EA028572B1 - Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования - Google Patents

Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования Download PDF

Info

Publication number
EA028572B1
EA028572B1 EA201370178A EA201370178A EA028572B1 EA 028572 B1 EA028572 B1 EA 028572B1 EA 201370178 A EA201370178 A EA 201370178A EA 201370178 A EA201370178 A EA 201370178A EA 028572 B1 EA028572 B1 EA 028572B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
peptide
composition
glucagon
dried
buffer
Prior art date
Application number
EA201370178A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370178A1 (ru
Inventor
Стивен Престрельски
Джон Кинзелл
Original Assignee
Ксерис Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ксерис Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Ксерис Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201370178A1 publication Critical patent/EA201370178A1/ru
Publication of EA028572B1 publication Critical patent/EA028572B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2207—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к стабильным составам для парентеральной инъекции пептидных лекарственных средств и к способам применения таких стабильных составов. В частности, изобретение относится к стабильным составам для парентеральной инъекции глюкагона и к способам применения таких составов с глюкагоном для лечения гипогликемии, особенно тяжелой гипогликемии в чрезвычайных ситуациях.

Description

Согласно заявке на данное изобретение испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/451568, поданной 10 мая 2011 г., под названием Стабильные составы для парентеральной инъекции пептидных лекарственных средств; предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/478692, поданной 25 апреля 2011 г., под названием Стабильные составы для парентеральной инъекции пептидных лекарственных средств; предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/553388, поданной 31 октября 2011 г., под названием Составы для лечения сахарного диабета; и предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/609123, поданной 9 марта 2012 г., под названием Составы для лечения сахарного диабета, которые включены в настоящий документ при помощи ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, и, конкретнее, к фармацевтическим составам пептидов, обладающих улучшенной стабильностью, и к способам применения таких фармацевтических составов для лечения различных заболеваний, состояний и нарушений.
Уровень техники
Для современного общества сахарный диабет является серьезной проблемой здравоохранения. Инсулин является основным средством лечения сахарного диабета как I, так и II типа. Исследования последних двух десятилетий продемонстрировали, что строгий метаболический контроль глюкозы посредством применения инсулина не только уменьшает заболеваемость, но также замедляет развитие осложнений у людей с сахарным диабетом I и II типа. К сожалению, интенсивная инсулиновая терапия, необходимая для достижения строгого контроля глюкозы, также ассоциирована со значительно повышенным риском развития гипогликемии или низкого содержанием сахара в крови.
Симптомы гипогликемии среди пациентов сильно варьируют, но, как правило, включают тремор, учащенное сердцебиение, раздражимость, страх, повышенную возбудимость, чувство голода, тахикардию, головную боль и бледность. Как правило, симптомы уменьшаются при восстановлении глюкозы в плазме до нормального содержания. Если не обратить развитие гипогликемии, дальнейшее понижение глюкозы в плазме может привести к истощению глюкозы в центральной нервной системе и к появлению связанных нейрогликопенических симптомов, таких как затрудненность концентрирования, невнятная речь, расфокусированное зрение, понижение температуры тела, изменения в поведении и, если не осуществлять лечение, потеря сознания, пароксизм и, возможно, смерть.
Как правило, гипогликемия может характеризоваться как незначительная - умеренная гипогликемия или как тяжелая гипогликемия согласно следующему:
незначительная - умеренная гипогликемия: приступы, при которых пациент может осуществлять самостоятельное лечение, не обращая внимания на тяжесть симптомов или любые асимптоматические показатели глюкозы в крови, при которых содержание глюкозы в крови составляют менее 70 мг/дл (3,9 ммоль/л);
тяжелая гипогликемия: оперативно характеризуемая как приступ гипогликемии, при котором пациент не может осуществлять самостоятельное лечение, поэтому необходима внешняя помощь. Как правило, нейрогликопенические симптомы и нарушение когнитивных функций начинаются при содержании глюкозы в крови приблизительно 50 мг/дл (2,8 ммоль/л).
Для большинства приступов незначительной - умеренной гипогликемии относительно легко можно осуществлять самостоятельное лечение посредством принятия внутрь быстродействующих углеводов, таких как таблетки глюкозы или пищевой продукт (сок, безалкогольные напитки или сладкие закуски). Для тяжелой гипогликемии, по определению, невозможно осуществлять самостоятельное лечение, и, таким образом, необходимо внешнее вмешательство. Если пациент может глотать и оказывает содействие, целесообразно применение располагаемых за щекой гелей или продуктов, таких как мед или желе. Если человек не способен глотать, то для лечения тяжелой гипогликемии применяют глюкагон, который вводят инъекцией подкожно или внутримышечно.
Глюкагон является естественным пептидным гормоном, который составляет в длину 29 аминокислот и секретируется α-клетками поджелудочной железы. Основная функция глюкагона заключается в поддержании выработки глюкозы посредством как гликогенолиза, так и глюконеогенеза, которые преимущественно опосредуются печенью. Глюкагон является основным антагонистичным гормоном инсулину и применяется в качестве терапии первой линии тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом.
Были предприняты многочисленные попытки создания лекарственного препарата с глюкагоном для неотложной терапии, предназначенного для лечения тяжелой гипогликемии в чрезвычайных ситуациях. В настоящее время в Соединенных Штатах существуют два набора на основе глюкагона, производимые компаниями Ей Ьй1у (О1исадои Етегдепсу Κίΐ) и Νονο ИогФкк (О1исаОеи® НуроКй). Оба продукта сочетают в себе ампулу высушенного замораживанием глюкагона со шприцем-ручкой с водным разбавителем. Высушенный замораживанием глюкагон должен быть восстановлен при помощи сложной процедуры, которая трудна в использовании при чрезвычайной ситуации. Такие продукты также предусматри- 1 028572 вают инъекцию большого объема, поскольку глюкагон плохо растворим в воде. За последнее время были предприняты попытки улучшить стабильность глюкагона в водном растворе, создать более стабильные аналоги глюкагона и/или усовершенствовать доставку глюкагона посредством порошковой инъекции.
Несмотря на то что был достигнут некоторый прогресс, все еще существует необходимость более удобного для пользователя лекарственного препарата с глюкагоном для неотложной терапии, предназначенного для лечения тяжелой гипогликемии при чрезвычайных ситуациях. Такой лекарственный препарат с глюкагоном для неотложной терапии должны будут постоянно носить больные сахарным диабетом и/или их опекуны, и, таким образом, он должен быть стабилен при температурах без охлаждения (2530°С) в течение продолжительных сроков (>2 лет). В идеале, он также должен быть простым для введения для населения в целом и не требовать избыточной обработки/восстановления перед введением пациенту с гипогликемией. Лекарственный препарат с глюкагоном для неотложной терапии также должен быть функциональным в некотором диапазоне температур, включая температуры в диапазоне 0-30°С.
Сущность изобретения
Для решения таких или других потребностей предлагается настоящее изобретение, которое относится к стабильному составу с глюкагоном для неотложной терапии, а также к способам применения такого стабильного состава с глюкагоном для лечения тяжелой гипогликемии. Преимущественно глюкагон стабилизирован в составах согласно настоящему изобретению с тем, чтобы сделать возможным долгосрочное хранение и/или доставку в течение продолжительного периода времени. В связи с этим составы с глюкагоном согласно настоящему изобретению являются стабильными при температурах без охлаждения в течение продолжительных периодов времени, просты для введения, без необходимости в восстановлении и функциональны в некотором диапазоне температур, включая температуры в диапазоне 0-30°С.
Важно отметить, что технология составления по настоящему изобретению широко применима для доставки множества других пептидов, которые, подобно глюкагону, характеризуются слабой или ограниченной стабильностью и растворимостью в водной среде. Фактически, теперь ясно, что состав из пептидов с апротонным полярным растворителем, таким как ΌΜδΘ, ΝΜΡ, этилацетат или их смесь, в высококонцентрированных неводных растворах является ценной платформой для доставки этого важного класса пептидных терапевтических средств. Кроме того, технология составления по настоящему изобретению широко применима для доставки двух или более пептидов в одном растворе.
Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к стабильному составу для парентеральной инъекции, причем состав содержит (а) пептид или его соль, причем пептид был высушен в нелетучем буфере, и причем высушенный пептид обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере; и (Ь) апротонный полярный растворитель; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный пептид сохраняет рН-память, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного пептида в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к стабильному составу для парентеральной инъекции, причем состав содержит (а) первый пептид или его соль, причем первый пептид был высушен в первом нелетучем буфере, и причем первый высушенный пептид обладает первой рНпамятью, которая приблизительно равна рН первого пептида в первом нелетучем буфере; (Ь) второй пептид или его соль, причем второй пептид был высушен во втором нелетучем буфере, и причем второй высушенный пептид обладает второй рН-памятью, которая приблизительно равна рН второго пептида во втором нелетучем буфере; и (с) апротонный полярный растворитель, причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, причем первый высушенный пептид сохраняет первую рН-память, которая/приблизительно равна рН первого пептида в первом нелетучем буфере, при восстановлении первого высушенного пептида в апротонном полярном растворителе, и причем второй высушенный пептид сохраняет вторую рН-память, которая приблизительно равна рН второго пептида во втором нелетучем буфере, при восстановлении второго высушенного пептида в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к стабильному составу для парентеральной инъекции, причем состав содержит пептид или его соль (такую как его гидрохлоридную или ацетатную соль) и апротонный полярный раствор, причем содержание влаги в составе составляет менее 5%.
Описываемые в настоящем документе стабильные составы пригодны для парентеральной инъекции любого пептида, который характеризуется ограниченной или плохой стабильностью или растворимостью в водной среде. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид (или как первый, так и второй пептиды) или его соль выбраны из группы, состоящей из глюкагона, прамлинтида, инсулина, лейпролида, агониста ЬНРН, паратиреоидного гормона (РТН), амилина, ботулинического токсина, гематида, амилоидного пептида, холецистокинина, конотоксина, желудочного ингибиторного пептида, инсулиноподобного фактора роста, фактора, стимулирующего выделение гормона роста, противомикробного фактора, глатирамера, глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1), агониста СЬР-1, эксенатида, их аналогов и их смесей. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления пептид представляет собой глюкагон, или аналог глюкагона, или пептидомиметик глюкагона. В соответ- 2 028572 ствии с другим вариантом осуществления пептид представляет собой паратиреоидный гормон. В соответствии с еще одним вариантом осуществления пептид представляет собой лейпролид. В соответствии с другим вариантом осуществления пептид представляет собой глатирамер. В соответствии с еще одним вариантом осуществления первый пептид представляет собой прамлинтид, а второй пептид представляет собой инсулин. В соответствии с другим вариантом осуществления первый пептид представляет собой глюкагон, а второй пептид представляет собой эксенатид.
Пептид (или в соответствии с вариантами осуществления, где состав содержит два или более пептида, каждый из пептидов) смешивают с нелетучим буфером и сушат до сухого пептидного порошка. Подходящие нелетучие буферы включают, но без ограничений, глициновые буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и их смеси. В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления нелетучий буфер представляет собой глициновый буфер. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления нелетучий буфер представляет собой смесь цитратного буфера и фосфатного буфера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых состав содержит два или более пептида, первый нелетучий буфер и второй нелетучий буфер являются одинаковыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых состав содержит два или более пептида, первый нелетучий буфер и второй нелетучий буфер являются различными.
В некоторых составах согласно настоящему изобретению пептид смешивают с нелетучим буфером и стабилизирующим наполнителем и затем высушивают до сухого пептидного порошка. Подходящие стабилизирующие наполнители включают, но без ограничений, сахара, виды крахмала и их смеси.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сахаром является трегалоза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления крахмалом является гидроксиэтилкрахмал (НЕЗ).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 60% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 30% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 20% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 60% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 30% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 20% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 60% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 30% (мас./об.) или от приблизительно 10 до приблизительно 20% (мас./об.).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых состав содержит два пептида, как первый пептид в первом нелетучем буфере, так и второй пептид во втором нелетучем буфере дополнительно содержат стабилизирующий наполнитель, и причем стабилизирующий наполнитель с первым пептидом в первом нелетучем буфере и стабилизирующий наполнитель со вторым пептидом во втором нелетучем буфере являются одинаковыми. В соответствии с другими вариантами осуществления, при которых состав содержит два пептида, как первый пептид в первом нелетучем буфере, так и второй пептид во втором нелетучем буфере дополнительно содержат стабилизирующий наполнитель, и причем стабилизирующий наполнитель с первым пептидом в первом нелетучем буфере и стабилизирующий наполнитель со вторым пептидом во втором нелетучем буфере являются различными.
После сушки пептида или пептидов и нелетучего буфера или пептида(ов), нелетучего буфера и стабилизирующего наполнителя в порошок, высушенный пептидный порошок растворяется или восстанавливается в апротонном полярном растворителе. Примеры апротонных полярных растворителей включают, но без ограничений, следующие: диметилсульфоксид (ΌΜ3Θ), диметилформамид (ΌΜΡ), этилацетат, н-метилпирролидон (ΝΜΡ), диметилацетамид (ΌΜΆ), пропиленкарбонат и их смеси. Диметилсульфоксид (ΌΜ3Θ), н-метилпирролидон (ΝΜΡ), этилацетат и смеси одного или нескольких из ΌΜ3Θ, ΝΜΡ и этилацетата являются особенно предпочтительными апротонными полярными растворителями. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления апротонным полярным растворителем является ΌΜ3Θ. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления апротонным полярным растворителем является смесь ΌΜ3Θ и ΝΜΡ. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления апротонным полярным растворителем является смесь ΌΜ3Θ и этилацетата.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид или пептиды восстанавливают в смеси апротонного полярного растворителя (например, диметилсульфоксида (ΌΜ3Θ), диметилформамида (ΌΜΡ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида (ΌΜΆ), пропиленкарбоната или их смесей) и сорастворителя, который снижает точку замерзания состава. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворитель снижает точку замерзания состава по меньшей мере приблизительно на 5°С, по меньшей мере приблизительно на 10°С, по меньшей мере приблизительно на 15°С или по меньшей мере приблизительно на 20°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворитель снижает точку замерзания состава приблизительно до 3°С, приблизительно до 2°С, приблизительно до 1°С или приблизительно до 0°С или ниже. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворителем является полярный апротонный растворитель. В соответствии с пред- 3 028572 почтительными вариантами осуществления сорастворитель выбирают из этанола, пропиленгликоля (РО), глицерина и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворитель присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 30% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 25% (мас./об.), от приблизительно 15 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 15 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 15 до приблизительно 30% (мас./об.) или от приблизительно 15 до приблизительно 25% (мас./об.).
Важно отметить, что составы согласно настоящему изобретению имеют очень малое содержание остаточной влаги, и, таким образом, пептиды в таких составах сохраняют стабильность в течение продолжительных периодов времени. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги в составе согласно настоящему изобретению составляет менее чем приблизительно 4%, предпочтительно менее чем приблизительно 3%, предпочтительно менее чем приблизительно 2% и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 1%, предпочтительно менее чем приблизительно 0,5%, предпочтительно менее чем приблизительно 0,25%, предпочтительно менее чем приблизительно 0,2%, предпочтительно менее чем приблизительно 0,15% или предпочтительно менее чем приблизительно 0,1%. В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги в составе согласно настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 4%, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 3%, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 4%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 3%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1%, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 4%, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 3%, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 1% или предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1%.
