JP2011504925A - 臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させる方法 - Google Patents

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Abstract

臨床的に確実な多発性硬化症の発症のリスクを有する患者において、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させ、多発性硬化症およびその症状の長期の進行を遅延させる方法であって、該方法は、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に投与することにより、前記患者において臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させ、多発性硬化症およびその症状の長期の進行を遅延させることを含む。
【選択図】 なし

Description

関連出願
本願は、２００７年１１月２８日に提出された米国特許仮出願第６１／００４，７１０号、２００７年１２月３日に提出された第６１／００５，２７１号、２００７年１２月１１日に提出された第６１／００７，１４１号および２００８年９月１７日に提出された第６１／１９２，４５５号の利益を主張する。これらの内容は、その全体が本明細書の一部として援用される。
本願を通して、種々の出版物が括弧書きのアラビア数字により参照される。対応する参考文献の全体的な列挙は、特許請求の範囲の前の明細書の終わりに記載する。これらの出版物の開示は、本発明に関連する技術の状況をより完全に述べるためにその全体が本明細書の一部として援用される。
世界中で２００万を超える人が苦しんでおり、多発性硬化症（ＭＳ）は、成人によくある慢性の神経疾患の１つである。ＭＳは、脱髄により病理学的に特徴付けられる、慢性、炎症性の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。ＭＳは、自己免疫疾患としても分類される。
ＭＳ疾患活性は、頭蓋スキャンによりモニターすることができ、脳の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、能力障害の蓄積、ならびに再発の速度および重篤度が含まれる。Ｐｏｓｅｒ基準（１）により決定される臨床的に確実なＭＳの診断は、時間および場所を異にして、ＣＮＳにおける脱髄を示唆する少なくとも２の神経学的な事象を必要とする。最初の臨床症状（ＣＩＳ）は、ＭＳを示唆する単一症状の発作であり、例えば、視覚神経炎、脳幹症状、および部分的な脊髄炎である。第２の臨床発作を経験するＣＩＳ患者は、一般的に、臨床的に確実な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると考えられる。８０％を超える患者がＣＩＳおよびＭＳに発展するＭＲＩ領域を有する一方、約２０％は、自己限定性のプロセスを有する（２，３）。
５つの異なる疾患段階および／またはＭＳの型がある：
１）良性型多発性硬化症；
２）再発−寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）；
３）二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）；
４）進行性再発型多発性硬化症（ＰＥＭＳ）；および
５）一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）。
良性型多発性硬化症は、遡及的な診断であり、完全な回復を伴う１〜２の再燃、持続性の能力障害がないことおよび最初の発症後の１０〜１５年間疾患の進行がないことにより特徴付けられる。しかしながら、良性型多発性硬化症は、他の形態の多発性硬化症に進行し得る。
ＲＲＭＳに罹患している患者は、散発性の憎悪または再発、ならびに寛解の期間を経験する。軸索損失の病変および証拠は、ＲＲＭＳに罹患している患者に対するＭＲＩにおいて目に見えても見えなくてもよい。
ＳＰＭＳは、ＲＲＭＳから進行し得る。ＳＰＭＳに苦しんでいる患者は、再発、寛解の間のＲＲＭＳ患者より少ない程度の回復、ＲＲＭＳ患者より少ない頻度の寛解およびＲＲＭＳ患者より明白な神経の欠損を有する。脳梁、正中中枢（midline center）および脊髄の萎縮に対するマーカーである拡大された脳室は、ＳＰＭＳに罹患した患者のＭＲＩにおいて見られる。
ＰＰＭＳは、明瞭な発作または寛解がなく、増加性の神経欠損の安定した進行により特徴付けられる。脳の病変、散在性の脊髄損傷および軸索損失の検出は、ＰＰＭＳに罹患している患者のＭＲＩにおいて明らかになる。ＰＰＭＳは、寛解することなく増加性の神経損失の過程に沿って進行する間、急性憎悪の期間を有する。病巣は、ＰＰＭＳに罹患している患者のＭＲＩにおいて明らかになる（５）。
全てが同じアミノ酸配列を有するとは限らないポリペプチドの混合物であるグラチラマーアセテート（ＧＡ）は、商標名コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ：登録商標）として市販されている。ＧＡは、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシンおよびＬ−リジンを、それぞれ０．１４１、０．４２７、０．０９５および０．３３８の平均モル分率で含有するポリペプチドの酢酸塩を含んでなる。コパキソン（登録商標）の平均モル重量は、５，０００〜９，０００ダルトンである（６）。化学的に、グラチラマーアセテートは、指定されたＬ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジン、およびＬ−チロシンのポリマーのアセテート（塩）である。その構造式を以下に示す：
（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）ｘ・ｘＣＨ３ＣＯＯＨ
（Ｃ５Ｈ９ＮＯ４・Ｃ３Ｈ７ＮＯ２・Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３）ｘ・ｘＣＨＯ
ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９。
コパキソン（登録商標）（２０ｍｇグラチラマーアセテート注）は、ＲＲＭＳに罹患している患者に対する承認された治療法である。コパキソン（登録商標）の合成は、例えば、米国特許第３，８４９，５５０号、６，９３９，５３９号、５，８００，８０８号および７，１９９，０９８号に開示されている。４０ｍｇコパキソン（登録商標）の製剤は、米国特許公報ＵＳ２００７／０１６１５６６に開示されている。これらの出版物の全体の内容は、本明細書の一部として援用される。
ＲＲＭＳに罹患している患者における再発頻度の減少におけるコパキソン（登録商標）の効果は、よく確立されている（７，８）。２０および４０ｍｇ／日の皮下用量は、ＭＲＩにより測定した場合に、ＭＳ患者において亢進している病巣の全数を減少させることが示されている（８，９）。しかしながら、コパキソン（登録商標）による治療がＭＳの初期段階に苦しんでいる患者において効果的であるかどうかは、結論の出ていない課題である。さらに、初期段階においてＭＳ治療を開始することの利益に関して、医療および科学のコミュニティで論議されている。特に、初期の治療による利益が不都合よりまさるかどうか、コスト、治療の強力な副作用、および治療とは無関係に、無用な長期の治療によりさらなる事象に遭遇し得るという治療を受ける患者のリスクに関して課題が存在する（１０、１１および１２）。
本発明は、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させる方法を提供し、該方法は、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を患者に対して定期的に投与することにより、前記患者において臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させることを含んでなる。
本発明はさらに、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によりモニターされる疾患活性を減少させる方法を提供し、該方法は、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を患者に対して定期的に投与することにより、前記患者においてＭＲＩによりモニターされる疾患活性を減少させることを含んでなる。
本発明は、患者において多発性硬化症の症状の進行を低減させる方法も提供し、該方法は、患者における臨床的に確実な多発性硬化症の発症の前に、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に対して定期的に投与することにより、前記患者においてＭＳの症状の進行を低減させることを含んでなる。
本発明はさらに、多発性硬化症と一致する単一の臨床発作を経験し、多発性硬化症と一致する少なくとも１の病変を有する患者において、再発の頻度を減少させる方法も提供し、該方法は、患者において再発する時間を増大させるのに治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を、前記患者に定期的に投与することを含んでなる。
本発明は、多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象および少なくとも１の多発性硬化症の病変を示す患者において、臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させる方法を提供し、該方法は、臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させるのに治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を、前記患者に定期的に投与することを含んでなる。
