07-29 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Индукционная терапия ритуксимабом с последующим лечением с использованием глатирамера ацетата
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014008752A2 (pt) 2017-04-25
ZA201403049B (en) 2015-09-30
US20150045306A1 (en) 2015-02-12
US20130123189A1 (en) 2013-05-16
EP2765857A4 (en) 2015-12-09
UY34380A (es) 2013-05-31
IL231723A0 (en) 2014-05-28
AR088294A1 (es) 2014-05-21
US9499868B2 (en) 2016-11-22
JP2014530819A (ja) 2014-11-20
CA2851510A1 (en) 2013-04-18
WO2013055683A1 (en) 2013-04-18
HK1200274A1 (zh) 2015-08-07
NZ624258A (en) 2016-09-30
CN103957705A (zh) 2014-07-30
EA201490749A1 (ru) 2014-09-30
AU2012323345A1 (en) 2014-05-22
MX2014004309A (es) 2015-07-06
KR20140101730A (ko) 2014-08-20
US8815511B2 (en) 2014-08-26
EP2765857A1 (en) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9499868B2 (en) Determination of single nucleotide polymorphisms useful to predict response for glatiramer acetate
Kraft et al. Sequence analysis of the serotonin transporter and associations with antidepressant response
US9702007B2 (en) Genetic markers predictive of response to glatiramer acetate
JP6496003B2 (ja) Ｆｇｆ−１８化合物に対する応答性を予測するための遺伝子マーカー
JP2012507297A (ja) Ｅｒｂｂ４遺伝子の多型に基づく精神病及び統合失調症の治療法
JP2016540729A5 (zh)
US20180275149A1 (en) Method for predicting a subject&#39;s response to valproic acid therapy
WO2005040416A1 (en) Use of genetic polymorphisms that associate with efficacy of treatment of inflammatory disease
JP6272860B2 (ja) 軟骨障害の予後バイオマーカー
US20110039859A1 (en) Susceptibility to bone damage
JP2008525000A (ja) 統合失調症及び関連障害を治療するための組成物及び方法
TW201701897A (zh) 選擇對醋酸格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之反應具預測性之單一核苷酸多型性
EP3615694B1 (en) Il-8, il-6, il-1b and tet2 and dnmt3a in atherosclerosis
Class et al. Patent application title: DETERMINATION OF SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS USEFUL TO PREDICT RESPONSE FOR GLATIRAMER ACETATE Inventors: Teva Pharmaceutical Industries, Ltd.(Petach-Tikva, IL) Amir Tchelet (Hod-Hasharon, IL) Fabio Macciardi (Irvine, CA, US) Joseph Levy (Kfar-Sava, IL) Assignees: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Mahasneh et al. AOX1 and XDH enzymes genotyping and its effect on clinical response to azathioprine in inflammatory bowel disease patients among Jordanian population
US7354712B2 (en) Estrogen receptor alleles that are predictive of increased susceptibility to bone fracture