При смешивании пептида с нелетучим буфером нелетучий буфер выбирают так, чтобы пептид имел рН максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада в водной среде. После сушки пептид будет обладать рН-памятью максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада и будет сохранять такую рН-память при растворении или восстановлении в апротонном полярном растворителе. В связи с этим в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления пептид в составе будет обладать рН-памятью от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. В соответствии с другими вариантами осуществления пептид в составе будет обладать рН-памятью от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. В соответствии с другими вариантами осуществления пептид в составе будет обладать рН-памятью от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. В соответствии с еще одними вариантами осуществления пептид будет обладать рН-памятью от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. В соответствии с еще одними вариантами осуществления пептид будет обладать рНпамятью от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых состав содержит два пептида, первый пептид обладает рН-памятью от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада, а второй пептид обладает рН-памятью от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 или от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых состав содержит два пептида, первый пептид обладает рН-памятью от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада, а второй пептид обладает рН-памятью от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 или от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. В соответствии с другими вариантами осуществления, при которых состав содержит два пептида, первый пептид обладает рНпамятью от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада, а второй пептид обладает рН-памятью от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0 для обеспечения максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада. Специалисту в данной области техники будет понятно, как определить оптимальный рН для получения пептида с максимальной стабильностью, максимальной растворимостью и минимальным распадом.
В стабильные составы согласно настоящему изобретению может быть составлена любая подходящая дозировка пептида или пептидов. Обычно пептид (или в соответствии с вариантами осуществления,
- 4 028572 предусматривающими два или более пептида, каждый из пептидов) присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/мл. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 60 мг/мл. В соответствии с другими вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг/мл. В соответствии с еще одними вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 15 мг/мл. В соответствии с иными вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг/мл. В соответствии с иными вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/мл. В этом случае также специалисты в данной области техники без труда поймут, что дозировку пептида можно варьировать в зависимости от применяемого пептида и подлежащего лечению заболевания, нарушения или состояния.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления составы согласно настоящему изобретению дополнительно содержат антиоксидант. В соответствии с другими вариантами осуществления составы дополнительно содержат хелатор. В соответствии с еще одними вариантами осуществления составы согласно настоящему изобретению дополнительно содержат консервант.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, состояния или нарушения, которые могут быть излечены, облегчены или предупреждены, предусматривающему введение субъекту описываемого в настоящем документе стабильного пептидного состава в количестве, эффективном для лечения, облегчения или предупреждения заболевания, состояния или нарушения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболеванием, состоянием или нарушением является гипогликемия. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых заболеванием, состоянием или нарушением является гипогликемия, способ предусматривает введение стабильного состава с глюкагоном согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения гипогликемии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболеванием, состоянием или нарушением является сахарный диабет. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых заболеванием, состоянием или нарушением является сахарный диабет, способ предусматривает введение стабильного состава с инсулином и прамлинтидом согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения сахарного диабета.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способу получения стабильного состава для парентеральной инъекции, включающий сушку пептида и нелетучего буфера до сухого пептидного порошка и восстановления сухого пептидного порошка при помощи апротонного полярного растворителя, таким образом получая стабильный состав, причем содержание влаги в стабильном составе составляет менее 5%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления высушенный пептидный порошок обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере, и высушенный пептидный порошок сохраняет рН-память, приблизительно равную рН пептида в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного пептидного порошка в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к набору для лечения заболевания, состояния или нарушения, причем набор включает стабильный состав, содержащий один или несколько пептидов или их соли, причем пептид(ы) был(и) высушен(ы) в нелетучем буфере, и причем высушенный(е) пептид(ы) обладает(ют) рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида(ов) в нелетучем буфере; и апротонный полярный растворитель; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный(ые) пептид(ы) сохраняет(ют) рН-память, которая приблизительно равна рН пептида(ов) в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного(ых) пептида(ов) в апротонном полярном растворителе; и шприц для введения стабильного состава субъекту.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор предназначен для лечения гипогликемии, и понятие стабильный состав включает описываемый в настоящем документе состав с глюкагоном. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор предназначен для лечения сахарного диабета, и понятие стабильный состав включает описываемый в настоящем документе состав с инсулином и прамлинтидом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления шприц является частью устройства по типу шприц-ручка, автоинъекторного устройства или помпы. В соответствии с одним вариантом осуществления шприц предварительно наполнен стабильным составом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор дополнительно содержит инструкции, причем в инструкциях приведено руководство по введению стабильного состава для лечения нуждающегося в этом субъекта.
Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут понятны специалисту в данной области техники из последующего подробного описания и формулы изобретения.
- 5 028572
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует содержание глюкагона в плазме крови после инъекции растворенных в ΌΜδΘ или ΝΜΡ высушенных замораживанием глюкагона-глицина-трегалозы.
Фиг. 2 иллюстрирует содержание глюкозы в плазме крови после инъекции растворенных в ΌΜδΘ или ΝΜΡ высушенных замораживанием глюкагона-глицина-трегалозы.
Подробное описание изобретения
I. Введение.
Пептиды могут подвергаться распаду посредством ряда различных механизмов, в том числе дезамидирование, окисление, гидролиз, замена по дисульфидным связям и рацемизация. Кроме того, вода выступает в качестве пластификатора, который способствует развертыванию белковых молекул и необратимому образованию молекулярных агрегатов. Таким образом, для получения пептидного состава, который стабилен с течением времени при температурах окружающей среды или физиологических температурах, обычно необходим безводный или практически безводный пептидный состав.
Выпаривание водных пептидных составов до сухих порошковых составов является одним из способов увеличения стабильности фармацевтических пептидных составов. Например, пептидные составы могут быть высушены при помощи различных методик, включая сушку распылением, лиофилизацию, или сушку замораживанием, и обезвоживание. Полученные с помощью таких методик сухие порошковые пептидные составы демонстрируют существенно повышенную стабильность с течением времени при температурах окружающей среды или физиологических температурах.
Настоящее изобретение отчасти основано на неожиданном открытии того, что стабильный пептидный состав (например, стабильный состав с глюкагоном для неотложной терапии) может быть легко приготовлен путем сушки замораживанием одного или нескольких пептидов (например, глюкагонового пептида) в нелетучем буфере до сухого пептидного порошка. Высушенный пептид обладает определенной рН-памятью рН пептида в нелетучем буфере, от которого был высушен пептид. После сушки полученный в результате пептидный порошок, например высушенный замораживанием глюкагон, растворяют в апротонном полярном растворителе, таким образом формируя стабильный состав, причем содержание влаги в составе составляет менее 5% и предпочтительно менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5%, менее 0,25%, менее 0,15% или менее 0,1%. Высушенный пептид сохраняет свою определенную рН-память при восстановлении в апротонном полярном растворителе, т.е. рН пептида при восстановлении в апротонном полярном растворителе приблизительно равен рН пептида в нелетучем буфере, от которого он был высушен. Преимущественно после получения состав (например, состав с глюкагоном) стабилен в течение продолжительных периодов времени, готов к применению без необходимости восстановления и функционален в некотором диапазоне температур.
Важно отметить, что технология составления согласно настоящему изобретению широко применима для доставки множества других пептидов, которые, подобно глюкагону, характеризуются слабой или ограниченной стабильностью и растворимостью в водной среде. Фактически, теперь ясно, что состав из пептидов с апротонным полярным растворителем (например, ΌΜδΘ, ΝΜΡ, этилацетатом или их смесью) в высококонцентрированных неводных растворах является бесценной платформой для доставки этого важного класса терапевтических средств - терапевтических пептидов. Описанные в настоящем документе стабильные составы преимущественно способствуют однородной доставке пептидных лекарственных средств и обеспечивают при хранении дополнительную стабильность в отношении путей распада, связанных с образованием агрегатов, окислением и гидролизом.
В соответствии с определенными предпочтительными вариантами осуществления описываемые в настоящем документе стабильные составы сохраняют пептидные лекарственные средства в стабильной форме в течение длительного периода времени, например, в течение периода времени, достаточного для обеспечения необходимой сохранности состава без недопустимых уровней распада терапевтического средства до применения. Необходимым свойством вводимых инъекцией составов является то, что они должны быть неводными и химически инертными по отношению к пептиду. В соответствии с такими вариантами осуществления возможно хранение вводимых инъекцией составов непосредственно в самом инъекционном устройстве.
Стабильные вводимые инъекцией составы согласно настоящему изобретению содержат необходимую доставляемую дозу терапевтического пептида или пептидов (например, необходимую для терапии лекарственным средством дозу) и предпочтительно являются малообъемными. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления вводимый инъекцией состав, содержащий терапевтическую дозу пептида (например, глюкагона), имеет объем по меньшей мере приблизительно 1,0 мкл (причем нижний предел зависит от наполнительно-разливочного оборудования), более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 250 мкл. Доставка терапевтической дозы пептида при малом объеме достигается в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления в результате концентрирования дозы терапевтического пептида или пептидов (например, глюкагона) в стабильной форме в подходящем апротонном полярном растворителе для инъекции в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, стабильные составы согласно настоящему изобретению подходят для введения без необходимости разведения перед инъекцией. Многие доступные в настоящее время терапевтические пеп- 6 028572 тидные и вакцинные продукты произведены в форме твердых частиц с целью повышения стабильности при хранении. Такие составы разводят перед инъекцией в стерильной воде, фосфатном буферном растворе или изотоническом солевом растворе. В отличие от этого, в соответствии с определенными предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения терапевтический пептид концентрируют при помощи методик производства препаратов в форме частиц (например, сушки распылением, лиофилизации и т.д.), обычно используемых в фармацевтической промышленности для приготовления составов для инъекций. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления терапевтические дозировки пептидных лекарственных средств получают путем растворения пептидов, которые сначала были высушены заморозкой с нелетучим буфером (и необязательно дополнительными компонентами, такими как стабилизирующий наполнитель) до сухого порошка с очень малым остаточным содержанием влаги. После приготовления высушенный пептидный порошок растворяют в апротонном полярном растворителе, таком как ΌΜ8Θ, ΝΜΡ, этилацетат, или в смесях из таких растворителей. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает инъекцию, инфузию или другой способ введения малообъемных стабильных составов согласно настоящему изобретению животному (например, больному человеку) без предварительного разведения состава перед инъекцией, которое необходимо для большинства восстанавливаемых продуктов. В связи с этим в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления малообъемные составы согласно настоящему изобретению можно вводить без необходимости предварительного разбавления, или восстановления, или хранения в холодном месте.
II. Определения.
В контексте настоящего раскрытия следующие термины имеют следующие значения.
Термин терапевтическое средство охватывает пептидные соединения вместе с их фармацевтически приемлемыми солями. Пригодные соли известны специалистам в данной области техники и включают соли с неорганическими кислотами, органическими кислотами, неорганическими основаниями или органическими основаниями. Пригодными в соответствии с настоящим изобретением терапевтическими средствами являются такие пептидные соединения, которые оказывают необходимый, благоприятный и зачастую фармакологический эффект при введении человеку или животному, независимо от того, вводят ли их отдельно или в комбинации с другими фармацевтическими наполнителями или инертными компонентами.
Термины пептид, полипептид и/или пептидное соединение относятся к полимерам, которые в длину составляют приблизительно до 80 аминокислотных остатков, соединенных вместе посредством амидных (ΟΘΝΗ) мостиков. В эти термины включены аналоги, производные, агонисты, антагонисты и фармацевтически приемлемые соли любых из раскрытых в настоящем документе пептидных соединений. Термины также включают пептиды и/или пептидные соединения, у которых есть Ό-аминокислоты, модифицированные, дериватизированные или не встречающиеся в природе аминокислоты в Ό- или Ь-конфигурации и/или пептомиметические звенья в качестве части их структуры.
Термин фармацевтически приемлемый носитель означает фармацевтически приемлемые растворитель, суспендирующее средство или среду для доставки пептидного соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему, такому животное или человек. В соответствии с предпочтительным в настоящий момент вариантом осуществления фармацевтически приемлемым носителем является апротонный полярный растворитель.
Термин апротонный полярный растворитель означает полярный растворитель, который не содержит гидроксил и не выполняет роль донора водородной связи. Примеры апротонных полярных растворителей включают, но без ограничений, диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), диметилформамид (ΌΜΡ), этилацетат, н-метилпирролидон (ΝΜΡ), диметилацетамид (ΌΜΆ) и пропиленкарбонат. Термин апротонный полярный растворитель также охватывает смеси из двух или более апротонных полярных растворителей, например смесь из двух или более из диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), диметилформамида (ΌΜΡ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида (ΌΜΆ) и пропиленкарбоната.
Термин фармацевтически приемлемый ингредиент, наполнитель или компонент обозначает нечто подходящее для применения для людей и/или животных без чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция) в соответствии с приемлемым соотношением благоприятное воздействие/риск.
Термин химическая стабильность означает, что для терапевтического средства формируется приемлемая доля продуктов распада, образующихся такими химическими путями, как окисление или гидролиз. В частности, состав рассматривают как химически стабильный, если не более чем приблизительно 20% продуктов деструкции формируется через один год хранения при предопределенной температуре хранения продукта (например, комнатной температуре); или при хранении продукта при 30°С/60% относительной влажности в течение одного года; или при хранении продукта при 40°С/75% относительной влажности в течение одного месяца и предпочтительно трех месяцев. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления химически стабильный состав имеет менее 20, менее 15, менее 10, менее 5, менее 4, менее 3, менее 2 или менее 1% продуктов деструкции, сформировавшихся спустя продолжительный период хранения при предопределенной температуре хранения продукта.
- 7 028572
Термин физическая стабильность означает, что для терапевтического средства формируется приемлемая доля агрегатов (например, димеров, тримеров и больших форм). В частности, состав рассматривают как физически стабильный, если не более чем приблизительно 15% агрегатов формируется спустя один год хранения при предопределенной температуре хранения продукта (например, комнатной температуре); или при хранении продукта при 30°С/60% относительной влажности в течение одного года; или при хранении продукта при 40°С/75% относительной влажности в течение одного месяца и предпочтительно трех месяцев. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления физически стабильный состав имеет менее 15, менее 10, менее 5, менее 4, менее 3, менее 2 или менее 1% агрегатов, сформировавшихся спустя продолжительный период хранения при предопределенной температуре хранения продукта.
Термин стабильный состав означает, что по меньшей мере приблизительно 65% химически и физически стабильного терапевтического средства сохраняется спустя два месяца хранения при комнатной температуре. Весьма предпочтительными составами являются такие, у которых при таких условиях хранения сохраняется по меньшей мере приблизительно 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% химически и физически стабильного терапевтического средства. Особенно предпочтительными стабильными составами являются такие, которые не характеризуются распадом после стерилизации облучением (например, гамма-облучением, бета-облучением или электронным пучком).
Фраза состоящий практически из используется в настоящем документе для исключения любых элементов, которые могли бы существенно изменить основные свойства стабильных составов, к которым относится эта фраза.
Термин биодоступность в контексте настоящего изобретения определяется как степень, до которой терапевтическое средство, такое как пептидное соединение, абсорбируется из состава.
Термин системный в отношении доставки или введения субъекту терапевтического средства, такого как пептидное соединение, означает, что терапевтическое средство выявляется с биологически значимым содержанием в плазме крови субъекта.
Термин контролируемое высвобождение в контексте настоящего изобретения определяется как высвобождение терапевтического средства с такой скоростью, чтобы концентрации в крови (например, плазме) поддерживались в рамках терапевтического диапазона, но ниже токсичных концентраций в течение периода времени, составляющего приблизительно 1 ч или дольше, предпочтительно 12 ч или дольше.
Термин парентеральная инъекция относится к введению терапевтических средств, таких как пептидные соединения, посредством инъекции под или через один или несколько слоев кожи или мышечных мембран животного, такого как человек. Стандартные парентеральные инъекции делают во внутрикожную, подкожную или внутримышечную область животного, например, больного человека. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления целью инъекции описываемого в настоящем документе терапевтического средства является глубокий участок.
Термины лечить или лечение относятся к отсрочке начала, торможению или обращению прогресса, или облегчению или предупреждению либо заболевания, либо состояния, в отношении которого используется термин, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния.
Термины больной, субъект или индивид взаимозаменяемо относятся к млекопитающему, например, человеку или другому млекопитающему животному, например, примату, собаке, коту, быку, барану, свинье, лошади, мыши, крысе, хомяку, кролику или морской свинке.
III. Стабильные пептидные составы.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к стабильному составу для парентеральной инъекции. Преимущественно после получения состав стабилен в течение продолжительных периодов времени, готов к применению без необходимости восстановления и функционален в некотором диапазоне температур. Кроме того, стабильный состав согласно настоящему изобретению пригоден для парентеральной инъекции любого пептида, который характеризуется ограниченной или плохой стабильностью или растворимостью в водной среде. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления составы согласно настоящему изобретению повышают физическую стабильность пептида или пептидов из состава, например предупреждая или уменьшая образование агрегатов пептида или пептидов.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав содержит (а) пептид или его соль, причем пептид был высушен в нелетучем буфере, и причем высушенный пептид обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере; и (Ь) апротонный полярный растворитель; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный пептид сохраняет рН-память, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного пептида в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав содержит (а) первый пептид или его соль, причем первый пептид был высушен в первом нелетучем буфере, и причем первый высушенный пептид обладает первой рН-памятью, которая приблизительно равна рН первого пептида в первом нелетучем буфере; (Ь) второй пептид или его соль, причем второй пептид был высушен во втором неле- 8 028572 тучем буфере, и причем второй высушенный пептид обладает второй ρΗ-памятью, которая приблизительно равна ρΗ второго пептида во втором нелетучем буфере; и (с) апротонный полярный растворитель, причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, причем первый высушенный пептид сохраняет первую ρΗ-память, которая приблизительно равна ρΗ первого пептида в первом нелетучем буфере, при восстановлении первого высушенного пептида в апротонном полярном растворителе, и причем второй высушенный пептид сохраняет вторую ρΗ-память, которая приблизительно равна ρΗ второго пептида во втором нелетучем буфере, при восстановлении второго высушенного пептида в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав практически состоит из (а) пептида или его соли, причем пептид был высушен в нелетучем буфере, и причем высушенный пептид обладает ρΗ-памятью, которая приблизительно равна ρΗ пептида в нелетучем буфере; и (Ь) апротонного полярного растворителя; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный пептид сохраняет ρΗ-память, которая приблизительно равна ρΗ пептида в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного пептида в апротонном полярном растворителе.
А. Пептиды.
Стабильные составы согласно настоящему изобретению содержат один, два, три, четыре или более пептидов или их солей, аналогов и/или смесей. Подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению пептиды (а также их соли) включают, но без ограничений, глюкагон, прамлинтид, инсулин, лейпролид, агонист рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ΠΗΚΗ), паратиреоидный гормон (РТН), амилин, ботулинический токсин, гематид, амилоидный пептид, холецистокинин, желудочный ингибиторный пептид, инсулиноподобный фактор роста, фактор, стимулирующий выделение гормона роста, противомикробный фактор, глатирамер, глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1), агонист СЬР-1, эксенатид, их аналоги и их смеси. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид является солью гидрохлоридной солью или ацетатной солью.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления пептид представляет собой глюкагон, или аналог глюкагона, или пептидомиметик, или их соль (например, ацетат глюкагона). В соответствии с другим вариантом осуществления пептид представляет собой паратиреоидный гормон. В соответствии с еще одним вариантом осуществления пептид представляет собой лейпролид. В соответствии с другим вариантом осуществления пептид представляет собой глатирамер. В соответствии с другими вариантами осуществления пептид является амилином или амилиномиметиком (например, прамлинтидом). В соответствии с еще одними вариантами осуществления пептид является инсулином или аналогом инсулина (например, лизпро). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления препаратом инсулина или аналога инсулина является препарат с низким содержанием цинка или не содержащий цинк препарат.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав содержит два пептида, причем первым пептидом является амилин, а вторым пептидом является инсулин или аналог инсулина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первым пептидом является прамлинтид, а вторым пептидом является инсулин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первым пептидом является прамлинтид, а вторым пептидом является препарат инсулина с низким содержанием цинка или не содержащий цинк препарат инсулина.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав содержит два пептида, причем первым пептидом является глюкагон, а вторым пептидом является глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1) или аналог или агонист СЬР-1 (например, эксенатид). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первым пептидом является глюкагон, а вторым пептидом является СЬР-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первым пептидом является глюкагон, а вторым пептидом является эксенатид.
Любая подходящая дозировка пептида или пептидов может быть введена при помощи составов по настоящему изобретению. Вводимая дозировка будет, естественно, варьировать в зависимости от таких известных факторов, как фармакодинамические характеристики конкретного пептида, соли или их комбинаций, возраста, состояния здоровья или массы субъекта; природы и степени симптомов; метаболических характеристик терапевтического средства и пациента, вида сопутствующего лечения; регулярности лечения или ожидаемого эффекта. Обычно пептид (или в случае, если стабильный состав содержит два или более пептида, то каждый из пептидов) присутствует в составе в количестве, варьирующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/мл (например, приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг/мл).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 60 мг/мл. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг/мл. В соответствии с другими вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг/мл. В соответствии с еще одними вариантами осуществления пептид присутствует в указанном составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 5 до прибли- 9 028572 зительно 15 мг/мл. В соответствии с иными вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг/мл. В этом случае также специалисты в данной области техники без труда поймут, что дозировку пептида можно варьировать в зависимости от применяемого пептида и подлежащего лечению заболевания, нарушения или состояния.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления пептид смешивают с нелетучим буфером и необязательно со стабилизирующим наполнителем и затем сушат до сухого пептидного порошка. В соответствии с вариантами осуществления, где стабильный состав содержит два или более пептида, каждый из пептидов отдельно смешивают с нелетучим буфером и необязательно со стабилизирующим наполнителем, а затем сушат до сухого пептидного порошка. Пептиды восприимчивы к гидролизу по связям с аспарагиновыми остатками и окислению метионина, поэтому применение нелетучих буферов в составах согласно настоящему изобретению оказывает благоприятное влияние на химическую стабильность. Как более детально описано ниже, несмотря на то что рН у апротонного полярного растворителя не имеет значения, профиль заряда пептида в апротонном полярном растворителе будет влиять на его стабильность. Профиль заряда пептида в апротонном полярном растворителе будет зависеть от рН водного раствора, от которого он был предварительно высушен, т.е. имеет место рН-память после растворения или восстановления в апротонном полярном растворителе. Для достижения необходимого профиля заряда для растворенного в апротонном полярном растворителе пептида пептид сушат от буферного водного раствора при рН, который дает оптимальную стабильность, оптимальную растворимость и минимальный распад в апротонном полярном растворителе.
В связи с этим нелетучие буферы, которые пригодны для описываемых в настоящем документе составов, являются такими, которые полезны при формировании рН максимальной стабильности, максимальной растворимости и минимального распада, а также такими, которые полезны при удалении остаточной влаги или содержания воды из высушенного пептидного порошка. Нелетучие буферы включают такие буферы, которые при сушке/лиофилизации не будут испаряться подобно воде. Подходящие нелетучие буферы включают, например, глициновые буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и их смеси. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нелетучий буфер представляет собой глициновый буфер или цитратный буфер. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нелетучий буфер представляет собой глициновый буфер. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нелетучий буфер представляет собой смесь глицинового буфера и цитратного буфера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нелетучий буфер представляет собой смесь цитратного буфера и фосфатного буфера.
В. Стабилизирующие наполнители.
В соответствии с определенными предпочтительными вариантами осуществления описываемые в настоящем документе составы могут быть дополнительно стабилизированы для обеспечения стабильности включенного в них пептида. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильность вводимого инъекцией состава улучшают посредством включения одного или нескольких стабилизирующих средств или стабилизирующих наполнителей в состав перед сушкой пептида или пептидов. В соответствии с другими вариантами осуществления стабильность вводимого состава повышают путем восстановления высушенного пептида или пептидов со стабилизирующим средством или стабилизирующим наполнителем в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель представляет собой криозащитное вещество. Как показано ниже в разделе Примеры, добавление криозащитного вещества, такого как трегалоза, защищает пептидные составы согласно настоящему изобретению от нестабильности, связанной с циклами замораживания-оттаивания. Кроме того, в настоящем документе было показано, что добавление криозащитной трегалозы также способствует ускоренному оттаиванию замороженного пептидного состава. Это свойство ускоренного оттаивания является неожиданно преимущественным, особенно в ситуациях неотложной медицинской помощи, таких как приступ тяжелой гипогликемии, при которых пептидный состав согласно настоящему изобретению заморожен и необходимо его быстрое введение. Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения стабильный состав обладает улучшенной стабильностью при замораживании-оттаивании, повышенной скоростью оттаивания и/или улучшенным профилем оттаивания.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель выбирают из сахаров, видов крахмала, сахарных спиртов и их смесей. Примеры подходящих сахаров для стабилизирующих наполнителей включают, но без ограничений, трегалозу, глюкозу, сахарозу и т.д. Примеры подходящих видов крахмала для стабилизирующих наполнителей включают, но без ограничений, гидроксиэтилкрахмал (НЕ§). Примеры подходящих сахарных спиртов для стабилизирующих наполнителей включают, но без ограничений, маннит и сорбит. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере один стабилизирующий наполнитель (например, сахар, крахмал, сахарный спирт или их смесь) способен улучшить стабильность пептида в течение процесса замораживания-оттаивания, повысить скорость оттаивания состава или улучшить профиль оттаивания состава.
- 10 028572
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 60% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 30% (мас./об.), от приблизительно 1 до приблизительно 20% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 60% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 30% (мас./об.), от приблизительно 5 до приблизительно 20% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 60% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 30% (мас./об.) или от приблизительно 10 до приблизительно 20% (мас./об.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель присутствует в составе в количестве, которое составляет приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55 или приблизительно 60% (мас./об.).
В содержащих два или более пептида составах в соответствии с некоторыми вариантами осуществления каждый из пептидов сушат в смеси, содержащей нелетучий буфер и стабилизирующий наполнитель. Смеси нелетучего буфера и стабилизирующего наполнителя могут быть одинаковыми для каждого пептида или применяемые для сушки каждого пептида нелетучий буфер, стабилизирующий наполнитель или как нелетучий буфер, так и стабилизирующий наполнитель могут различаться. В соответствии с другими вариантами осуществления некоторые, но не все, пептиды могут быть высушены в смеси, содержащей нелетучий буфер и стабилизирующий наполнитель, в то время как другие пептиды могут быть высушены в нелетучем буфере при отсутствии стабилизирующего наполнителя.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав дополнительно содержит дополнительные стабилизирующие средства, в том числе, например, антиоксиданты, хелатирующие средства и консерванты. Примеры подходящих антиоксидантов включают, но без ограничений, аскорбиновую кислоту, цистеин, метионин, тиоглицерин, тиосульфат натрия, сульфиты, ВНТ, ВНА, аскорбилпальмитат, пропилгаллат, Ν-ацетил-Ь-цистеин (ΝΑΟ) и витамин Е. Примеры подходящих хелатирующих средств включают, но без ограничений, ЭДТА, винную кислоту и их соли, глицерин и лимонную кислоту и ее соли. Примеры подходящих консервантов включают, но без ограничений, бензиловые спирты, метилпарабены, пропилпарабены и их смеси.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав дополнительно содержит стабилизирующий многоатомный спирт. Такие составы и материалы описаны, например, в патентах США № 6290991 и 6331310, содержание каждого из которых включено в настоящий документ с помощью ссылки.
С. Восстановление высушенных пептидов.
В стабильных составах согласно настоящему изобретению после сушки пептида и нелетучего буфера (и необязательно стабилизирующего наполнителя) до порошка или, если состав содержит два или более пептида, то после сушки каждого пептида и нелетучего буфера (причем каждый необязательно также содержит стабилизирующий наполнитель) до порошка, высушенный пептидный порошок или высушенные пептидные порошки растворяют или восстанавливают в апротонном полярном растворителе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления апротонный полярный растворитель выбирают из диметилсульфоксида (ΌΜδΟ), диметилформамида (ΌΜΡ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида (ΌΜΑ), пропиленкарбоната и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой смесь двух или более из диметилсульфоксида (ΌΜδΟ), диметилформамида (ΌΜΡ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида (ΌΜΑ) и пропиленкарбоната. Особенно предпочтительными апротонными полярными растворителями являются диметилсульфоксид (ΌΜδΟ), этилацетат и н-метилпирролидон (ΝΜΡ), каждый из которых является биологически совместимым растворителем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ΌΜδΟ). В соответствии с другими вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой н-метилпирролидон (ΝΜΡ). В соответствии с другими вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой смесь диметилсульфоксида (ΌΜδΟ) и нметилпирролидона (ΝΜΡ). В соответствии с еще одними вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой смесь диметилсульфоксида (ΌΜδΟ) и этилацетата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления высушенный пептидный порошок восстанавливают в апротонном полярном растворителе, который является беспримесным, т.е. который не содержит сорастворитель. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления высушенный пептидный порошок восстанавливают в растворе, который содержит апротонный полярный растворитель и который не содержит воду в качестве сорастворителя.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления составы согласно настоящему изобретению дополнительно содержат по меньшей мере один сорастворитель, который снижает точку замерзания
- 11 028572 состава. Сорастворитель представляет полярный протонный растворитель. В соответствии с одним вариантом осуществления сорастворитель выбирают из этанола, пропиленгликоля (РС), глицерина и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворитель представляет собой этанол или пропиленгликоль (РС). Сорастворитель может присутствовать в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50% (мас./об.), например приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45 или приблизительно 50% (мас./об.).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворитель присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 30% (мас./об.), от приблизительно 10 до приблизительно 25% (мас./об.), от приблизительно 15 до приблизительно 50% (мас./об.), от приблизительно 15 до приблизительно 40% (мас./об.), от приблизительно 15 до приблизительно 30% (мас./об.) или от приблизительно 15 до приблизительно 25% (мас./об.).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере один сорастворитель снижает точку замерзания состава по меньшей мере на 5°С, по меньшей мере на 10°С, по меньшей мере на 15°С, по меньшей мере на 20°С или более по сравнению с другим идентичным составом, который не содержит сорастворитель. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере один сорастворитель снижает точку замерзания состава до приблизительно 3°С, до приблизительно 2°С, до приблизительно 1°С или до приблизительно 0°С или ниже.
Э. Содержание влаги.
Составы согласно настоящему изобретению имеют очень малое содержание остаточной влаги, и поэтому пептиды в таких составах сохраняют стабильность в течение продолжительных периодов времени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильные составы согласно настоящему изобретению имеют содержание влаги, которое составляет менее 5%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления содержание влаги составляет менее 4, менее 3, менее 2, менее 1, менее 0,5, менее 0,4, менее 0,3, менее 0,25, менее 0,2, менее 0,15, менее 0,1, менее 0,075, менее 0,05, менее 0,025 или менее 0,01%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления содержание влаги составов согласно настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 5%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 4%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 3%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 2%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,5% или от приблизительно 0,01 до приблизительно 1%.
В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги в составах согласно настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 4%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 3%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5% или от приблизительно 0,1 до приблизительно 1%. В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги в составах согласно настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 5%, от приблизительно 0,25 до приблизительно 4%, от приблизительно 0,25 до приблизительно 3%, от приблизительно 0,25 до приблизительно 2% или от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,5%. В соответствии с еще одними предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги в составах составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1%.
Е. рН-память.
рН-память пептида представляет собой получаемый профиль заряда (протонированное состояние) после сушки пептида от буферного водного раствора (например, от нелетучего буфера). Протонированное состояние и, таким образом, растворимость и стабильность пептидов в неводных растворителях с очень низкой или нулевой влагой подвергаются влиянию водного рН пептидного раствора перед сушкой и задействуемых условий сушки. При сушке пептида в некоем виде буфера, у которого как кислотные, так и основные компоненты являются нелетучими, рН-память высушенного пептида будет приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере. См., например, Еп/утаОс Кеасйопз ίη Огдатс МеЙ1а, Козкшеи, А.М.Р., апй КПЬапоу, А.М., еЙ8., 8ргшдег (1996). Кроме того, рН буферного водного раствора (например, нелетучего буфера), в котором сушат пептид, может быть оптимизирован для получения рН-памяти пептида, которая дает в результате оптимальную стабильность, максимальную растворимость и минимальный распад пептида при последующем восстановлении высушенного пептида в апротонном полярном растворителе. Поскольку апротонные полярные растворителя не имеют пригодных для обмена протонов, то при восстановлении высушенного пептида в апротонном полярном растворителе восстанавливаемый состав будет сохранять характеристики растворимости и стабильности оптимальной рН-памяти.
Для стабильных составов, содержащих два, три, четыре или более пептидов, каждый пептид сушат так, чтобы он обладал своей собственной рН-памятью, которая оптимизирована для максимальной растворимости, максимальной стабильности и минимального распада. В соответствии с вариантами осуществления, где в составе присутствуют два или более пептида, диапазон рН-памяти первого пептида может частично перекрываться с диапазоном рН-памяти второго пептида (например, рН-память первого
- 12 028572 пептида может составлять от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0, а рН-памяти второго пептида может составлять от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0), или диапазон рН-памяти первого пептида может не перекрываться с диапазоном рН-памяти второго пептида (например, рН-память первого пептида может составлять от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0, а рН-память второго пептида может составлять от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0).
У пептида рН-память может быть измерена несколькими способами. Один способ измерения рНпамяти пептида предусматривает восстановление высушенного пептида в небуферной воде и измерение рН восстановленного пептида при помощи индикатора рН, такого как индикаторная бумага или откалиброванный рН электрод. В качестве альтернативы рН-память пептида может быть определена для пептида, который был восстановлен в апротонном полярном растворителе (например, ΌΜ8Ο), путем добавления по меньшей мере 20% воды к апротонному полярному растворителю (например, ΌΜ8Ο) и измерения рН при помощи индикатора рН. См., например, ВаидЬтап апб Кгееуоу, ЭеЮгпппаиоп о£ ΛείάίΙν ίη 80% Οίιηοΐΐινί §и1£ох1Йе-20% \Уа1ег. 1оигпа1 о£ РЬу8юа1 СЬепиЦгу. 78(4):421-23 (1974). Измерение рН в водном растворе апротонного полярного растворителя может нуждаться в небольшой поправке (т.е. не более 0,2 единицы рН в соответствии с упомянутой выше работой ВаидЬтап и Кгееуоу).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления высушенный пептид обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере, от которого он был высушен, если рН-память пептида при восстановлении в апротонном полярном растворителе находится в пределах одной единицы рН от рН пептида в нелетучем буфере, от которого он высушен (таким образом, например, для пептида с рН 3,0 в нелетучем буфере, от которого высушен пептид, рН-память пептида от 2,0 до 4,0 при восстановлении в апротонном полярном растворителе будет в пределах одной единицы рН, и, таким образом, рН-память высушенного пептида будет приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления высушенный пептид обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере, от которого он был высушен, если рН-память пептида при восстановлении в апротонном полярном растворителе находится в пределах половины единицы рН от рН пептида в нелетучем буфере, от которого он высушен (таким образом, например, для пептида с рН 3,0 в нелетучем буфере, от которого высушен пептид, рН-память пептида от 2,5 до 3,5 при восстановлении в апротонном полярном растворителе будет в пределах половины единицы рН, и, таким образом, рН-память высушенного пептида будет приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 6,5 до приблизительно 8,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 6,5 до приблизительно 9,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 7,5 до приблизительно 9,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 8,0 до приблизительно 10,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид стабильного состава обладает рН-памятью от приблизительно 8,5 до приблизительно 10,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рН-память пептида может составлять приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5, приблизительно 3,0, приблизительно 3,5, приблизительно 4,0, приблизительно 4,5, приблизительно 5,0, приблизительно 5,5, приблизительно 6,0, приблизительно 6,5, приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0, приблизительно 8,5, приблизительно 9,0, приблизительно 9,5 или приблизительно 10,0.
- 13 028572
Р. Иллюстративные составы.
В соответствии с некоторыми отдельными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к стабильному составу с глюкагоном, причем состав с глюкагоном содержит глюкагоновый пептид или его соль (например, ацетат глюкагона), причем глюкагон был высушен в нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, и причем высушенный глюкагон обладает рН-памятью, которая составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0; и апротонный полярный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ΌΜδΘ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ) и их смесей; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный глюкагон сохраняет рН-память от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления глюкагон присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/мл или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/мл. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления содержание влаги в составе составляет менее чем приблизительно 2%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% или менее чем приблизительно 0,01%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления содержание влаги в составе составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 3%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав дополнительно содержит стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахаров (например, трегалозу), видов крахмала (например, гидроксиэтилкрахмал (ΗΕδ)) и их смесей. Стабилизирующий наполнитель может присутствовать в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 60% (мас./об.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав дополнительно содержит сорастворитель, который снижает точку замерзания состава, причем сорастворитель выбран из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей. Сорастворитель может присутствовать в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50% (мас./об.).
В соответствии с другими отдельными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к стабильному составу с глюкагоном, причем состав с глюкагоном содержит глюкагоновый пептид или его соль (или аналог или пептидомиметик глюкагона); и апротонный полярный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ΌΜδΘ), н-метилпирролидона (ΝΜΡ) и их смесей, причем содержание влаги в составе составляет менее 3%. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги в составе составляет менее чем приблизительно 2%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% и менее чем приблизительно 0,25%. В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги составляет от 0,25 до приблизительно 3%, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 2%, более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,5%, более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 1%, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1%.
В соответствии с другими отдельными вариантами осуществления стабильный состав с глюкагоном дополнительно содержит нелетучий буфер и стабилизирующий наполнитель, который является сахаром, крахмалом или сахарным спиртом. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с глюкагоном дополнительно содержит глициновый буфер и маннит, или цитратный буфер и маннит, или фосфатный буфер и маннит. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с глюкагоном дополнительно содержит глициновый буфер и трегалозу, или цитратный буфер и трегалозу, или фосфатный буфер и трегалозу. В соответствии с такими вариантами осуществления апротонный полярный растворитель может представлять собой ΌΜδΘ, ΝΜΡ, этилацетат или их смесь. Например, в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой ΌΜδΘ, а нелетучий буфер представляет собой глициновый буфер. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой ΌΜδΘ, нелетучий буфер представляет собой цитратный буфер, а стабилизирующий наполнитель представляет собой маннит. В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой ΌΜδΘ, нелетучий буфер представляет собой глициновый буфер, а стабилизирующий наполнитель представляет собой трегалозу. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой ΌΜδΘ, а нелетучий буфер представляет собой цитратный буфер. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой ΝΜΡ, а нелетучий буфер представляет собой глициновый буфер.
В соответствии с другими отдельными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к стабильному составу, содержащему глюкагон или его соль (например, ацетат глюкагона), причем глюкагон был высушен в нелетучем буфере, и причем высушенный глюкагон обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН глюкагона в нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, причем рН-память высушенного глюкагона составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0; и апротонный полярный растворитель, выбранный из диметилсульфоксида (ΌΜδΘ), н-метилпирролидона (ΝΜΡ), этилацетата и их смесей, причем содержание
- 14 028572 влаги в составе составляет менее 1%, и причем высушенный глюкагон сохраняет ρΗ-память, которая приблизительно равна ρΗ глюкагона в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с глюкагоном дополнительно содержит сорастворитель, который снижает точку замерзания состава, причем сорастворитель выбран из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с глюкагоном дополнительно содержит стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахаров, видов крахмала и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/мл.
В соответствии с другими отдельными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к стабильному составу с глюкагоном, причем состав с глюкагоном состоит практически из глюкагонового пептида или его соли (например, ацетата глюкагона), причем глюкагон был высушен в нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, и причем высушенный глюкагон обладает ρΗ-памятью, которая составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0; и апротонного полярного растворителя, выбранного из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ) и их смесей; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный глюкагон сохраняет ρΗ-память от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с другими отдельными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к стабильному составу с глюкагоном, причем состав с глюкагоном состоит практически из глюкагонового пептида или его соли (например, ацетата глюкагона), причем глюкагон был высушен в нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, и причем высушенный глюкагон обладает ρΗ-памятью, которая составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0; и смеси из апротонного полярного растворителя и сорастворителя, который снижает точку замерзания состава, причем апротонный полярный растворитель выбран из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ) и их смесей, а сорастворитель выбран из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный глюкагон сохраняет ρΗ-память от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с другими отдельными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к стабильному составу с глюкагоном, причем состав с глюкагоном состоит практически из глюкагонового пептида или его соли (например, ацетата глюкагона), причем глюкагон был высушен в смеси из нелетучего буфера и стабилизирующего наполнителя, причем нелетучий буфер выбран из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, а стабилизирующий наполнитель выбран из сахаров (например, трегалоза), видов крахмала (например, гидроксиэтилкрахмал (ΗΕ8)) и их смесей, и причем высушенный глюкагон обладает ρΗ-памятью, которая составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0; и апротонного полярного растворителя, выбранного из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), этилацетата, н-метилпирролидона (ΝΜΡ) и их смесей; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный глюкагон сохраняет ρΗ-память от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе.
В соответствии с еще одними отдельными вариантами осуществления настоящее изобретение относится к стабильному составу, содержащему инсулин, причем инсулин был высушен в первом нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, и причем высушенный инсулин обладает первой ρΗ-памятью, которая приблизительно равна ρΗ инсулина в первом нелетучем буфере, причем первая ρΗ-память составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 или от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0; прамлинтид, причем прамлинтид был высушен во втором нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, и причем высушенный прамлинтид обладает второй ρΗ-памятью, которая приблизительно равна ρΗ прамлинтида во втором нелетучем буфере, причем вторая ρΗ-память составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0 или от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0; и апротонный полярный растворитель, выбранный из диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), н-метилпирролидона (ΝΜΡ), этилацетата и их смесей; причем содержание влаги в составе составляет менее 1%, причем высушенный инсулин сохраняет первую ρΗ-память, которая приблизительно равна ρΗ инсулина в первом нелетучем буфере, при восстановлении высушенного инсулина в апротонном полярном растворителе, а высушенный прамлинтид сохраняет вторую ρΗ-память, которая приблизительно равна ρΗ прамлинтида во втором нелетучем буфере, при восстановлении высушенного прамлинтида в апротонном полярном растворителе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с инсулином и прамлинтидом дополнительно содержит сорастворитель, который снижает точку замерзания состава, причем сорастворитель выбран из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления один из инсулина в первом нелетучем буфере и прамлинтида во втором нелетучем
- 15 028572 буфере или как первый, так и второй дополнительно содержат стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахаров, видов крахмала и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первый нелетучий буфер и второй нелетучий буфер являются одинаковыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первый нелетучий буфер и второй нелетучий буфер являются различными. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления как инсулин, так и прамлинтид присутствуют в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/мл. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первая рН-память составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первая рН-память составляет от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вторая рН-память составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вторая рН-память составляет от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первая рН-память составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5, а вторая рН-память составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0.
IV. Способы получения стабильных пептидных составов.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способу получения стабильного состава для парентеральной инъекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способ предусматривает сушку пептида и нелетучего буфера до сухого пептидного порошка; и восстановления высушенного пептидного порошка при помощи апротонного полярного растворителя, таким образом получая стабильный состав, причем содержание влаги в стабильном составе составляет менее 5%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления высушенный пептидный порошок обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере, и высушенный пептидный порошок сохраняет рН-память, приблизительно равную рН пептида в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного пептидного порошка в апротонном полярном растворителе.
Способ получения стабильных пептидных составов может быть использован для составления любого пептида, который характеризуется ограниченной или плохой стабильностью или растворимостью в водной среде. Подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению пептиды (или их соли) включают, но без ограничений, глюкагон, инсулин, лейпролид, агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНРН), прамлинтид, паратиреоидный гормон (РТН), амилин, ботулинический токсин, конотоксин, гематид, амилоидный пептид, холецистокинин, желудочный ингибиторный пептид, инсулиноподобный фактор роста, фактор, стимулирующий выделение гормона роста, противомикробный фактор, глатирамер, глюкагоноподобный пептид-1 (ОЬР-1), агонист ОЬР-1, эксенатид и его аналоги. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления пептид представляет собой глюкагон или аналог либо пептидомиметик глюкагона. В соответствии с другим вариантом осуществления пептид представляет собой паратиреоидный гормон. В соответствии с еще одним вариантом осуществления пептид представляет собой лейпролид. В соответствии с другим вариантом осуществления пептид представляет собой глатирамер.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления два, три, четыре или более пептидов составляют в стабильный состав. В соответствии с вариантами осуществления, в которых два или более пептида составляют стабильный состав, каждый пептид отдельно сушат с нелетучим буфером до сухого пептидного порошка, и каждый высушенный пептидный порошок обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере (т.е. первый пептид обладает первой рН-памятью, которая приблизительно равна рН первого пептида в первом нелетучем буфере, а второй пептид обладает второй рН-памятью, которая приблизительно равна рН второго пептида во втором нелетучем буфере). Два или более высушенных пептидных порошка восстанавливают при помощи апротонного полярного растворителя, таким образом получая стабильный состав, причем содержание влаги в стабильном составе составляет менее 5%, и причем каждый высушенный пептидный порошок сохраняет рН-память, которая приблизительно равна рН пептида в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного пептидного порошка в апротонном полярном растворителе (т.е. первый высушенный пептид сохраняет первую рН-память при восстановлении первого высушенного пептида в апротонном полярном растворителе, а второй высушенный пептид сохраняет вторую рН-память при восстановлении второго высушенного пептида в апротонном полярном растворителе).
В соответствии со способом получения стабильных пептидных составов подходящие нелетучие буферы включают, например, глициновые буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и их смеси. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нелетучий буфер представляет собой глициновый буфер или цитратный буфер. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нелетучий буфер представляет собой смесь из цитратного буфера и фосфатного буфера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пептид смешивают как с нелетучим буфером, так и со стабилизирующим носителем (таким как сахар, крахмал или их смеси) и затем сушат с получением высушенного пептидного порошка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель (такой как сахар, крахмал, сахарный спирт и их смеси) добавляют к восстанавливаемому пептиду в апротонном полярном растворителе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабили- 16 028572 зирующий наполнитель присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 60% (мас./об.), например приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55 или приблизительно 60% (мас./об.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель представляет собой трегалозу. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель представляет собой НЕ§. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабилизирующий наполнитель представляет собой смесь трегалозы и НЕ§.
Как объяснялось ранее, при смешивании пептида с нелетучим буфером нелетучий буфер выбирают так, чтобы пептид имел рН максимальной стабильности/минимального распада в водной среде. После сушки пептид будет обладать рН-памятью максимальной стабильности/минимального распада и будет сохранять такую рН-память при растворении или восстановлении в апротонном полярном растворителе. В связи с этим в соответствии с одним вариантом осуществления рН нелетучего буфера является таким, чтобы высушенный пептидный порошок обладал рН-памятью от приблизительно 2 до приблизительно 3. В соответствии с другим вариантом осуществления рН нелетучего буфера является таким, чтобы высушенный пептидный порошок обладал рН-памятью от приблизительно 4 до приблизительно 6. В соответствии с еще одним вариантом осуществления рН нелетучего буфера является таким, чтобы высушенный пептидный порошок обладал рН-памятью от приблизительно 4 до приблизительно 5. В соответствии с еще одним вариантом осуществления рН нелетучего буфера является таким, чтобы высушенный пептидный порошок обладал рН-памятью от приблизительно 6 до приблизительно 8.
После сушки пептида и нелетучего буфера (и необязательно других компонентов, таких как стабилизирующий наполнитель, которые добавляют к пептиду и нелетучему буферу перед сушкой) до порошка высушенный пептидный порошок растворяют или восстанавливают в описываемом в настоящем документе апротонном полярном растворителе (например, диметилсульфоксиде (ΌΜδΟ), н-метилпирролидоне (ΝΜΡ), этилацетате и их смесях). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ΌΜδΟ). В соответствии с другими вариантами осуществления апротонный полярный растворитель представляет собой н-метилпирролидон (ΝΜΡ).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления этап восстановления высушенного пептидного порошка предусматривает разведение или восстановление высушенного пептида с помощью смеси, содержащей апротонный полярный растворитель и сорастворитель, который снижает точку замерзания состава. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворитель выбирают из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сорастворитель присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50% (мас./об.), например приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45 или приблизительно 50% (мас./об.).
Составы согласно настоящему изобретению имеют очень малое содержание остаточной влаги, и, таким образом, пептиды в таких составах сохраняют стабильность в течение продолжительных периодов времени. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления содержание влаги в стабильном состава, который получен при помощи способа согласно настоящему изобретению, составляет менее 4, менее 3, менее 2, менее 1, менее 0,5, менее 0,4, менее 0,3, менее 0,25, менее 0,2, менее 0,15, менее 0,1, менее 0,075, менее 0,05, менее 0,025 или менее 0,01%.
Вышеупомянутый способ предусматривает осуществление сушки пептидного соединения с нелетучим буфером (и необязательно стабилизирующим наполнителем) при помощи методик сушки распылением, методик сушки замораживанием или методик лиофилизации. Методики сушки распылением хорошо известны специалистам в данной области техники. Сушка распылением предусматривает этапы распыления раствора, содержащего одно или несколько твердых веществ (например, терапевтическое средство) через сопло дискового распылителя или другое устройство с последующим выпариванием растворителя из капель. Характеристики получаемого порошка зависят от нескольких факторов, включая начальную концентрацию растворенного вещества, распределение по размерам получаемых капель и скорость удаления растворенного вещества. Получаемые частицы могут содержать агрегаты первичных частиц, которые состоят из кристаллов и/или аморфных твердых веществ в зависимости от скорости и условий удаления растворителя.
Способ сушки распылением для приготовления ультрамелкодисперсных порошков биологических молекул, таких как белки, олигопептиды, высокомолекулярные полисахариды и нуклеиновые кислоты, описан, например, в патенте США № 6051256. Процедуры сушки замораживанием хорошо известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США № 4608764 и 4848094. Способы сушки распылением и замораживанием описаны, например, в патенте США № 5208998. Другие методики сушки распылением описаны, например, в патентах США № 6253463, 6001336, 5260306 и международных патентных публикациях РСТ № АО 91/16882 и АО 96/09814.
- 17 028572
Методики лиофилизации хорошо известны специалистам в данной области техники. Лиофилизация представляет собой методику дегидратации, которая происходит в то время, пока продукт находится в замороженном состоянии (сублимация льда под действием вакуума) и под действием вакуума (сушка посредством умеренного подогревания). Такие условия стабилизируют продукт и минимизируют окисление и другие деструктивные процессы. Условия сушки замораживанием позволяют осуществлять процесс при низких температурах, следовательно, могут быть сохранены термически нестабильные продукты. Этапы при сушке замораживанием предусматривают предварительную обработку, замораживание, первичную сушку и вторичную сушку. Предварительная обработка предусматривает любой способ обработки продукта перед замораживанием. Это может предусматривать концентрирование продукта, доработку состава (т.е. добавление компонентов для повышения стабильности и/или улучшения результатов обработки), уменьшение количества растворителя с высоким давлением пара или увеличение площади поверхности. Способы предварительной обработки предусматривают концентрирование замораживанием, концентрирование в жидкой фазе и формирование особым образом состава для сохранения физических свойств продукта или для обеспечения защиты реакционно-способных продуктов посредством лиофилизации, и они описаны, например, в патенте США № 6199297. Стандартные условия лиофилизации описаны, например, в патенте США № 5031336 и в Егсс/с Бгушд оГ РЬагтасеиЬсак (БеЬиса, РаШск Ρ., I. Уас. δα. ТесЬпо1., Уо1. 14, Νο. 1, 1апиагу/РеЬгиагу 1977) и Тке ЬуорЫЬ/аЬоп о£ РЬагтасеиЬсак: А ЬЬега£иге Кеу1е\у (ЛУППапъ, Ν.Α., апй О.Р. РоШ, 1оита1 о£ Рагеи£ега1 δ№ι^ апй ТесЬпо1оду, Уо1. 38, №. 2, \1агс11/Арп1 1984).
В соответствии с определенными предпочтительными вариантами осуществления цикл лиофилизации частично выполняют при температуре выше температуры стеклования (Тд) состава с терапевтическим средством для индукции оседания массы с образованием содержащего остаточную влагу плотного агломерата. В соответствии с другими вариантами осуществления цикл лиофилизации осуществляют при температуре ниже температуры стеклования во избежание оседания с целью достижения полного высушивания частиц.
V. Терапевтические способы.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний или состояний, предусматривающим введение субъекту описываемого в настоящем документе стабильного состава в количестве, эффективном для лечения, облегчения или предупреждения заболевания, состояния или нарушения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание, состояние или нарушение, которое подлежит лечению при помощи стабильного состава согласно настоящему изобретению, представляет собой диабетическое состояние. Примеры диабетических состояний включают, но без ограничений, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, гестационный сахарный диабет, предиабетическое состояние, гипергликемию, гипогликемию и метаболический синдром. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболеванием, состоянием или нарушением является гипогликемия. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболеванием, состоянием или нарушением является сахарный диабет.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтический способ согласно настоящему изобретению предусматривает лечение гипогликемии при помощи введения страдающему от гипогликемии субъекту описываемого в настоящем документе стабильного состава в количестве, эффективном для лечения гипогликемии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъекту вводят стабильный состав, содержащий глюкагон.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтический способ согласно настоящему изобретению предусматривает лечение сахарного диабета при помощи введения страдающему от сахарного диабета субъекту описываемого в настоящем документе стабильного состава в количестве, эффективном для лечения сахарного диабета. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъекту вводят стабильный состав, содержащий инсулин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъекту вводят стабильный состав, содержащий прамлинтид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъекту вводят стабильный состав, содержащий инсулин и прамлинтид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъекту вводят стабильный состав, содержащий эксенатид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъекту вводят стабильный состав, содержащий глюкагон и эксенатид.
Вводимые дозировки для описываемых в настоящем документе пептидных лекарственных средств для лечения заболевания, состояния, нарушения (например, диабетического состояния, например, гипогликемии или сахарного диабета) согласуются с дозировками и календарными схемами, которые используются на практике специалистами в данной области техники. Основное руководство для соответствующих дозировок всех применяемых в настоящих способах фармакологических средств представлено в Соойтап апй СПтап '8 ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ва818 о£ ТЬегареиЬсз, 114Ь ЕйШоп, 2006, ранее, и в Настольном справочнике врача (РЬу8Ю1ап8' Бе8к КеГегепсе - РБК), например, в 65-м (2011) или 66-м (2012) издании, РБК №1\\огк. ЬЬС, каждый из которых включен в настоящий документ при помощи ссылки. Соответствующая дозировка пептидного лекарственного средства для лечения описываемых в настоящем документе заболевания, состояния или нарушения будет варьировать в зависимости от нескольких факторов,
- 18 028572 в том числе состава композиции, реакции пациента, тяжести состояния, массы субъекта и заключения лечащего врача. Эффективные дозы описываемых составов доставляют эффективное с медицинской точки зрения количество пептидного лекарственного средства. Дозировка может быть увеличена или уменьшена с течением времени, если это необходимо больному индивиду.
Определение эффективного количества или дозы вполне находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники, особенно в свете приведенного в настоящем документе подробного раскрытия. Обычно составы для доставки таких доз могут содержать один, два, три, четыре или более пептидов или аналогов пептидов (обобщенно - пептид, за исключением случаев, где аналоги пептидов явно исключаются), причем каждый пептид присутствует в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до предела растворимости пептида в составе. Эта концентрация составляет предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/мл, например приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 85, приблизительно 90, приблизительно 95 или приблизительно 100 мг/мл.
Составы согласно настоящему изобретению могут предназначаться для подкожного, внутрикожного или внутримышечного введения (например, при помощи инъекции или при помощи инфузии). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав вводят подкожно.
Составы согласно настоящему раскрытию вводят при помощи инфузии или при помощи инъекции с применением любого подходящего устройства. Например, состав согласно настоящему изобретению может быть помещен в шприц, устройство по типу шприц-ручка, автоинъекторное устройство или помповое устройство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления инъекционное устройство представляет собой многодозовое инъекторное помповое устройство или многодозовое автоинъекторное устройство. Состав присутствует в устройстве в таком виде, чтобы состав мог легко вытекать из иглы при активации инъекционного устройства, такого как автоинъектор, для доставки пептидных лекарственных средств. Подходящие устройства по типу шприц-ручки/автоинъекторные устройства включают, но без ограничений, такие устройства по типу шприц-ручки/автоинъекторные устройства, которые произведены компаниями ВесЮп-Эюкепкоп, 5>\ус4Ы1 НеаНксаге ЫтПей (8НЬ Сгоир), УркоМей Ад и др. Подходящие помповые устройства включают, но без ограничений, такие помповые устройства, которые произведены компаниями Тапйет Э1аЬе1ек Саге, 1пс., Эекук РЬагтасеийсак и др.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления составы согласно настоящему изобретению поставляются готовыми для введения в ампуле, картридже или предварительно заполненном шприце.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к применению описываемого в настоящем документе стабильного состава с целью составления лекарственного препарата для лечения любого заболевания, состояния или нарушения, которое можно лечить пептидом из состава. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав применяют с целью составления лекарственного препарата для лечения диабетического состояния, например, сахарного диабета I типа, сахарного диабета II типа, гестационного сахарного диабета, предиабетического состояния, гипергликемии, гипогликемии или метаболического синдрома.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав применяют для составления лекарственного препарата для лечения гипогликемии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав содержит глюкагон или его соль (например, ацетат глюкагона). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав содержит глюкагон и эксенатид.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав применяют для составления лекарственного препарата для лечения сахарного диабета. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав содержит инсулин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав содержит эксенатид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав содержит прамлинтид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стабильный состав содержит инсулин и прамлинтид.
VI. Наборы.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к наборам для лечения описываемого в настоящем документе заболевания, состояния или нарушения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор включает стабильный состав, содержащий один, два, три, четыре или более пептидов или их соли, причем пептид(ы) был(и) высушен(ы) в нелетучем буфере, и причем высушенный(е) пептид(ы) обладает(ют) рН-памятью, которая приблизительно равна рН пептида(ов) в нелетучем буфере; и апротонный полярный растворитель; причем содержание влаги в составе составляет менее 5%, и причем высушенный(ые) пептид(ы) сохраняет(ют) рН-память, которая приблизительно равна рН пептида(ов) в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного(ых) пептида(ов) в апротонном полярном растворителе; и шприц для введения стабильного состава субъекту.
- 19 028572
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор включает описываемый в настоящем документе стабильный состав с глюкагоном для применения при лечении гипогликемии у субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор включает состав с глюкагоном, содержащий глюкагон или его соль (например, ацетат глюкагона), причем глюкагон был высушен в нелетучем буфере, и причем высушенный глюкагон обладает рН-памятью, которая приблизительно равна рН глюкагона в нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, причем рН-память высушенного глюкагона составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0; и апротонный полярный растворитель, выбранный из диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), нметилпирролидона (ΝΜΡ), этилацетата и их смесей, причем содержание влаги в составе составляет менее 1%, и причем высушенный глюкагон сохраняет рН-память, которая приблизительно равна рН глюкагона в нелетучем буфере, при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с глюкагоном дополнительно содержит сорастворитель, который снижает точку замерзания состава, причем сорастворитель выбран из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с глюкагоном дополнительно содержит стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахаров, видов крахмала и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления глюкагон присутствует в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/мл.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор включает описываемый в настоящем документе стабильный состав с инсулином и прамлинтидом для применения при лечении сахарного диабета у субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор включает состав с инсулином и прамлинтидом, содержащий инсулин, причем инсулин был высушен в первом нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, и причем высушенный инсулин обладает первой рН-памятью, которая приблизительно равна рН инсулина в первом нелетучем буфере, причем первая рН-память составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 или от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0; прамлинтид, причем прамлинтид был высушен во втором нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и их смесей, и причем высушенный прамлинтид обладает второй рН-памятью, которая приблизительно равна рН прамлинтида во втором нелетучем буфере, причем вторая рН-память составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0 или от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0; и апротонный полярный растворитель, выбранный из диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), н-метилпирролидона (ΝΜΡ), этилацетата и их смесей; причем содержание влаги в составе составляет менее 1%, причем высушенный инсулин сохраняет первую рН-память, которая приблизительно равна рН инсулина в первом нелетучем буфере, при восстановлении высушенного инсулина в апротонном полярном растворителе, а высушенный прамлинтид сохраняет вторую рН-память, которая приблизительно равна рН прамлинтида во втором нелетучем буфере, при восстановлении высушенного прамлинтида в апротонном полярном растворителе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состав с инсулином и прамлинтидом дополнительно содержит сорастворитель, который снижает точку замерзания состава, причем сорастворитель выбран из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления один из инсулина в первом нелетучем буфере и прамлинтида во втором нелетучем буфере или как первый, так и второй дополнительно содержат стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахаров, видов крахмала и их смесей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первый нелетучий буфер и второй нелетучий буфер являются одинаковыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первый нелетучий буфер и второй нелетучий буфер являются различными. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления как инсулин, так и прамлинтид присутствуют в составе в количестве, варьирующем в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/мл. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первая рН-память составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первая рН-память составляет от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вторая рН-память составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вторая рН-память составляет от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первая рН-память составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5, а вторая рН-память составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор включает шприц, который является частью устройства по типу шприц-ручка, автоинъекторного устройства или помпы. В соответствии с одним вариантом осуществления шприц предварительно наполнен стабильным составом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор дополнительно включает инструкции, причем в инструкциях приведено руководство по введению стабильного состава для лечения нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта с гипогликемией или сахарным диабетом).
- 20 028572
Примеры
Настоящее изобретение будет описано более детально при помощи конкретных примеров. Следующие примеры предлагаются в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения какимлибо образом настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко узнают ряд некритичных параметров, которые могут быть изменены или модифицированы для получения фактически таких же результатов.
Пример 1. Приготовление растворов глюкагона для применения при сушке замораживанием.
Готовили различные растворы с содержанием глюкагона в концентрации 10 мг/мл. Растворы содержали, в качестве альтернативы, глицин, цитрат или фосфат в количестве 5 мМ, обычно с добавлением буфера, формирующего рН 3. Раствор также содержал сахар, сам по себе или в комбинации, в количествах, равных количеству мас./об. глюкагона (1:1), или в количестве 200% (2:1) от количества глюкагона. Сахарами были трегалоза, НЕЗ и β-циклодекстрин (β-СО). Некоторые растворы также содержали 0,10% мас./об. Твин 20 в качестве поверхностно-активного вещества. Различные составы перемешивали почти до полной гомогенности в количествах, описанных в табл. 1.
Таблица 1
Смеси с глюкагоном для последующей лиофилизации
Состав № Глюкагон (мг/мл) Глициновый буфер (мМ) Цитратный буфер (мМ) Фосфатный буфер (мМ) Трегалоза (мг/мл) НЕ8 (мг/мл) Р-СБ (мг/мл) Твин- 20 (мг/мл)
1 5 5 0 0 0 0 0 0
2 5 5 0 0 0 0 0 0,01
3 5 5 0 0 10 0 0 0
4 5 5 0 0 0 10 0 0
5 5 5 0 0 5 5 0 0
6 5 5 0 0 0 0 10 0
7 5 0 5 0 0 0 0 0
8 5 0 5 0 0 0 0 0,01
9 5 0 5 0 10 0 0 0
10 5 0 5 0 0 10 0 0
11 5 0 5 0 5 5 0 0
12 5 0 5 0 0 0 10 0
13 5 0 0 5 0 0 0 0
14 5 0 0 5 0 0 0 0,01
15 5 0 0 5 10 0 0 0
16 5 0 0 5 0 10 0 0
17 5 0 0 5 5 5 0 0
18 5 0 0 5 0 0 10 0
19 5 5 0 0 10 0 0 0,01
20 5 5 0 0 0 10 0 0,01
21 5 5 0 0 5 5 0 0,01
Для приготовления смесей глюкагон растворяли в соответствующих буферах (фосфатные, нитратные и/или глициновые буферы, 5 мМ, рН 3,0) в концентрации 10 мг/мл. Раствор затем перемешивали в соотношении 1:1 (об./об.) с различными растворяемыми веществами, которые были приготовлены с двукратной необходимой концентрацией с применением соответствующего буфера для получения конечной концентрации глюкагона 5 мг/мл и конечной необходимой концентрации растворяемого вещества. Растворы затем отфильтровывали через 0,2 мкм мембрану Мййроге РЕЗ для удаления нерастворимых материалов. Приготовления образцов проводили в холодной комнате при 4°С. Концентрация и степень чистоты глюкагона определяли при помощи КР- (обращенно-фазовой) и эксклюзионной (ЗЕ)-НРЬС.
Пример 2. Приготовление сухого порошка глюкагона при помощи сушки замораживанием.
Указанные выше в табл.1 составы отмеряли пипеткой (0,3 мл) в 3 мл ампулы для лиофилизации (внутренний диаметр 13-мм). Составы лиофилизировали в устройстве для сушки замораживанием ГТЗ □игазЮр (З1опепбде, Нью-Йорк). Образцы замораживали при -40°С с линейным изменением температуры 2,5°С/мин и выдерживали в течение 2 ч (ч) для обеспечения достаточной заморозки.
Температуру образца затем повышали до -5°С с линейным изменением температуры 2°С/мин и выдерживали в течение 2 ч в качестве этапа нормализации. Температуру затем понижали до 30°С с линейным изменением температуры 1,5°С/мин и включали вакуум с давлением 60 мторр. Устанавливали первичную сушку на 24 часа. Температуру постепенно повышали до 40°С с линейным изменением температуры 0,5°С/мин и выдерживали в течение дополнительных 10 ч. После завершения сушки пробирки запечатывали под вакуумом при помощи XX пробок производства компании ^ез! РйагтасеиЦса1 (продукт № 10123524). Ни один из составов не демонстрировал какого-либо свидетельства осаждения агломерата после сушки замораживанием. Содержание влаги у конечного высушенного продукта составляло менее 1% (мас./мас.).
- 21 028572
Пример 3. Приготовление составов с глюкагоном в апротонных полярных растворителях.
Для составления в полярных апротонных растворителях выбирали шесть сухих порошков, полученных из растворов по табл. 1:
1) буфер (глицин) + трегалоза (200% по отношению к глюкагону) (состав № 3);
2) буфер (глицин) + НЕЗ (200% по отношению к глюкагону) (состав № 4);
3) буфер (глицин) + трегалоза (100% по отношению к глюкагону) + НЕЗ (100% по отношению к глюкагону) (состав № 5);
4) буфер (глицин) + Твин 20 (0,01% мас./об.) + трегалоза (200% по отношению к глюкагону) (состав № 19);
5) буфер (глицин) + Твин 20 (0,01% мас./об.) + НЕЗ (200% по отношению к глюкагону) (состав № 20);
6) буфер (глицин) + Твин 20 (0,01% мас./об.) + трегалоза (100% по отношению к глюкагону) + НЕЗ (100% по отношению к глюкагону) (состав № 21).
Пример 4. Приготовление раствора глюкагона с рН-памятью 4-5.
Растворы готовили с содержанием глюкагона в концентрации 10-20 мг/мл. Растворы содержали цитратный буфер, формирующий рН 4-5. Раствор также содержал сахарный спирт маннит в концентрации 50-100 мг/мл. Состав перемешивали почти до полной гомогенности и сушили заморозкой посредством описанного в примере 2 цикла сушки до остаточной влаги менее 0,5% (мас./мас.). Сухой порошок растворяли в ΌΜ8Ο до концентрации 10-20 мг/мл глюкагона и 50-100 мг/мл маннита.
Пример 5. Приготовление раствора РТН (1-34) с низким содержанием влаги и низкой точкой замерзания.
Растворы готовили с содержанием РТН (1-34) в концентрации 10-20 мг/мл. Растворы содержали цитратный буфер, формирующий рН 4-5. Раствор также содержал сахарный спирт маннит в концентрации 50 мг/мл. Состав перемешивали почти до полной гомогенности и сушили заморозкой посредством описанного в примере 2 цикла сушки до остаточной влаги менее 0,5% (мас./мас.). Сухой порошок растворяли в ΌΜ8Ο до концентрации 10-20 мг/мл РТН (1-34) и 50-100 мг/мл маннита.
Пример 6. Повышение как содержания глюкагона в крови, так и содержания глюкозы в крови после введения состава с глюкагоном.
Два безводных состава с глюкагоном в апротонных полярных растворителях на основе растворенных в ΝΜΡ или ΌΜ8Ο глюкагон-глицин-трегалозных порошков тестировали на крысах в фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании и сравнивали с водным составом. Всем крысам давали дозы в количестве 10 мкг глюкагона/крыса. Безводные растворы глюкагона давали в виде 10 мкл подкожных инъекций, как и в случае с водным контрольным раствором. Все тестируемые составы демонстрировали быстрое возрастание концентраций глюкагона в крови (см. фиг. 1).
Фармакокинетические (ФК) параметры анализировали для четырех экспериментальных групп плюс водный контроль. Для каждой крысы проводили некомпартментный ФК анализ. По полученным данным вычисляли Смаке и Тмакс. Расчеты площади под фармакокинетической кривой (ЛИС) проводили без экстраполяции. Данные анализировали при помощи пятифакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) для сравнения ФК параметров среди групп. Не наблюдали каких-либо значимых отличий ни в одном из Смакс, Тмакс или АИС между тремя группами. Относительные биодоступности составов на основе ΝΜΡ и ΌΜ8Ο по отношению к водной контрольной группе были близки к 100% (76 и 92% соответственно). Таким образом, исходя из результатов ФК исследований на крысах, безводные составы практически биоэквивалентны водному составу с глюкагоном.
Как можно спрогнозировать из результатов фармакокинетических исследований, неводные составы с глюкагоном дают фармакокинетические профили, практически эквивалентные восстанавливаемому в водной среде составу с глюкагоном с тем же уровнем дозы (см. фиг. 2).
Пример 7. Повышенная растворимость глюкагона в апротонных полярных растворителях по сравнению с водными растворами.
Готовили глюкагон в концентрации 1,0 мг/мл посредством растворения в одном из следующих буферов:
1) 2 мМ лимонная кислота, рН 2,0, (оттитрованная концентрированной НС1) (С2,0);
2) 2 мМ лимонная кислота, рН 3,0, (оттитрованная концентрированной НС1) (С3,0).
Каждый состав помещали в стерильные 2 см ампулы с объемом заполнения 1 мл. Образцы высушивали замораживанием до низкой остаточной влаги и восстанавливали до различных номинальных концентраций в ΌΜ8Ο, ΝΜΡ или сорастворителе 50/50 ΌΜ8Ο/ΝΜΡ. Восстанавливаемые концентрации варьировали от 1 до 30 мг/мл. Растворимость измеряли при помощи визуального осмотра на прозрачность, мутность с помощью Абз0 и ΗΡ-ΚΡΕΟ
Как показано в табл. 2, лиофилизированный с цитратным буфером глюкагон с рН-памятью 2,0 и 3,0 легко растворялся до концентраций 30 мг/мл. Эти же составы полностью растворялись только в Н2О в более низких концентрациях. Для рН-памяти 3,0 полное восстановление достигали только при концентрации 5 мг/мл в Н2О. Кроме того, растворенный в Н2О глюкагон был лишь мета-стабильным, т.е. он оставался растворенным лишь в течение нескольких часов, а затем становился гелеобразным или свора- 22 028572 чивался со скоростями, которые зависели от рН и концентрации, в то время как растворенный в апротонных полярных растворителях/сорастворителях глюкагон был стабилен неопределенно долго.
Т аблица 2
Растворимость глюкагона с рН-памятью 2,0 и 3,0
Состав Растворитель 1 мг/мл 5 мг/мл 10 мг/мл 20 мг/мл 30 мг/мл
С2,0 Н20 1 5 10 18 24
ΌΜ8Ο 1 5 10 20 30
ΌΜ8Ο/ΝΜΡ 1 5 10 20 30
ΝΜΡ 1 5 10 20 30
СЗ,0 Н20 1 5 7 17 9
ΌΜ8Ο 1 5 10 20 30
ΌΜ8Ο/ΝΜΡ 1 5 10 20 30
ΝΜΡ 1 5 10 20 30
Пример 8. Влияние рН на растворимость глюкагона в апротонных полярных растворителях.
При рассмотрении приведенных в примере 8 и табл.2 данных с точки зрения рН-памяти видно, что более высокие растворимости глюкагона могут быть достигнуты в апротонных полярных растворителях при более низкой рН-памяти (например, рН 2,0), чем при более высоком рН. Кроме того, несмотря на то что восстановления из таблице 2 указывают на практически 100% номинальную концентрацию, измерения с помощью А630 показали повышение мутности у 30 мг/мл растворов глюкагона с рН-памятью 3,0 (С3,0) в чистом ΝΜΡ и сорастворителе ΏΜ8Θ/ΝΜΡ, тогда как составы С2,0 с рН-памятью 2,0 оставались практически незамутненными.
В соответствии с другим примером влияние рН на растворимость глюкагона в апротонном полярном растворителе измеряли для ацетата глюкагона, растворенного в Н2О в концентрации 2 мг/мл либо с 2 мл глицина, либо с 2 мМ цитратным буфером и рН, доведенным до необходимого значения. Образцы высушивали замораживанием и восстанавливали до различных номинальных концентраций в ΏΜ8Θ, ΝΜΡ или сорастворителе 50/50 ΏΜ8Θ/ΝΜΡ. Растворимость измеряли при помощи визуального осмотра на прозрачность, мутность с помощью А630 и ΚΡ-НΡ^С.
Было обнаружено, что основное влияние на стабильность глюкагона оказывала рН-память в результате лиофилизации. Глюкагон растворялся при восстановлении до 30 мг/мл для 02,5 (рН-память 2,5) лиофилизатов в ΏΜ8Θ, ΏΜ8Θ/ΝΜΡ и ΝΜΡ. Значимое уменьшение растворимости наблюдали для 03,5 (рН-память 3,5) лиофилизатов. Все 03,5 лиофилизаты были мутными и восстановления были неполными даже при номинальной концентрации восстановления 10 мг/мл. Сорастворитель ΏΜ8Θ и ΏΜ8Θ/ΝΜΡ демонстрировали приблизительно 95% восстановление, тогда как ΝΜΡ демонстрировал лишь приблизительно 60% восстановление.
Пример 9. Влияние видов буфера на стабильность глюкагона в ΏΜ3Θ.
Готовили ацетат глюкагона в концентрации 1,0 мг/мл посредством растворения в одном из следующих буферов:
1) 2 мМ Г-глицин, рН 3,0, (оттитрованный концентрированной НС1);
2) 2 мМ лимонная кислота, рН 3,0, (оттитрованная концентрированной НС1).
Эти составы лиофилизировали и восстанавливали в ΏΜ8Θ с номинальной концентрацией глюкагона 5 мг/мл. Составы помещали в климатические камеры с 5, 25 и 40°С. Степень чистоты глюкагона определяли при помощи способа обращенно-фазовой НФС.
Стабильность состава в глициновом буфере была значимо выше через 1 месяц инкубации при различных температурах. В табл. 3 показана степень чистоты по результатам ΚΡ-НΡ^С при различных сроках инкубации при 40°С.
Таблица 3
Влияние видов буфера на стабильность глюкагона в ΏΜ8Θ
Состав Время=0 1 неделя 2 недели 4 недели
Глицин, рН 3,0 99,4 99,1 99,0 96,6
Цитрат, рН 3,0 98,6 97,7 97,3 92,7
Пример 10. Влияние влаги на стабильность глюкагона в ΏΜ8Θ.
Готовили ацетат глюкагона в концентрации 1,0 мг/мл посредством растворения в одном из следующих буферов:
1) 2 мМ Г-глицин, рН 3,0, (оттитрованный концентрированной НС1);
2) 2 мМ Г-глицин, рН 3,0, (оттитрованный концентрированной НС1).
Эти составы лиофилизировали и восстанавливали в ΏΜ8Θ с номинальной концентрацией глюкагона 5 мг/мл. Дополнительную влагу добавляли ко второму составу. Содержание влаги измеряли при помощи способа по Карлу Фишеру. Первый состав имел содержание влаги 0,13% (мас./мас.), в то время как второй состав имел содержание влаги 0,54% (мас./мас.). Составы помещали в климатические камеры с 5,
- 23 028572 и 40°С. Степень чистоты глюкагона определяли при помощи способа обращенно-фазовой НРЬС.
Стабильность состава с низким содержанием влаги была значимо выше через 1 месяц инкубации при различных температурах. В табл. 4 показана степень чистоты по результатам КР-НРЬС при различных сроках инкубации при 40°С. Даже при содержании влаги ниже 1% можно обнаружить значимое различие стабильности.
Таблица 4
Влияние остаточной влаги на стабильность глюкагона в ΌΜ8Ο
Состав Время=0 1 неделя 2 недели 4 недели
Более низкое количество влаги 99,4 99,1 99,0 96,6
Дополнительная влага 99,2 98,9 98,8 95,6
Пример 11. Снижение точки замерзания растворов с ΌΜ8Ο.
При помощи приборов от компании РегктЕ1шег ΡΥΚΙ8 Эзатоиб для дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) образцы охлаждали до -40°С и нагревали до 40°С по 8°С/мин в целях скрининга.
Смеси ΌΜ8Ο/ΝΜΡ.
Тестировали различные смеси ΌΜ8Ο и ΝΜΡ, в том числе:
1) 90% ΌΜ8Ο + 10% ΝΜΡ;
2) 80% ΌΜ8Ο + 20% ΝΜΡ;
3) 70% ΌΜ8Ο + 30% ΝΜΡ;
4) 60% ΌΜ8Ο + 40% ΝΜΡ;
5) 50% ΌΜ8Ο + 50% ΝΜΡ.
Сканы Э8С показывали, что температура кристаллизации растворителей постепенно уменьшалась от ~18°С для чистого ΌΜ8Ο до -5,7°С для смеси 50% ΝΜΡ/50% ΌΜ8Ο. Добавление глицинового лиофилизата ацетата глюкагона до концентрации глюкагона 5 мг/мл давало в результате дополнительное уменьшение точки замерзания на ~1°С.
Смеси ^Μ8Ο/этилацетат.
Тестировали различные смеси ΌΜ8Ο и этилацетата, в том числе:
1) 80% ΌΜ8Ο + 20% этилацетата (Тс = 16°С);
2) 70% ΌΜ8Ο + 30% этилацетата;
3) 60% ΌΜ8Ο + 40% этилацетата (Тс = 6,5°С);
4) 50% ΌΜ8Ο + 50% этилацетата (Тс = 2,9°С);
5) 40% ΌΜ8Ο + 60% этилацетата (Тс = не фиксировали).
Э8С сканы показывали, что температура кристаллизации растворителей постепенно уменьшалась от ~18°С для чистого ΌΜ8Ο до 2,9°С для смеси 50% ΝΜΡ/50% ΌΜ8Ο. Не наблюдали ни одного пика кристаллизации для смеси 40% ΌΜ8Ο/60% этилацетата. Дополнительно, эти составы хранили при температуре охлаждения (4°С) в течение нескольких дней и визуально осматривали на предмет замерзания. Все составы с 30% этилацетата или более в сорастворителе оставались жидкими и не замерзали. Это в некоторой степени отличается от Тс, наблюдаемой в П8С-исследованиях.
Растворы ΌΜ8Ο со спиртовыми сорастворителями.
Тестировали различные растворы ΌΜ8Ο, к которым добавляли спиртовой сорастворитель (этанол, глицерин или пропиленгликоль), в том числе:
1) 95% ΌΜ8Ο + 5% спирта;
2) 90% ΌΜ8Ο + 10% спирта;
3) 80% ΌΜ8Ο + 20% спирта;
4) 70% ΌΜ8Ο + 30% спирта;
5) 60% ΌΜ8Ο + 40% спирта;
6) 50% ΌΜ8Ο + 50% спирта;
7) 40% ΌΜ8Ο + 60% спирта;
8) 30% ΌΜ8Ο + 70% спирта;
9) 20% ΌΜ8Ο + 80% спирта;
10) 10% ΌΜ8Ο + 90% спирта.
Эти составы хранили при температуре охлаждения (4°С) в течение нескольких дней и визуально осматривали на предмет замерзания. Все составы с 20% спиртовым сорастворителем или более оставались жидкими и не замерзали. Э8С сканы показывали точку замерзания 20% спиртовых сорастворителей, равную 2,3, 0,6 и 3,3°С для этанола, глицерина и полиэтиленгликоля соответственно.
- 24 028572
Пример 12. Стабильность глюкагона при замерзании-оттаивании.
Готовили ацетат глюкагона в концентрации 1,0 мг/мл посредством растворения в 2 мМ Ь-глицине, ρΗ 3,0 (оттитрованном концентрированной ΗΟ1). Составы с глюкагоном лиофилизировали и восстанавливали в ΌΜδΟ с номинальной концентрацией глюкагона 5 мг/мл. Разделяли образцы растворов и к одному раствору добавляли трегалозу до концентрации 5%. Отбирали аликвоты этих составов в ампулы и переносили в климатическую камеру с температурой 5°С. При 5°С наблюдали замерзание этих растворов. Растворы глюкагона оттаивали с различными интервалами и определяли мутность при помощи абсорбции при 630 нм.
В приведенной ниже табл. 5 показана мутность растворов глюкагона при различных периодах инкубации при 5°С. Растворы без трегалозы демонстрировали увеличения мутности в различные моменты времени инкубации. Содержащие трегалозу растворы, тем не менее, не демонстрировали повышение мутности. Результаты измерения мутности подтверждали посредством визуального осмотра.
Замороженные и инкубированные без трегалозы образцы при осмотре были мутными или помутневшими.
Таблица 5
Мутность растворов глюкагона после инкубации при 5°С
Состав Время=0 1 неделя 2 недели 4 недели
Без трегалозы 0,024 0,142 0,130 0,160
5% трегалозы 0,016 0,029 0,028 0,035
К удивлению, применение углеводной добавки, такой как трегалоза, в растворах пептидов в ΌΜδΟ повышает стабильность пептида в ходе процесса замораживания-оттаивания.
Пример 13. Повышенная скорость оттаивания с трегалозой.
Готовили ацетат глюкагона в концентрации 1,0 мг/мл посредством растворения в 2 мМ Ь-глицине, ρΗ 3,0 (оттитрованном концентрированной 11С1), как описано выше для примера 13. После изъятия из места хранения с температурой 5°С наблюдали, что образцы содержащих трегалозу растворов глюкагона полностью оттаивали за намного более короткий период времени, чем растворы без трегалозы. Наблюдали, что содержащие трегалозу образцы полностью оттаивали за менее чем 30 с в отличие от растворов глюкагона без трегалозы, которые, согласно наблюдениям, как правило, полностью оттаивали через несколько минут. Способность быстро оттаивать у пептидного состава может быть особенно преимущественной в медицинском учреждении неотложной помощи в случае, если раствор был заморожен и должен быть быстро введен инъекцией.
Пример 14. Влияние ρΗ на растворимость инсулина.
Инсулин растворяли в Н2О в концентрации 10 мг/мл с 10 мМ фосфатным/цитратным - 1 мМ ЭДТА-буфером либо с ρΗ 2, либо с ρΗ 7. Эти растворы лиофилизировали до сухого состояния (>1% остаточной влаги) при помощи цикла консервации и восстанавливали до различных номинальных концентраций в ΌΜδΟ. Растворимость измеряли при помощи визуального осмотра на прозрачность и мутность с помощью А630.
Наблюдали, что при ρΗ 2 инсулин растворялся до концентраций по меньшей мере 100 мг/мл. Несмотря на это, при ρΗ-памяти 7 даже при наименьшей тестируемой концентрации 10 мг/мл наблюдали плохую растворимость инсулина в виде мутных или помутневших растворов с повышенным рассеиванием света (А630). Наблюдали, что некоторые растворы инсулина с более низкой концентрацией, например 10 мг/мл, с ρΗ-памятью 7 медленно растворялись до прозрачного раствора за период приблизительно 24 ч.
Пример 15. Влияние ρΗ на растворимость прамлинтида.
Ацетат прамлинтида растворяли в Н2О в концентрации 2 мг/мл либо с 10 мМ цитратным буфером, ρΗ 4, либо с 10 мМ фосфатным буфером, ρΗ 7. Эти растворы лиофилизировали до сухого состояния (>1% остаточной влаги) при помощи цикла консервации и восстанавливали до различных номинальных концентраций в ΌΜδΟ. Растворимость измеряли при помощи визуального осмотра на прозрачность и мутность с помощью А630.
В очень малой концентрации прамлинтид с ρΗ-памятью 7 растворялся в ΌΜδΟ. Тем не менее, прамлинтид в низкой концентрации с ρΗ-памятью 4 растворялся в ΌΜδΟ.
Пример 16. Комбинированные составы пептидов в апротонных полярных растворителях.
Препараты комбинированных составов готовили путем отдельной сушки составов с отдельными соединениями от водного раствора, который обеспечивает оптимальную растворимость/стабильность при восстановлении в апротонном полярном растворителе. У раствора ρΗ является свойством, которое влияет на растворимость пептида, и высушенный пептид при восстановлении в апротонном полярном растворителе будет сохранять ρΗ-память водного состава, от которого он был высушен при использовании нелетучего буфера. Поскольку апротонные полярные растворители не имеют пригодных для обмена протонов, то отдельные пептиды будут сохранять характеристики растворимости и стабильности оптимальной ρΗ-памяти.
- 25 028572
Применяемые в настоящее время составы с прамлинтидом и инсулином конфликтуют по их буферным системам, делая причем проблематичной совместимость смешанного состава. Большинство видов инсулина и аналогов инсулина имеют изоэлектрическую точку в диапазоне 5-6, и поэтому их составляют при рН около 7 или при более низком рН около 2. Прамлинтид имеет изоэлектрическую точку >10,5, и его составляют при рН около 4, при котором он оптимально стабилен. Взаимодействие составов с прамлинтидом и инсулином при различных рН и различие в буферных емкостях часто приводят к осаждению растворимых инсулиновых компонентов или солюбилизации кристаллических инсулиновых компонентов. Исследования ίη νίΐΓΟ с составами с прамлинтидом и кратко- или долгодействующим инсулином выявляли значительную изменчивость растворимости инсулина при смешивании различных количеств инсулина с заданными количествами прамлинтида.
Таким образом, настоящее изобретение относится к составу, при помощи которого как быстродействующее соединение инсулина, так и аналог амилина стабильны и могут быть введены одновременно из отдельного состава для инъекции или состава. Такой состав более точно воспроизводит естественный физиологический ответ на подъем содержания глюкозы в крови после еды, чем прототип.
Примеры пептидов, которые могут быть составлены в комбинированные составы, включают, но без ограничений, (1) инсулин-амилин (инсулин с рН-памятью приблизительно 2,0 или приблизительно 7,0 и амилин или аналог амилина (например, прамлинтид) с рН-памятью приблизительно 4,0) и (2) глюкагонОЬР-1 (глюкагон с рН-памятью приблизительно 3,0 или ниже и глюкагоноподобный пептид-1 (ОЬР-1) или его аналог (например, эксенатид) с рН-памятью приблизительно 4,0-5,0).
Комбинированный состав инсулина и прамлинтида готовили следующим образом: состав со 100 мг/мл инсулина, рН-памятью 2 получали как описывалось выше в примере 14. Состав с 1 мг/мл прамлинтида, рН-памятью 4 получали, как описывалось выше в примере 15. 5 мкл состава с инсулином смешивали с 95 мл раствора прамлинтида. Наблюдали, что полученный в результате раствор был прозрачным и, таким образом, получали растворимый комбинированный состав инсулина и прамлинтида с соответствующей рН-памятью 2 и 4 соответственно.
Следует понимать, что приведенное выше описание предназначено в качестве иллюстрации, а не ограничения. Многие варианты осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники при прочтении приведенного выше описания. Объем настоящего изобретения следует, таким образом, определять не на основании приведенного выше описания, но вместо этого следует его определять на основании прилагаемой формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, охватываемых такой формулой. Раскрытия всех статей и справочных материалов, включая патентные заявки, патенты и публикации РСТ, полностью включены в настоящий документ при помощи ссылки.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Стабильная композиция для парентеральной инъекции, содержащая:
    (a) глюкагон или его соль, высушенный в нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера или их смесей, причем высушенный глюкагон обладает рН-памятью от 2 до 3,5; и (b) апротонный полярный растворитель, выбранный из диметилсульфоксида (ΌΜδΟ), н-метилпирролидона (ΝΜΡ), этилацетата и их смесей, где глюкагон или его соль восстановлен в апротонном полярном растворителе в количестве от приблизительно 0,1 мг/мл композиции до предела растворимости пептида глюкагона или его соли, причем восстановленный глюкагон сохраняет рН-память при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе и содержание влаги в композиции составляет менее 5%.
  2. 2. Композиция по п.1, где рН-память высушенного глюкагона составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0.
  3. 3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая сорастворитель, снижающий точку замерзания состава, выбранный из этанола, пропиленгликоля, глицерина и их смесей.
  4. 4. Композиция по п.1, дополнительно содержащая стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахара, крахмала и их смесей.
  5. 5. Композиция по п.1, содержащая от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/мл высушенного глюкагона в композиции или от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/мл высушенного глюкагона в композиции.
  6. 6. Композиция по п.1, где буфер представляет собой глициновый буфер и апротонный растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ΌΜδΟ).
  7. 7. Композиция по п.6, где смесь дополнительно содержит стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахара, крахмала и их смесей.
  8. 8. Композиция по п.7, где стабилизирующий наполнитель представляет собой трегалозу.
  9. 9. Способ получения стабильной композиции для парентеральной инъекции, включающий:
    (а) сушку смеси, содержащей глюкагон или его соль в нелетучем буфере, выбранном из глицинового буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера или их смесей, до высушенного глюкагона, причем
    - 26 028572 высушенный глюкагон обладает рН-памятью от 2 до 3,5; и (Ь) восстановление высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе, выбранном из диметилсульфоксида (ΏΜ5Ο), н-метилпирролидона (ΝΜΡ), этилацетата и их смесей, причем содержание влаги в композиции составляет менее 5% и восстановленный глюкагон сохраняет рН-память при восстановлении высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что композиция содержит от около 0,1 мг/мл композиции до предела растворимости высушенного глюкагона в апротонном полярном растворителе.
  11. 11. Способ по п.9, отличающийся тем, что композиция содержит от около 0,1 до около 100 мг/мл высушенного глюкагона в композиции или от около 1 до около 30 мг/мл высушенного глюкагона в композиции.
  12. 12. Способ по п.9, где рН-память высушенного глюкагона составляет от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0.
  13. 13. Способ по п.9, где буфер представляет собой глициновый буфер и апротонный растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ΏΜ5Ο).
  14. 14. Способ по п.13, где смесь дополнительно содержит стабилизирующий наполнитель, выбранный из сахаров, крахмалов и их смесей.
  15. 15. Способ по п.14, где стабилизирующий наполнитель представляет собой трегалозу.
  16. 16. Способ введения стабильной композиции по любому из пп.1-8 субъекту, включающий парентеральное введение композиции субъекту.
  17. 17. Способ лечения гипогликемии, включающий парентеральное введение субъекту стабильной композиции по любому из пп.1-8 в количестве, эффективном для лечения гипогликемии.
EA201370178A 2011-03-10 2012-03-09 Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования EA028572B1 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161451568P 2011-03-10 2011-03-10
US61/451,568 2011-03-10
US201161478692P 2011-04-25 2011-04-25
US61/478,692 2011-04-25
US201161553388P 2011-10-31 2011-10-31
US61/553,388 2011-10-31
US201261609123P 2012-03-09 2012-03-09
US61/609,123 2012-03-09
PCT/US2012/028621 WO2012122535A2 (en) 2011-03-10 2012-03-09 Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370178A1 EA201370178A1 (ru) 2014-02-28
EA028572B1 true EA028572B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=45894671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370178A EA028572B1 (ru) 2011-03-10 2012-03-09 Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования

Country Status (17)

Country Link
US (6) US8697644B2 (ru)
EP (1) EP2683364B1 (ru)
JP (1) JP6063877B2 (ru)
KR (1) KR101978527B1 (ru)
CN (2) CN105853348B (ru)
AU (2) AU2012225268B2 (ru)
BR (1) BR112013023062B1 (ru)
CA (1) CA2829400C (ru)
DK (1) DK2683364T3 (ru)
EA (1) EA028572B1 (ru)
ES (1) ES2621304T3 (ru)
HK (1) HK1191230A1 (ru)
IL (1) IL228348A0 (ru)
MX (1) MX342675B (ru)
SG (1) SG193389A1 (ru)
WO (1) WO2012122535A2 (ru)
ZA (1) ZA201306836B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012225268B2 (en) 2011-03-10 2016-10-20 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
US9138479B2 (en) * 2011-10-31 2015-09-22 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
MA38276B1 (fr) 2012-12-21 2018-03-30 Sanofi Sa Dérivés de l'exendine 4 pour l’utilisation dans le traitement des troubles du syndrome metabolique, y compris le diabete et l'obesite, ainsi que la reduction de l'apport alimentaire excessif.
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
US9956287B2 (en) 2013-02-06 2018-05-01 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
US8871713B2 (en) 2013-03-01 2014-10-28 Theratechnologies Inc. Formulations of growth hormone releasing factor (GRF) molecules with improved stability
US11246842B2 (en) 2014-12-18 2022-02-15 Windgap Medical, Inc. Method and compositions for dissolving or solubilizing therapeutic agents
KR20140123782A (ko) * 2013-04-15 2014-10-23 에스케이케미칼주식회사 카스포펀진 및 완충제를 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US20170007675A1 (en) * 2014-02-06 2017-01-12 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
WO2015153728A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Polar aprotic solvent-compatible infusion sets, components, and methods
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US20160015890A1 (en) * 2014-06-09 2016-01-21 Artificial Pancreas Technologies, Inc. System and method of variable dose glucagon delivery
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
WO2015196091A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
WO2016022831A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
CN107106659B (zh) * 2014-10-27 2022-07-08 莱迪杜德制药公司 肠胃外胰高血糖素制剂
WO2016196976A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Glucagon delivery apparatuses and related methods
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
EP3307295A1 (en) * 2015-06-10 2018-04-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon
US20190083578A1 (en) * 2015-06-10 2019-03-21 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
CA2995392C (en) * 2015-09-04 2023-08-15 Hailiang Chen Stabilized glucagon solutions
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
US11074992B2 (en) 2016-04-12 2021-07-27 Andrew Ka-Ching WONG Method for determining interaction sites between biosequences
EP3471758A1 (en) * 2016-06-20 2019-04-24 ISA Pharmaceuticals B.V Formulation of a peptide vaccine
RU2019110875A (ru) * 2016-09-13 2020-10-15 Аллерган, Инк. Небелковые композиции клостридиального токсина
CN110446496A (zh) * 2017-02-03 2019-11-12 范德比尔特大学 用于治疗糖尿病的系统、组合物和方法
AU2018275686B2 (en) 2017-06-02 2024-02-01 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
CN111182887A (zh) * 2017-06-14 2020-05-19 株式会社生物解决方案有限公司 用于改善皮肤皱纹或抗炎活性的包括物质p的化妆品组合物
JP6577683B2 (ja) 2017-09-22 2019-09-18 旭化成ファーマ株式会社 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物
EP3685850A4 (en) 2017-09-22 2021-06-16 Asahi Kasei Pharma Corporation LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TRIPARATIDE WITH EXCELLENT PHARMACODYNAMIC PROPERTIES AND / OR STABILITY
KR20200103029A (ko) * 2017-12-22 2020-09-01 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 1 형 당뇨병 및 인슐린을 사용하는 2 형 당뇨병에서 운동-유발성 저혈당증의 치료
US20210030847A1 (en) 2018-01-23 2021-02-04 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of post-bariatric hypoglycemia using mini-dose stable glucagon
KR20230018549A (ko) * 2018-03-07 2023-02-07 코메라 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 단백질 제형을 위한 부형제 화합물
WO2020056249A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Oral formulations of kappa opioid receptor agonists
CN109485712A (zh) * 2018-11-23 2019-03-19 中国海洋大学 二聚体Vc1.1-dimer，RgIA-dimer和PeIA-dimer
US10987458B2 (en) * 2018-12-21 2021-04-27 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Method of using a medical fluid generating machine
KR20210125032A (ko) 2019-02-05 2021-10-15 린디 바이오사이언시스, 아이엔씨. 세포 배양 성분 및 액체 세포 배양 배지로부터 이를 단리하는 방법
CN111386103B (zh) * 2019-05-07 2021-11-19 前沿生物药业(南京)股份有限公司 稳定的艾博韦泰组合物
CA3141872A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable therapeutic compositions in aprotic polar solvents and methods of manufacturing the same
US11986509B2 (en) 2020-03-18 2024-05-21 Cara Therapeutics, Inc. Oligosaccharide formulations of kappa opioid receptor agonists
EP4164675A1 (en) * 2020-06-11 2023-04-19 Abvance Therapeutics Inc. Systems, devices, compositions, and methods for treating diabetes
EP4171509A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable sustained release therapeutic compositions in aprotic polar solvents and methods of manufacturing the same
WO2024011185A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 Serán BioScience, LLC Methods and systems for use of low-volatility solvents for spray drying
WO2024086699A1 (en) 2022-10-19 2024-04-25 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Sustained release injectable formulations using aprotic polar solvents

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2119248A (en) * 1982-04-28 1983-11-16 John Kenneth Mcmullen Insulin formulations and method of producing them
US20060211982A1 (en) * 2002-12-20 2006-09-21 Steven Prestrelski Intracutaneous injection
US20080260840A1 (en) * 2005-02-03 2008-10-23 Alessi Thomas R Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
EP2060268A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016895A (en) 1958-08-01 1962-01-16 Pan American Lab Inc Injector for subcutaneous implantation of solids
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
CH664005A5 (de) 1984-05-19 1988-01-29 Glatt Maschinen & Apparatebau Verfahren zum trocknen eines teilchenfoermigen gutes und einrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US5977082A (en) 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124317A (en) 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US4927571A (en) 1987-05-18 1990-05-22 Liposome Technology, Inc. Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension
US4848094A (en) 1988-04-29 1989-07-18 Union Carbide Corporation Droplet freezing method and apparatus
US5031336A (en) 1989-08-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Lyophilization of bulk pharmaceuticals
US5092843A (en) 1990-04-12 1992-03-03 Survival Technology, Inc. Dispersion multichamber auto-injector
JPH05507090A (ja) 1990-05-08 1993-10-14 リポサーム　テクノロジー　インコーポレイテッド 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物
WO1991016929A1 (en) 1990-05-10 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5208998A (en) 1991-02-25 1993-05-11 Oyler Jr James R Liquid substances freeze-drying systems and methods
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
US5569191A (en) 1992-12-15 1996-10-29 Meyer; Gabriel Device for preparing a medicinal substance solution, suspension or emulsion
US5496801A (en) * 1993-12-23 1996-03-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Parathyroid hormone formulation
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5652216A (en) 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
CZ92497A3 (en) 1994-09-29 1997-08-13 Andaris Ltd Micro-particles of water soluble material intended for use in therapy or diagnosis, inhaling apparatus containing such particles and application of a therapeutical agent
US5932547A (en) 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
US5945128A (en) 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
IN184589B (ru) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
ATE203157T1 (de) 1996-12-20 2001-08-15 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
WO1998029098A1 (en) 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
DK0916347T3 (da) 1997-11-18 2003-04-22 Uni Pharma Kleon Tsetis A B E Farmaceutiske injicerbare opløsninger der indeholder paracetamol og kombinationer af paracetamol med andre aktive bestanddele
FR2783433B1 (fr) 1998-09-18 2001-02-16 Delab Seringues pour l'administration de formulations pateuses ou semi-solides
SE9803662D0 (sv) 1998-10-26 1998-10-26 Pharmacia & Upjohn Ab Autoinjector
US6199297B1 (en) 1999-02-01 2001-03-13 Integrated Biosystems, Inc. Lyophilization apparatus and methods
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6253463B1 (en) 1999-04-26 2001-07-03 Niro A/S Method of spray drying
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US7651703B2 (en) 1999-10-15 2010-01-26 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US6478776B1 (en) 2000-04-05 2002-11-12 Biocardia, Inc. Implant delivery catheter system and methods for its use
WO2001078687A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Peptron Inc. Injectable sustained release pharmaceutical composition and processes for preparing the same
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
CA2413157A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Atul J. Shukla Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances
EP1310252A4 (en) 2000-08-18 2009-06-10 Takeda Pharmaceutical INJECTIONS
RO120121B1 (ro) 2000-12-18 2005-09-30 Elena Ionaşcu Soluţie injectabilă, cu efect antiinflamator, procedeu de obţinere şi metodă de tratament a bolilor autoimune
US8166969B2 (en) 2001-03-06 2012-05-01 Texas Research International, Inc. Chemically and biologically resistant hydration system
US6887462B2 (en) * 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
US6676958B2 (en) 2001-06-19 2004-01-13 Advanced Bioadjuvants, Llc Adjuvant composition for mucosal and injection delivered vaccines
ES2385030T3 (es) 2001-06-29 2012-07-17 Medgraft Microtech, Inc. Implantes inyectables biodegradables y procedimientos relacionados con su fabricación y uso
JPWO2003006052A1 (ja) 2001-07-09 2005-02-17 山之内製薬株式会社 徐放性注射剤用組成物およびその製造方法
US6733813B2 (en) 2001-08-02 2004-05-11 Ocean Spray Cranberries, Inc. Process for producing acids-enriched juice and acids-reduced juice
ATE507816T1 (de) 2001-11-14 2011-05-15 Durect Corp Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
HUP0402549A3 (en) 2001-12-18 2006-01-30 Tseti Ioulia Parenteral composition of paracetamol
CN1171610C (zh) 2002-04-23 2004-10-20 张瑞香 一种治疗心脑血管和眼底病的中药针剂及其制备方法
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
ES2327829T3 (es) 2002-10-17 2009-11-04 The University Of British Columbia Moduladores de ship 1.
DE60313998T2 (de) 2002-10-25 2008-01-31 Dompe S.P.A. Schmerzfreie injektions-zubereitungen von 2-arylpropionsäuresalzen
MXPA05006670A (es) 2002-12-18 2005-10-19 Algorx Pharmaceuticals Inc Administracion de capsaicinoides.
CN1507858A (zh) 2002-12-19 2004-06-30 王玉万 含氟化氯霉素的兽用液体制剂
WO2004089985A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
WO2004098643A1 (en) 2003-04-14 2004-11-18 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
DK1468697T3 (da) 2003-04-14 2008-04-14 Wyeth Corp Sammensætninger indeholdende piperacillin og tazobactam, der er anvendelige til injektion
KR100517643B1 (ko) 2003-07-25 2005-09-28 한국과학기술연구원 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤
SI1502589T1 (sl) 2003-07-31 2006-12-31 Emdoka Bvba Drug Registration Veterinarske vodne injektibilne suspenzije, ki vsebujejo florfenikol
US20050100538A1 (en) 2003-07-31 2005-05-12 Attawia Mohamed Intradiscal injection of anti-oxidants
WO2004057939A2 (en) 2003-08-22 2004-07-15 Unaxis Balzers Aktiengesellschaft Method for the bonding of disk-shaped substrates and apparatus for carrying out the method
CA2533887A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
US20050118206A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
WO2005094891A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-13 Intercell Ag Method for solubilising peptide mixtures
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20050240166A1 (en) 2004-04-26 2005-10-27 Microsolutions, Inc. Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone
MXPA06012992A (es) 2004-05-12 2007-02-12 Baxter Int Microesferas que comprenden proteina y que muestran inyectabilidad en altas concentraciones de este agente.
US20060160823A1 (en) 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
KR20070057240A (ko) 2004-09-13 2007-06-04 피알 파마슈티칼스, 인크. 장시간 작용하고 주사가능한 에스트라디올 대사산물의 결정제제 및 이를 사용하는 방법
US20090022803A1 (en) 2005-01-27 2009-01-22 Erimos Pharmaceuticals Llc Oral Formulations For Delivery of Catecholic Butanes Including Ndga Compounds
US20080200383A1 (en) * 2005-04-08 2008-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
CA2598216C (en) 2005-06-17 2014-04-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
WO2007033180A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Abela Pharmaceuticals, Inc. Materials for facilitating administration of dimethyl sulfoxide (dmso) and related compounds
WO2007084460A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
AR054215A1 (es) 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
JPWO2007132732A1 (ja) 2006-05-17 2009-09-24 テルモ株式会社 留置針組立体
US20070275030A1 (en) 2006-05-25 2007-11-29 The General Hospital Corporation Dba Massachusetts General Hospital Anti-cross-linking agents and methods for inhibiting cross-linking of injectable hydrogel formulations
US20080160067A1 (en) 2006-09-07 2008-07-03 Albert Boeckh Novel soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
JP2010505819A (ja) 2006-10-05 2010-02-25 パナセア バイオテック リミテッド デポ型注射剤組成物とその調製方法
WO2008098212A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Diobex, Inc. Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins
WO2008132229A2 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Highly concentrated insulin solutions and compositions
WO2008132224A2 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
JP5539875B2 (ja) 2007-08-31 2014-07-02 アルキメデス・デベロップメント・リミテッド 非水性医薬組成物
US20090088393A1 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
CL2008003305A1 (es) 2007-11-06 2009-06-05 M/S Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable que comprende un agente activo seleccionado de un grupo definido; al menos un polimero bioerosionable, al menos un solvente no toxico y opcionalmente uno o mas excipientes; proceso de preparacion; uso para tratar enfermedades mentales o cancer.
US20090149541A1 (en) 2007-11-28 2009-06-11 Yafit Stark Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
JP6078217B2 (ja) * 2008-01-15 2017-02-08 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 粉末化されたタンパク質組成物及びその作製方法
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
NZ590730A (en) 2008-07-23 2012-10-26 Bharat Serums & Vaccines Ltd Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
AU2009285115A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Syringe
CA2735899A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
US20110118578A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Roche Diagnostics Operations, Inc. Hypoglycemic treatment methods and systems
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US20120046225A1 (en) * 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
JP5632226B2 (ja) 2010-07-30 2014-11-26 株式会社細川洋行 医療用多層チューブ、および医療用輸液バッグ
AU2012225268B2 (en) 2011-03-10 2016-10-20 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
US9138479B2 (en) * 2011-10-31 2015-09-22 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
WO2013173687A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Genentech, Inc. High-concentration monoclonal antibody formulations
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
CA2882958A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Mannkind Corporation Method and composition for treating hyperglycemia
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
US20170007675A1 (en) 2014-02-06 2017-01-12 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
WO2015153728A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Polar aprotic solvent-compatible infusion sets, components, and methods
WO2016022831A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
WO2016196976A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Glucagon delivery apparatuses and related methods
EP3307295A1 (en) 2015-06-10 2018-04-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2119248A (en) * 1982-04-28 1983-11-16 John Kenneth Mcmullen Insulin formulations and method of producing them
US20060211982A1 (en) * 2002-12-20 2006-09-21 Steven Prestrelski Intracutaneous injection
US20080260840A1 (en) * 2005-02-03 2008-10-23 Alessi Thomas R Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
EP2060268A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTONIO CERVERA, ESTELA WAJCBERG, APIRADEE SRIWIJITKAMOL, MARIANELLA FERNANDEZ, PENGOU ZUO, CURTIS TRIPLITT, NICOLAS MUSI, RALPH A: "Mechanism of action of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes.", AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY: ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM., AMERICAN PHYSIOLOGICAL SOCIETY, BETHESDA, MD., US, vol. 294, 1 May 2008 (2008-05-01), US, pages E846 - E852, XP002681676, ISSN: 0193-1849, DOI: 10.1152/ajpendo.00030.2008 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK2683364T3 (en) 2017-02-27
JP2014507484A (ja) 2014-03-27
US20140179599A1 (en) 2014-06-26
EP2683364A2 (en) 2014-01-15
AU2012225268A1 (en) 2013-09-26
ES2621304T3 (es) 2017-07-03
US20140171362A1 (en) 2014-06-19
SG193389A1 (en) 2013-10-30
CN105853348A (zh) 2016-08-17
US20170049858A1 (en) 2017-02-23
KR20140041460A (ko) 2014-04-04
IL228348A0 (en) 2013-12-31
EA201370178A1 (ru) 2014-02-28
AU2017200295B2 (en) 2018-03-29
BR112013023062B1 (pt) 2022-01-18
US9339545B2 (en) 2016-05-17
CN103442695A (zh) 2013-12-11
KR101978527B1 (ko) 2019-09-03
AU2012225268B2 (en) 2016-10-20
US20140179600A1 (en) 2014-06-26
EP2683364B1 (en) 2017-01-18
US9302010B2 (en) 2016-04-05
CA2829400C (en) 2022-02-15
MX342675B (es) 2016-10-07
US20210315961A1 (en) 2021-10-14
ZA201306836B (en) 2015-04-29
WO2012122535A3 (en) 2012-11-01
CN105853348B (zh) 2019-08-30
AU2017200295A1 (en) 2017-02-02
BR112013023062A2 (pt) 2016-12-13
WO2012122535A2 (en) 2012-09-13
HK1191230A1 (zh) 2014-07-25
US8697644B2 (en) 2014-04-15
US9295724B2 (en) 2016-03-29
MX2013010376A (es) 2014-04-14
CA2829400A1 (en) 2012-09-13
US20120232001A1 (en) 2012-09-13
CN103442695B (zh) 2016-05-04
US10987399B2 (en) 2021-04-27
JP6063877B2 (ja) 2017-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210315961A1 (en) Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
KR102327754B1 (ko) 안정한 펩티드 제형물 및 제조 방법
US20240041984A1 (en) Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
EP3225235B1 (en) Stable peptide formulations for parenteral injection

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU