JP2014530819A - 酢酸グラチラマーに対する臨床的応答性を予測するために有用な一塩基多形 - Google Patents
酢酸グラチラマーに対する臨床的応答性を予測するために有用な一塩基多形 Download PDFInfo
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Abstract
Description
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)の慢性かつ衰弱性の自己免疫疾患であり、再発−寛解型(RR)または進行性の経過を辿って神経性の痴呆(deterioration)および能力障害へと導く。初期の診断時においてRRMSは該疾患の最も普通の形態であり(1)、これは神経学的機能不全(再発)の予期し得ない急性の発症と、それに続く多様な回復、および臨床的安定期を特徴とする。RRMS患者の大多数は、最終的には、重畳した再発を伴った、または伴わない二次的進行性(SP)の疾患を発症する。患者の約15%は、開始時から彼らの神経学的機能の持続的痴呆(deterioration)を発症する;この形態は一次的進行性(PP)のMSと称される。単回の臨床的事象(臨床的に摘出された症候群または「CIS」)を経験した患者、およびそれに続く磁気共鳴撮像(MRI)走査の際に、マクドナルドの基準に従って病巣播種を示す患者はまた、再発性MSを有すると看做される(2)。
酢酸グラチラマー(GA)は、コパキソン(COPAXONE)[登録商標]における活性物質であり、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)における再発の頻度低減を適応対象として認可されている。RR−MSにおける再発率および能力障害の蓄積を低下させるその効果は、他の入手可能な免疫調節療法のそれに匹敵する(8,9,10)。酢酸グラチラマーは、四つの天然に存在するアミノ酸:即ち、L−グルタミン酸、L−アラニン、L−チロシン、およびL−リジンを含む合成ポリペプチドの酢酸塩からなっている。酢酸グラチラマーの平均分子量は、5,000〜9,000ダルトンである。20mgの標準1日投与量において、GAは一般に良好な耐容性を示すが、該薬物に対する反応は不定である。種々の臨床試験において、GAはRR−MSの患者における再発率および能力障害の進行を減少させた。GAの治療効果は、種々の臨床センターからの磁気共鳴撮像(MRE)所見の結果(11)によって支持されるが、GA治療に対する応答性が確認された予測的バイオマーカーは存在しない。
薬理ゲノミクスとは、遺伝子的多様性を、薬物に対する生理学的反応に関連付ける方法論である。薬理遺伝学は薬理ゲノミクスの主題であり、「薬物反応に関連したものとしてのDNA配列の多様性の研究」として定義される(ICH E15; http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129296.pdf)。薬理遺伝学は、薬物代謝、薬物の作用機構、疾患タイプ、および副作用に関連した、遺伝子における遺伝的多形に焦点を当てるものである。薬理遺伝学はオーダーメード医薬の礎石であり、より効果的かつ安全な療法を得るために、特定の個人に適合するように個別化された薬物療法の開発を可能にする。
MS患者において種々の薬理遺伝学研究が行われた。例えば、ゲノム全般の関連研究(Byun et al.(36)による)は、インターフェロンβに反応する患者(応答者)と反応しない患者(非応答者)の間での遺伝的相違を検出する能力を最大化するために、極端な臨床的発現型に焦点が当てられた。多重解析アプローチによって、幾つかのSNPと治療応答性との間に有意な関連性が検出された。応答者および非応答者は、グリピカン5(glypican 5)、XXVα1型コラーゲン、ヒアルロナン・プロテオグリカン連結タンパク質、カルパスタチン、およびニューロンPASドメインタンパク質3を含む多くの遺伝子に位置するSNPについて、有意に異なる遺伝子型頻度を有していた。他の研究では、IFNの応答者および非応答者のゲノムプロファイルおよび遺伝子発現プロファイルを特徴付けするために、薬理遺伝学的解析が用いられた。
i.下記からなる群から選択される一以上の一塩基多形(SNP)における患者の遺伝子型を決定する工程と:rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305
623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、 rs496486、 rs552994、 rs6015147、 rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051(以下ではグループ1という);
ii.前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定する工程と:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834 (以下ではグループ2という);
次のSNPにおける遺伝子型がATである; rs12524041もしくはrs7806265;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである; rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626:
次のSNPにおける遺伝子型がACである;rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610、
次のSNPにおける遺伝子型がTTである; rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995(以下ではグループ3という);
次のSNPにおける遺伝子型がGTである; rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである; rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603;
次のSNPにおける遺伝子型がGGである; rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051(以下ではグループ4という);
次のSNPにおける遺伝子型がCGである; rs11618546 もしくはrs860722;
または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである; rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913 (以下ではグループ5という);
iii.前記患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される場合にのみ、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含んでなる方法を提供する。
前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定され:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである:グループ2におけるSNPの一つ;
次のSNPにおける遺伝子型がATである: rs12524041 またはrs780626;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである: rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおける遺伝子型がACである: rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
次のSNPにおける遺伝子型がTTである: グループ3におけるSNPの一つ;
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603
次のSNPにおける遺伝子型がGGである: グループ4におけるSNPの一つ;
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs11618546 もしくはrs860722;
または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである: グループ5におけるSNPの一つ;
また、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される非応答者として同定され:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032 (以下ではグループ6という);
次のSNPにおける遺伝子型がAGである:rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834;
次のSNPにおける遺伝子型がACである:rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000;
次のSNPにおける遺伝子型がTTである: rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913(以下ではグループ7という);
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995;
次のSNPにおける遺伝子型がGGである: rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834 (以下ではグループ9という);
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくは933864;または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである: rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995 (以下ではグループ9という);
それによって、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定する方法を提供する。
(i)酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物の治療的量を、前記ヒト患者に投与する工程と;
(ii)グループ1の一塩基多形(SNP)からなる群から選択される1以上のSNPにおける患者の遺伝子型を決定することにより、前記ヒト患者が、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを同定する工程と;
ここで、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される:
グループ2におけるSNPの一つにおける遺伝子型が、AAである;
次のSNPにおける遺伝子型がATである: rs12524041もしくはrs7806265;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである: rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおける遺伝子型がACである: rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
グループ3におけるSNPの一つがTTである;
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603;
グループ4におけるSNPの一つの遺伝子型がGGである:
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs11618546もしくはrs860722;
グループ5における一つのSNPの遺伝子型がCCである;
(iii)前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者と同定されれば前記医薬組成物の投与を継続し、または前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者と同定されなければ、前記ヒト患者に対する医薬組成物の投与を変更する工程を具備してなる方法を提供する。
(i)グループ1のSNPからなる群から選択されるSNPについて特異的な少なくとも一つのプローブ
を具備してなるキットを提供する。
(i)グループ1のSNPからなる群から選択されるSNPを含んだDNA切片を増幅するように設計された、少なくとも一対のPCRプライマーと;
(ii)前記DNAの切片を増幅するように前記PCRプライマーを使用するための指示書
を具備してなるキットを提供する。
i.下記からなる群から選択される一以上の一塩基多形(SNP)における患者の遺伝子型を決定する工程と:rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305
623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、 rs496486、 rs552994、 rs6015147、 rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051(以下ではグループ1という);
ii.前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定する工程と:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834 (以下ではグループ2という);
次のSNPにおける遺伝子型がATである; rs12524041もしくはrs7806265;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである; rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626:
次のSNPにおける遺伝子型がACである;rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610、
次のSNPにおける遺伝子型がTTである; rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995(以下ではグループ3という);
次のSNPにおける遺伝子型がGTである; rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである; rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603;
次のSNPにおける遺伝子型がGGである; rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051(以下ではグループ4という);
次のSNPにおける遺伝子型がCGである; rs11618546 もしくはrs860722;
または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである; rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913 (以下ではグループ5という);
iii.前記患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される場合にのみ、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含んでなる方法を提供する。
・前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定され:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: グループ2のSNPの一つ;
次のSNPにおける遺伝子型がATである: rs12524041 またはrs780626;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである: rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおける遺伝子型がACである: rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
次のSNPにおける遺伝子型がTTである: グループ3のSNPの一つ;
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603
次のSNPにおける遺伝子型がGGである: グループ4のSNPの一つ;
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs11618546 もしくはrs860722;または
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: グループ5のSNPの一つ;
・また、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される非応答者として同定され:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032 (以下ではグループ6という);
次のSNPにおける遺伝子型がAGである:rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834;
次のSNPにおける遺伝子型がACである:rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000;
次のSNPにおける遺伝子型がTTである: rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913(以下ではグループ7という);
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995;
次のSNPにおける遺伝子型がGGである: rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834 (以下ではグループ9という);
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくは933864;または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである: rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995 (以下ではグループ9という);
・それによって、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定する方法を提供する。
(i)酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物の治療的量を、前記ヒト患者に投与する工程と;
(ii)グループ1のSNPからなる群から選択される1以上の一塩基多形における患者の遺伝子型を決定することにより、前記ヒト患者が、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを同定する工程と;
ここで、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される:
グループ2におけるSNPの一つにおける遺伝子型が、AAである;
次のSNPにおける遺伝子型がATである: rs12524041もしくはrs7806265;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである: rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおける遺伝子型がACである: rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
グループ3におけるSNPの一つがTTである;
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603;
グループ4におけるSNPの一つの遺伝子型がGGである:
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs11618546もしくはrs860722;
グループ5における一つのSNPの遺伝子型がCCである;
(iii)前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者と同定されれば、前記医薬組成物の投与を継続し、または前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される反応者と同同定されなければ、前記ヒト患者に対する医薬組成物の投与を変更する工程を具備してなる方法を提供する。
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、40mgの酢酸グラチラマーを含有する1mLの水溶液の単位投与量形態である。
(i)前記患者から得られたサンプルからDNAを得ることと;
(ii)任意に該DNAを増幅することと;
(iii)前記DNAまたは増幅されたDNAを、前記1以上のSNPのアイデンティティーを決定するために適した複数のプローブを含んでなるアレイと接触させること
を含んでいる。
(i)前記患者から得られたサンプルからDNAを得ることと;
(ii)任意に該DNAを増幅することと;
(iii)前記DNAまたは増幅されたDNAを、前記1以上のSNPのアイデンティティーを決定するために、制限断片長多形(RFLP)解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析(SSCP)、ミスマッチの化学的開裂(CCM)、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法にかけること
を含んでいる。
(i)グループ1におけるSNPからなる群から選択されるSNPを含んだDNA切片を増幅するように設計された少なくとも一対のPCRプライマーと;
(ii)前記DNAの切片を増幅するように前記PCRプライマーを使用するための指示書
を備えてなるキットを提供する。
(i)グループ1のSNPからなる群から選択されるSNPを含んだDNA切片を増幅するように設計された、少なくとも一対のPCRプライマーと;
(ii)グループ1のSNPからなる群から選択されるSNPに特異的な少なくとも一つのプローブ
を具備する。
(http://www.illumina.com/products/human1m_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn)においては、SNP遺伝子型は、製造業者の標準クラスター設定を用いて蛍光強度から生成される。
MSの5つの異なる疾患段階および/またはタイプが存在する:
1)良性の多発性硬化症;
2)再発−寛解性の多発性硬化症(RRMS);
3)二次進行性の多発性硬化症(SPMS);
4)進行性再発性の多発性硬化症(PRMS);および
5)一次進行性の多発性硬化症(PPMS)。
再発性MSの用語には次のものが含まれる:
1)RRMSの患者
2)SPMSおよび重畳された再発の患者;および
3)マクドナルドの基準に従って、その後のMRIスキャンで病巣播種を示すCISの患者。
クルツケの拡大された能力障害状態スケール(EDSS)は、多発性硬化症における能力障害を定量化するための方法である。EDSSは、MSをもった人々を下方の括弧内に一団に束ねるために使用される以前の能力障害状態スケールを置き換えたものである。EDSSは、八つの機能的システム(FS)における能力障害を定量化し、神経内科医がこれらの各々に機能システムスコア(FSS)を割り当てることを可能にする。この機能的システムは次の通りである:錘体路、小脳、脳幹、感覚、腸および膀胱、視覚&大脳(www.mult-sclerosis.org/expandeddisabil itystatusscaleによる)。
ここでは「再発」、「確認される再発」または「臨床的に明確な再発」としても使用される臨床的再発は、1以上の新たな神経学的異常の出現、または1以上の先に観察された神経学的異常の再出現として定義される。
a)EDSSスコアにおける少なくとも0.5の増大、または7つのFSの2以上のスコアにおける1等級の増大(32);または
b)以前の評価と比較したときに、一つのFSのスコアにおける2等級の増大。
[方法]:
<被験者>
再発寛解型多発性硬化症の患者が、テバ社のFORTE治験において、20mg/日または40mg/日のGAで治療された
(www.medicalnewstoday.com/articles/48863.php)。薬理遺伝学研究に関するインフォームド・コンセントに署名した各被験者から血液サンプルが抽出され、以下のように分析された。
「広い定義」すなわち「広義の発現型」:広い定義による応答者は、12月の治療期間において再発のない治療群の患者であり、12月(12月の治療の終わり)において、T1増強病巣およびT2増強病巣が新たに観察されない患者と定義された。非応答者は、12月の治療期間において少なくとも一度再発し、12月に1を超える新たなT2増強病巣を有する患者と定義された。
臨床的再発は、1以上の新しい神経学的異常が発現すること、もしくは過去に観察された1以上の神経学的異常が再発することと定義された。
b)過去の評価と比較して、FSのうち1つにおけるスコアの2段階増加
被験者は、発熱など急性の代謝性変化、あるいは他の医学的異常を受けなかった。腸/膀胱機能および認知機能の変化は、完全にEDSSまたはFSスコアの変化によるものというわけではない。
完全な神経学的判定が、−1(スクリーニング)、0(ベースライン)、3、6、9、12(二重盲検期の終わり)18、および24月目(終了/早期中止)に行われた。
神経学的変化が確実に再発と看做せるか否かの決定は、検査担当の神経科医により判定された、実際の(変換されていない)EDSS/FSスコアに基づいて、治療担当医によりなされた。
被験者は、再発を示唆する症状が現れた場合、48時間以内に治験現場に電話をするよう指示された。
GWAS用に選択されたDNAチップは、イルミナ社の1Mドウ・ビーズチップ( Dou BeadChip)であった
(http://www.illumina.com/products/human1m_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn)。蛍光強度から製造業者の初期クラスタ設定で(異なるホモ接合体およびヘテロ接合体を含む)SNP遺伝子型を生み出した、イルミナ社のGenome Studio v1.0.2ソフトウェアを用いて、各サンプル用に得られた正規化されたビーズ強度データが分析された。品質管理(Quality Control;QC)は、コール率評価、ならびに(1)コールなし、(2)MAF0.05未満、および(3)遺伝子型決定率0.9未満でのSNP確認を含んだ。これらの基準を満たさないSNPは、その後の分析から除外された。欠損した遺伝子型決定が10%を超える個体からのデータも、分析から除外された。さらなる品質管理ステップが行われ、メンデルの法則に則した誤差率(PLINK;56)(version1.04)に基づく個体および/またはマーカーが除外された。10%を超えるメンデルの法則に則した誤差率を含むSNP、および5%を超えるメンデルの法則に則した誤差率を含む家族も除外された。次に、ハーディ・ワインベルグ平衡(HWE −p<0.00001)からの著しい逸脱を示すSNPには評価のために印を付け、その後さらなる分析から除外した。
治療に対する応答者(R)と非応答者(NR)とを区別する遺伝子型プロファイルを発見するために、狭い定義(例えばp値が10−4以下)を用いて、有意差の生じたSNPに後方段階的ロジスティック回帰手法を用いた。他のモデルは、組み合わせ最適化経験則に基づいて生成された。モデルのプールが生み出されると、選択されたモデルは、赤池の情報量基準(Akaike’s Information Criterion;AIC)の低値およびモデル内の低数字のSNPに基づいて選ばれた。前のステップで選ばれたモデルは、「一つ抜き」交差確認法により、ROC曲線下面積の高値を求めた。
3つのR/NR発現型を用いたGWASにおいて、GAを用いた治療への応答に関して予測値を有する86のSNPが発見された。
表2のSNPを用いた予測モデルを、ある遺伝子型とSNPとの一定の組み合わせにより、予測値を改善するために作成した。ここで強調しておきたいのは、この特異的モデルは、ある特異的な段階的後退手続きにより作成され、ゆえに発明のある一定の好ましい形態を詳述するのを目的とし、発明を限定するものではまったくないということである。当業者にとっては、他のSNPのセットおよび一定の臨床的変数を伴うあるSNPの組み合わせが、GAへの応答に対する予測値を実証し得る、当業者にとって周知の方法によって得られることは認識され得るだろう。表1〜3および表16のSNPから作成された他の予測モデルは、表17〜36に示される。
コパキソン応答の特定量基準内の各種基準(再発回数、新T2病巣の数、およびT1病巣の数)を考慮した多変量アルゴリズムを用いて、複合基準が作成された。その後、NR患者からRを区別すると考えられるSNPを探す目的で、定量的GWASが行われた。上記のように、複合基準を用いた分析により、表3に提示された、p値が10−4以下である38のSNPの同定に至った。
広義および狭義の発現型へのGWAS分析によってSNP経由で同定される遺伝子のリストが作成された。表12に2つのリストが示される。これら遺伝子に基づき、広いもしくは狭い定義を用いて、著しく富化されたいくつかの標準的経路が同定された。表12に示された「遺伝子」のリストから始めることで、どの標準的経路が、広義の発現型(表13)または狭義の発現型(表14)を用いて、著しく富化されるのかを最初に発見することができた。
確認調査では、表1〜3からの81のGWAS有意型SNP、およびこれらのSNPとの連鎖不平衡にあるSNP(「タグ付きSNP」)を検査した。SNPはTaqManオープンアレイ検定による遺伝子型であり、FORTEコホートにおける予測値が評価された。表16は、狭い定義による応答/非応答予測に対する遺伝子型データの解釈を示唆する。広義および狭義の発現型に由来するSNPおよびタグ付きSNPについては、PPV、NPV、特異度および感度の値が与えられる。複合発現型に由来するSNPおよびタグ付きSNPについては、Rスクエアが与えられる。(CORAL調査からの)無治療患者において検査された時、FORTE調査における反応に高く関連付けられると認められたSNPのいずれもが、反応に関連付けられるとは認められない。表16aは広義の発現型についてのデータを示し、表16bは狭義および複合の発現型についてのデータを示す。
追加的なモデルが、表16に記載された201のSNPの中から選ばれた低いP値を有する30のSNPに基づいて定められた。その選ばれた30のSNPとは、rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939およびrs17807327であった。
GWASを用いて、表1〜3または表16に示された、GA応答性の予測的能力を持つSNPが発見された。表1〜3または表16からの、あるSNPのセットに基づいて、GAへの応答性を高精度で予測する予測モデルも作成された。GAへの応答性を予測するために他のモデルを作製することができ、ここでは表1〜3または表16からの1以上のSNPが使用され、または表1〜3または表16に示された1以上のSNPと本願に記載された臨床変数あるいは当業者によって企画され得る他のものとの組み合わせが使用される。さらに、患者がGAへの応答者であるか、非応答者であるかを予測するために、本願のSNPまたはモデルに基づくキットを使用してもよい。多発性硬化症、または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患した被験者が、表1〜3または表16からの1以上のSNP、または表1〜3に示されたSNPの臨床変数との組み合わせで、患者の遺伝子型の決定に基づいて、GAへの応答者であるかを予測することは、多発性硬化症,または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患した患者のための効果的な治療を計画することを助けるであろう。
Claims (98)
- 多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物で治療する方法であって:
i.下記からなる群から選択される一以上の一塩基多形(SNP)における患者の遺伝子型を決定する工程と: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs230
5623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051;
ii.前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定する工程と:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834;
次のSNPにおける遺伝子型がATである; rs12524041もしくはrs7806265;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである; rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおける遺伝子型がACである; rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
次のSNPにおける遺伝子型がTTである; rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995;
次のSNPにおける遺伝子型がGTである; rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである; rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603;
次のSNPにおける遺伝子型がGGである; rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051;
次のSNPにおける遺伝子型がCGである; rs11618546 もしくはrs860722;
または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである; rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913 ;
iii.前記患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される場合にのみ、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含んでなる方法。 - 請求項1に記載の方法であって、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる前記医薬組成物を投与することは、前記ヒト患者に対して、7日間に亘り、前記医薬組成物の3回の皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を置いて投与することを含んでなる方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記医薬組成物は、40mgの酢酸グラチラマーを含んでなる1mLの水溶液の単位投与量形態である方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記医薬組成物は、20mgの酢酸グラチラマーを含んでなる1mLの水溶液の単位投与量形態である方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記医薬組成物は、20mgの酢酸グラチラマーを含んでなる0.5mLの水溶液の単位投与量形態である方法。
- 多発性硬化症に罹患した患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として、または予測される非応答者として同定する方法であって、該方法は、下記からなる群から選択される1以上の一塩基多形(SNP)における前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなり:rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051,
・前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定され:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834;
次のSNPにおける遺伝子型がATである: rs12524041 またはrs780626;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである: rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおける遺伝子型がACである: rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
次のSNPにおける遺伝子型がTTである: rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995;
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603
次のSNPにおける遺伝子型がGGである: rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051;
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs11618546 もしくはrs860722;または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである: rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913;
・また、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される非応答者として同定され:
次のSNPにおける遺伝子型がAAである: rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032;
次のSNPにおける遺伝子型がAGである:rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834;
次のSNPにおける遺伝子型がACである:rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000;
次のSNPにおける遺伝子型がTTである: rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913;
次のSNPにおける遺伝子型がGTである: rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051;
次のSNPにおける遺伝子型がCTである: rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995;
次のSNPにおける遺伝子型がGGである: rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834;
次のSNPにおける遺伝子型がCGである: rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくは933864;または
次のSNPにおける遺伝子型がCCである: rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995;
・それによって、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定する方法。 - 請求項1〜5の何れか1項に記載の方法であって、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含んでなる前記医薬組成物が、単一療法として投与される方法。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の方法であって、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含んでなる前記医薬組成物が、少なくとも一つの他の多発性硬化症薬と組み合わせて投与される方法。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、下記からなる群から選択される1以上の一塩基多形(SNP)において決定される方法: rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 および rs17807327。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、下記からなる群から選択される1以上の一塩基多形(SNP)において決定される方法: rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPである rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939において決定される方法。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs4344916、rs12639443、rs17087180および rs17771939において決定される方法。
- 請求項12に記載の方法であって、更に、前記遺伝子型がSNPであるrs9508834 またはrs17807327において決定される方法。
- 請求項12に記載の方法であって、更に、前記遺伝子型がSNPであるrs9508834 およびrs17807327において決定される方法。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の方法であって、前記SNPのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14以上において前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなる方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記SNPのうちの4、6、10、11、12、または13において前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなる方法。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298において決定される方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPの各遺伝子型にスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表7a〜7fに示す通りである方法。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064において決定される方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表9a〜9fに示す通りである方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPに対して相対的な重みが割り当てられ、該相対的な重みは概ね表10に示す通りである方法。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs12256889、rs17771939、rs2511064、および rs2521644において決定される方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表9a〜9fに示す通りである方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPに対して相対的な重みが割り当てられ、該相対的な重みは概ね表11に示す通りである方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、および rs6097801において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、および rs9944913において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、および rs9944913において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834において決定される方法。
- 請求項1〜9または請求項15〜16の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、SNPであるrs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
- 請求項9〜41の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表18a〜sおよび表19a〜hに示す通りである方法。
- 請求項9〜41の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPに対して相対的な重みが割り当てられ、該相対的な重みは概ね表20〜表36に示す通りであり、該選択される表は遺伝子型が決定されたSNPに対応する方法。
- 請求項14〜43の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、前記患者から得られている核酸含有サンプルから決定される方法。
- 請求項1〜44の何れか1項に記載の方法であって、前記遺伝子型を決定することは、制限断片長多形(RFLP)解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析(SSCP)、ミスマッチの化学的開裂(CCM)、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用することを含んでなる方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記遺伝子型は、少なくとも一対のPCRプライマーおよび少なくとも一つのプローブを使用して決定される方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記アレイは、遺伝子アレイ、遺伝子チップ、DNAアレイ、DNAマイクロアレイ、TaqManオープンアレイ、およびビーズアレイからなる群から選択される方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記アレイがTaqManオープンアレイである方法。
- 請求項1〜43の何れか1項に記載の方法であって、前記1以上のSNPにおいて前記患者の遺伝子型を決定することは、
(i)前記患者から得られたサンプルからDNAを得ることと;
(ii)任意に該DNAを増幅することと;
(iii)前記DNAまたは増幅されたDNAを、前記1以上のSNPのアイデンティティーを決定するために、制限断片長多形(RFLP)解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析(SSCP)、ミスマッチの化学的開裂(CCM)、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法にかけること
を含んでなる方法。 - 請求項47に記載の方法であって、前記アレイは、前記1以上のSNPのアイデンティティーを決定するために適した複数のプローブを含んでなる方法。
- 請求項1〜50の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者は未処置の患者である方法。
- 請求項1〜50の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者は以前に酢酸グラチラマーを投与されたことがある方法。
- 請求項1〜50の何れか1項に記載の方法であって、前記ヒト患者は、以前に酢酸グラチラマー以外の多発性硬化症薬を投与されたことがある方法。
- 請求項1〜53の何れか1項に記載の方法であって、前記1以上のSNPにおける前記患者の遺伝子型は、前記1以上のSNPと連鎖不平衡にあるSNPにおいて、前記患者の遺伝子型を決定することによって間接的に得られる方法。
- 多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、該キットは、下記からなる群から選択されるSNPに特異的な少なくとも一つのプローブを含んでなるキット: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。
- 多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、該キットは、下記からなる群から選択されるSNPを含むDNA切片を増幅するように設計された少なくとも一対のPCRプライマーを含んでなるキット: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051。
- 多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、該キットは、下記からなる群から選択される少なくとも一つののアイデンティティーを決定するために、制限断片長多形(RFLP)解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析(SSCP)、ミスマッチの化学的開裂(CCM)、遺伝子チップ、および変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)からなる群から選択される方法を実施するための試薬を含んでなるキット: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051。
- 請求項55または請求項56に記載のキットであって、該キットは、
(i)下記からなる群から選択されるSNPを含むDNA切片を増幅するように設計された少なくとも1対のPCRプライマーと: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277
431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051;
(ii)下記からなる群から選択されるSNPについて特異的な少なくとも一つのプローブ; rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051
を含んでなるキット。 - 多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、下記からなる群から選択される少なくとも一つのSNPのアイデンティティーを決定するために設計されたTaqManオープンアレイ検定のための試薬を含んでなるキット: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051。
- 請求項55〜59の何れか1項に記載のキットであって、更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するために、該キットを使用するための指示書を含んでなるキット。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、前記1以上の一塩基多形(SNP)が下記からなる群から選択されるキット:: rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、前記1以上の一塩基多形(SNP)が下記からなる群から選択されるキット:: rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、前記1以上の一塩基多形(SNP)が下記からなる群から選択されるキット:: rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs12256889、rs17771939、rs2511064、およびrs2521644。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、およびrs6097801。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834。
- 請求項55〜60の何れか1項に記載のキットであって、該キットは下記SNPにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット: rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
- 下記からなる群から選択されるSNPの遺伝子型を同定するためのプローブ: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。
- 下記からなる群から選択されるSNPの遺伝子型を同定するためのプローブ: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。
- 多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するためのキットであって:
a)少なくとも一つのSNPについて特異的な少なくとも一つのプローブ;
b)少なくとも一つのSNPを含んだDNA切片を増幅するように設計された少なくとも一対のPCRプライマー;
c)少なくとも一つのSNPを含んだDNA切片を増幅するように設計された少なくとも一対のPCRプライマー、および少なくとも一つのSNPについて特異的な少なくとも一つのプローブ;
d)少なくとも一つのSNPのアイデンティティーを決定するための、制限断片長多形(RFLP)解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析(SSCP)、ミスマッチの化学的開裂(CCM)、遺伝子チップ、および変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)からなる群から選択される方法を実施するための試薬;または
e)少なくとも一つのSNPのアイデンティティーを決定するために設計されたTaqManオープンアレイ検定のための試薬
を含んでなり、
前記少なくとも一つのSNPは下記からなる群から選択されるキット: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。 - 請求項88に記載のキットであって、前記少なくとも一つの一塩基多形(SNP)が
a)下記からなる群から選択されるか: rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327;
b)下記からなる群から選択されるか: rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939;または
c)下記からなる群から選択され: rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939、
好ましくは、前記キットは更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するために、該キットを使用するために指示書を含んでなるキット。 - 請求項88に記載のキットであって、前記少なくとも一つのSNPが、
a)rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939;
b)rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939;
c)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298;
d)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064;
e)rs12256889、rs17771939、rs2511064、およびrs2521644;
f)rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、および rs9508834;
g)rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913;
h)rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834;
i)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs994;
j)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834;
k)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、およびrs6097801;
l)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834;
m)rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913;
n)rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913;
o)rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913;
p)rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834;
q)rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834;
r)rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913;
s)rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801;
t)rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834;
u)rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834;または
v)rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913であり、
好ましくは、更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するために、該キットを使用するための指示書を含んでなるキット。 - 下記のa)およびb)の方法によって酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を治療することにおいて使用するための、酢酸グラチラマー、または酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物:
a)下記からなる群から選択される1以上の一塩基多形(SNP)において患者の遺伝子型を決定すること: rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051;および
b)前記遺伝子型が下記の通りであれば、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測された応答者として同定すること:
次のSNPにおいてAA: rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834;
次のSNPにおいてAT: rs12524041 もしくはrs7806265;
次のSNPにおいてAG: rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおいてAC: rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
次のSNPにおいてTT: rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995;
次のSNPにおいてGT: rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143;
次のSNPにおいてCT: rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603、
GG at rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051;
次のSNPにおいてCG: rs11618546 もしくはrs860722;
または
次のSNPにおいてCC: rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913。 - 請求項91に記載の使用のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、前記ヒト患者に対して、7日間に亘り前記医薬組成物の3回の皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を置いて投与するための、下記のようにして調製された酢酸グラチラマーまたは医薬組成物:
40mgの酢酸グラチラマーを含有する1mL水溶液の単位投与量形態として調製されたもの;
20mgの酢酸グラチラマーを含有する1mL水溶液の単位投与量形態として調製されたもの;
20mgの酢酸グラチラマーを含有する0.5mL水溶液の単位投与量形態として調製されたもの;
単剤療法として使用するために調製されたもの;または
少なくとも一つの他の多発性硬化症薬と併用して使用するために調製されたもの。 - ヒト患者の遺伝子型を決定する方法であって、ヒト患者の遺伝子型が下記の何れであるかを同定することを含んでなる方法:
次のSNPにおいてAA: rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834;
次のSNPにおいてAT: rs12524041 もしくはrs7806265;
次のSNPにおいてAG: rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626;
次のSNPにおいてAC: rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610;
次のSNPにおいてTT: rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995;
次のSNPにおいてGT: rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143;
次のSNPにおいてCT: rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603;
次のSNPにおいてGG: rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051;
次のSNPにおいてCG: rs11618546 もしくはrs860722;
次のSNPにおいてCC: rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913;
次のSNPにおいてAA: rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032;
次のSNPにおいてAG: rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834;
次のSNPにおいてAC: rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000;
次のSNPにおいてTT: rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913;
次のSNPにおいてGT: rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051;
次のSNPにおいてCT: rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995;
次のSNPにおいてGG: rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834;
次のSNPにおいてCG: rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくはrs933864;
または
次のSNPにおいてCC: rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995。 - 請求項91〜92の何れか1項に記載の使用のため、または請求項93に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、
前記患者の遺伝子型を決定することは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14またはそれ以上の前記SNPにおいて前記患者の遺伝子型を決定すること;好ましくは4、6、10、11、12または13の前記SNPにおいて前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなり;
または
前記遺伝子型は1以上の一塩基多形(SNP)において決定され、
a)は、次のSNPからなる群から選択され: rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327;
b)は、次のSNPからなる群から選択され: rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939;または
c)は、次のSNPからなる群から選択される; rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939。 - 請求項91〜94の何れか1項に記載の使用のため、または請求項93または請求項94に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、前記遺伝子型は下記のSNPにおいて決定される酢酸グラチラマーまたは医薬組成物:
a)rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939;
b)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939 およびrs9508834;
c)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939 およびrs17807327;
d)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs9508834 およびrs17807327;
e)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298;
f)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064;
g)rs12256889、rs17771939、rs2511064、およびrs2521644;
h)rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834;
i)rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913;
j)rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834;
k)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913;
l)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834;
m)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、およびrs6097801;
n)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834;
o)rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913;
p)rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913;
q)rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913;
r)rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834;
s)rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834;
t)rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913;
u)rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801;
v)rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834;
w)rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834;
または
x)rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。 - 請求項91〜95の何れか1項に記載の使用のため、または請求項93〜95の何れか1項に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPの各遺伝子型にスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表7a〜f、表9a〜f、表18a〜sおよび表19a〜hに示され;
または
前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各SNPに相対的な重みが割り当てられ、ここでの相対的な重みは表10〜11または表20〜36に示す通りであり;
前記選択される表は、遺伝子型が決定されたSNPに対応するものである酢酸グラチラマーまたは医薬組成物。 - 請求項4〜10の何れか1項に記載の使用のため、または請求項7〜10の何れか1項に記載の方法のための酢酸グラチラマーであって、前記遺伝子型は前記患者から得られている核酸含有サンプルから決定され;
ここで、前記遺伝子型を決定することは、制限断片長多形(RFLP)解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析(SSCP)、ミスマッチの化学的開裂(CCM)、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用することを含み;好ましくは、前記アレイは遺伝子アレイ、遺伝子チップ、DNAアレイ、DNAマイクロアレイ、TaqManオープンアレイおよびビーズアレイからなる群から選択され;より好ましくは、前記アレイはTaqManオープンアレイであり;最も好ましくは、前記アレイは1以上のSNPのアイデンティティーを決定するために適した複数のプローブを含んでなり;
前記遺伝子型は、少なくとも一対のPCRプライマーおよび少なくとも一つのプローブを使用して決定され、
前記1以上のSNPにおいて前記患者の遺伝子型を決定することは、
a)前記患者から得られているサンプルからDNAを得ること;
b)任意に、前記DNAを増幅すること;
c)前記1以上のSNPのアイデンティティーを決定するために、前記DNAまたは前記増幅されたDNAに、制限断片長多形(RFLP)解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析(SSCP)、ミスマッチの化学的開裂(CCM)、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を適用することを含み;
または、前記1以上のSNPにおける前記患者の遺伝子型は、前記1以上のSNPと連鎖不平衡にあるSNPにおいて、前記患者の遺伝子型を決定することによって間接的に得られる酢酸グラチラマー。 - 請求項91〜97の何れか1項に記載の使用または請求項93〜97の何れか1項に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは該酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって:前記ヒト患者は未処置の患者であるか;または前記ヒト患者は以前ン委酢酸グラチラマー以外の多発性硬化症薬を投与されたことがある酢酸グラチラマーまたは医薬組成物。
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