CN1829763A - 热敏性聚有机磷腈及其制备方法以及使用该聚磷腈的可注射热敏性聚磷腈水凝胶 - Google Patents
热敏性聚有机磷腈及其制备方法以及使用该聚磷腈的可注射热敏性聚磷腈水凝胶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1829763A CN1829763A CNA2004800215031A CN200480021503A CN1829763A CN 1829763 A CN1829763 A CN 1829763A CN A2004800215031 A CNA2004800215031 A CN A2004800215031A CN 200480021503 A CN200480021503 A CN 200480021503A CN 1829763 A CN1829763 A CN 1829763A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nhch
- formula
- cooc
- cooch
- polyphosphonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 title abstract 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 amino methoxy Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 49
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- ZSTLPJLUQNQBDQ-UHFFFAOYSA-N azanylidyne(dihydroxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound OP(O)#N ZSTLPJLUQNQBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- ICPWNTVICOHCML-BQBZGAKWSA-N ethyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC ICPWNTVICOHCML-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 9
- HCBGJEWPXGRCCG-FHAQVOQBSA-N C(=O)(OCC)Cl.N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O Chemical compound C(=O)(OCC)Cl.N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O HCBGJEWPXGRCCG-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- LFAVEINQLWIXRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CN LFAVEINQLWIXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PHLCZGQUEQEIDH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(CNC(CN)=O)=O PHLCZGQUEQEIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZGZUODDPRLCOG-QRPNPIFTSA-N ClC(=O)OCC.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound ClC(=O)OCC.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O SZGZUODDPRLCOG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- DNIFIBGXDGNBHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC(=O)CN DNIFIBGXDGNBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- KGVHCTWYMPWEGN-UHFFFAOYSA-N glycyl-isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- CNWGYUFHGPCIBU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;oxalic acid Chemical class [O-]C(=O)C([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC CNWGYUFHGPCIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003980 solgel method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- UJSDJTMMWNIYKB-UHFFFAOYSA-N triazanium 2-hydroxypropanoate oxalate Chemical compound C(C(=O)[O-])(=O)[O-].[NH4+].C(C(O)C)(=O)[O-].[NH4+].[NH4+] UJSDJTMMWNIYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
- C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
- C08G79/025—Polyphosphazenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
- C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
公开了随温度变化表现溶胶－凝胶行为的由式(1)表示的聚磷腈及其制备方法以及使用该聚磷腈的可注射热敏性聚磷腈水凝胶。
Description
技术领域
本发明是关于一种在水溶液中随温度变化表现溶胶-凝胶行为的可生物降解性磷腈聚合物及其制备方法以及使用该聚磷腈的可注射热敏性聚磷腈水凝胶。
背景技术
一般地，水凝胶是指由水溶液中的聚合物形成的三维网状结构。水凝胶通过在分子之间形成共价键的化学交联或分子之间的物理交联形成。
通过物理交联形成的网状结构与通过化学交联形成的网状结构不同，因为通过物理交联形成的网状结构是通过物理结合区(physical junction zone)形成的，而不是通过像共价键中的交联点形成的。聚合物对诸如温度、pH、电等外部刺激很敏感。随温度变化显示剧烈相变的聚合物称为热敏性聚合物。根据水溶液的温度变化，热敏性聚合物表现相变行为，并且根据温度变化，从溶胶到凝胶和从凝胶到溶胶的相变是可逆的。特别是，对于中性聚合物，则认为物理网状结构是通过疏水性相互作用形成的，这种疏水性相互作用可以在具有如脂肪链、氟链、芳香链为侧链的聚合物的水溶液中观察到。
通过物理交联形成的水凝胶不使用对人体有害的化学交联剂，因此由于可以作为药物输送物质而引起人们的注意。通过温度变化表现溶胶-凝胶特性的聚合物包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(PEO-PPO-PEO)和聚环氧乙烷-聚乳酸羟基乙酸-聚环氧乙烷(PEO-PLGA-PEO)等，关于将这些聚合物用作可注射药物输送物质的研究目前正积极进行中(Advanced Drug Delivery Reviews，54，37(2002)，Journalof Controlled Release，80，9(2002))。
然而，聚(N-异丙基丙烯酰胺)的缺点是有细胞毒性且在体内不溶。PEO-PPO-PEO(Poloxamer或Fluronic)F127在浓度不低于约20重量％时，随温度变化也表现溶胶-凝胶行为，但长期使用时，F127不仅增加血浆中胆固醇和甘油三酯的浓度，而且F127在体内也不溶。
PEO-PLGA-PEO(Regel)在生理条件下可溶，并在接近体温的温度下成为凝胶状态，因此正作为抗癌药物的局部给药制剂进行研究。然而，据报道，该聚合物仅仅在高于约16重量％的高浓度下表现凝胶-溶胶特性(Journalof Controlled Release，62，109(1999))。
本发明人曾经报道过，通过用甲氧基聚乙二醇和氨基酸酯取代聚二氯磷腈得到的磷腈聚合物在预定温度下溶于水中，但当温度缓慢上升至高于一定的温度时表现相变行为，且在水溶液中缓慢水解(Macromolecules 32，2188(1999)，Macromolecules 32，7820(1999)，Macromolecules 35，3876(2002)，韩国专利259367、315630和美国专利6319984等)。
然而，在上述文献或专利中公开的磷腈聚合物的相变行为主要是溶胶-沉淀。即使聚合物表现溶胶-凝胶行为，在生理学条件下的凝胶强度也很低，或者也会发生凝胶收缩现象，因此用作药物输送物质仍受限制。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种随温度变化表现可生物降解溶胶-凝胶行为、在接近体温的温度下表现优良的凝胶特性、适合用作可注射药物输送系统物质的磷腈聚合物及其制备方法以及使用该聚合物的可注射热敏性可生物降解水凝胶。
本发明的前述和其它目的、特征、方面和优点将结合附图通过下述具体
实施方式变得更清楚。
附图说明
下述附图一并作为说明书的一部分，用于提供对本发明的进一步理解，并与具体文字描述一起用于阐述本发明的实施方式和解释本发明的原理，
图1为示出了根据本发明实施例4的聚磷腈的溶胶-凝胶行为的照片；
图2示出了聚合物的粘度随温度的变化(10重量％PBS溶液，pH值为7.4)；
图3示出了聚磷腈水凝胶模型药物(异硫氰酸荧光素-葡聚糖，FITC-dextran)的释放实验的模型；
图4示出了聚磷腈水凝胶模型药物(异硫氰酸荧光素-葡聚糖FITC-dextran)的释放实验的实验结果。
具体实施方式
下面结合附图通过具体实施例的方式对本发明的优选实施方式进行详细的描述。
本发明是关于一种由式1表示的磷腈聚合物及其制备方法、以及使用该聚合物的可注射热敏性聚磷腈水凝胶。
【式1】
其中，R表示CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5或C7H7，R’表示CH2COOC2H5或CH(CH3)COOC2H5，R”表示OC2H5、NHCH2COOC2H5、NHCH2COOC7H7、NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5或NHCH(CH(CH3)C2H5)COOC2H5；
a、b、c和d表示取代度，其中a和b分别为0.1-1.9，c和d分别表示0-1.9，a+b+c+d＝2.0；
n表示聚磷腈的聚合度，其值为10-10000；
m表示氨基甲氧基聚乙二醇取代基重复单元的数目，其值为10-50。
本发明解决了Macromolecules 32，2188(1999)，Macromolecules 32，7820(1999)，Macromolecules 35，3876(2002)，韩国专利259367、315630和美国专利6319984中所述的磷腈聚合物具有相变、但没有适合用作药物输送物质的溶胶-凝胶特性的问题。本发明人发现，磷腈聚合物的胶凝温度和凝胶粘度随氨基酸酯的类型以及氨基甲氧基聚乙二醇的分子量以及它们各自的含量而发生很大的变化，而且磷腈聚合物的凝胶特性可以通过使用所述特性来控制，由此完成了本发明。
因此，本发明的磷腈聚合物具有作为取代基的聚乙二醇，所述聚乙二醇的分子量大于上述文献公开的磷腈聚合物的取代基的分子量，并且磷腈聚合物中存在的亲水性取代基和疏水性取代基的比例也得到了控制，以使聚合物即使在接近体温的温度下也具有优良的凝胶特性，因此具有适合用作可注射药物输送物质的物理特性。
在本发明中，亲水性取代基为分子量至少为550优选为550-2500的氨基甲氧基聚乙二醇；疏水性取代基为选自由亮氨酸乙酯、异亮氨酸乙酯、苯基丙氨酸乙酯、甘氨酸乙酯、甘氨酰甘氨酸苯酯、甘氨酰甘氨酸乙酯、甘氨酰亮氨酸乙酯和甘氨酰异亮氨酸乙酯组成的组中的一种氨基酸酯。同时，选自由乙基-2-(O甘氨酰)甘醇酸酯和乙基-2-(O-甘氨酰)乳酸酯组成的组中的一种酯肽(depsipeptide)是用于控制分解速率的取代基。
接下来说明由式1表示的磷腈聚合物的制备方法。
在本发明中，下述式3所示的平均分子量为103-105的二氯磷腈线性聚合物通过下述式2所示的磷腈三聚体的热聚合得到，所述磷腈三聚体如Y.S.Sohn在Macromolecules，28，7566(1995)中所述，并用作起始原料。
【式2】
【式3】
根据本发明，式1所示磷腈聚合物的制备方法包括下述步骤：
(1)将式3所示化合物与由式4表示的氨基酸乙酯或其盐反应；
【式4】
H2NCH(R)COOCH2CH3
(2)将步骤(1)的反应产物与由式5表示的酯肽或其盐反应，或者与由式6表示的氨基酸酯或其盐反应；
【式5】
H2NCH2COOR′
【式6】
H2NCH2COR″
(3)将步骤(2)所得反应产物与由式7表示的氨基甲氧基聚乙二醇或其盐反应，得到式1所示磷腈聚合物。
【式7】
如果经过步骤(1)-(3)的所有反应，则可以获得式1所示c或d不为0的磷腈聚合物；如果以步骤(1)的产物作为步骤(3)的起始原料而不经历步骤(2)，则可以获得式1所示c和d均为0的磷腈聚合物。
下述反应图解1示出了本发明所述磷腈聚合物大概的制备方法。
【反应图解1】
在所述式3-7和反应图解1中，R、R’、R”、a、b、c、d、n和m与式1中的定义相同。
下面将更详细地描述反应图解1中所示的根据本发明的磷腈聚合物的制备方法。
在步骤(1)中，在四当量三乙胺存在下，基于所述一当量由式3表示的化合物和由式4表示的化合物或其盐，由式1表示的化合物与0.1-1.9当量的氨基酸乙酯反应。由式4表示的氨基酸乙酯的盐优选为盐酸盐。反应溶剂包括四氢呋喃(THF)、二氧杂环乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿或甲苯，反应在-60至50℃下进行12-72小时。
在步骤(2)中，在0-4当量三乙胺存在下，步骤(1)的产物与0-1.9当量的式5的酯肽酯(depsipeptide ester)或其盐反应，或者与氨基酸酯、式6的二肽酯(dipeptide ester)或其盐反应。由式5或式6表示的化合物的盐优选为草酸盐或盐酸盐。作为非限制性例子，可以使用乙腈作为反应溶剂。反应温度优选为0-45℃，反应时间为约12-72小时。
用作步骤(3)反应原料的由式7表示的氨基甲氧基聚乙二醇通过下述方法制备。
首先，一当量的干甲氧基聚乙二醇与一当量的对甲苯磺酰氯在两当量三乙胺存在下以氯仿作为溶剂反应12小时。然后将两当量叠氮化钠加入反应混合物中并在二甲基甲酰胺或乙腈为溶剂、在70-80℃下反应12-24小时，由此得到甲氧基聚乙二醇氮化物。接着，通过使用两当量三苯基磷和十当量水将甲氧基聚乙二醇氮化物转变成氨基甲氧基聚乙二醇。然后将200毫升苯加入到200克上述得到的氨基甲氧基聚乙二醇中，并在70-80℃下蒸馏除去过量的水。之后将混合物置入80-90℃油浴中，并在真空条件下干燥3天。然后以充足的量过3分子筛并用干燥氮气填充。用注射器吸取必须的量用于步骤(3)的反应中。
在步骤(3)中，以剩余的氯计，步骤(2)的产物与两当量由式6表示的氨基甲氧基聚乙二醇在四当量三乙胺存在下反应，因此氨基甲氧基乙二醇取代步骤(2)产物中残留的所有氯。此时，优选但不限于使用四氢呋喃、二氧杂环乙烷、氯仿或甲苯作反应溶剂。反应温度为40-50℃，反应时间为约48-72小时。
在步骤(1)-(3)中，每一步的反应产物无需提纯可以直接用于下一步，所需的纯的产物可以通过下述方法从步骤(3)的反应混合物中得到。
首先，离心分离或过滤分离反应混合物以将反应混合物中的沉淀(例如氯化三乙铵、草酸三乙铵盐等)除去，滤液减压浓缩直至剩余少量溶剂。然后，将浓缩液溶于四氢呋喃中，并加入过量的己烷以使产物沉淀，然后过滤，重复上述操作2-3次，以将未反应的氨基甲氧基聚乙二醇、氨基酸酯和酯肽移除。通过上述步骤得到的固体溶于少量甲醇中，接着用甲醇和蒸馏水渗析并在低温下干燥，得到纯的由式1表示的化合物产物。
本发明还关于含有式1磷腈聚合物且具有随温度变化表现明显的溶胶-凝胶特性的可注射药物输送物质的热敏性水凝胶。
在本发明中，所述水凝胶为以2-30重量％优选7-15重量％浓度溶于缓冲溶液、酸溶液、碱溶液、盐溶液或水中的由式1所示的磷腈聚合物。
实施例
下面参照优选实施例的方式对本发明进行更详细的描述。然而，本发明并不限于所述优选实施例。在下述实施例中，采用Characteristic Analysis Lab.of Korea Institute of Science and Technology的Perkin-Elmer C、H、N分析仪对产物进行C、H、N元素分析。同时，采用Varian Gemini-300测试1HNMR和31PNMR谱图，采用Du Pont 1090差示热分析仪测定玻璃化温度(Tg)，采用Waters 1515泵和2410微分折射计(differential refractormeter)凝胶渗透色谱(gel transmission chromatography)测定平均分子量(MW)。
聚合物的粘度通过将聚合物以10重量％的浓度溶于pH为7.4的PBS水溶液中并将聚合物溶液放入带有自动控温浴(TC-501)的粘度计仓(Brookfield DV-III+Rheometer)中进行测定，其中升温速度为每分钟0.04℃，剪切速度为0.1-1.7。
实施例1
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇550)(异亮氨酸乙酯)(乙基-2-(O-甘氨酰)乳酸酯)]，[NP(AMPEG550)0.78(lleOEt)1.18(GlyLacOEt)0.04]的制备
将聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)溶于四氢呋喃中，然后放入干冰-丙酮(dry ice-aceton)浴中，然后依次加入三乙胺(8.38克，82.84毫摩尔)和异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.05克，20.71毫摩尔)并在室温下反应48小时。
将乙基-2-(O-甘氨酰)乳酸草酸铵盐(0.152克，0.69毫摩尔)和三乙胺(0.35克，3.45毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液加入到上述反应液中，并在冰浴下反应19小时。
然后，加入分子量为550的聚(氨基甲氧基乙二醇)(14.24克，25.89毫摩尔)和三乙胺(5.24克，51.78毫摩尔)，并在50℃下反应48小时。
将反应液离心或过滤除去过量的沉淀(Et3N-HCl)，滤液在减压下浓缩至剩余少量溶剂。然后将浓缩液溶于四氢呋喃中，并加入过量己烷，使产物沉淀析出并过滤，重复上述操作2-3次。然后将通过上述操作得到的固体溶于少量甲醇中，依次用甲醇和蒸馏水分别渗析5次，之后在低温下干燥，由此得到6.7克(收率58％)最终产物[NP(AMPEG550)0.78(lleOEt)1.18(GlyLacOEt)0.04]。
化学式：C38H76N4O17P
元素分析：C，49.52；H，8.89；N，6.79
理论值：C，49.80；H，8.64；N，6.45
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，3H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.4· (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)，
δ5.0-5.1 (b，1H，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(MW)：27000
最大凝胶粘度(Vmax)：312.8帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：43℃
实施例2
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇550)(异亮氨酸乙酯)(甘氨酰甘氨酸乙酯)磷腈]，[NP(AMPEG550)0.70(lleOEt)1.20(GlyGlyOEt)0.10]的制备
用与实施例1相同的方法制备[NP(AMPEG550)0.70(lleOEt)1.20(GlyGlyOEt)0.10]，不同的是在第一步中采用聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)、三乙胺(4.19克，41.42毫摩尔)和异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.05克，20.71毫摩尔)，在第二步中采用甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐(0.34克，1.73毫摩尔)和三乙胺(0.70克，6.92毫摩尔)，在第三步中采用分子量为550的聚(氨基甲氧基乙二醇)(13.29克，24.16毫摩尔)和三乙胺(4.89克，48.32毫摩尔)，得到8.2克(收率70％)最终产物[NP(AMPEG550)0.70(lleOEt)1.20(GlyGlyOEt)0.10]。
化学式：C37H75N4O16P
元素分析：C，50.01；H，8.59；N，6.90
理论值：C，49.80；H，8.56；N，6.84
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2CONHCH2COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3，
-NHCH2CONHCH2COOCH2CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2CONHCH2COOCH2CH3，
-NHCH2CONHCH2COOCH2CH3)，
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ18.1
平均分子量(MW)：41000
最大凝胶粘度(Vmax)：550.0帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：39℃
实施例3
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇550)(异亮氨酸乙酯)磷腈]，[NP(AMPEG550)0.80(lleOEt)1.20]的制备
将聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)溶于四氢呋喃中并放入干冰-丙酮浴中，然后依次加入异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.05克，20.71毫摩尔)和三乙胺(8.38克，82.84毫摩尔)并在室温下反应48小时。然后加入分子量为550的聚(氨基甲氧基乙二醇)(15.19克，27.62毫摩尔)和三乙胺(5.59克，55.24毫摩尔)并在50℃下反应48小时。
用与实施例1相同的方法从反应液中得到产物，由此得到7.2克(收率62％)最终产物[NP(AMPEG550)0.80(lleOEt)1.20]。
化学式：C31H64N3O13P
元素分析：C，50.45；H，8.90；N，6.38
理论值：C，49.95；H，8.62；N，6.24
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，3H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH5)2COOCH2CH3)
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ19.1
平均分子量(MW)：42000
最大凝胶粘度(Vmax)：400.0帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：40℃
实施例4
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇750)(异亮氨酸乙酯)磷腈]，[NP(AMPEG750)0.65(lleOEt)1.35]的制备
用与实施例3相同的方法制备[NP(AMPEG750)0.65(lleOEt)1.35]，不同的是聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)和异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.73克，24.16毫摩尔)在三乙胺(9.78克，96.64毫摩尔)存在下反应，然后与分子量为750的聚(氨基甲氧基乙二醇)(15.53克，20.71毫摩尔)在三乙胺(4.19克，41.42毫摩尔)存在下反应，得到9.0克(收率70％)最终产物[NP(AMPEG750)0.65(lleOEt)1.35]。
化学式：C41H84N3O18P
元素分析：C，51.32；H，8.96；N，5.21
理论值：C，52.01；H，8.91；N，5.64
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，3H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(MW)：22000
最大凝胶粘度(Vmax)：680.0帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：47℃
实施例5
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇750)(异亮氨酸乙酯)(甘氨酸乙酯)磷腈]，[NP(AMPEG750)0.46(lleOEt)1.36(GlyOEt)0.18]的制备
用与实施例1相同的方法制备[NP(AMPEG750)0.46(lleOEt)1.36(GlyOEt)0.18]，不同的是在第一步中采用聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)、三乙胺(9.78克，96.64毫摩尔)和异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.73克，24.16毫摩尔)，在第二步中采用三乙胺(1.40克，13.80毫摩尔)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.48克，3.45毫摩尔)，在第三步中采用分子量为750的聚(氨基甲氧基乙二醇)(12.95克，17.26毫摩尔)和三乙胺(3.49克，34.52毫摩尔)，得到8.2克(收率76％)最终产物[NP(AMPEG750)0.46(lleOEt)1..36(GlyOEt)0.18]。
化学式：C45H92N4O20P
元素分析：C，52.01；H，8.91；N，6.86
理论值：C，51.66；H，8.82；N，6.75
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，3H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)16CH3，
-NHCH2COOCH2CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2CH3)
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(MW)：24000
最大凝胶粘度(Vmax)：1021.2帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：48℃
实施例6
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇750)(异亮氨酸乙酯)(乙基-2-(O-甘氨酰基)甘氨酸酯)磷腈]，[NP(AMPEG750)0.64(lleOEt)1.23(GlyGlycOEt)0.13]的制备
用与实施例1相同的方法制备[NP(AMPEG750)X(lleOEt)1.23(GlyGlycOEt)0.13]，不同的是在第一步中采用聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)、三乙胺(9.10克，82.84毫摩尔)和异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.39克，22.44毫摩尔)，在第二步中采用三乙胺(0.35克，3.45毫摩尔)和乙基-2-(O-甘氨酰)甘醇酸酯草酸铵盐(0.19克，0.86毫摩尔)，在第三步中采用分子量为750的聚(氨基甲氧基乙二醇)(18.12克，24.16毫摩尔)和三乙胺(4.89克，48.32毫摩尔)，得到7.4克(收率62％)最终产物[NP(AMPEG750)0.64(lleOEt)1.23(GlyGlycOEt)0.13]。
化学式：C47H94N4O22P
元素分析：C，51.00；H，8.52；N，6.90
理论值：C，50.34；H，8.44；N，6.77
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，3H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
δ4.5-4.7 (b，2H，-NHCH2COOCH2COOCH2CH3)，
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ19.1
平均分子量(MW)：10000
最大凝胶粘度(Vmax)：670.0帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：53℃
实施例7
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇1100)(异亮氨酸乙酯)磷腈]，[NP(AMPEG 1100)0.84(lleOEt)1.16]的制备
用与实施例3相同的方法制备[NP(AMPEG1100)0.84(lleOEt)1.16]，不同的是聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)和异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.05克，20.71毫摩尔)在三乙胺(4.19克，41.42毫摩尔)存在下反应，然后在三乙胺(5.59克，55.24毫摩尔)存在下与分子量为1100的聚(氨基甲氧基乙二醇)(30.38克，27.62毫摩尔)反应，得到8.3克(收率50％)最终产物[NP(AMPEG1100)0.84(lleOEt)1.16]。
化学式：C57H116N3O26P
元素分析：C，52.21；H，9.01；N，4.30
理论值：C，52.44；H，8.94；N，4.10
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，3H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)23CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)23CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)23CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ18.07
平均分子量(MW)：39000
实施例8
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇550)(异亮氨酸乙酯)(甘氨酰甘氨酸苯酯)磷腈]，[NP(AMPEG550)0.72(lleOEt)1.19(GlyGlyOBz)0.09]的制备
用与实施例1相同的方法制备[NP(AMPEG550)0.72(lleOEt)1.19(GlyGlyOBz)0.09]，不同的是在第一步中采用聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)、三乙胺(4.19克，41.42毫摩尔)和异亮氨酸乙酯盐酸盐(4.05克，20.71毫摩尔)，在第二步中采用甘氨酰甘氨酸苯酯盐酸盐(0.44克，1.72毫摩尔)和三乙胺(0.70克，6.88毫摩尔)，在第三步中采用分子量为550的聚(氨基甲氧基乙二醇)(13.29克，24.16毫摩尔)和三乙胺(4.89克，48.32毫摩尔)，得到7.8克(收率70％)最终产物[NP(AMPEG550)0.72(lleOEt)1.19(GlyGlyOBz)0.09]。
化学式：C42H77N4O16P
元素分析：C，51.01；H，8.61；N，6.79
理论值：C，50.20；H，8.52；N，6.68
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (b，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (b，3H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.4 (s，3H，NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3，
-NHCH2CONHCH2COOCH2C6H5，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3，
-NHCH2CONHCH2COOCH2C6H5)，
δ5.3-5.4 (b，2H，-NHCH2CONHCH2COOCH2C6H5)，
δ7.0-7.3 (b，5H，-NHCH2CONHCH2COOCH2C6H5)，
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(MW)：47000
最大凝胶粘度(Vmax)：309帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：29℃
实施例9
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇750)(苯基丙氨酸乙酯)磷腈]，[NP(AMPEG750)0.73(PheOEt)1.27]的制备
用与实施例3相同的方法制备[NP(AMPEG750)0.73(PheOEt)1.27]，不同的是聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)和苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(5.15克，22.44毫摩尔)在三乙胺(9.08克，89.76毫摩尔)存在下反应，然后在三乙胺(4.89克，48.33毫摩尔)存在下与分子量为750的聚(氨基甲氧基乙二醇)(18.12克，24.16毫摩尔)反应，得到9.4克(收率65％)最终产物[NP(AMPEG750)0.73(PheOEt)1.27]。
化学式：C44H82N3O18P
元素分析：C，55.00；H，8.24；N，5.31
理论值：C，54.74；H，8.14；N，5.03
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.05 (b，3H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，4H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3)，
δ3.5-3.9 (b，95H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3，
-NHCH(CH2C6H6)COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，2H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ7.0-7.3 (b，5H，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ17.6
平均分子量(MW)：255000
实施例10
聚[聚(氨基甲氧基乙二醇550)(亮氨酸乙酯)磷腈]，[NP(AMPEG550)0.69(LeuOEt)1.31]的制备
用与实施例3相同的方法制备[NP(AMPEG550)0.69(LeuOEt)1.31]，不同的是聚(二氯磷腈)(2.00克，17.26毫摩尔)和亮氨酸乙酯盐酸盐(4.56克，23.30毫摩尔)在三乙胺(9.43克，93.20毫摩尔)存在下反应，然后在三乙胺(4.54克，44.88毫摩尔)存在下与分子量为550的聚(氨基甲氧基乙二醇)(12.34克，22.44毫摩尔)反应，得到8.2克(收率75％)最终产物[NP(AMPEG550)0.69(LeuOEt)1.31]。
化学式：C31H64N3O13P
元素分析：C，50.45；H，8.79；N，6.91
理论值：C，50.21；H，8.65；N，6.67
1HNMR谱图(CDCl3，ppm)
δ0.8-1.0 (s，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ1.1-1.3 (s，6H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ1.4-1.6 (b，2H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ1.6-1.9 (b，1H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
δ2.9-3.2 (b，2H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.4 (s，3H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3)，
δ3.5-3.9 (b，29H，-NHCH2CH2O(CH2CH2O)10CH3，
-NHCH(CH2CH(CH3)2COOCH2CH3)，
δ4.0-4.4 (b，4H，-NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)，
31PNMR谱图(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(MW)：143000
最大胶粘度(Vmax)：6.2帕斯卡·秒
最大胶凝温度(Tmax)：44℃
实施例11
观察聚磷腈的溶胶-凝胶变化
将根据本发明实施例制得的磷腈聚合物和Macromolecules 35，3876(2002)中公开的磷腈聚合物分别溶于pH值为7.4的PBS溶液中，得到浓度为10重量％的溶液，观察随温度变化的溶胶-凝胶现象。
图1为示出了根据本发明的磷腈聚合物随温度变化的溶胶-凝胶行为的照片。如图1所示，该聚合物在低于30℃温度下为溶液状态，但在接近体温(37℃)温度下变成凝胶状态。
下表1示出了在Macromolecules 35，3876(2002)中公开的磷腈聚合物(聚合物1和2)和根据本发明实施例1-4制备的磷腈聚合物随温度变化的凝胶特性的实验结果。
表1
| 聚合物 | 结构 | 起始胶凝温度(℃) | 最大胶凝温度(℃) | 最大凝胶强度(帕斯卡·秒) | MW(×10-4)e |
| 1 | [(NP(lleOEt)0.94(AMPEG350)1.06]n | 5 | 29 | 37.2 | 3.9 |
| 2 | [(NP(lleOEt)1.24(AMPEG550)0.76]n | 26 | 52 | 6.7 | 2.1 |
| 实施例1 | [(NP(lleOEt)1.18(AMPEG550)0.78(GlyLacOEt)0.04]n | 25 | 43 | 312.8 | 2.7 |
| 实施例2 | [(NP(lleOEt)1.20(AMPEG550)0.70(GlyLacOEt)0.10]n | 21 | 39 | 550.0 | 4.1 |
| 实施例3 | [(NP(lleOEt)1.20(AMPEG550)0.80]n | 27 | 40 | 400.0 | 4.2 |
| 实施例4 | [(NP(lleOEt)1.35(AMPEG750)0.65]n | 13 | 47 | 680.0 | 2.2 |
在表1中，“起始胶凝温度”表示聚合物水溶液(10重量％PBS溶液，pH值为7.4)的粘度开始急剧增加时的温度，“最大胶凝温度”表示聚合物水溶液(10重量％PBS溶液，pH值为7.4)粘度达最大点的温度，“最大凝胶强度”表示聚合物水溶液(10重量％PBS溶液，pH值为7.4)的粘度达到最大点时的粘度。
图2示出了表1中所示聚合物1和2的磷腈聚合物和本发明实施例1-3制得的磷腈聚合物由于温度变化而引起的粘度变化。
如表1和图2所示，如果是聚合物1，最大胶凝温度为29℃，在温度达到37℃前凝胶已经开始收缩；如果是聚合物2，虽然最大胶凝温度为52℃，但凝胶强度很差。因此，可以看出聚合物1和聚合物2不适合用作药物输送物质。
与此相反，本发明实施例1-4制得的磷腈聚合物不仅在37℃附近保持透明凝胶特性，而且具有足够用作药物输送物质所需的凝胶强度。
实施例12聚磷腈凝胶聚合物药物释放行为实验
按照下述方法对表1中所示聚合物1磷腈聚合物和本发明实施例2-4的磷腈聚合物进行药物释放行为实验。异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FETC-dextran，MW71600)用作磷腈聚合物体外释放行为实验的模型药物。首先，将实验目标聚合物在4℃下以10重量％浓度溶于PBS溶液中。接着，以0.1重量％浓度加入模型药物，然后在低温下搅拌得到均一的溶液。当0.5毫升所述溶液一加入维持在37℃的容器中时，上述溶液立即成为凝胶状态。将2.5毫升pH值为7.4的PBS溶液加入到所得物质中，进行药物释放实验。
在一定的时间间隔下从溶液中取样测定荧光强度，由此计算药物的释放量。结果如图4所示，从图4中可以看出，在大部分凝胶中，药物缓慢释放15天以上。
然而，对于聚合物1，70％以上的药物在第一天释放，该数值远远大于本发明聚合物的释放量。药物的初始释放量大的原因是因为由聚合物1形成的凝胶在37℃、pH值为7.4的PBS水溶液中收缩。
与此相反，对于本发明实施例2-4制得的聚合物，药物初始释放量小得多(40％以内)，且药物缓慢释放15天以上。原因是因为凝胶即使在37℃下也不收缩，且凝胶强度保持不变。同时还表明，实施例2和3的聚合物具有比实施例4聚合物更小的初始释放量，原因是因为实施例2和3的最大胶凝温度接近37℃，而实施例4的聚合物的最大胶凝温度为47℃。也就是说，实施例4的聚合物的亲水性大于实施例2和实施例3的聚合物，因而在水中的溶解性更好，由此导致药物的释放速度更快。
本发明提供了具有热敏性水凝胶特性即在低温下保持溶胶状态在接近体温温度下转变成凝胶状态、适合用作药物输送物质的磷腈聚合物及其制备方法以及使用该聚合物的可注射热敏性水凝胶。
根据本发明的磷腈聚合物在水中不但具有热敏特性和可生物降解特性，而且还具有用作可注射药物输送物质所需的合适特性，如胶凝温度、凝胶强度、分解速度和药物释放行为等。因此，本发明的聚合物可用作可注射药物输送物质，并可用于与组织工程相关的各种工业领域中。
虽然通过不背离本发明精神或基本特征的几种方式对本发明进行了描述，但应该理解的是，除非特别说明，上述实施方式并不限于上述描述的任何细节，而是应该最大程度地解释为在权利要求定义的精神和范围内，因此落在本发明权利要求范围和界限内的任何改变和变化或者等价替换都包含在本发明权利要求范围内。
Claims (10)
1、一种由式1表示的磷腈聚合物，
【式1】
其中，R表示CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5或C7H7，R’表示CH2COOC2H5或CH(CH3)COOC2H5，R”表示OC2H5、NHCH2COOC2H5、NHCH2COOC7H7、NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5或NHCH(CH(CH3)C2H5)COOC2H5；
a和b分别独立地为0.1-1.9，c和d分别独立地为0-1.9，且a+b+c+d＝2.0；
n为10-10000的整数；
m为10-50的整数。
2、一种由式1表示的磷腈聚合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
(1)将由式3表示的聚二氯磷腈与由式4表示的氨基酸乙酯以摩尔比1∶0.1-1.9的比例反应；
(2)将步骤(1)所得反应产物与0-1.9当量的由式5或6表示的化合物反应；
(3)基于剩余的氯基团，将步骤(2)所得反应产物与两当量的由式7表示的氨基甲氧基聚乙二醇反应；
【式1】
【式3】
【式4】
H2NCH(R)COOCH2CH3
【式5】
H2NCH2COOR′
【式6】
H2NCH2COR″
【式7】
其中，R表示CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5或C7H7，R’表示CH2COOC2H5或CH(CH3)COOC2H5，R”表示OC2H5、NHCH2COOC2H5、NHCH2COOC7H7、NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5或NHCH(CH(CH3)C2H5)COOC2H5；
a和b分别独立地为0.1-1.9，c和d分别独立地为0-1.9，且a+b+c+d＝2.0；
n为10-10000的整数；
m为10-50的整数。
3、根据权利要求2所述的方法，其中，所述各个步骤的反应混合物无需提纯直接用于下一步反应。
4、根据权利要求2或3所述的方法，其中，选自由四氢呋喃、二氧杂环乙烷、二甲基甲酰胺、氯仿和甲苯组成的组的溶剂用作步骤(1)和步骤(3)的反应溶剂，乙腈用作步骤(2)的反应溶剂。
5、根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述氨基甲氧基聚乙二醇的分子量为550-2500。
6、根据权利要求2或3所述的方法，其中，该方法还包括在步骤(3)完成后将乙醚或己烷加入到的反应混合物中，形成沉淀，然后将过滤混合物得到的固体溶于甲醇中，并用甲醇和蒸馏水分别渗析3-10天，之后在低温下干燥，由此得到纯的由式1表示的化合物。
7、根据权利要求2所述的方法，其中，由式4表示的氨基酸乙酯化合物以盐酸盐的形式使用。
8、根据权利要求2所述的方法，其中，由式6或7表示的化合物以其草酸盐或盐酸盐的形式使用。
9、根据权利要求7或8所述的方法，其中，反应在三乙胺存在下进行。
10、一种具有随温度变化表现溶胶-凝胶特性的用于输送药物的可注射热敏性水凝胶，其中，水凝胶为以2-30重量％浓度溶于缓冲溶液、酸溶液、碱溶液或水中的权利要求1所述的磷腈聚合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-0051521A KR100517643B1 (ko) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤 |
| KR1020030051521 | 2003-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1829763A true CN1829763A (zh) | 2006-09-06 |
| CN100439421C CN100439421C (zh) | 2008-12-03 |
Family
ID=36097000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800215031A Expired - Fee Related CN100439421C (zh) | 2003-07-25 | 2004-07-23 | 热敏性聚有机磷腈及其制备方法以及使用该聚磷腈的可注射热敏性聚磷腈水凝胶 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7259225B2 (zh) |
| EP (1) | EP1654302B1 (zh) |
| JP (1) | JP4145336B2 (zh) |
| KR (1) | KR100517643B1 (zh) |
| CN (1) | CN100439421C (zh) |
| CA (1) | CA2534268C (zh) |
| WO (1) | WO2005010079A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114746511A (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-12 | 韩国科学技术研究院 | 可逆溶胶-凝胶转变性质被改变的热敏水凝胶组合物及其用途 |
| CN115991938A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-04-21 | 深圳市罗湖区中医院 | 一种聚磷腈聚合物水凝胶及其制备方法与应用 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2526996B1 (en) * | 2002-12-20 | 2019-09-11 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for intracutaneous injection |
| US20060193820A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Andrianov Alexander K | Immunostimulating polyphosphazene compounds |
| ATE533517T1 (de) * | 2005-04-15 | 2011-12-15 | Parallel Solutions Inc | Biologisch abbaubare polyphosphazene mit pyrrolidonseitengruppen |
| KR100784485B1 (ko) * | 2006-01-18 | 2007-12-11 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의제조방법 및 그의 용도 |
| KR100746962B1 (ko) * | 2006-04-04 | 2007-08-07 | 한국과학기술연구원 | 온도 감응성 포스파젠계 고분자-생리 활성 물질 복합체,그의 제조방법 및 그의 용도 |
| KR100968591B1 (ko) | 2007-06-14 | 2010-07-08 | 한국과학기술연구원 | 약물전달용 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및그의 용도 |
| KR20080110473A (ko) | 2007-06-14 | 2008-12-18 | 한국과학기술연구원 | 화학적 가교 결합을 가지는 포스파젠계 고분자 하이드로젤,그의 제조방법 및 그의 용도 |
| US20090110738A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Cosmetic and Reconstructive Tissue Augmentation Applications and Methods of Preparing and Using the Same |
| WO2012012460A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
| EP2683364B1 (en) | 2011-03-10 | 2017-01-18 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs |
| EP2773331B1 (en) | 2011-10-31 | 2016-02-10 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for the treatment of diabetes |
| US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
| US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
| CN103351468B (zh) * | 2013-06-06 | 2015-08-26 | 西安近代化学研究所 | 一种芳氧基聚磷腈的纯化方法 |
| AU2015300944B2 (en) | 2014-08-06 | 2019-07-11 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes |
| CN104788682A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-07-22 | 南通市第一人民医院 | 可生物降解医用导电高分子材料及其制备方法 |
| US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
| US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
| KR101850424B1 (ko) * | 2016-11-11 | 2018-04-20 | 한국과학기술연구원 | 조직접착용 포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 용도 |
| JP7101694B2 (ja) | 2016-11-16 | 2022-07-15 | ペルシカ ファーマシューティカルズ リミテッド | 腰痛のための抗生物質製剤 |
| US11020403B2 (en) | 2017-06-02 | 2021-06-01 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
| KR102062690B1 (ko) | 2018-09-14 | 2020-01-06 | 한국과학기술연구원 | 이미다졸-폴리(유기포스파젠) 하이드로겔을 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102286453B1 (ko) | 2019-06-19 | 2021-08-09 | 한국과학기술연구원 | 베타-사이클로덱스트린을 통한 호스트-게스트 상호작용에 의해 온도감응성 폴리포스파젠에 결합된 생리활성 물질을 포함하는 하이드로젤 포접 복합체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965397A (en) * | 1989-01-23 | 1990-10-23 | Ethyl Corporation | Novel dibasic acid salts and their synthesis |
| US5414025A (en) * | 1992-09-30 | 1995-05-09 | The Penn State Research Foundation | Method of crosslinking of solid state battery electrolytes by ultraviolet radiation |
| KR100259367B1 (ko) | 1998-06-23 | 2000-06-15 | 박호군 | 온도감응성을 갖는 분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법 |
| KR100315630B1 (ko) * | 1999-11-17 | 2001-12-12 | 박호군 | 온도변화에 따라 상전이 거동을 갖는 분해성폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법 |
| AU2001282854A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-14 | The Penn State Research Foundation | Linear polyphosphazenes and gel polymer electrolytes containing same |
-
2003
- 2003-07-25 KR KR10-2003-0051521A patent/KR100517643B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-28 US US10/835,378 patent/US7259225B2/en active Active
- 2004-07-23 CN CNB2004800215031A patent/CN100439421C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-23 CA CA002534268A patent/CA2534268C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-23 EP EP04748477.9A patent/EP1654302B1/en not_active Not-in-force
- 2004-07-23 WO PCT/KR2004/001864 patent/WO2005010079A1/en active Application Filing
- 2004-07-23 JP JP2006521784A patent/JP4145336B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114746511A (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-12 | 韩国科学技术研究院 | 可逆溶胶-凝胶转变性质被改变的热敏水凝胶组合物及其用途 |
| CN115991938A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-04-21 | 深圳市罗湖区中医院 | 一种聚磷腈聚合物水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN115991938B (zh) * | 2022-11-28 | 2024-03-15 | 深圳市罗湖区中医院 | 一种聚磷腈聚合物水凝胶及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2534268A1 (en) | 2005-02-03 |
| CA2534268C (en) | 2010-03-09 |
| EP1654302A1 (en) | 2006-05-10 |
| JP2006528718A (ja) | 2006-12-21 |
| EP1654302B1 (en) | 2014-09-17 |
| JP4145336B2 (ja) | 2008-09-03 |
| WO2005010079A1 (en) | 2005-02-03 |
| US7259225B2 (en) | 2007-08-21 |
| EP1654302A4 (en) | 2010-09-01 |
| KR100517643B1 (ko) | 2005-09-28 |
| KR20050012533A (ko) | 2005-02-02 |
| CN100439421C (zh) | 2008-12-03 |
| US20050020808A1 (en) | 2005-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1829763A (zh) | 热敏性聚有机磷腈及其制备方法以及使用该聚磷腈的可注射热敏性聚磷腈水凝胶 | |
| CN1145661C (zh) | 可生物降解的和热敏的聚磷腈和它们的制备方法 | |
| CN1052227C (zh) | 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物 | |
| CN1114633C (zh) | 基于1,1－亚甲基丙二酸酯的新型表面活性剂共聚物 | |
| CN1290817C (zh) | 酯化合物、用于可生物降解的脂肪族聚酯树脂的增塑剂、和可生物降解的树脂组合物 | |
| CN1303155C (zh) | 具有改进稳定性的聚合物胶束组合物 | |
| CN1149228C (zh) | 在一种稳定的自由基存在下乳液聚合法 | |
| CN87104311A (zh) | 改进的过渡金属络合物催化反应方法 | |
| CN1107085C (zh) | 亲油的聚合紫外吸收剂 | |
| CN1176999C (zh) | 一种控制药物渗透速率的膜或基体 | |
| CN1626497A (zh) | 组合物 | |
| CN1803137A (zh) | 晶体的制备方法 | |
| CN1015054B (zh) | N-吲哚基乙基-磺酰胺类的制备方法 | |
| CN1290707A (zh) | 核苷5’－硫代磷酰氨基酸酯化合物 | |
| CN1717385A (zh) | 结晶形态的酚类抗氧化剂 | |
| CN1204889C (zh) | 粘附受体拮抗剂 | |
| CN1269867C (zh) | 分子中含有侧链带溴基团的单元的新的聚羟基链烷酸酯共聚物及其制备方法 | |
| CN1525984A (zh) | 从有末端官能团的低聚烯烃衍生的功能性物质 | |
| CN1069640C (zh) | 噁唑烷酮衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物 | |
| CN1165295C (zh) | 倍他司汀的控释组合物 | |
| CN1079745A (zh) | 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 | |
| CN1206359C (zh) | 含有携带剪接受体的基因工程细胞非编码序列的高效逆转录病毒载体 | |
| CN1024790C (zh) | 尿素衍生物及其盐的制备方法 | |
| CN1272340C (zh) | 齐墩果酸偶联衍生物及其药物用途 | |
| CN1039811A (zh) | 用作氯乙烯悬浮聚合的悬浮剂及有机液体增稠剂的羟丙基甲基纤维素醚类 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081203 Termination date: 20130723 |