KR100517643B1 - 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤 - Google Patents
온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수용액 중에서 온도 변화에 따라 솔-젤 거동을 나타내는, 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 주입형 생분해성 온도 감응성 하이드로젤에 관한 것이다.
[화학식 1]
Description
본 발명은 온도변화에 따라 수용액 중에서 솔-젤 거동을 나타내는 생분해성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 주입형 온도 감응성 생분해성 하이드로젤에 관한 것이다.
'하이드로젤(hydrogel)'은 수용액 중에 존재하는 고분자로부터 형성된 3차원 망상 구조를 지칭하는 것으로서, 보통 공유결합에 의한 화학적 가교에 의하여 형성되는 것과 분자들 사이의 물리적 상호작용에 의한 물리적 가교에 의하여 형성되는 것으로 구분된다.
물리적 가교에 의하여 형성된 망상 구조는, 공유결합에서와 같은 가교점들에 의하여 형성되는 것이 아니라, 물리적 결합 구역(physical junction zone)에 의하여 형성된다는 점에서 화학적 가교와 구별된다. 고분자는 온도, pH, 전기 등과 같은 외부 자극에 대하여 감응성을 나타낼 수 있는데, 특히 온도 변화에 따라 급격한 상전이 현상을 나타내는 고분자를 '온도 감응성 고분자'라고 한다. 온도 감응성 고분자는 수용액 중에서 온도변화에 따른 상전이 거동을 나타내며, 이러한 상전이 거동은 온도 변화에 따라 액상(sol)에서 젤(gel)로, 젤에서 다시 액상으로 변하는 것과 같이 가역적으로 나타난다. 특히 중성(neutral) 고분자의 경우에 물리적 망상구조는 보통 소수성 상호작용에 의하여 형성되는 것으로 여겨지며, 소수성 상호 작용은 지방족 사슬, 플루오르 사슬, 방향족 사슬 등과 같은 곁사슬을 갖는 고분자의 수용액에서 관찰된다.
물리적 가교에 의해 형성된 하이드로젤은 몸에 해로운 화학적 가교제를 사용하지 않기 때문에 약물전달용 재료로서 각광을 받고 있다. 온도 변화에 따라 솔-젤 특성을 보이는 고분자의 예로는 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드), 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드(PEO-PPO-PEO) 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱,글리콜릭산-폴리에틸렌옥사이드(PEO-PLGA-PEO) 등이 있으며, 이들을 주입형 약물전달체용 재료로 사용하려는 연구가 진행되고 있다(Advanced Drug Delivery Reviews, 54, 37 (2002), Journal of Controlled Release, 80, 9 (2002)).
그러나 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)는 세포독성과 생체 내에서 분해되지 않는다는 단점이 있으며, PEO-PPO-PEO (Poloxamer 또는 Fluronic) 중 F127은 약 20 중량% 이상의 농도에서 온도 변화에 따른 솔-젤 거동을 나타내지만, 이를 장기간 사용하는 경우 혈장 중의 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 농도를 증가시킬 뿐 아니라, 생체 내에서 분해되지 않는다.
PEO-PLGA-PEO(Regel)는 생리 조건에서 분해되는 것으로 알려져 있으며, 체온 근처의 온도에서 젤이 되므로 항암제를 국소 전달 (local delivery)하는 전달체로 연구되고 있다. 그러나 이 고분자 역시 약 16 중량% 이상의 높은 농도에서만 솔-젤 특성을 나타내는 것으로 보고 되었다(Journal of Controlled Release, 62, 109 (1999)).
본 발명자들은 폴리디클로로포스파젠을 메톡시폴리에틸렌글리콜과 아미노산 에스테르로 치환시켜 얻어지는 폴리포스파젠계 고분자들이 일정 온도 이하에서는 물에 용해되지만, 온도를 서서히 올렸을 때 일정 온도 이상에서는 상전이 거동을 나타내며, 수용액 중에서 서서히 가수분해 된다는 것을 보고한 바 있다(Macromolecules 32, 2188 (1999), Macromolecules 32, 7820 (1999), Macromolecules 35, 3876 (2002), 한국특허 제259,367호, 제315,630호 및 미국특허 제6,319,984호 등).
그러나 이들 논문 또는 특허에 개시된 폴리포스파젠계 고분자의 상전이 거동은 주로 솔-침전(sol-precipitation)이며, 솔-젤(sol-gel) 거동을 나타내는 고분자의 경우에도 생리적 조건에서는 젤 강도가 약하거나 또는 젤이 수축되는 현상이 발생하여 의약전달체로 응용하는 데에는 한계가 있으므로 이를 개선하는 것이 필요하다.
본 발명의 목적은 상기와 같은 종래의 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자의 물성을 개선함으로써, 생분해성이고, 용액의 온도 변화에 따라 솔-젤 거동을 나타내며, 체온 근처의 온도에서 우수한 젤 특성을 갖는, 주입형 의약 전달체의 재료로 사용되기에 적합한 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 주입형 온도 감응성 생분해성 하이드로젤을 제공하는 것이다.
본 발명은 아래의 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 주입형 온도 감응성 생분해성 하이드로젤에 관한 것이다.
식 중, R은 CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5 또는 C7H7, R'는 CH2COOC2H5 또는CH(CH3)COOC2H5, R"는 OC2H5, NHCH2
COOC2H5, NHCH2COOC7H7, NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5 또는 NHCH(CH(CH3
)C2H5)COOC2H5 이고,
a, b, c 및 d 는 각 치환기의 함량을 나타내는 값으로서, a 와 b 는 각각 0.1 - 1.9, c 와 d 는 각각 0 - 1.9 이고, a + b + c + d = 2.0 이며,
n은 폴리포스파젠의 중합도로서 10 - 10000의 값을 가지며,
m은 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜 치환기 중 반복 단위의 수를 나타내는 것으로서 10 - 50의 값을 갖는다.
본 발명은 Macromolecules 32, 2188 (1999), Macromolecules 32, 7820 (1999), Macromolecules 35, 3876 (2002), 한국특허 제259,367호, 제315,630호 및 미국특허 제6,319,984호 등에 개시된 상전이 특성을 나타내는 폴리포스파젠계 고분자가 약물 전달체용 재료로 사용되기에 적합한 솔-젤 특성을 나타내지 못하는 문제점을 개선한 것으로서, 본 발명자들은 폴리포스파젠계 고분자의 젤화 온도 및 젤 점도가 아미노산 에스테르의 종류와 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜의 분자량, 및 이들 각각의 함량에 따라 크게 변한다는 것과, 이러한 성질을 이용하여 폴리포스파젠계 고분자의 젤 특성을 조절할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 폴리포스파젠계 고분자는 위에 언급된 문헌에 제시되었던 폴리포스파젠계 고분자에 치환되어 있는 것에 비하여 분자량이 큰 폴리에틸렌글리콜을 치환기로서 가지며, 고분자의 친수성/소수성 밸런스, 즉 폴리포스파젠 고분자 중에 존재하는 친수성 치환기와 소수성 치환기의 비율이 체온 근처의 온도에서도 우수한 젤 특성을 갖도록 조절된 것으로서, 주입형 의약 전달체용 재료로 사용되기에 적합한 물리적 성질을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 친수성 치환기는 분자량이 550 이상, 바람직하게는 분자량이 550 - 2500 범위인 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜이며, 상기 소수성 치환기는 루이신에틸에스테르, 이소루이신에틸에스테르, 페닐알라닌에틸에스테르, 글라이신에틸에스테르, 글라이실글라이신벤질에스테르, 글라이실글라이신에틸에스테르, 글라이실루이신에틸에스테르 및 글라이실이소루이신에틸에스테르로 구성된 군에서 선택되는 아미노산의 에스테르이다. 한편, 에틸-2-(O-글라이실)글리콜레이트 및 에틸-2-(O-글라이실)락테이트로 구성된 군에서 선택되는 뎁시펩티드 에스테르는 분해속도를 조절하기 위한 치환기이다.
다음으로는 상기 화학식 1 로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법에 관하여 설명한다.
본 발명에서는 아래의 화학식 2로 표시되는 포스파젠 삼합체를 문헌의 방법(Y.S. Sohn 외, Macromolecules, 28, 7566 (1995))에 따라 열중합시켜 평균 분자량 범위가 103 - 105 인 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠 선형 중합체를 얻고, 이를 출발물질로서 사용한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법은,
(1) 화학식 3으로 표시되는 화합물을 아래의 화학식 4로 표시되는 아미노산 에틸에스테르 또는 그 염과 반응시키는 단계,
(2) 단계 (1)의 생성물을 아래의 화학식 5로 표시되는 뎁시펩티드의 에스테르 또는 그 염, 또는 화학식 6으로 표시되는 아미노산의 에스테르 또는 그 염과 반응시키는 단계, 및
(3) 단계 (2)의 생성물을 아래의 화학식 7로 표시되는 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜 또는 그 염과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자를 얻는 단계를 포함한다.
상기 (1) 내지 (3) 단계의 반응을 모두 거치는 경우에는 화학식 1에서 c 또는 d가 0이 아닌 폴리포스파젠계 고분자가 얻어지며, 단계 (1)의 생성물을 단계 (2)를 거치지 않고 그대로 단계 (3)의 반응을 위한 출발물질로 사용하는 경우에는 화학식 1에서 c와 d가 각각 0인 폴리포스파젠 고분자가 얻어진다.
아래의 반응식 1은 상술한 것과 같은 본 발명에 따른 폴리포스파젠계 고분자의 제조 공정을 정리한 것이다.
상기 화학식 3 내지 7 및 반응식 1에 있어서, R, R', R", a, b, c, d, n 및 m은 화학식 1 화합물에 대하여 정의한 것과 동일하다.
이하에서는 반응식 1에 나타낸 것과 같은 본 발명에 따른 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법을 보다 상세히 설명한다.
상기 단계 (1)은 화학식 (3)의 화합물 1 당량을 기준으로 화학식 4로 표시되는 아미노산 에틸에스테르 또는 그 염 0.1 - 1.9 당량과, 4 당량의 트리에틸아민 존재 하에서 반응시키는 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 4로 표시되는 아미노산 에틸에스테르의 염은 염화수소염인 것이 바람직하다. 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산(dioxane), 디메틸포름아미드(DMF), 클로로포름(chloroform) 또는 톨루엔(toluene) 등을 사용할 수 있으며, -60 - 50℃에서 약 12 - 72 시간 동안 반응시킨다.
상기 단계 (2)는 단계 (1)의 생성물을 화학식 5로 표시되는 뎁시펩티드의 에스테르 또는 그 염, 또는 화학식 6으로 표시되는 아미노산의 에스테르, 디펩티드(dipeptide) 에스테르 또는 그 염 0 - 1.9 당량과, 0 - 4 당량의 트리에틸아민 존재 하에서 반응시키는 방법으로 수행될 수 있다. 상기 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 염은 옥살산 염 또는 염화수소염인 것이 바람직하다. 반응 용매로는 아세토니트릴을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응 온도는 0 - 45℃인 것이 바람직하고, 반응 시간은 12 - 72 시간 정도가 소요된다.
상기 단계 (3)에서 반응물로 사용되는 화학식 7의 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
우선, 건조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 1 당량을 1 당량의 4-톨루엔설폰닐 클로라이드와 2 당량의 트리에틸아민 존재 하에서 클로로포름을 용매로 사용하여 12 시간 동안 반응시킨 다음, 다시 2 당량의 소듐 아지드를 첨가하여 디메틸포름아미 또는 아세트니트릴 용매 하에서 70 - 80℃에서 12 - 24 시간 동안 반응시켜 메톡시폴리에틸렌글리콜아지드를 얻는다. 그 다음, 메톡시폴리에틸렌글리콜아지드를 2 당량의 트리페닐포스핀과 10 당량의 물을 사용하여 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜로 전환시킨다. 이와 같은 방법으로 얻은 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜 200 g에 벤젠 200 ml를 넣고 70 - 80℃에서 증류하여 과량의 물을 제거하고, 80 - 90℃의 기름 중탕에 넣고 진공 상태로 3일 동안 건조시킨 다음, 3Å의 분자체를 충분히 넣고 건조된 질소를 채운 후에 주사기로 필요한 만큼을 취하여 상기 단계 (3)의 반응에 사용한다.
단계 (3)에서는 단계 (2)의 생성물을, 남아있는 클로린(chlorine)를 기준으로 2당량의 화학식 6으로 표시되는 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜과 4 당량의 트리에틸아민 존재 하에서 반응시켜, 단계 (2)의 생성물 중에 남아 있는 클로린기를 모두 아미노메톡시글리콜로 치환시킨다. 이 때, 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 클로로포름 또는 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 반응 온도는 40 - 50℃, 반응 시간은 48 내지 72 시간 정도 소요된다.
상기 단계 (1) 내지 (3)에 있어서, 각 단계의 생성물을 정제하지 않고 그대로 다음 단계의 반응에 사용할 수 있으며, 상기 단계 (3)의 반응 혼합물로부터 순수한 목적 생성물을 다음과 같은 방법으로 회수할 수 있다.
우선, 반응 혼합물을 원심분리 또는 여과하여 침전물 (예를 들면, 트리에틸암모늄 클로라이드, 옥살산의 트리에틸암모늄염 등)을 반응 혼합물로부터 제거하고, 용매가 조금 남을 때까지 여액을 감압 농축한다. 그 다음, 농축액을 THF에 용해시키고, 과량의 헥산을 가하여 생성물의 침전을 유도하고 이를 여과하는 과정을 2 - 3회 반복하여, 미반응 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜, 아미노산에스테르 및 뎁시펩티드를 제거한다. 이 과정을 거쳐 얻어진 고체를 다시 소량의 메탄올에 용해시키고, 메탄올과 증류수로 차례로 투석한 다음 저온에서 건조하여, 순수한 화학식 1 화합물을 얻는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 폴리포스파젠계 고분자를 함유하며, 온도 변화에 따라 뚜렷한 졸-젤 특성을 나타내는, 주입형 의약 전달체용 온도 감응성 하이드로젤에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 하이드로젤은 화학식 1의 폴리포스파젠계 고분자가 완충용액, 산성 용액, 염기성 용액, 염 용액 또는 물에 2 - 30 중량%의 농도로, 바람직하게는 7 - 15 중량% 농도로 용해되어 있는 것이다.
실시예
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, 생성물에 대한 탄소, 수소 및 질소 원소분석은 한국과학기술연구원 특성분석센터의 Perkin-Elmer C, H, N 분석기에 의하여 수행되었다. 한편, 수소 및 인 핵자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini-300으로, 유리전이온도(Tg)는 Du Pont 1090 시차 열분석기로, 평균 분자량 (Mw)은 Waters 1515 펌프 및 2410 미분굴절계의 겔투과 크로마토그래피로 각각 측정되었다.
