CN106822913B - 配合物、其制备方法及水凝胶 - Google Patents
配合物、其制备方法及水凝胶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106822913B CN106822913B CN201710053642.1A CN201710053642A CN106822913B CN 106822913 B CN106822913 B CN 106822913B CN 201710053642 A CN201710053642 A CN 201710053642A CN 106822913 B CN106822913 B CN 106822913B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- equal
- complex
- formula
- polyethylene glycol
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/40—Polyamides containing oxygen in the form of ether groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
本发明提供了一种配合物,由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成。本发明的聚合物包含端氨基化的聚乙二醇单甲醚引发得到的式(I)结构的聚氨基酸或由端氨基化的聚乙二醇引发得到的式(II)结构的聚氨基酸。本发明所述聚氨基酸的PEG链段和聚氨基酸链段均具有不同的聚合度,可以通过调节嵌段比例,以及乙酯基团与羧基的比例,获得具有不同结构的嵌段聚合物,以及不同相变温度的水凝胶。本发明提供的嵌段聚合物具有多种调节手段,使得形成的温度敏感型水凝胶的可调节性好,扩充了对温度敏感型水凝胶相变行为的调节手段,有利于该类型温度敏感水凝胶进一步的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种高分子材料技术领域,尤其涉及配合物、其制备方法及水凝胶。
背景技术
由于实体肿瘤生长过快,造成了相对于正常生理组织更高的间质压力及流体压力,促使化疗过程中不宜于在局部形成有效的药物浓度;另外肿瘤组织的微环境复杂,也是影响药物扩散的重要原因。但静脉注射给药的方法因化疗药物毒副作用大,无法仅通过提高药物剂量的方法来维持药物在病灶部位的有效浓度。肿瘤局部化疗是增加药物病灶部位有效浓度,克服生理性给药障碍的有效方法,近年来受到广泛的研究和关注。目前,已有植入性片剂等在临床应用,但固体药物制剂的植入手术操作复杂,不仅易导致出血、感染等并发症,还会促进肿瘤的扩散和转移。
温度敏感水凝胶是一种重要的物理凝胶类型,因其操作简便、可注射、成胶条件温和等优点,已在药物载体、3D细胞培养、组织工程等领域有着广泛的应用。作为药物载体,温度敏感水凝胶能够在局部提供一个类似于药物仓库的作用,不仅可以持续提供有效的药物浓度,而且在空间上更直接的将药物递释到病灶部位,相对于全身治疗,更加直接有效,特别对于毒副作用较大的药物,是一种非常有发展潜力的给药手段。但对于该类型的药物载体来说,前期的药物爆释行为是一个不容忽视的问题,这不仅会使水凝胶载体的作用被削弱,影响治疗效果,而且前期爆释的药物会造成较大的局部组织毒性。因此,减少药物爆释行为,实现药物的释放的可控性,对于发挥水凝胶载体优势是非常必要的。
顺铂药物在我国属于常用化疗药物之一,具有抗癌谱广、疗效确切等特点,临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。但由于其副作用大往往给病人造成巨大的心理和生理的伤害。如果能够实现该类药物的局部缓释治疗,对于减少病人全身治疗的副作用、提高病人生活质量以及改善晚期病人肿瘤压迫等均具有很好的潜在应用价值和社会效益。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种配合物,本发明提供的配合物形成的水凝胶具有缓释作用。
本发明提供了一种配合物,由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成,
其中,
所述药物为铂类药物;
所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2;R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;
m、n、x、y、p、q为聚合度,10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。
优选的,所述铂类药物选自顺铂,其次可选择:卡铂、奥沙利铂、洛铂和奈达铂中的一种或几种。
优选的,所述药物占所述配合物的质量百分比为0.01%~30%。
优选的,所述聚合物占所述配合物的质量百分比为2%~40%。
优选的,所述R2选自选自氢离子、钠离子、钾离子镁离子及其亚群、氨基酸离子或铵离子。
本发明提供了一种配合物的制备方法,包括以下步骤:
药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物在水性介质中发生配合反应,生成配合物;
其中,所述药物为铂类药物;
所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2;R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;
m、n、x、y、p、q为聚合度,10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。
优选的,所述反应温度为0~37℃。
优选的,所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
本发明提供了一种水凝胶,包括上述技术方案所述的配合物。
优选的,所述水凝胶还包括调节剂,所述调节剂选自山梨醇、多糖、羟甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、甘露醇、胶原和明胶中的一种或几种。