本発明は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によりモニターされる疾患活性の進行を減少させるため、または臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、多発性硬化症の症状の進行を低減させるための、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させる医薬の製造におけるグラチラマーアセテートの使用も提供する。
本発明はさらに、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の高いリスクを有する患者の指標である、単一の脱髄事象および活性性の炎症性プロセスを経験した患者の治療のための医薬の製造におけるグラチラマーアセテートの使用も提供する。
本発明はさらに、多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象を経験し、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者の治療において使用するためのグラチラマーアセテートを提供する。
本発明はさらに、多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象を経験し、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者の治療のための医薬の製造における、グラチラマーアセテートの使用も提供する。
図１は、カプラン−マイヤー（Ｋａｐｌｅｎ−Ｍｅｉｅｒ）分析に基づいた、ＣＤＭＳに移行する時間を示す。２５％のところを見ると、グラチラマーアセテートは、プラセボにおける３３６日から７７２日にＣＤＭＳへの移行の時間を延長し、ＣＤＭＳの発症を遅くすることにおいて２倍以上の延長を示した。 図２は、カプラン−マイヤー生存曲線およびコックスモデルに対する対立解析によるログランク検定を示し、比例ハザード仮説に反する場合である。 図３は、最後に観察される値（ＬＯＶ）において検討した場合の、新規のＴ２病巣の全数を示す。 図４は、年１回比較した場合の新規のＴ２病巣の全数を示す。 図５は、年１回比較した場合のＩＴＴコホートにおける新規のＴ２病巣の全数を示す。 図６は、最後に観察される値（ＬＯＶ）において検討した場合の、新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数を示す。 図７は、年１回比較した場合の新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数を示す。 図８は、年１回比較した場合のＩＴＴコホートにおける新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数を示す。 図９は、２年間にわたってＭＲＳにより測定した場合の、ベースラインからのＮＡＡ／ＣＲ比の定量化を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させる方法を提供し、該方法は、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を患者に対して定期的に投与することにより、前記患者において臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させることを含んでなる。
本発明はさらに、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によりモニターされる疾患活性を減少させる方法を提供し、該方法は、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を患者に対して定期的に投与することにより、前記患者においてＭＲＩによりモニターされる疾患活性を減少させることを含んでなる。
本発明は、患者において多発性硬化症の症状の進行を低減させる方法も提供し、該方法は、患者における臨床的に確実な多発性硬化症の発症の前に、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に対して定期的に投与することにより、前記患者においてＭＳの症状の進行を低減させることを含んでなる。
前記方法の１つの実施形態において、発症は、５０％〜１１５％、または６０％〜１１５％、または７０％〜１１５％、または８０％〜１１５％、または９０％〜１１５％、または１００％〜１１５％、または１１５％遅延する。
前記方法のもう１つの実施形態において、投与の前に、患者は、多発性硬化症と一致する単巣性のまたは多巣性の神経学的な臨床エピソードを経験していない。
前記方法の１つの実施形態において、投与の前に、患者は、多発性硬化症を示唆する単一の臨床発作を経験している。
本発明はさらに、多発性硬化症を示唆する単一の臨床発作を経験し、多発性硬化症を示唆する少なくとも１の病変を有する患者において、再発の頻度を減少させる方法も提供し、該方法は、患者において再発する時間を増大させるのに治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を、前記患者に定期的に投与することを含んでなる。
前記方法の１つの実施形態において、再発までの時間は、５０％〜１１５％、または６０％〜１１５％、または７０％〜１１５％、または８０％〜１１５％、または９０％〜１１５％、または１００％〜１１５％、または１１５％増大する。
前記方法のもう１つの実施形態において、単一の臨床発作には、視神経炎の臨床エピソード、視覚のぶれ、複視、不随意性の早い目の動き、失明、平衡の欠如、振戦、運動失調、めまい、肢のおぼつかなさ、協調の欠如、１以上の四肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、感覚異常、焼けつくような感じ、筋肉の痛み、顔の痛み、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、焼けつくような三叉神経の痛み、発語の遅延、言語不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（切迫、頻尿、不完全な排尿および失禁が含まれる）、腸の問題（便秘、腸のコントロールの損失が含まれる）、インポテンス、性的欲求の低下、感覚の欠如、熱に対する敏感さ、短期記憶の損失、集中力の損失、または判断もしくは推論の損失が含まれる。
本発明は、多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象および少なくとも１の多発性硬化症の病変を示す患者において、臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させる方法も提供し、該方法は、臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させるのに治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を、前記患者に定期的に投与することを含んでなる。
前記方法のもう１つの実施形態において、投与の前に、患者は、ＭＲＩスキャンにより検出可能であり、多発性硬化症を示唆する少なくとも１の脳の病変を有する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記病変は、脳組織の炎症、髄鞘損傷または軸索損傷を伴う。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記病変は、脳のＭＲＩにおいて見られる脱髄している白質病変である。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記白質病変は、少なくとも直径３ｍｍである。
前記方法のもう１つの実施形態において、投与の前に、患者は、ＭＲＩスキャンにより検出可能な脳の病変を有していない。
前記方法のもう１つの実施形態において、定期的な投与は１日１回である。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記投与は皮下投与である。
前記方法のもう１つの実施形態において、グラチラマーアセテートの治療的に有効な量は、２０ｍｇである。
前記方法のもう１つの実施形態において、グラチラマーアセテートの治療的に有効な量は、４０ｍｇである。
もう１つの実施形態において、前記方法はさらに、コルチコステロイドの投与を含んでなる。
もう１つの実施形態において、前記方法はさらに、コルチコステロイドの静脈内投与を含んでなる。
前記方法のもう１つの実施形態において、症状の進行は、Ｋｕｒｔｚｋｅの拡大機能障害状態尺度（Expanded Disability Status Scale）（ＥＤＳＳ）スコアにより測定される場合、患者における多発性硬化症に関連する機能障害により評価され、患者における再発速度により評価され、また、患者におけるＭＲＩによりモニターされる疾患の活性の進行により評価される。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、患者の脳におけるＴ１ Ｇｄ増強病巣の平均累積数である。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、患者の脳におけるＴ１ Ｇｄ増強病巣の平均容積である。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、患者の脳におけるＴ１低強度病巣の平均累積数である。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、増強されたＴ１強調画像における低強度病巣の平均容積である。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、患者の脳における新規のＴ２病巣の平均数である。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、患者の脳における平均Ｔ２病巣容積である。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、患者においてＳＩＥＮＡ技術により測定される脳萎縮の速度である。
前記方法のもう１つの実施形態において、グラチラマーアセテートは単剤療法として投与される。
前記方法のもう１つの実施形態について、軸索の損傷は、患者において減少する。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＳにより患者において測定される場合のＮＡＡ／ＣＲ比は、時間をかけて増大する。
前記方法のもう１つの実施形態において、ＭＲＳにより患者において測定される場合のＮＡＡ／ＣＲ比は、前記患者において測定されるベースライン比に対して０．１３増大する。
前記方法のもう１つの実施形態において、確認された再発の頻度は、２〜３年の期間を超えて減少する。
前記方法のもう１つの実施形態において、疾患における能力障害の進行は、２〜３年の期間を超えて減少する。
前記方法のもう１つの実施形態において、新規のＴ２強調病巣の蓄積速度は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５０％減少する。さらなる実施形態において、新規のＴ２強調病巣の蓄積速度は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５０〜９０％減少する。さらなる実施形態において、新規のＴ２強調病巣の蓄積速度は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５０〜６０％減少する。さらなる実施形態において、新規のＴ２強調病巣の蓄積速度は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５８％減少する。
前記方法のもう１つの実施形態において、毎年発生する新規のＴ２病巣の数は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して減少する。
前記方法のもう１つの実施形態において、新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の数は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して、少なくとも５０％減少する。さらなる実施形態において、新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の数は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して、５０〜９０％減少する。さらなる実施形態において、新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の数は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して、５０〜６５％減少する。さらにもう１つの実施形態において、新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の数は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して、６１％減少する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は女性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも４０％低下する。さらなる実施形態において、前記患者は女性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４０〜６０％低下する。さらなる実施形態において、前記患者は女性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４５〜５５％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記患者は女性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４８％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は男性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも３５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は男性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して３５〜６０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は男性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４０〜５０％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は男性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４３％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は３０歳未満であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも４０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は３０歳未満であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４０〜６０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は３０歳未満であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５０〜６０％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は３０歳未満であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５３％低下する。
本発明のもう１つの実施形態において、前記対象は３０歳より高齢であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも２５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は３０歳より高齢であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して２５〜４５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は３０歳より高齢であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して３０〜４５％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は３０歳より高齢であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して３７％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療され、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも３０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療され、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して３０〜５０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療され、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して３５〜５０％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療され、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して３９％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療されず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも４５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療されず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４５〜８５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療されず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５０〜６０％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療されず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５４％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は、単巣性の視覚症状を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、単巣性の視覚症状を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５５〜８５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、単巣性の視覚症状を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５５〜７５％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は、単巣性の視覚症状を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して６６％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも６０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して６０〜９０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して６５〜８０％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して７１％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は、９以上のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、９以上のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５０〜９０％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、９以上のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５０〜６０％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は、９以上のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５８％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病変を呈さず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも３５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病変を呈さず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して３５〜６５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病変を呈さず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４０〜５０％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病変を呈さず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して４４％低下する。
前記方法のもう１つの実施形態において、前記対象は、９未満のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、９未満のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して５５〜８５％低下する。さらなる実施形態において、前記対象は、９未満のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して６５〜７５％低下する。さらにもう１つの実施形態において、前記対象は、９未満のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して６７％低下する。
本発明は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によりモニターされる疾患活性の進行を低減させるため、または臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、多発性硬化症の症状の進行を低減させるための、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させるための医薬の製造におけるグラチラマーアセテートの使用も提供する。
本発明はさらに、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の高いリスクを有する患者の指標である、単一の脱髄事象および活性性の炎症性プロセスを経験した患者の治療のための医薬の製造におけるグラチラマーアセテートの使用も提供する。
本発明はさらに、多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象を経験した患者、および臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者の治療において使用するためのグラチラマーアセテートを提供する。
本発明はさらに、多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象を経験した患者、および臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者の治療のための医薬の製造におけるグラチラマーアセテートの使用も提供する。
ここに記載する種々の要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。
定義
ここで使用する場合、ＭＳ（すなわち、臨床的に確実なＭＳ）の発症の危険にさらされている患者は、ＭＳに対するいずれかの既知の危険因子を呈している患者である。ＭＳに対する既知の危険因子には、最初の臨床症状（ＣＩＳ）のいずれか１つ、病変なしにＭＳを示唆する単一の発作、臨床的な発作なしの病変の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、または髄鞘のいずれかにおいて）、環境的な因子（地理的な位置、気候、食事、毒素、日光）（１６，１７，１８）、遺伝的な要素（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−αおよびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の違い）（１９，２０）、および免疫学的な要素（例えばエプスタイン−バーウイルスによるウイルス感染、高い結合活性のＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ１１４（Ｇｌｃ））（２１，２２，２３）が含まれる。
ここで使用する場合、最初の臨床症状（ＣＩＳ）は、
１）ＭＳを示唆する単一の臨床発作（ここでは、「最初の臨床事象」および「最初の脱髄事象」と互換性に使用される）、例えば、視神経炎の臨床エピソード、視覚のぶれ、複視、不随意性の早い目の動き、失明、平衡の欠如、振戦、運動失調、めまい、肢のおぼつかなさ、協調の欠如、１以上の四肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、感覚異常、焼けつくような感じ、筋肉の痛み、顔の痛み、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、焼けつくような三叉神経の痛み、発語の遅延、言語不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（切迫、頻尿、不完全な排尿および失禁が含まれる）、腸の問題（便秘、腸のコントロールの損失が含まれる）、インポテンス、性的欲求の低下、感覚の欠如、熱に対する敏感さ、短期記憶の損失、集中力の損失、または判断もしくは推論の損失、ならびに
２）ＭＳを示唆する少なくとも１の病変
を意味する。特別な例において、ＣＩＳの診断は、単一の臨床発作および少なくとも２のＭＳを示唆する直径６ｍｍ以上の病巣に基づいてよい。
ここで使用する場合、対象が臨床的に確実なＭＳ（ＣＤＭＳ）と一致する状態にあるかどうかを決定するために使用されるＰｏｓｅｒらにより定義された基準（１）は、
・２つの発作および２つの別々の病巣の臨床的な証拠、または
・２つの発作；１つの病巣の臨床的な証拠およびもう１つの分離した病巣の副臨床的な証拠である。
発作（憎悪、再燃、または再発）は、客観的な確証があってもなくても、症状または神経性の機能障害の突然の出現または悪化として臨床的に定義される。
病変の臨床的な証拠は、神経学的な試験により実証できる神経性の機能障害の徴候として定義される。もはや存在しなくても、有能な試験官によって過去に記録された場合、異常な徴候は臨床的な証拠を構成する。
病変の副臨床的な証拠は、臨床的な徴候を生じないが、過去に症状を引き起こしたまたは引き起こしていないＣＮＳの病巣の存在に対する種々の試験および方法による実証として定義される。そのような証拠は、温浴試験、誘発反応試験、神経画像処理、および専門的な神経学的評価に由来してよい。これらの試験は、神経学的な試験の拡張であり、実験室的な方法ではないと考えられる。（「副臨床的（paraclinical）」という用語は、補助的または付属的な立場と同列に、並んで、または対応付けられ、「準臨床的（subclinical）」の代わりに選択される）（１３）。
ここで使用する場合、ＳＩＥＮＡ（Structural Image Evaluation of Normalized Atrophy；正規化された萎縮の構造的な画像評価）方法（１４）は、患者における脳萎縮を測定するために使用される。脳萎縮は、軸索の傷害、脱髄および炎症により、ＭＳ患者において常に生じ、進行性に増大する。ＳＩＥＮＡの長期的な方法において、頭蓋の外部表面は、連続的な画像における一様な拘束として使用され、通常、Ｔ１強調画像において明瞭に見える。脳は、脳表面に対する３Ｄの三角形のメッシュモデリング、局所的な拘束（local constraint）および全体的な拘束（global constraint）のバランスをとる方法ならびに局所しきい値（local threshold）および脳表面を確実に検出するための平滑因子の使用により、脳でない部分と区別される。一度、脳の表面が１回の走査において見つけられると、プログラムは、その後、通常のベクトルの相関を使用して、表面の点の位置をサブピクセルの正確さで見出す（２つの異なる時間点における走査の間で）。これは、その後、パーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）に変換される。ＰＢＶＣの精度および正確さは、約０．２％であり；おそらく一連の取得時間がより短く、それにより動作の人為的影響が低減されるため、よりよい精度は、より厚い切片で達成される。
ここで使用する場合、Ｇｄ増強病巣という用語は、血液脳関門の崩壊の結果として生じる病変を意味し、ガドリニウム造影剤を使用した対比研究に現れる。Ｇｄ増強病巣は、典型的に、病巣形成の６週間以内に生じるため、ガドリニウム増強は、病巣の年齢に関する情報を提供する。
ここで使用する場合、Ｔ１強調ＭＲＩ画像という用語は、病巣が可視化されることによりＴ１コントラストが強調されるＭＲ画像を意味する。Ｔ１−ＭＲＩ強調画像における異常な領域は、「低強度（hypointense）」であり、暗い点として現れる。これらの点は、一般的に、より古い病巣である。
ここで使用する場合、Ｔ２強調ＭＲＩ画像という用語は、病巣が可視化されることによりＴ２コントラストが強調されるＭＲ画像を意味する。Ｔ２病巣は、新規の炎症活性を意味する。
ここで使用する場合、神経学的な機能障害は、以下に示すもののいずれか１つを意味する（１４）：視覚のぶれ、複視、視覚神経炎、不随意性の早い目の動き、失明、平衡の欠如、振戦、運動失調、めまい、肢のおぼつかなさ、協調の欠如、１以上の四肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、感覚異常、焼けつくような感じ、筋肉の痛み、顔の痛み、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、焼けつくような三叉神経の痛み、発語の遅延、言語不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（切迫、頻尿、不完全な排尿および失禁が含まれる）、腸の問題（便秘、腸のコントロールの損失が含まれる）、インポテンス、性的欲求の低下、感覚の欠如、熱に対する敏感さ、短期記憶の損失、集中力の損失、または判断もしくは推論の損失。
本発明は、以下の実施例の節において説明される。この節は、本発明の理解を助けるために記載され、後に示す特許請求の範囲における発明に限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
例１：
最初の臨床症状（ＣＩＳ）を示す患者をグラチラマーアセテート（ＧＡ）で治療した場合の、ＣＤＭＳに移行する時間における効果の評価
臨床試験は、プラセボと比較して、Ｐｏｓｅｒにより決定されたＣＤＭＳに移行する時間に対するＧＡによる治療の影響を評価するために、二重盲検で行われた。
方法
１８歳〜４５歳の４８１人の対象であって、ＭＳを示唆する単一の明確な単巣性の神経学的事象を呈し、直径６ｍｍ以上を測定するスクリーニングＭＲＩにおいて、ＭＳが疑われる少なくとも２の大脳の病変を有する対象が含まれ、２０ｍｇのＧＡを投与される群とプラセボ群に等しい数でランダム化される。対象は、ベースラインにおいて、試験薬物の初回の投与を受ける。２０ｍｇＧＡ製剤は、テバファーマシューティカルインダストリーズＬｔｄ．，イスラエルにより製造されたプレフィルドシリンジを用いて、皮下経路により１日１回投与される。対象は、研究センターにおいて、ベースライン、１ヶ月、３ヶ月、その後３ヶ月おきに評価される。
二重盲検相の期間は、３６ヶ月（３年）または患者がＣＤＭＳに移行するまでのいずれか早い方である。
ＣＤＭＳへの移行は、対象の症状が客観的に観察される神経学的な変化を伴った場合に記録され、以下と一致する：
ａ）ＥＤＳＳスコアにおける少なくとも０．５の増加、または７の機能的な系（ＦＳ）における２以上のスコアの１グレードの増大
ｂ）先行する評価と比較した場合に、ＦＳの１つのスコアにおける２グレードの増大。
対象は、熱または他の医学的な異常のようないずれかの急性の代謝性の変化を経験しているべきではない。腸／膀胱機能における変化または認知機能における変化は、完全にＥＤＳＳまたはＦＳスコアにおける変化の原因というわけではない。
結果
試験期間の間、ＧＡ治療は、臨床的に明確なＭＳへの移行を遅延させた。特に、２つの試験群にランダム化された全４８１人の対象を含む試験は、ＣＤＭＳへの四分位数時間（quartile time）の１１５％の延長を示し、プラセボが３３６日であるのに対し、ＧＡ治療群は７２２日であった。グラチラマーアセテートは、臨床的に確実なＭＳ（ＣＤＭＳ）に発展するリスクを４４％低下させた（危険率０．５６）。詳細な実験データは、表１および２ならびに図１および２に示されている。図２は、カプラン−マイヤー生存曲線および対立解析によるコックスモデルに対するログランク検定を示し、比例ハザード仮説に反する場合である。
Figure 2011504925
コックス比例ハザード仮説検定のｐ値＝０．３３→比例ハザード仮説に反しない。
Figure 2011504925
結論
ＭＳを示唆するＣＩＳを示す人をＧＡで治療した場合、臨床的に確実なＭＳの発症が有意に遅延した。
例２：
最初の臨床症状（ＣＩＳ）を示す患者をグラチラマーアセテート（ＧＡ）で治療した場合の、臨床パラメータおよびＭＲＩパラメータにおける効果の評価
臨床試験は、臨床パラメータおよびＭＲＩパラメータにおけるＧＡの効果を評価するために、３年以内のプラセボ対照試験期間の時間枠で実施された。
方法
１８歳〜４５歳の４８１人の対象であって、ＭＳを高度に示唆する単一の明確な単巣性の神経学的事象を呈し、直径６ｍｍ以上を測定するスクリーニングＭＲＩにおいて、ＭＳが高度に疑われる少なくとも２の大脳の病変を有する対象が含まれ、２０ｍｇのＧＡを投与される群とプラセボ群に等しい数でランダム化される。対象は、ベースラインにおいて、試験薬物の初回の投与を受ける。２０ｍｇＧＡ製剤は、テバファーマシューティカルインダストリーズＬｔｄ．，イスラエルにより製造されたプレフィルドシリンジを用いて、皮下経路により１日１回投与された。二重盲検相の期間は、３６ヶ月（３年）または対象がＣＤＭＳに移行するまでのいずれか早い方である。
臨床パラメータおよびＭＲＩパラメータにおける二重盲検相の間の、プラセボに対するＧＡ治療の効果は、以下のように評価される：ＣＤＭＳに移行する患者の割合；プラセボ対照相の間に行われる最後のスキャンにおいて観察される新規のＴ２病巣の全数；毎年の新規のＴ２病巣の全数；ＩＴＴコホートにおける毎年の新規のＴ２病巣の全数；プラセボ対照相の間に行われる最後のスキャンにおいて観察される新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数；毎年の新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数；ＩＴＴコホートにおける毎年の新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数；ＳＩＥＮＡ技術（１４）に従って測定される脳容積における、二重盲検相の間に行われる最後のスキャンに対するベースラインからの変化により定義される脳萎縮。
結果
試験期間の間に、ＧＡ治療は、臨床的に確実なＭＳの発症速度を減少させ、脳内のＭＲＩにより検出される新規の病巣の蓄積を減少させ、脳萎縮のレベルを低下させた。特に、カプラン−マイヤー評価に基づいて、３年にわたるＣＤＭＳの発症の可能性は、プラセボ群における６５％からＧＡ群における３６．４％まで、治療により減少した。２年の研究の終わりに、治療群における患者の２５％がＣＤＭＳを発症したのに対し、プラセボ群では４３％であった。さらに、ＭＲＩにより検出される新規の病巣の数は、以下に示すように、ＧＡ治療群において有意に低い。
新規のＴ２病巣（ＬＯＶ）の全数
グラチラマーアセテートの投与を受けている患者は、プラセボ対照相の最後に観察される値（ＬＯＶ）において検討した場合に、新規のＴ２強調病巣の累積数の有意な減少を経験した。結果は、グラチラマーアセテート治療による新規のＴ２病巣の速度の減少において、５８％の治療効果を示す（プラセボ群１．８に対して、２０ｍｇグラチラマーアセテートで治療した患者は０．７；図３および表３を参照されたい）。
Figure 2011504925
年１回比較される新規のＴ２病巣の全数
新規のＴ２病巣の年１回の比較は、１２ヶ月目に試験される場合、患者は、プラセボ群と比較して６倍の減少の利益を得たことを示す。２４ヶ月目において、患者は、プラセボ群と比較して、新規のＴ２病巣の数が減少し続けた（４倍）（図４を参照されたい）。
年１回比較される新規のＴ２病巣の全数（ＩＴＴコホート）
ＩＴＴコホート内の新規のＴ２病巣の年１回の比較は、１２ヶ月目に試験される場合、患者は、プラセボ群と比較して３倍を超える減少の利益を得たことを示す。２４ヶ月目において、患者は、プラセボ群と比較して、新規のＴ２病巣の数が減少し続けた（約４倍）（図５を参照されたい）。
新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣（ＬＯＶ）の全数
グラチラマーアセテートは、プラセボ群と比較した場合、最後に観察される値（ＬＯＶ）において、新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の累積数を６１％減少させることにおいても有効であった（グラチラマーアセテートで治療された患者は０．４６であり、プラセボ群は１．１９であった；図６を参照されたい）。
年１回比較される新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数
新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の年１回の比較は、１２ヶ月目に試験される場合、プラセボ群と比較して、患者は４．８倍を超える減少の利益を得たことを示す。２４ヶ月目において、プラセボ群と比較して、患者は、新規のＴ２病巣の数が減少し続けた（約３．８倍）（図７を参照されたい）。
年１回比較される新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の全数（ＩＴＴコホート）
ＩＴＴコホート内の新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の年１回の比較は、１２ヶ月目に試験される場合、患者は、プラセボ群と比較して４．５倍を超える減少の利益を得たことを示す。２４ヶ月目において、患者は、プラセボ群と比較して、新規のＴ２病巣の数が減少し続けた（約３倍）（図８を参照されたい）。
結論
多発性硬化症を示唆するＣＩＳを呈する人における、ＧＡを用いた３年を超える期間にわたる治療は、臨床的に確実なＭＳの発症の速度を有意に低下させ、脳内のＭＲＩで検出可能な新規の病変の出現を減少させ、脳内の病巣領域の累積を減少させ、プラセボ患者と比較して脳萎縮を低下させた。これらの結果は、ＭＳを発症するリスクの高い人におけるＧＡ治療が、臨床的に確実なＭＳの出現を低下させ、これらの人における不可逆的な脳障害を防止する効果的な方法であることを示す。
例３：
異なる個体群統計および亜群を示す人におけるグラチラマーアセテート（ＧＡ）治療の効果の評価
有効性の主要評価項目に関する亜群分析は、最初の発作の発生時において、個体群統計およびＣＩＳ特性（性別、年齢、単巣性症状の型および最初の発作に対するステロイド治療）、ならびに試験ベースラインにおけるＭＲＩ所見（疾患蔓延度／活性）に関して行われた。
４年後、試験が開始され、仮の分析（ＩＡ）に対する統計分析計画（ＳＡＰ）が終了する数ヶ月前に、欧州医薬局（ＥＭＥＡ）は、ＭＳについて行っている研究が実施されたのに伴ってガイドラインを修正した（２００７年６月）。修正版では、ＣＩＳ集合における研究について、以下のように言及している：「ＣＩＳにおいて、第２の臨床発作の発現の遅延は、機構的な観点から妥当であるが、限定された臨床的な妥当性である。２〜３年を超える期間、意味のある持続した再発比率により有効性を示す必要があり、能力障害の蓄積の減少を評価することを勧める。ＣＩＳを伴う患者において、再発比率およびさらなる再発を生じない患者の割合は、第２の臨床事象の代わりに好ましい有効な項目である。他のＭＳ形態の場合、能力障害の蓄積は、評価されるべき適切な効力パラメータが考慮される。」。
上記の観点から、ポスト−ｈｏｃ分析は、以下の指標に対して行われた：
・確認された再発の数
・疾患傷害の進行。
以下のポスト−ｈｏｃ分析のいずれに対しても、多様性に対する補正は行われなかった。
１．主要な指標の亜群分析：性別、年齢、単巣性症状の型および最初の発作に対するコルチコステロイドの使用は、主要な分析に関する限り、コックス比例ハザードモデルに使用された。ベースラインにおけるＭＲＩ活性に従って行われるＣＤＭＳに移行する対象の集合の亜群分析は、第４の２次的な指標における場合、ロジスティック回帰を用いて分析された。
２．再発の数：プラセボ対照相の間、試験全体の間および年１回の再発数の分析は、ポイズン回帰を用いて行われた。
３．慢性の拡張された能力障害状態の規模（ＥＤＳＳ）の進行までの時間：能力障害の進行は、少なくとも６ヶ月空けた２つの連続した測定にわたって持続するＥＤＳＳにおいて、少なくとも１点が悪化することとして定義された。慢性のＥＤＳＳ進行までの時間の分析は、コックス比例ハザードモデルを用いて行われた。
試験設計によると、全てのプラセボ対象は、ＣＤＭＳへの移行時（Ｐｏｓｅｒ）または試験の３年後に、積極的な治療に切り替えられるため、薬物に曝露される期間に依存する指標は、場合によっては偏りが生じる。それ故、この指標は、ＩＡのカットオフデータにより入手可能な試験の全期間のデータについてのみ計算され、分析される（プラセボ対照およびオープンラベル相の組み合わせ）。
ベースライン個体群統計および疾患特性は、２つの群間で比較された。この試験は、女性６５．４％および男性３４．６％からなるコパキソン（登録商標）群と、女性６８．５％および男性３１．５％からなるプラセボ群で構成された。平均（ＳＤ）年齢は、コパキソン（登録商標）群について３１．５（６．９）歳、プラセボ群について３０．８（７．０）歳であった。治療群は、それらのＣＩＳ特性において比較可能である：第１の症状までの時間、第１の症状の結果の分布および最初の発作における単巣性症状の型の分布。各群の約１／３の対象について、単巣性症状は大脳に由来するものであり、１／３は視覚に由来するものであり、１９％は脊髄に由来するものであり、１２％以下は脊髄に由来するものであるか大脳に由来するものであるか未確定であった。ベースラインにおけるＭＲＩ測定は、２つの群について比較可能であった（表４を参照されたい）。ベースラインにおけるＥＤＳＳスコア（表４）は、両群について類似であった（中央値１．００；０．０〜５．０の範囲）。
Figure 2011504925
結果
４８１対象の試験集合（コパキソン（登録商標）：ｎ＝２４３；プラセボ：ｎ＝２３８）は、ポスト−ｈｏｃにおいて、主要な指標、３年間にＣＤＭＳに移行するリスクを分析するための亜群に分けられた。亜群は、発症時における個体群統計およびＣＩＳ特性（性別、年齢、単巣性症状の型および最初の発作に対するステロイド治療）、ならびに試験ベースラインにおけるＭＲＩ所見（疾患蔓延度／活性）に対して作られた。結果は、表４にまとめる。
脳または脊髄の臨床症状の亜群が少ないため、分析は、他の３つの亜群の単巣性症状に対してのみ行われた。
個体群統計および疾患ベースライン因子による、３年以内にＣＤＭＳに移行するリスクの亜群分析では、評価されたほとんどの亜群においてコパキソン（登録商標）の有意な効果が示された（表５および表６）。
Figure 2011504925
Figure 2011504925
主要な分析に関する限り、コックス比例ハザードモデルを使用することは、４８％の有意なリスク低下が女性について示され、若い患者（３０歳未満）については５３％の軽減が示され；男性については４３％、３０歳を超える患者については３７％のボーダーラインの有意なリスク低下が得られた。最初の発作に対してコルチコステロイド治療をしたまたはしない患者については、それぞれ３９％および５４％の有意なリスク低下が得られ、単巣性の視覚症状を呈する患者については６６％のリスク低下を示した（表５）。
ベースラインにおけるＭＲＩ疾患活性に関して、コパキソン（登録商標）治療群とプラセボを比較したロジスティック回帰の結果（表６）は、ＭＲＩ活性疾患を有する患者について、有意且つ明白なコパキソン（登録商標）の効果を示した。Ｔ１ガドリニウム（Ｇｄ）増強を有する患者について７１％、９以上のＴ２病巣を有する患者について５８％のリスク低下が得られた。コパキソン（登録商標）は、ランダム化においてＭＲＩ活性疾患がより少ない患者においても効果を有する。増強のない患者は、４４％の有意なリスク低下を示し、９未満のＴ２病巣を有する患者は、６７％のボーダーラインの有意なリスク低下を示した。
例４：
多発性硬化症（ＭＳ）に罹患している患者における軸索の完全性の分析および核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によるグラチラマーアセテートの治療の分析
核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、拡散した軸索損傷を定量するための非侵襲性のインビボ方法を提供し、疾患測定基準の通常の病巣配向性の負荷によって捕捉されない。ＭＲＳ試験は、疾患の初期の段階であっても、多発性硬化症（ＭＳ）の患者における軸索の完全性の損失を示す。ＭＲＳ分析は、ＭＳを示唆する最初の臨床症状（ＣＩＳ）を有する対象においてグラチラマーアセテートによる治療が軸索傷害を減少または遅延させることができるかどうかに関して調べることが可能である。
単一ピクセル核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）試験は、ベースラインにおいて、およびその後の年１回行われた。スキャンは、局所的に定量され、ＭＲＳユニット（モントリオール）に送られ、受け入れ可能であると判断されるか、または再度行う必要がある（取得または分析）。ＭＲＳ指標は、時間に対するＮ−アセチルアスパラギン酸／クレアチン（ＮＡＡ／Ｃｒ）比の変化である。ＮＡＡは、ニューロン組織においてのみ見られ、ニューロン完全性のマーカーであり；脳に対するほとんどの型の傷害により減少する。Ｃｒは、相対的に安定であるため、内標準としてよく使用される。
ＭＲＳスキャンは、Ｔ２強調高速スピン時間エコー（ＦＳＥ／ＴＳＥ）スキャンの後、およびガドリニウム注入の前に行われた。ＭＲＳデータは、９−１８０−１８０（ＰＲＥＳＳ）容積選択シーケンスを用いて中枢の白質領域から得られ、長いエコー時間（ＴＲ２０００，ＴＥ２７２）を用いて、脳梁体上の中心に位置する１００ｍｍ×１００ｍｍ×２０ｍｍ（８０〜１００ｍｍ×８０〜１００ｍｍ×２０ｍｍの範囲）の容積を励起させる。取得領域の回転は、主要な画像シリーズに関しては同じであった。切片領域は、脳梁の上部を通るＴ２強調ＦＳＥ／ＴＳＥ切片に位置し、最も上部の切片より上の１つの切片には、側脳室が見える。脳の中心線が前記領域の中心を通るように、前記領域は、左右の中心であった。前記領域は、前端および後端は頭蓋から等距離になるように前後に位置する。
結果
時間に対するベースラインからのＮＡＡ／ＣＲ比の定量は、グラチラマーアセテートの保護性および修復性の効果を示す。グラチラマーアセテートでの治療は、疾患の早期の段階においても、軸索損傷を減少させ、脳におけるニューロンの保存を助ける。グラチラマーアセテートで治療された患者は、１２および２４ヶ月目のＮＣＡＡ／Ｃｒ比に関して有意な増大（約０．１５）を示した一方、プラセボ群は、ベースライン値からの時間に対するＮＣＡＡ／Ｃｒにおいて著しい減少を示した（１２および２４ヶ月目においてそれぞれ−０．３５および−０．２５、図９を参照されたい）。
例５：
ＭＳの長期の進行において最初の臨床症状（ＣＩＳ）を示す患者におけるグラチラマーアセテート（ＧＡ）治療の効果
臨床試験は、５年の時間枠の中で、早いまたは遅いＧＡでの治療の神経保護の効果を評価するために行われ、集積された不可逆的な脳組織障害を測定する臨床的パラメータおよびＭＲＩパラメータにより示された。
方法
１８歳〜４５歳の４８１人の対象であって、ＭＳを示唆する単一の明確な単巣性の神経学的事象を呈し、直径６ｍｍ以上を測定するスクリーニングＭＲＩにおいて、ＭＳが高度に疑われる少なくとも２の大脳の病変を示す対象が含まれ、２０ｍｇのＧＡを投与される群とプラセボ群に等しい数でランダム化される。
ＣＤＭＳへの移行後または治療開始３年後のいずれか早い方において、試験における全ての対象は、積極的な治療に移行する。既に２０ｍｇＧＡを投与されている対象は、続けて積極的な治療を行い、プラセボの対象は２０ｍｇＧＡに切り換えられ、全治療期間を６０ヶ月（５年）とした。対象は、ベースライン、１ヶ月目、３ヶ月目およびその後３ヶ月おきに研究センターにおいて評価される。Ｔ１およびＴ２項目のＭＲＩ評価は、スクリーニング、ベースライン、３ヶ月目、およびＣＤＭＳに移行するまでまたは３年経過するまでのその後の３ヶ月おきに評価される。付加的なＭＲＩ評価は、その前の月にＭＲＩが行われなかった場合にのみ、ＣＤＭＳへの移行と同時に行われる。ＭＲＩはその後、次の予定された来診日およびその後の６ヶ月おきに行われる。３年後に移行しない対象については、積極的な治療への切り換えと同時に６ヶ月おきに行われる。
正規化された萎縮の構造的な画像評価（ＳＩＥＮＡ）技術によって脳容積の変化により測定される脳萎縮は、ベースライン、１２ヶ月おきおよびＣＤＭＳに移行するときに評価される。
ブラックホールの容積は、ベースラインおよび６ヶ月ごとに評価される。
新規のＴ１強調低強度病巣の数は、６ヶ月ごとに評価される。
試験的な指標は、臨床パラメータおよびＭＲＩパラメータにより示される神経保護性の効果を評価するために定義され、最初にＧＡ治療を指定された群とプラセボ治療を受けるようにランダム化された群（ＧＡでの治療を遅く開始する）とを比較する。５年のデータのコホートは、予測のために使用され得る。
試験的な指標のリストを以下に示す：
１）５年間の期間におけるランダム化からＣＤＭＳに移行するまでの時間；
２）５年間の治療期間にＣＤＭＳへ移行する患者の割合；
３）５年の再発割合；５年間の期間の各来診時に新規のＴ２領域の繰り返し測定分析；
４）各来診時におけるＴ２病巣容積のベースラインからの変化の繰り返し測定分析；
５）脳萎縮：各来診時における脳容積のベースラインからの変化の繰り返し測定；
６）５年の期間の各来診時における新規のＴ１ガドリニウム増強病巣の全数の繰り返し測定分析；
７）５年の期間の各来診時におけるＴ１ガドリニウム増強病巣のベースラインからの変化の繰り返し測定分析；
８）５年の期間の各来診時における増強されたＴ１強調画像における低強度病巣の容積（「ブラックホール」）のベースラインからの変化の繰り返し測定分析；
９）５年の期間の各来診時における新規のＴ１低強度病巣の全数の繰り返し測定分析；
１０）各来診時におけるＭＳＦＣスコアのベースラインからの変化の繰り返し測定；
１１）各来診時におけるＥＤＳＳスコアのベースラインからの変化の繰り返し測定；
１２）プラセボ対照期間の間または５年間の期間にランダム化からＣＤＭＳに移行するまでの時間；
また、２成分の共変動としての抗ＭＢＰ抗体およびベースライン抗ＭＯＧも測定される。
結果
早く治療した群は、ＧＡでの治療を遅く開始した群と比較して、５年の期間におけるランダム化からＣＤＭＳに移行するまでの時間は増大し；５年の治療期間の間にＣＤＭＳへ移行する患者の割合は減少し；５年の再発速度は減少し；脳萎縮のレベルは低下し；機能障害のレベルは低下する（ＥＤＳＳスコアにより測定した場合）。
結論
最初にＧＡ治療群に割り当てられた群をプラセボ治療を受けるようにランダム化された（ＧＡでの治療を遅く開始した）群と比較すると、早くＧＡ治療を受けた場合は、臨床パラメータおよびＭＲＩパラメータにより示されるように、有意な神経保護効果が認められる。これらの結果は、早い、診断前すなわちｐｒｅ−ＣＤＭＳのＧＡ治療は、ＭＳ症状および機能障害の進行において長期の利益を与えることを示す。
考察
ここで示される結論は、ＭＳを示唆する単一の最初の臨床症状（ＣＩＳ）を呈する患者にＧＡを投与した場合、臨床的に確実な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発症を遅延させることを示す。ＭＳは進行性の疾患であり、単一のＣＩＳは、単一のＣＩＳを生じる前に始まった疾患の症状である。それ故、単一のＣＩＳは、記載した臨床試験における参照の有用な点であるが、疾患の開始ではない。ＭＳに対する既知の危険因子があり、これらには、最初の臨床症状（ＣＩＳ）、病変なくＭＳを示唆する単一の発作、臨床的な発作なしの病変の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、または髄鞘）、環境的な因子（１６、１７、１８）、遺伝的な要素（１９、２０）および免疫学的な要素（２１、２２、２３）が含まれる。
それ故、ここでの結論は、既知の危険因子のいずれかを有する対象に対するＧＡの投与が、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させ、多発性硬化症の進行およびその症状を長期にわたって遅延させることを示す。ＧＡでの早い治療は、ＣＤＭＳへの移行に対する保護を示した。それ故、結果は、ＭＳを示唆する第１の臨床事象を有する患者のＧＡ治療の有効性を示す。
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Claims (53)

  1. 臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させる方法であって、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に定期的に投与することにより、前記患者において臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させることを含む方法。
  2. 臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によりモニターされる疾患の活性の進行を低減させる方法であって、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に対して定期的に投与することにより、前記患者においてＭＲＩによりモニターされる疾患活性の進行を低減させることを含む方法。
  3. 患者において多発性硬化症の症状の進行を低減させる方法であって、患者における臨床的に確実な多発性硬化症の発症の前に、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に対して定期的に投与することにより、前記患者においてＭＳの症状の進行を低減させることを含む方法。
  4. 請求項１に記載の方法であって、前記発症は５０％遅延する方法。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、投与の前に、前記患者は、多発性硬化症を示唆する単巣性または多巣性の神経学的な臨床エピソードを経験していない方法。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、投与の前に、前記患者は、多発性硬化症を示唆する単一の臨床発作を経験している方法。
  7. 多発性硬化症を示唆する単一の臨床発作を経験し、多発性硬化症を示唆する少なくとも１の病変を有する患者において、再発の頻度を減少させる方法であって、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に定期的に投与することにより、前記患者において再発するまでの時間を増大させることを含む方法。
  8. 請求項７に記載の方法であって、前記再発するまでの時間は５０％増大する方法。
  9. 請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法であって、前記単一の臨床発作には、視神経炎の臨床エピソード、視覚のぶれ、複視、不随意性の早い目の動き、失明、平衡の欠如、振戦、運動失調、めまい、肢のおぼつかなさ、協調の欠如、１以上の四肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、感覚異常、焼けつくような感じ、筋肉の痛み、顔の痛み、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、焼けつくような三叉神経の痛み、発語の遅延、言語不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（切迫、頻尿、不完全な排尿および失禁が含まれる）、腸の問題（便秘、腸のコントロールの損失が含まれる）、インポテンス、性的欲求の低下、感覚の欠如、熱に対する敏感さ、短期記憶の損失、集中力の損失、または判断もしくは推論の損失が含まれる方法。
  10. 多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象および少なくとも１の多発性硬化症の病変を示す患者において、臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させる方法であって、治療的に有効な量のグラチラマーアセテートを含んでなる医薬組成物を前記患者に定期的に投与することにより、臨床的に確実な多発性硬化症の進行を遅延させること含む方法。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、投与の前に、前記患者は、ＭＲＩスキャンにより検出可能であり、多発性硬化症を示唆する少なくとも１の脳の病変を有する方法。
  12. 請求項１１に記載の方法であって、前記病変は、脳組織の炎症、髄鞘損傷または軸索損傷を伴う方法。
  13. 請求項１１に記載の方法であって、前記病変は、脳のＭＲＩにおいて見られる脱髄している白質病変である方法。
  14. 請求項１３に記載の方法であって、前記白質病変は少なくとも直径３ｍｍである方法。
  15. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、投与の前に、前記患者は、ＭＲＩスキャンにより検出可能な脳の病変を有していない方法。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記定期的な投与は１日１回である方法。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記投与は皮下投与である方法。
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、前記グラチラマーアセテートの治療的に有効な量は２０ｍｇである方法。
  19. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、前記グラチラマーアセテートの治療的に有効な量は４０ｍｇである方法。
  20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法であって、コルチコステロイドの投与をさらに含んでなる方法。
  21. 請求項２０に記載の方法であって、前記コルチコステロイドは静脈内に投与される方法。
  22. 請求項３に記載の方法であって、症状の進行は、Ｋｕｒｔｚｋｅの拡大機能障害状態尺度（Expanded Disability Status Scale）（ＥＤＳＳ）スコアにより測定される場合、患者における多発性硬化症に関連する機能障害により評価され、患者における再発速度により評価され、または、患者におけるＭＲＩによりモニターされる疾患の活性の進行により評価される方法。
  23. 請求項２または２２に記載の方法であって、前記ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、前記患者の脳におけるＴ１ Ｇｄ増強病巣の平均累積数である方法。
  24. 請求項２または２２に記載の方法であって、前記ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、前記患者の脳におけるＴ１ Ｇｄ増強病巣の平均容積である方法。
  25. 請求項２または２２に記載の方法であって、前記ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、前記患者の脳におけるＴ１低強度病巣の平均累積数である方法。
  26. 請求項２または２２に記載の方法であって、前記ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、増強されたＴ１強調画像における低強度病巣の平均容積である方法。
  27. 請求項２または２２に記載の方法であって、前記ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、前記患者の脳における新規のＴ２病巣の平均数である方法。
  28. 請求項２または２２に記載の方法であって、前記ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、前記患者の脳における平均Ｔ２病巣容積である方法。
  29. 請求項２または２２に記載の方法であって、前記ＭＲＩによりモニターされる疾患の活性は、前記患者においてＳＩＥＮＡ技術により測定される脳萎縮の速度である方法。
  30. 請求項１〜１９および２２〜２９のいずれか１項に記載の方法であって、前記グラチラマーアセテートは単剤療法として投与される方法。
  31. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法であって、軸索の損傷が対象において減少する方法。
  32. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法であって、ＭＲＳにより対象において測定される場合のＮＡＡ／ＣＲ比は、時間をかけて増大する方法
  33. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法であって、ＭＲＳにより対象において測定される場合のＮＡＡ／ＣＲ比は、前記対象において測定されるベースライン比に対して０．１３増大する方法。
  34. 請求項３〜２２または３０のいずれか１項に記載の方法であって、確認された再発の頻度は、２〜３年の期間を超えて減少する方法。
  35. 請求項３〜２２または３０のいずれか１項に記載の方法であって、疾患における能力障害の進行は、２〜３年の期間を超えて減少する方法。
  36. 請求項２７に記載の方法であって、新規のＴ２強調病巣の蓄積速度は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５０％減少する方法。
  37. 請求項２７に記載の方法であって、毎年発生する新規のＴ２病巣の数は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して減少する方法。
  38. 請求項２５に記載の方法であって、新規のＴ１ Ｇｄ増強病巣の数は、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５０％減少する方法。
  39. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は女性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも４０％低下する方法。
  40. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は男性であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも３５％低下する方法。
  41. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は３０歳未満であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも４０％低下する方法。
  42. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は３０歳より高齢であり、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも２５％低下する方法。
  43. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療され、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも３０％低下する方法。
  44. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は、最初の発作に対してコルチコステロイドで治療されず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも４５％低下する方法。
  45. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は、単巣性の視覚症状を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５５％低下する方法。
  46. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも６０％低下する方法。
  47. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は、９以上のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５０％低下する方法。
  48. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は、Ｔ１ Ｇｄ増強病変を呈さず、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも３５％低下する方法。
  49. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象は、９未満のＴ２病巣を呈し、ＣＤＭＳに移行するリスクは、グラチラマーアセテートで治療しない対象と比較して少なくとも５５％低下する方法。
  50. 磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によりモニターされる疾患活性の進行を低減させるため、または臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者において、多発性硬化症の症状の進行を低減させるための、臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させるための医薬の製造におけるグラチラマーアセテートの使用。
  51. 臨床的に確実な多発性硬化症の発症の高いリスクを有する患者の指標である、単一の脱髄事象および活性性の炎症性プロセスを経験した患者の治療のための医薬の製造におけるグラチラマーアセテートの使用。
  52. 多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象を経験し、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者の治療において使用するためのグラチラマーアセテート。
  53. 多発性硬化症を示唆する第１の臨床的な事象を経験し、臨床的に確実な多発性硬化症の発症の危険にさらされている患者の治療のための医薬の製造における、グラチラマーアセテートの使用。
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