고분자의 점도는 점도를 측정하려는 고분자를 pH 7.4 PBS 수용액에 10 중량% 농도로 용해시키고, 이를 자동 온도 조절 욕(bath, TC-501)이 장치된 점도계 (Brookfield DV-III+ Rheometer)의 챔버(chamber)에 넣은 다음, 전단 속도를 0.1 -1.7로 하여 분당 0.04℃로 온도를 상승시키면서 측정하였다.
실시예 1
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜550)(이소루이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)락테이트)], [NP(AMPEG550)0.77(IleOEt)1.19(GlyLacOEt)0.04]의 제조
폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 드라이아이스-아세톤 중탕에 넣고, 트리에틸아민 (8.38 g, 82.84 mmol)과 이소루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.05g, 20.71 mmol)을 차례로 가한 다음, 상온에서 48시간 동안 반응시켰다.
위 반응 용액에, 에틸-2-(O-글라이실)락테이트 암모늄 옥살산염 (0.19 g, 0.86 mmol)과 트리에틸아민 (0.35 g, 3.45 mmol)을 아세토니트릴 (50 ml)에 용해시킨 용액을 가한 다음, 얼음 중탕에서 19 시간 동안 반응시켰다.
그 다음, 분자량 550의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (14.24 g, 25.89 mmol)과 트리에틸아민 (5.24 g, 51.78 mmol)을 가하고, 50℃에서 48 시간 동안 반응시켰다.
반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 과량의 침전물(Et3N·HCl)을 제거하고, 소량의 용매가 남을 때까지 여액을 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 과량의 헥산을 가하여 침전을 생성시키고 여과하는 과정을 2 - 3 회 반복한 다음, 고체를 다시 소량의 메탄올에 용해시키고 메탄올로 5 일, 이어서 증류수로 5 일 동안 투석한 다음 저온 건조하여, 최종 생성물 [NP(AMPEG550)0.77(IleOEt)1.19(GlyLacOEt)0.04] 6.9 g(수율, 60%)을 얻었다.
조성식: C38H76N4O17P
원소분석치: C, 50.12; H, 8.71; N, 6.50
이론치: C, 49.90; H, 8.60; N, 6.43
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 3H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 , -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3, -NHCH2COOCH(CH
3 )COOCH2CH3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)10
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)10CH3, -NHCH
2 COOCH(CH3
)COOCH2CH3,
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH
2 CH3),
δ 5.0-5.1 (b, 1H, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm): δ 17.9
평균분자량 (Mw): 21000
최고 점도 (Vmax): 16.8 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 41℃
실시예 2
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜550)(이소루이신에틸에스테르)(글라이실글라이신에틸에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG550)0.70(IleOEt)1.20(GlyGlyOEt)0.10
]의 제조
첫 번째 단계에서는 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol), 트리에틸아민 (4.19 g, 41.42 mmol) 및 이소루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.05 g, 20.71 mmol)을, 두 번째 단계에서는 글라이실글라이신에틸에스테르 염화수소염 (0.34 g, 1.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.70 g, 6.92 mmol)을, 세 번째 단계에서는 분자량 550의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (13.29 g, 24.16 mmol) 및 트리에틸아민 (4.89 g, 48.32 mmol)을 각각 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG550)0.70(IleOEt)1.20(GlyGlyOEt)0.10]
8.2 g (수율 70%)을 얻었다.
조성식: C37H75N4O16P
원소분석치: C, 50.01; H, 8.59; N, 6.90
이론치: C, 49.80; H, 8.56; N, 6.84
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 , -NHCH2CONHCH2COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)10
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)10CH3, -NHCH
2 CONHCH2COOCH
2CH3,
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3, -NHCH2CONHCH
2 COOCH2CH3,
-NHCH2CONHCH2COOCH
2 CH3),
인 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm): δ 18.1
평균분자량 (Mw): 41000
최고 젤 점도 (Vmax): 550.0 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 39℃
실시예 3
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜550)(이소루이신에틸에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG550)0.80(IleOEt)1.20]의 제조
폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 드라이아이스-아세톤 중탕에 넣고, 여기에 이소루이신에틸에스테르 염화수소염(4.05 g, 20.71 mmol)과 트리에틸아민 (8.38 g, 82.84 mmol)을 차례로 가한 다음, 상온에서 48시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 분자량 550의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (15.19 g, 27.62 mmol) 및 트리에틸아민 (5.59 g, 55.24 mmol)를 가하고, 50℃에서 48 시간 동안 반응시켰다.
생성물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응 용액으로부터 회수하여, 최종 생성물 [NP(AMPEG550)0.80(IleOEt)1.20] 7.2 g (수율 62%)을 얻었다.
조성식: C31H64N3O13P
원소분석치: C, 50.23; H, 8.70; N, 6.51
이론치: C, 49.95; H, 8.62; N, 6.24
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 3H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)10
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)10CH3, -NHCH(CH2CH(CH3)
2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm): δ 19.1
평균분자량 (Mw): 39000
최고 점도 (Vmax): 535.0 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 38℃
실시예 4
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜750)(이소루이신에틸에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG750)0.65(IleOEt)1.35]의 제조
실시예 3에서와 동일한 방법으로, 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol)과 이소루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.73 g, 24.16 mmol)을 트리에틸아민 (9.78 g, 96.64 mmol) 존재 하에서 반응시킨 다음, 분자량 750의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (15.53 g, 20.71 mmol)과, 트리에틸아민 (4.19 g, 41.42 mmol) 존재 하에서 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG750)0.65(IleOEt)1.35] 9.0 g (수율 70%)을 얻었다.
조성식: C41H84N3O18P
원소분석치: C, 51.32; H, 8.96; N, 5.21
이론치: C, 52.01; H, 8.91; N, 5.64
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 3H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)16
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)16CH3, -NHCH(CH2CH(CH3)
2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm): δ 17.9
평균분자량 (Mw): 22000
최고 젤 점도 (Vmax): 680.0 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 47℃
실시예 5
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜750)(이소루이신에틸에스테르)(글라이신에틸에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG750)0.46(IleOEt)1.36(GlyOEt)0.18]
의 제조
첫 번째 단계에서는 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol), 트리에틸아민 (9.78 g, 96.64 mmol) 및 이소루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.73 g, 24.16 mmol)을, 두 번째 단계에서는 트리에틸아민 (1.40 g, 13.80 mmol) 및 글라이신에틸에스테르 염화수소염 (0.48 g, 3.45 mmol)을, 세 번째 단계에서는 분자량 750의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (12.95 g, 17.26 mmol) 및 트리에틸아민(3.49 g, 34.52 mmol)을 각각 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG750)0.46(IleOEt)1.36(GlyOEt)0.18]
8.2 g (수율 76%)을 얻었다.
조성식: C45H92N4O20P
원소분석치: C, 52.01; H, 8.91; N, 6.86
이론치: C, 51.66; H, 8.82; N, 6.75
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 3H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 , -NHCH2COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)16
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)16CH3, -NHCH
2 COOCH2CH
3,
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3, -NHCH2COOCH
2 CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm): δ 17.9
평균분자량 (Mw): 24000
최고 젤 점도 (Vmax): 1021.2 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 48℃
실시예 6
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜750)(이소루이신에틸에스테르)(에틸-2- (O-글라이실)글리콜레이트))포스파젠], [NP(AMPEG750)0.64(IleOEt)1.23(GlyGlycOEt)0.13]의 제조
첫 번째 단계에서는 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol), 트리에틸아민 (9.10 g, 82.84 mmol) 및 이소루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.39 g, 22.44 mmol)을, 두 번째 단계에서는 트리에틸아민 (0.35 g, 3.45 mmol) 및 에틸-2-(O-글라이실)글리콜레이트 암모늄 옥살산염 (0.19 g, 0.86 mmol)을, 세 번째 단계에서는 분자량 750의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (18.12 g, 24.16 mmol) 및 트리에틸아민 (4.89 g, 48.32 mmol)을 각각 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG750)0.64(IleOEt)1.23(GlyGlycOEt)
0.13] 7.4 g (수율 62%)을 얻었다.
조성식: C47H94N4O22P
원소분석치: C, 51.00; H, 8.52; N, 6.90
이론치: C, 50.34; H, 8.44; N, 6.77
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 3H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 , -NHCH2COOCH2COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)15
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)15CH3, -NHCH
2 COOCH2COOCH
2CH3,
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3, -NHCH2COOCH2COOCH
2 CH3
),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH
2 COOCH2CH3),
인 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm): δ 19.1
평균분자량 (Mw): 10000
최고젤 점도 (Vmax): 670.0 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 53℃
실시예 7
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜1100)(이소루이신에틸에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG1100)0.84(IleOEt)1.16]의 제조
실시예 3에서와 동일한 방법으로, 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol)과 이소루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.05 g, 20.71 mmol)을 트리에틸아민 (4.19 g, 41.42 mmol) 존재 하에서 반응시킨 다음, 분자량 1100의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (30.38 g, 27.62 mmol)과, 트리에틸아민 (5.59 g, 55.24 mmol) 존재 하에서 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG1100)0.84(IleOEt)1.16] 8.3 g (수율 50%)을 얻었다.
조성식: C57H116N3O26P
원소분석치: C, 52.21; H, 9.01; N, 4.30
이론치: C, 52.44; H, 8.94; N, 4.10
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 3H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)23
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)23CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)23CH3,
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm): δ 18.07
평균분자량 (Mw): 39.000
실시예 8
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜550)(이소루이신에틸에스테르)(글라이실글라이신벤질에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG550)0.72(IleOEt)1.19(GlyGlyOBz)0.09
]의 제조
첫 번째 단계에서는 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol), 트리에틸아민 (4.19 g, 41.42 mmol) 및 이소루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.05 g, 20.71 mmol)을, 두 번째 단계에서는 글라이실글라이신벤질에스테르 염화수소염 (0.44 g, 1.72 mmol) 및 트리에틸아민 (0.70 g, 6.88 mmol)을, 세 번째 단계에서는 분자량 550의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (13.29 g, 24.16 mmol) 및 트리에틸아민 (4.89 g, 48.32 mmol)을 각각 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG550)0.72(IleOEt)1.19(GlyGlyOBz)0.09]
7.8 g (수율 70%)을 얻었다.
조성식: C42H77N4O16P
원소분석치: C, 51.01; H, 8.61; N, 6.79
이론치: C, 50.20; H, 8.52; N, 6.68
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (b, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (b, 3H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)10
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)10CH3, -NHCH
2 CONHCH2COOCH
2C6H5,
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH
2 CH3,
-NHCH2CONHCH
2 COOCH2C6H5),
δ 5.3-5.4 (b, 2H, -NHCH2CONHCH2COOCH
2 C6H
5),
δ 7.0-7.3 (b, 5H, -NHCH2CONHCH2COOCH2C6
H
5
),
인 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm): δ 17.9
평균분자량 (Mw): 47000
최고 젤 점도 (Vmax): 309 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 29℃
실시예 9
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜750)(페닐알라닌에틸에스테르)포스파젠] [NP(AMPEG750)0.73(PheOEt)1.27]의 제조
실시예 3에서와 동일한 방법으로, 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol)을 페닐알라닌에틸에스테르 염화수소염 (5.15 g, 22.44 mmol)과 트리에틸아민 (9.08 g, 89.76 mmol) 존재 하에서 반응시킨 다음, 분자량 750의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜) (18.12 g, 24.16 mmol)과, 트리에틸아민 (4.89 g, 48.33 mmol) 존재 하에서 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG750)0.73(PheOEt)1.27] 9.4 g (수율 65%)을 얻었다.
조성식: C44H82N3O18P
원소분석치: C, 55.00; H, 8.24; N, 5.31
이론치: C, 54.74; H, 8.14; N, 5.03
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.05 (b, 3H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH
3,
),
δ 2.9-3.2 (b, 4H, -NHCH(CH
2 C6H5)COOCH2CH
3), -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)15
CH3),
δ 3.4 (s, 3H,-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 95H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)15CH3, -NHCH(CH2C6H5
)COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 2H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH
2 CH
3),
δ 7.0-7.3 (b, 5H, -NHCH(CH2C6
H
5 )COOCH2CH
3),
인 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm): δ 17.6
평균분자량 (Mw): 255000
실시예 10
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜550)(루이신에틸에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG550)0.69(LeuOEt)1.31]의 제조
실시예 3에서와 동일한 방법으로, 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol)을 루이신에틸에스테르 염화수소염 (4.56 g, 23.30 mmol)과 트리에틸아민 (9.43 g, 93.20 mmol) 존재 하에서 반응시킨 다음, 분자량 550의 폴리(아미노메톡시에틸렌글리콜)(12.34 g, 22.44 mmol)과, 트리에틸아민 (4.54 g, 44.88 mmol) 존재 하에서 반응시켜, 최종 생성물 [NP(AMPEG550)0.69(LeuOEt)1.31] 8.2 g (수율 75%)을 얻었다.
조성식: C31H64N3O13P
원소분석치: C, 50.45; H, 8.79; N, 6.91
이론치: C, 50.21; H, 8.65; N, 6.67
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8-1.0 (s, 6H, -NHCH(CH2CH(CH
3 )2)COOCH2CH
3),
δ 1.1-1.3 (s, 6H, -NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH
3 ),
δ 1.4-1.6 (b, 2H, -NHCH(CH
2 CH(CH3)2)COOCH2CH
3),
δ 1.6-1.9 (b, 1H, -NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3
),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH
2 CH2O(CH2CH2O)10
CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH
3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 29H, -NHCH2CH
2 O(CH
2 CH
2 O)10CH3, -NHCH(CH2CH(CH3)
2)COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 4H, -NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH
2 CH3),
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm): δ 17.9
평균분자량 (Mw): 143000
최고 젤 점도 (Vmax): 6.2 Pa.s
최고 젤 온도 (Tmax): 44℃
실시예 11: 폴리포스파젠의 솔-젤 변화 관찰
본 발명의 실시예에 따른 폴리포스파젠계 고분자 및 Macromolecules 35, 3876 (2002)에 개시된 폴리포스파젠계 고분자를 각각 10 중량%의 농도로 pH 7.4 PBS 용액에 용해시켜, 이들의 온도 변화에 따른 솔-젤 거동을 관찰하였다.
도 1은 본 발명의 폴리포스파젠계 고분자의 온도 변화에 따른 솔-젤 거동의 사진으로서, 낮은 온도(4℃)에서는 흐르는 용액 상태이지만, 체온 근처(37℃)에서는 젤 상태로 전이되는 것을 보여준다.
아래의 표 1은 Macromolecules 35, 3876 (2002)에 개시된 폴리포스파젠계 고분자(고분자 1 및 2) 및 본 발명의 실시예 1 내지 4에서 제조된 폴리포스파젠계 고분자의 온도 변화에 따른 젤 특성 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 고분자 | 구조 | 시작 젤온도(℃) | 최고 젤 온도(℃) | 최고 젤 강도(Pa.S) | M w (X10-4)e |
| 1 | [NP(IleuOEt)0.94(AMPEG350)1.06]n | 5 | 29 | 37.2 | 3.9 |
| 2 | [NP(IleuOEt)1.24(AMPEG550)0.76]n | 26 | 52 | 6.7 | 2.1 |
| 실시예 1 | [NP(IleuOEt)1.19(AMPEG550)0.77(GlyLacOEt)0.04]n | 21 | 41 | 16.8 | 2.1 |
| 실시예 2 | [NP(IleuOEt)1.20(AMPEG550)0.70(GlyGlyOEt)0.10]n | 21 | 39 | 550.0 | 4.1 |
| 실시예 3 | [NP(IleuOEt)1.20(AMPEG550)0.80]n | 15 | 38 | 535.0 | 3.9 |
| 실시에 4 | [NP(IleuOEt)1.35(AMPEG750)0.65]n | 13 | 47 | 680.0 | 2.2 |
표 1에 있어서, '시작 젤 온도'는 고분자 수용액 (10 중량%, pH 7.4 PBS 용액)의 점도가 크게 증가하기 시작하는 온도를, '최고젤 온도'는 고분자 수용액 (10 중량%, pH 7.4 PBS 용액)의 점도가 최고점에 도달하는 온도를, '최고젤 강도'는 고분자 수용액 (10 중량%, pH 7.4 PBS 용액)의 점도가 최고점에 도달했을 때의 점도를 각각 나타내는 것이다.
도 2는 상기 표 1에 고분자 1 및 2로 표시된 폴리포스파젠계 고분자 및 본 발명의 실시예 1 내지 3에서 제조된 폴리포스파젠계 고분자의 온도 변화에 따른 점도 변화를 나타낸 것이다.
상기 표 1 및 도 2에서 알 수 있는 것과 같이, 고분자 1의 경우 젤 최고 온도는 29℃이고, 온도가 37℃에 도달하기 이전에 젤이 수축되었으며, 고분자 2의 경우 젤 최고 온도는 52℃ 이지만 젤 강도가 매우 약한 것으로 나타났다. 따라서 고분자 1 또는 2는 약물 전달체로 사용하기에 적합하지 않다는 것을 알 수 있다.
이에 반하여, 본 발명의 실시예 1 내지 4에서 제조된 폴리포스파젠계 고분자는 37℃ 근처에서 투명한 젤 특성이 유지될 뿐 아니라, 약물 전달체로서 사용하기에 충분한 정도의 젤 강도를 갖는다는 것이 확인되었다.
실시예 12: 폴리포스파젠젤 고분자의 약물 방출 거동 시험
앞의 표 1에 고분자 1로 표시된 폴리포스파젠계 고분자와 본 발명의 실시예 2 내지 4에서 제조된 폴리포스파젠계 고분자의 약물 방출 거동 실험을 다음과 같이 실시하였다.
폴리포스파젠계 고분자의 생체 외(in vitro) 방출 거동 실험을 위하여 모델 약물로서 FITC-덱스트란(FITC-dextran, Mw 71,600)을 사용하였다. 먼저 실험 대상 고분자를 4℃에서 pH 7.4 PBS 수용액에 10 중량% 농도로 용해시키고, 상기 모델 약물을 0.1 중량% 농도로 넣은 다음, 저온에서 교반하여 균일한 용액을 얻었다. 이 용액 0.5 ml를 37℃로 유지된 용기에 넣었을 때 바로 젤이 되었으며, 여기에 도 3에 나타낸 것과 같이 추가로 pH 7.4 PBS 수용액 2.5 ml를 가한 다음 약물 방출 실험을 하였다.
일정한 시간 간격으로 용액 중에서 시료를 채취하여 형광 값(fluorescence intensity)을 측정하는 것을 통하여 방출된 약물의 양을 계산하고, 그 결과를 도 4에 도시하였다. 도 4로부터, 대부분의 젤에 있어서 약물이 15일 이상 서서히 방출되는 결과를 보인다는 것을 알 수 있다.
그러나 고분자 1의 경우 특징적으로 본 발명의 고분자에 비하여 상당히 많은 양에 해당하는 70% 이상의 약물이 첫째 날에 방출되었는데, 이와 같이 약물의 초기 방출량이 큰 것은 고분자 1로 이루어진 젤이 37℃의 pH 7.4 PBS 수용액 중에서 수축하기 때문인 것으로 볼 수 있다.
이에 반하여, 본 발명의 실시예 2 내지 4에서 제조된 고분자의 경우에는 약물의 초기 방출이 적고(40% 이내), 15일 이상의 기간 동안 약물이 서서히 방출된다는 것을 알 수 있다. 이것은 본 발명의 폴리포스파젠 고분자의 경우 37℃에서도 젤이 수축되지 않을 뿐 아니라, 젤 강도 또한 유지되기 때문인 것으로 볼 수 있다.
한편 실시예 2와 3의 고분자가 실시예 4의 고분자에 비하여 초기 약물 방출이 적은 것으로 나타났는데, 이는 실시예 2와 3의 고분자의 경우 최고젤 온도가 37℃ 부근인 데에 반하여, 실시예 4의 고분자의 경우 최고젤 온도가 47℃이기 때문에 나타나는 현상인 것으로 볼 수 있다. 즉, 실시예 4의 고분자가 실시예 2 및 3의 고분자에 비하여 친수성이 커서 물에 잘 용해되고, 이에 따라 약물이 더 빠르게 방출되는 것으로 추측된다.
본 발명에 따라 낮은 온도에서는 용액 상태로 존재하지만 체온 근처에서는 젤로 변하는 온도 감응성 하이드로젤 특성을 가지며, 주입형 의약 전달체로 사용되기에 적합한, 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 주입형 온도 감응성 하이드로젤이 제공되었다.
본 발명에 따른 폴리포스파젠계 고분자는 수용액 중에서 온도 감응성과 생분해성을 동시에 가질 뿐 아니라, 젤화 온도, 젤 강도, 분해 속도, 약물 방출 거동 등에 있어서 주입형 의약전달체로 사용되기에 적합한 특성을 갖는다.
따라서 본 발명의 고분자는 주입형 의약 전달체용 재료를 포함하여, 조직 공학과 관련된 다양한 산업 분야에서의 응용이 기대된다.
도 1은 본 발명의 실시예 4에 따른 폴리포스파젠의 솔-젤 거동을 보여주는 사진이다.
도 2는 고분자 (10 중량% PBS 용액, pH 7.4)의 온도 변화에 따른 점도 변화를 보여주는 것이다.
도 3은 폴리포스파젠계 고분자 하이드로젤의 모델 약물(FITC-Dextran) 방출 실험의 모형을 보여주는 것이다.
도 4는 폴리포스파젠계 고분자 하이드로젤의 모델 약물(FITC-Dextran) 방출 실험 결과를 보여주는 것이다.
Claims (10)
- 아래의 화학식 1 로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자:[화학식 1]식 중, R은 CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5 또는 C7H7, R'는 CH2COOC2H5 또는 CH(CH3)COOC2H5, R"는 OC2H5, NHCH 2COOC2H5, NHCH2COOC7H7, NHCH(CH2 CH(CH3)2)COOC2H5 또는 NHCH(CH(CH3)C2H5)COOC2H5 이고,a 와 b 는 각각 0.1 - 1.9 의 값을, c 와 d 는 각각 0 - 1.9 의 값을 가지며, a + b + c + d = 2.0 이고,n은 10 - 10000 이고, m은 10 - 50 이다.
- (1) 화학식 3으로 표시되는 폴리디클로로포스파젠을 화학식 4로 표시되는 아미노산 에틸에스테르와 1 : 0.1 - 1.9의 몰비로 반응시키는 단계, 및(2) 단계 (1)의 생성물을 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물 0 - 1.9 당량과 반응시키는 단계, 및(3) 단계 (2)의 생성물을 남아있는 클로린기를 기준으로 하여 화학식 7로 표시되는 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜 2 당량과 반응시키는 단계를 포함하는, 아래의 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법:[화학식 1][화학식 3][화학식 4][화학식 5][화학식 6][화학식 7]식 중, R은 CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5 또는 C7H7, R'는 CH2COOC2H5 또는 CH(CH3)COOC2H5, R"는 OC2H5, NHCH2COOC 2H5, NHCH2COOC7H7, NHCH(CH2CH(CH3 )2)COOC2H5 또는 NHCH(CH(CH3)C2H5)COOC2H5 이고,a 와 b 는 각각 0.1 - 1.9 의 값을, c 와 d 는 각각 0 - 1.9 의 값을 가지며, a + b + c + d = 2.0 이고,n은 10 - 10000 이고, m은 10 - 50 이다.
- 제 2 항에 있어서, 각 단계의 반응 혼합물로부터 생성물을 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 사용하는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (1)과 (3)의 반응에서는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 클로로포름 및 톨루엔으로 구성된 군에서 선택되는 용매를, 상기 (2)의 반응에서는 아세토니트릴을 반응 용매로 사용하는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜의 분자량이 550 - 2500 인 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법.
- 제 2 항 또는 3항에 있어서, 단계 (3)의 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물에 에틸에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 생성시키고, 이를 여과하여 얻어지는 고체를 메탄올에 용해시킨 다음, 메탄올과 증류수로 각각 3 - 10일 동안 투석하고 저온 건조하여 순수한 화학식 1 화합물을 회수하는 단계를 추가적으로 포함하는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 4의 아미노산 에틸에스테르 화합물을 염화수소염의 형태로 사용하는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 6 또는 7 화합물을 옥살산염 또는 염화수소염의 형태로 사용하는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 트리에틸아민 존재 하에서 반응을 수행하는 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법.
- 제 1 항에 따른 폴리포스파젠계 고분자가 완충용액, 산성용액, 염기성 용액, 염 용액 또는 물에 2 - 30 중량%의 농도로 용해된, 온도 변화에 따라 솔-젤 특성을 나타내는 주입형 의약 전달체용 온도 감응성 하이드로젤.
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