与现有技术相比,本发明提供了一种配合物,由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成,所述药物选自铂类药物、烷化剂类药物和蛋白多肽类药物中的一种或几种;其中,所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2;R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;m、n、x、y、p、q为聚合度,10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。本发明的聚合物包含端氨基化的聚乙二醇单甲醚引发得到的式(I)结构的聚氨基酸或由端氨基化的聚乙二醇引发得到的式(II)结构的聚氨基酸。本发明所述聚氨基酸的PEG链段和聚氨基酸链段均具有不同的聚合度,可以通过调节嵌段比例,以及乙酯基团与羧基的比例,获得具有不同结构的嵌段聚合物,以及不同相变温度的水凝胶。本发明提供的嵌段聚合物具有多种调节手段,使得形成的温度敏感型水凝胶的可调节性好,扩充了对温度敏感型水凝胶相变行为的调节手段,有利于该类型温度敏感水凝胶进一步的应用。同时,水凝胶材料除了含有谷氨酸乙酯链段外,还通过谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸的引入,增加了羧基、氨基等活性功能基团,这些基团可以通过与药物分子之间的静电作用、配位作用以及共价键合等相互作用,实现对水溶性药物的释放行为的调节,减少药物的突释行为;这有利于通过该凝胶载体实现对药物在体内的缓释作用。本发明提供的水凝胶具有良好的生物相容性和生物可降解性,其降解周期为2周~数月,有利于其作为药物载体在体内的进一步应用,而且降解得到的产物为氨基酸、乙醇和聚乙二醇,可被机体吸收或者通过体内代谢排出体外,对人体基本无害;因此,该水凝胶具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的嵌段聚合物的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例2制备的嵌段聚合物的核磁共振氢谱图;
图3为本发明实施例6获得顺铂配合物水凝胶相图;
图4为本发明实施例7获得顺铂配合物水凝胶SEM微观结构图;
图5为实施例8获得顺铂配合物水凝胶的流变学研究结果;
图6为实施例9获得顺铂配合物水凝胶的细胞MTT实验结果。
具体实施方式
本发明提供了一种配合物,由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成,
其中,所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2;R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;
m为聚合度,10≤m≤227,优选为20≤m≤185,更优选为30≤m≤115;
n为聚合度,10≤n≤226;优选为20≤n≤180,更优选为30≤n≤112;
x为聚合度,1≤x≤100;优选为5≤x≤80;更优选为3≤x≤50;
y为聚合度,1≤y≤50;优选为2≤y≤40;更优选为3≤y≤30;
p为聚合度,2≤p≤50;优选为2≤p≤40;更优选为3≤p≤30;
q为聚合度,2≤q≤50;优选为2≤q≤40;更优选为3≤q≤30。
本发明所述药物为铂类药物;优选选自顺铂,其次可选择:卡铂、奥沙利铂、洛铂和奈达铂中的一种或几种。
本发明的药物不限于铂类药物,也可以与其他化疗药物、生物治疗药物中的一种或几种等联用。
在本发明中,所述药物占所述配合物的质量百分比优选为0.01%~30%;更优选为1%~25%;最优选为4%~20%。
所述聚合物占所述配合物的质量百分比优选为2%~40%;更优选5%~30%;最优选为6%~25%。
在本发明中,R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;优选选自氢离子、钠离子、钾离子镁离子及其亚群、氨基酸离子或铵离子。
本发明提供的配合物的分子量优选为500~20000,更优选为1000~10000,最优选为1500~6000。PEG链段所占聚合物质量比优选为10%~90%,更优选为30%~70%,最优选为40%~60%。所述谷氨酸乙酯嵌段链段在氨基酸嵌段的含量优选为20%~99%,更优选为40%~90%,最优选为50%~70%。
相应的,本发明提供了一种配合物的制备方法,包括以下步骤:
药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物在水性介质中发生配合反应,生成配合物;
其中,所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2;R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;
m为聚合度,10≤m≤227,优选为20≤m≤185,更优选为30≤m≤115;
n为聚合度,10≤n≤226;优选为20≤n≤180,更优选为30≤n≤112;
x为聚合度,1≤x≤100;优选为5≤x≤80;更优选为3≤x≤50;
y为聚合度,1≤y≤50;优选为2≤y≤40;更优选为3≤y≤30;
p为聚合度,2≤p≤50;优选为2≤p≤40;更优选为3≤p≤30;
q为聚合度,2≤q≤50;优选为2≤q≤40;更优选为3≤q≤30;
本发明所述药物选自但不限于铂类药物,也可以与其他化疗药物、生物治疗药物中的一种或几种等联用。
在本发明中,所述药物占所述配合物的质量百分比优选为0.01%~30%;更优选为1%~25%;最优选为4%~20%。
所述聚合物所述配合物的质量百分比优选为2%~40%;更优选5%~30%;最优选为8%~25%。
在本发明中,R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;优选选自选自氢离子、钠离子、钾离子镁离子及其亚群、氨基酸离子或铵离子。
在本发明中,所述具有式(I)或式(II)结构的聚合物为担载药物的载体,以顺铂为例,顺铂中的Pt与所述聚合物的羧基形成配位键,得到顺铂配合物;优选的,全部顺铂分子与所述聚合物形成配位键,但不一定限于全部的顺铂分子和聚合物的羧基形成配位键,也包含部分顺铂分子之间以其他任何的物理方式担载于载体材料上;所述顺铂与聚合物发生配合作用,可以分子间配合,也可以是分子内配合,对此,本发明并无特殊限制。
本发明提供的配合物的制备方法,药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物在水性介质中发生配合反应,生成配合物。
优选首先将聚合物溶于水性介质中,加入药物,搅拌,进行配合作用,得到载药配合物溶液。本发明所述搅拌优选为在冰浴的条件下机械搅拌。所述配合作用的时间优选为12~96小时,更优选为24~72小时;所述配合作用的温度优选为0℃~40℃;更优选为0℃~35℃。
该溶液可以在4℃冰箱保存备用,可保存数月。使用时,将上述溶液震荡或机械搅拌后,在30~37℃放置一段时间或注射入人体内,即可。上述配合物配制一周以内使用最佳。
在本发明中,所述水性介质优选为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。所述水性介质占所述配合物的质量百分比优选为60%~98%;更优选为70%~90%。
本发明对所述具有式(I)或式(II)结构的聚合物的来源也没有特殊限制,优选按照以下方法制备:
具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇,与式Ⅵ结构γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐和氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐发生聚合反应,脱保护,得到式(I)或式(II)结构的聚合物;
其中,m为聚合度,10≤m≤227;
n为聚合度,10≤n≤226。
本发明中,所述具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇优选按照以下方法制备:
聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与氢氧化钾、对甲基磺酰氯发生酯化反应,得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯;
所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯与氨水进行氨解反应,得到具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇。
首先,将聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇和甲苯共沸除水后继续除去甲苯,再向其中加入有机溶剂,得到聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇溶液。其中,所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的数均分子量为550~10000,优选为1000~8000,更优选为1500~5000,所述有机溶剂优选为二氯甲烷,所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的质量与有机溶剂的体积比优选为1g:(1~20)mL,更优选为1g:(3~18)mL,最优选为1g:(5~15)mL。
向得到的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇溶液中加入氢氧化钾和甲基磺酰氯,进行酯化反应,得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯。其中,所述氢氧化钾与聚乙二醇单甲醚的摩尔比优选为(1~10):1,更优选为(3~8):1,最优选为(4~7):1;所述氢氧化钾与聚乙二醇的摩尔比优选为(2~20):1,更优选为(5~18):1,最优选为(8~14):1;所述氢氧化钾与甲基磺酰氯的摩尔比优选为(1~10):(10~30),更优选为(3~8):(18~26),最优选为(4~7):(15~24)。
本发明优选在-10℃~10℃、无水条件下,更优选在-8℃~8℃下,最优选为-5℃~5℃下,向所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇溶液中加入氢氧化钾,同时滴加甲基磺酰氯,在得到的混合溶液中,所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与三乙胺、甲基磺酰氯进行酯化反应,得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯。在上述温度下优选反应0.5小时~4小时,更优选为1小时~3.5小时,最优选为1.5小时~2.5小时,然后优选升温至12℃~40℃,更优选为18℃~35℃,最优选为15℃~28℃,优选在搅拌条件下继续反应10小时~72小时,更优选为15小时~60小时,最优选为20小时~48小时。
酯化反应完毕后,将得到的反应液过滤,滤去沉淀物,滤液浓缩后,优选用乙醚沉降,然后再进行过滤、洗涤,优选在10℃~40℃温度下进行真空干燥,更优选为15℃~38℃,最优选为20℃~30℃,所述干燥时间优选为15小时~35小时,更优选为18小时~30小时,最优选为22小时~28小时,得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯。
将得到的甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯和氯化铵溶于氨水中,其中所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯的质量、氯化铵的质量与氨水的体积比优选为1g:(0.2~3.5)g:(30~70)mL,更优选为1g:(0.5~3)g:(35~55)mL,最优选为1g:(1~1.8)g:(40~50)mL。
在氨水中,所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯进行氨解反应,得到具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇。所述氨化反应的温度优选为10℃~40℃,更优选为15℃~35℃,最优选为20℃~30℃,所述氨化反应时间优选为40小时~100小时,更优选为50小时~85小时,最优选为60小时~75小时。
氨解反应完成后,将得到的反应液优选用二氯甲烷萃取、然后用氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥,将得到的滤液浓缩,然后用乙醚沉降,将得到的沉降物过滤、洗涤,优选在10℃~40℃温度下进行真空干燥,更优选为15℃~35℃,最优选为20℃~30℃,所述干燥时间优选为15小时~35小时,更优选为18小时~30小时,最优选为20小时~28小时,得到具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有(V)结构的端氨基化的聚乙二醇。
本发明对于所述γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐的来源不进行限定,可以为市售,优选按照以下方法制备:
L-谷氨酸和醇类化合物发生酯化反应,得到γ-烷基-L-谷氨酸酯;
所述γ-烷基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯进行缩合反应,得到γ-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐。
首先将L-谷氨酸与醇类化合物混合并搅拌,并在搅拌条件下向其中滴加浓硫酸,在浓硫酸存在且搅拌的条件下,L-谷氨酸与醇类化合物进行酯化反应,得到γ-烷基-L-谷氨酸酯。所述醇类化合物优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇,所述L-谷氨酸与醇类化合物的摩尔比优选为1:(0.8~8),更优选为1:(1.5~6),最优选为1:(3~4),所述L-谷氨酸与浓硫酸的摩尔比优选为1:(0.5~5),更优选为1:(0.8~3),最优选为1:(1.2~2)。所述L-谷氨酸与醇类化合物混合的温度优选为0℃~30℃,更优选为0℃~20℃,最优选为0℃~10℃,所述酯化反应的温度优选为20℃~50℃,更优选为25℃~45℃,最优选为28℃~40℃,所述酯化反应时间优选为5小时~35小时,更优选为7小时~33小时,最优选为10小时~30小时。
L-谷氨酸与醇类化合物的酯化反应完成后,优选用三乙胺和乙醇的混合溶液中和得到的反应液,然后将得到的混合溶液离心、重结晶、干燥,得到γ-烷基-L-谷氨酸酯。本发明中,所述三乙胺与乙醇的体积比优选为1:(0.5~1.5),更优选为1:(0.7~1.3),最优选为1:(0.8~1.2),所述三乙胺与浓硫酸的摩尔比优选为(0.7~3):1,更优选为(0.8~2.0):1,最优选为(0.9~1.2):1。
得到γ-烷基-L-谷氨酸酯后,优选在无水条件下,用无水的有机溶剂溶解所述γ-烷基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯,在有机溶剂中,γ-烷基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯进行缩合反应,得到γ-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐。所述γ-烷基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1:(0.1~1.2),更优选为1:(0.3~1),最优选为1:(0.5~0.8),所述有机溶剂优选为四氢呋喃,所述γ-烷基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的反应温度优选为30℃~80℃,更优选为40℃~70℃,最优选为50℃~60℃,所述缩合反应时间优选为0.1小时~5小时,更优选为0.15小时~3小时,更优选为0.2小时~2小时。
缩合反应结束后,将得到的反应液优选用石油醚沉降,将得到的沉降物分离,然后将得到的分离产物洗涤、重结晶、干燥,得到γ-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐。
本发明所述氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐包括但不限于式Ⅶ、式Ⅷ和式Ⅸ中的一种;
上述结构氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐可以是苯基作为保护基团,也可以是本领域技术人员熟知的其余保护基团,本发明人对此并不进行限定。
本发明对于所述式Ⅶ、式Ⅷ和式Ⅸ的氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐的来源不进行限定,市售的即可。
在本发明中,具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇,与式Ⅵ结构γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐和氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐发生聚合反应,得到反应产物;优选具体包括以下步骤:
将所述具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇溶于第一有机溶剂,得到第一溶液。优选具体为:
将所述具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇与无水甲苯共沸除水后继续除去甲苯,然后将其溶于第一有机溶剂,得到第一溶液。
本发明对所述第一溶液的浓度没有特殊限制。所述第一有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷,更优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述具有Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇的质量与第一有机溶剂的体积比优选为1g:(10mL~50mL),更优选为1g:(15mL~45mL),最优选为1g:(25mL~35mL),所述共沸的温度优选为110℃~150℃,更优选为115℃~140℃,最优选为125℃~135℃,所述共沸的时间优选为1小时~10小时,更优选为1.5小时~7.5小时,最优选为2小时~3小时。
将所述γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐Ⅵ和氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐(VII/VIII/IX)溶于第二有机溶剂,得到第二溶液,本发明对所述第二溶液的浓度没有特殊限制。所述第二有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷,更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
得到第一溶液和第二溶液后,在氮气气氛下,将所述第一溶液与第二溶液混合并不断搅拌,在得到的混合溶液中,所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚或端氨基化的聚乙二醇与γ-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐及氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐发生聚合反应,得到反应产物。所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐的摩尔比优选为1:(5~150),更优选为1:(10~50)。所述聚合反应温度优选为10℃~50℃,更优选为15℃~45℃,更优选为20℃~40℃,所述聚合反应时间优选为10小时到120小时,更优选为20小时到90小时,最优选为24小时到72小时。
聚合反应结束后,优选用乙醚进行沉降,对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥,得到反应产物。
得到反应产物用HBr醋酸脱除苄基后,经透析获得具有式I或式II结构的聚合物。
所述用HBr醋酸脱除苄基条件优选为:将反应产物溶于二氯乙酸中;所述反应物与二氯乙酸的比例优选为1g:1~50mL,更优选为1g:5~30mL,最优选为1g:8~12mL。之后将反应体系升温至特定温度;所述温度优选为20~40℃,更优选为25~35℃,最优选为28~32℃。加入33%的HBr醋酸溶液进行反应,加入量优选为1g:1~5mL,更优选为1g:2.5~4.0mL,最优选为2.8~3.2mL。反应在搅拌条件下反应一定时间,该时间优选为0.5~5h,更优选为0.7~3h,最优选为1~2h。得到聚合物。
本发明所述聚合物还可以采用以下方法制备:
将所述具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇溶于第一有机溶剂,得到第一溶液。优选具体为:
将所述具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇与无水甲苯共沸除水后继续除去甲苯,然后将其溶于第一有机溶剂,得到第一溶液。
本发明对所述第一溶液的浓度没有特殊限制。所述第一有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷,更优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述具有Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇的质量与第一有机溶剂的体积比优选为1g:(10mL~50mL),更优选为1g:(15mL~45mL),最优选为1g:(25mL~35mL),所述共沸的温度优选为110℃~150℃,更优选为115℃~140℃,最优选为125℃~135℃,所述共沸的时间优选为1小时~10小时,更优选为1.5小时~7.5小时,最优选为1.8小时~2.2小时。
将所述γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐Ⅵ溶于第二有机溶剂,得到第二溶液,本发明对所述第二溶液的浓度没有特殊限制。所述第二有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷,更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
将氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐(VII/VIII/IX)溶于第二有机溶剂,得到第三溶液;
得到第一溶液和第二溶液后,在氮气气氛下,将所述第一溶液与第二溶液混合并不断搅拌,反应;所述反应温度优选为10℃~40℃,更优选为15℃~35℃,更优选为20℃~30℃,所述聚合反应时间优选为10小时到60小时,更优选为20小时到50小时,最优选为24小时到48小时。再在氮气的保护条件下加入第三溶液,继续反应,得到反应产物。所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐的摩尔比优选为1:(5~150),更优选为1:(10~50)。所述聚合反应温度优选为10℃~50℃,更优选为15℃~45℃,更优选为20℃~40℃,所述聚合反应时间优选为10小时到120小时,更优选为20小时到90小时,最优选为24小时到72小时。
聚合反应后的操作上述已经有清楚的描述,在此不再赘述。
聚合反应结束后,优选用乙醚进行沉降,对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥,脱除苄基后,经透析获得具有包含具有式I或式II结构的聚合物材料。
本发明所述聚合物材料的分子量优选为500~20000,更优选为1000~10000,最优选为1500~6000。PEG链段所占聚合物质量比优选为为10%~90%,更优选为30%~70%,最优选为40%~60%。所述谷氨酸乙酯嵌段链段在氨基酸嵌段的含量优选为20%~99%,更优选为40%~90%,最优选为50%~80%。
本发明提供了一种水凝胶,包括上述技术方案所述的配合物。
在本发明中,所述水凝胶的制备方法优选具体为:
将配合物优选首先将聚合物溶于水性介质中,加入药物,机械浆搅拌,进行配合作用,得到载药配合物溶液。本发明所述搅拌优选为在冰浴的条件下搅拌。所述配合作用的时间优选为12~96小时,更优选为24~72小时;所述配合作用的温度优选为0℃~40℃;更优选为0℃~35℃。
该溶液可以在4℃冰箱保存备用,可保存数月。使用时,将上述溶液震荡或机械搅拌后,在30~37℃放置或注射入人体内,即可得到水凝胶。上述配合物配制一周以内使用最佳。
在本发明中,所述水凝胶还包括调节剂,所述调节剂选自山梨醇、多糖、羟甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、甘露醇、胶原和明胶中的一种或几种。
也就是说,上述聚合物溶于水性介质中,与药物混合,可与调节剂混合,制备得到水凝胶。
本发明通过上述羟甲基纤维素钠、山梨醇等调节剂可以进一步调节凝胶的固化问题和调控药物的释放行为。
在本发明中,所述调节剂的用量占水凝胶的质量百分比优选为1~20%;更优选为2~18%。所述药物占所述配合物的质量百分比优选为0.01%~30%;更优选为1%~25%;最优选为4%~20%。所述聚合物所述配合物的质量百分比优选为2%~40%;更优选5%~30%;最优选为8%~25%。
所述溶剂优选为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液;更优选为缓冲溶液或生理盐水,最优选为缓冲溶液。
本发明采用以下方法对所述水凝胶的相图进行了测试:
将上述技术方案得到的配合物溶解于缓冲溶液中,得到配合物溶液。所述缓冲溶液优选为磷酸盐缓冲溶液,所述缓冲溶液的pH优选为5.0~8.0,更优选为6.5~7.5。将不同浓度的上述聚合物溶液通过试管倒置法测定配合物溶液的成胶温度,得到材料的溶胶-凝胶转变相图;将得到的配合物溶液优选在恒温水浴中放置15分钟,所述恒温水浴的温度优选为30℃~45℃,更优选为35℃~40℃,得到水凝胶。
本发明提供了一种配合物,由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成,所述药物选自但不限于铂类药物,也可以与烷化剂类药物和蛋白多肽类药物中的一种或几种联用;其中,所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2;R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子;m、n、x、y、p、q为聚合度,10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。本发明的聚合物包含端氨基化的聚乙二醇单甲醚引发得到的式(I)结构的聚氨基酸或由端氨基化的聚乙二醇引发得到的式(II)结构的聚氨基酸。本发明所述聚氨基酸的PEG链段和聚氨基酸链段均具有不同的聚合度,可以通过调节嵌段比例,以及乙酯基团与羧基的比例,获得具有不同结构的嵌段聚合物,以及不同相变温度的水凝胶。本发明提供的嵌段聚合物具有多种调节手段,使得形成的温度敏感型水凝胶的可调节性好,扩充了对温度敏感型水凝胶相变行为的调节手段,有利于该类型温度敏感水凝胶进一步的应用。同时,水凝胶材料除了含有谷氨酸乙酯链段外,还通过谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸的引入,增加了羧基、氨基等活性功能基团,这些基团可以通过与药物分子之间的静电作用、配位作用以及共价键合等相互作用,实现对水溶性药物的释放行为的调节,减少药物的突释行为;这有利于通过该凝胶载体实现对药物在体内的缓释作用。本发明提供的水凝胶具有良好的生物相容性和生物可降解性,其降解周期为2周~数月,有利于其作为药物载体在体内的进一步应用,而且降解得到的产物为氨基酸、乙醇和聚乙二醇,可被机体吸收或者通过体内代谢排出体外,对人体基本无害;因此,该水凝胶具有广阔的应用前景。
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供的配合物、其制备方法及水凝胶进行详细描述。
实施例1
将6.0g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与200mL甲苯在130℃下共沸3h除水,然后减压抽干剩余的甲苯;将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第一溶液;将9.0g的γ-乙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐和4.75gγ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶解于160mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第二溶液;在氮气氛围中,将所述第一溶液与第二溶液混合,在室温、氮气保护条件下搅拌反应80h;反应结束后,减压抽干N,N-二甲基甲酰胺,然后将得到的固体溶解于氯仿中,再用乙醚进行沉降,抽滤,干燥后,得到聚乙二醇单甲醚-聚氨基酸酯嵌段聚合物。得到未脱保护的聚合物材料1。将上述所得材料溶解于120mL的二氯乙酸中,30℃使材料完全溶解,然后加入36mL的HBr溶液,30℃反应1小时,将该溶液加入到乙醚中沉降,得到固体用DMF溶解,并用冰乙醚二次沉降,并真空干燥;粗产物用DMF溶解,蒸馏水透析3天,冻干,获得聚乙二醇单甲醚-聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)共聚物13.3g。
对得到的共聚物进行核磁共振分析,结果如图1所示,图1为本发明实施例1制备得到的共聚物的核磁共振氢谱图;结果表明,实施例1所制备聚合物包含13个L-谷氨酸乙酯单元和5.0个L-谷氨酸单元。
实施例2
将3.1g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与100mL甲苯在120℃下共沸3h除水,然后减压抽干剩余的甲苯;将得到的固体溶解于30mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第一溶液;将4.7g的γ-乙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐和1.2gγ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶解于62mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第二溶液;在氮气氛围中,将所述第一溶液与第二溶液混合,在室温、氮气保护条件下搅拌反应70h;反应结束后,减压抽干N,N-二甲基甲酰胺,然后将得到的固体溶解于氯仿中,再用乙醚进行沉降,抽滤,干燥后,得到聚乙二醇单甲醚-聚氨基酸酯嵌段聚合物。得到未脱保护的聚合物材料1。将上述所得材料溶解于56mL的二氯乙酸中,30℃使材料完全溶解,然后加入16mL的HBr溶液,30℃反应1.2小时,将该溶液加入到乙醚中沉降,得到固体用DMF溶解,并用冰乙醚二次沉降,并真空干燥;粗产物用DMF溶解,蒸馏水透析3天,冻干,获得聚乙二醇单甲醚-聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)共聚物4.53g。
对得到的共聚物进行核磁共振分析,结果如图2所示,图2为本发明实施例2制备得到的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图;结果表明,实施例2所制备聚合物包含12个L-谷氨酸乙酯单元和3个L-谷氨酸单元单元。
实施例3
将3.0g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与100mL甲苯在130℃下共沸2h除水,然后减压抽干剩余的甲苯;将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第一溶液;将5.5g的γ-乙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶解于160mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第二溶液;在氮气氛围中,将所述第一溶液与第二溶液混合,在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h;反应结束后,将反应液用蒸馏水透析3天,冻干,得到聚乙二醇单甲醚-聚γ-乙基-L-谷氨酸酯聚合物4.37g。
对得到的共聚物进行核磁共振分析,结果表明,本发明实施例3所制备聚合物包含14个L-谷氨酸乙酯单元。
实施例4
将4.5g、数均分子量为10000的端氨基化的聚乙二醇与150mL甲苯在130℃下共沸3h除水,然后减压抽干剩余的甲苯;将得到的固体溶解于60mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第一溶液;将9.0g的γ-乙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐和2.73β-苄基-L-天冬氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶解于70mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第二溶液;在氮气氛围中,将所述第一溶液与第二溶液混合,在35℃、氮气保护条件下搅拌反应125h;反应结束后,减压抽干N,N-二甲基甲酰胺,然后将得到的固体溶解于氯仿中,再用乙醚进行沉降,抽滤,干燥后,得到聚乙二醇单甲醚-聚氨基酸酯嵌段聚合物。得到未脱保护的聚合物材料1。将上述所得材料溶解于90mL的二氯乙酸中,30℃使材料完全溶解,然后加入30mL的HBr溶液,30℃反应1.0小时,将该溶液加入到乙醚中沉降,得到固体用DMF溶解,并用冰乙醚二次沉降,并真空干燥;粗产物用DMF溶解,蒸馏水透析3天,冻干,得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯-L-天冬氨酸)10.11g。
对得到的共聚物进行核磁共振分析,结果表明,本发明实施例3所制备聚合物包含88.3个L-谷氨酸乙酯单元和16.0个L-天冬氨酸单元。
实施例5
将1.0g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与20mL甲苯在130℃下共沸2h除水,然后减压抽干剩余的甲苯;将得到的固体溶解于20mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第一溶液;将1.0g的γ-乙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐和1.2gβ-苄基-L-天冬氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶解于20mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,得到第二溶液;在氮气氛围中,将所述第一溶液与第二溶液混合,在30℃、氮气保护条件下搅拌反应90h;反应结束后,减压抽干N,N-二甲基甲酰胺,然后将得到的固体溶解于氯仿中,再用乙醚进行沉降,抽滤,干燥后,得到聚乙二醇单甲醚-聚氨基酸酯嵌段聚合物。得到未脱保护的聚合物材料1。将上述所得材料1溶解于20mL的二氯乙酸中,30℃使材料完全溶解,然后加入30mL的HBr溶液,30℃反应1.0小时,将该溶液加入到乙醚中沉降,得到固体用DMF溶解,并用冰乙醚二次沉降,并真空干燥;粗产物用DMF溶解,蒸馏水透析3天,冻干,得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯-L-天冬氨酸)聚合物1.86g。
对得到的共聚物进行核磁共振分析,结果表明,本发明实施例4所制备聚合物包含16.0个L-谷氨酸乙酯单元和15.2个L-天冬氨酸单元。
实施例6
将本发明实施例1制备的嵌段聚合物配制成质量浓度为10%、12%、14%,含1g/L的顺铂药物的PB溶液,并通过机械搅拌在冰浴条件下搅拌24小时以上,置于4℃冰箱保存备用。
采用小管倒置法观察其在5℃~60℃的粘度变化,以小管倒置时,30s内不发生流动为凝胶化判断标准。每个温度下平衡10分钟,升温速率为2℃/min。
图3为本发明实施例1得到的不同浓度的顺铂配合物溶液随温度变化的相图。由图可知,该顺铂配合物的溶液在温度升高时可以形成水凝胶;该顺铂配合物溶液形成凝胶的温度可以控制在人体体温附近,有利于其作为可注射凝胶药物制剂的进一步应用。
实施例7
将本发明实施例2制备的嵌段聚合物及0.8g顺铂配制成质量浓度为8%的水溶液,并通过机械搅拌在冰浴条件下搅拌24小时以上,在35℃水浴中静置10分钟,冷却至室温,通过液氮速冻法将凝胶快速冷冻;冻干后进行扫描电镜测试,获得凝胶微观形态照片。从图4中可见,配合物水凝胶材料具有联通的大孔结构,这有利于药物从凝胶材料中的释放。
实施例8
将本发明实施例2制备的嵌段聚合物及1.2g顺铂配制成质量浓度为1mg/mL,聚合物浓度为8%的水溶液,并通过机械搅拌在冰浴条件下搅拌48小时以上。将上述溶液300μL置于旋转流变仪上,通过变为测试模量的变化。如图5可见,图5为本发明实施例8获得顺铂配合物水凝胶的流变学研究结果;由图可以看出,配合物水溶液随着温度的升高逐渐发生凝胶化的转变,在37℃时,其储存模量在220Pa以上,
这对于药物传输来说已经足够,而较低的强度不会对周围组织造成压迫,这更有利于该凝胶制剂的进一步应用。
实施例9
将本发明实施例2制备的嵌段聚合物及顺铂配制成不同顺铂浓度的聚合物浓度为8%的水溶液,并通过机械搅拌在冰浴条件下搅拌48小时以上。以HeLa细胞系为研究对象,将2万/孔细胞种于24孔板中,培养过夜。如图6所示,图6为实施例9获得顺铂配合物水凝胶的细胞MTT实验结果。以纯顺铂药物(图6a)、实施例2获得顺铂配合物凝胶(图6b)、获得实施例3的载顺铂水凝胶(图6c)为实验组,进行细胞毒性研究。通过实验结果可见,通过实施例2所获得的载药水凝胶毒性较低,具有最大IC50值,这说明药物与羧基的作用减缓了药物的释放,表现出缓释的行为。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的配合物,其特征在于,所述铂类药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂和奈达铂中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的配合物,其特征在于,所述药物占所述配合物的质量百分比为0.01%~30%。
4.根据权利要求1所述的配合物,其特征在于,所述聚合物占所述配合物的质量百分比为2%~40%。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为0~37℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
8.一种水凝胶,其特征在于,包括权利要求1~4任意一项所述的配合物。
9.根据权利要求8所述的水凝胶,其特征在于,所述水凝胶还包括调节剂,所述调节剂选自山梨醇、多糖、羟甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、甘露醇、胶原和明胶中的一种或几种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710053642.1A CN106822913B (zh) | 2017-01-22 | 2017-01-22 | 配合物、其制备方法及水凝胶 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710053642.1A CN106822913B (zh) | 2017-01-22 | 2017-01-22 | 配合物、其制备方法及水凝胶 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106822913A CN106822913A (zh) | 2017-06-13 |
CN106822913B true CN106822913B (zh) | 2020-03-13 |
Family
ID=59119540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710053642.1A Active CN106822913B (zh) | 2017-01-22 | 2017-01-22 | 配合物、其制备方法及水凝胶 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106822913B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201710414D0 (en) * | 2017-06-29 | 2017-08-16 | Univ Nottingham | Chemotherapy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102408561A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-04-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种嵌段共聚物、其制备方法及温度敏感型水凝胶 |
CN102863627A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-01-09 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 顺铂配合物及其制备方法 |
-
2017
- 2017-01-22 CN CN201710053642.1A patent/CN106822913B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102408561A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-04-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种嵌段共聚物、其制备方法及温度敏感型水凝胶 |
CN102863627A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-01-09 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 顺铂配合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"谷氨酸乙酯-NCA与谷氨酸苄酯-NCA共聚反应和竞聚率的测定";方月娥等;《安徽大学学报(自然科学版)》;19970331;第21卷(第1期);第93-97页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106822913A (zh) | 2017-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3955759B2 (ja) | 有機溶媒に溶解可能なポリ(アルキレンオキサイド)及びポリ(p−ジオキサノン)の生分解性ブロック共重合体及びこれを含有するドラッグデリバリー組成物 | |
KR0180334B1 (ko) | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 | |
JP5856069B2 (ja) | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
KR100517643B1 (ko) | 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤 | |
JP2009531471A (ja) | 生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼンの製造方法及び用途 | |
Schacht et al. | Polyacetal and poly (ortho ester)–poly (ethylene glycol) graft copolymer thermogels: Preparation, hydrolysis and FITC-BSA release studies | |
CN111803454B (zh) | 一种支架材料、其制备方法及应用 | |
CN107998082B (zh) | 囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用 | |
KR20080017850A (ko) | 온도 민감성 졸-젤 전이 폴리에틸렌글리콜/폴리펩티드 블록공중합체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 응용 | |
CN106890336B (zh) | 一种siRNA药物载体聚合物及其制备方法和在siRNA靶向输送中的应用 | |
CN106822913B (zh) | 配合物、其制备方法及水凝胶 | |
JP5105166B2 (ja) | ポリエーテルの製造方法 | |
JP2017504573A (ja) | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 | |
US20060263328A1 (en) | Hydrophilic polymers with pendant functional groups and method thereof | |
KR100848712B1 (ko) | 광가교 가능한 온도 감응성 수화겔 조성물 및 이의제조방법 | |
CN114917360B (zh) | 一种小分子药物与siRNA共输送的小粒径纳米体系的构建方法及应用 | |
CN1844192A (zh) | ABA型聚肽-b-聚四氢呋喃-b-聚肽三嵌段共聚物的合成 | |
US11261271B2 (en) | Thermosensitive phosphazene-based polymer comprising sulfate moiety, and preparation method and use thereof | |
CN110642968B (zh) | 双酶响应性哑铃形超两亲分子及其制备方法和用途 | |
JP5189243B2 (ja) | 薬物複合体および薬物送達用担体 | |
CN117736436B (zh) | 一种含硼聚合物及其制备方法和应用 | |
CN112439073B (zh) | 一种大分子铂类前药及制备方法和应用 | |
RU2500428C1 (ru) | Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства | |
CN104761721B (zh) | 一种基于寡聚氨基酸两亲分子可注射非离子型超级水凝胶 | |
CN114621432B (zh) | 一种具有诱导细胞钙化能力的聚氨基酸及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |