JP2017504573A - 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年12月9日に出願された米国仮特許出願第61/913,827号の利益を主張し、その全開示を参照により本明細書に明示的に組み込む。
発明の背景
薬学的活性剤と、
機能化ポリマーとを含む複合体であって、前記機能化ポリマーは反復単位を含み、該反復単位が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位を含み、複数の少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が薬学的活性剤と複数の非共有結合を形成し、
反復単位の少なくとも10%が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含み、
機能化ポリマーが任意選択で合成物であり、
機能化ポリマーが任意選択でポリエステルであり、
機能化ポリマーが任意選択で直鎖状であり、
機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、15,000ダルトンを超える重量平均分子量を任意選択で有する、複合体に係る。
薬学的活性剤と、
機能化ポリマーとを含む複合体であって、前記機能化ポリマーは反復単位を含み、機能化ポリマーが、(a)少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位であって、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、アンモニウム、カルボキシレート、ヒドラジニウム、グアニジニウム、サルフェート、スルホネート、及びホスフェートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、イオン化可能反復単位と、(b)少なくとも1つのイオン化可能末端基とのうちの少なくとも1つを含み、
複数の少なくとも1つのイオン化可能基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成し、
機能化ポリマーが任意選択で合成物であり、
機能化ポリマーが任意選択でポリエステルであり、
機能化ポリマーが任意選択で直鎖状であり、
機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、15,000ダルトンを超える重量平均分子量を任意選択で有する、複合体に係る。
薬学的活性剤、及び
非共有結合を通じて薬学的活性剤と複合体化される機能化ポリマーを含む複合体と、
ビヒクルとを含む組成物であって、
機能化ポリマーが任意選択で合成物であり、
機能化ポリマーが任意選択でポリエステルであり、
機能化ポリマーが任意選択で直鎖状であり、
機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、15,000ダルトンを超える重量平均分子量を任意選択で有する、組成物に係る。
反復単位を含む前駆体ポリマーであって、反復単位が、少なくとも1つの機能化可能側鎖基を含む機能化可能反復単位を含む前駆体ポリマーを提供することと、
機能化可能反復単位を、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位へとクリックケミストリーを用いて変換することによって、機能化ポリマーを得ることと、
機能化ポリマーを薬学的活性剤と組み合わせて複合体を形成することであって、この複合体中で、複数の少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成することとを含む方法に係る。
少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位を含む機能化ポリマーを、薬学的活性剤と組み合わせて複合体を形成することであって、この複合体中で、複数の少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成することを含む方法を対象とする。
システム温度:30℃
RI検出器:極性=正
流量:1.0mL/分
注射量:50μL
泳動時間:25分。
B=4.95ppmでのグリコリドポリマー(PGY)のプロトン4個の強度
C=4.0〜4.2ppmでの1−ドデカノール末端基の(OCH2)プロトン2個の強度
D=0.80〜0.95ppmでの1−ドデカノール末端基の(CH3)プロトン3個の強度
x=(A/2)/(C/2)=A/C
y=(B/4)/(C/2)=B/2C
DP=x+y
Mn(Da)=144.13*x+116.07*y+186.34
144.13とは、グラム毎モルでのDL−ラクチドの式量であり、116.07とは、グラム毎モルでのグリコリドの式量であり、186.34とは、グラム毎モルでの1−ドデカノール残基の式量である。
x=(A/2)/(D/3)
y=(B/4)/(D/3)
DP=x+y
Mn(Da)=144.13*x+116.07*y+186.34
144.13とは、グラム毎モルでのDL−ラクチドの式量であり、116.07とは、グラム毎モルでのグリコリドの式量であり、186.34とは、グラム毎モルでの1−ドデカノール残基の式量である。
本開示の複合体は、本明細書に記載されるイオン化可能反復単位及び/またはイオン化可能末端基を含む機能化ポリマーと、薬学的活性剤との間の非共有結合性の相互作用(例えば、静電結合、立体結合、水素結合、及びファンデルワールス相互作用)に基づいて形成されてもよい。複合体は塩であってもよい。複合体は、薬物放出を延長するように、デポ剤中及び/または体内で薬学的活性剤の溶解度を低減するのが理想的である。複合体はまた、単独で、またはデポ剤中に存在するとき、薬学的活性剤の安定性、例えば薬学的活性剤の放射線安定性を増加させ得る。溶解度を低減するのに加えて、複合体は、その拡散係数が低減されて薬学的活性剤の動きを緩徐にするように、莫大に増加された分子量を達成する。複合体の溶解度及び環境中でのその移動性は、複合体化するポリマーの分子量及びポリマーの親水性/疎水性の性質によって更に調整することができる。
本開示の複合体を形成するために、正もしくは負の荷電基(または正もしくは負の荷電基へとイオン化され得るイオン化可能基)を有する機能化ポリマーが提供される。正の荷電基(または正の荷電基へとイオン化され得るイオン化可能基)を有する機能化ポリマーは概して、負に荷電された薬学的活性剤と複合体を形成するために使用され、負の荷電基(または負の荷電基へとイオン化され得るイオン化可能基)を有する機能化ポリマーは概して、正に荷電された薬学的活性剤と複合体を形成するために使用される。したがって、一部の実施形態において、機能化ポリマーは、正味正電荷を有する(または、正味正電荷を提供するようにイオン化可能である)。他の実施形態において、機能化ポリマーは、正味負電荷を有する(または、正味負電荷を提供するようにイオン化可能である)。一部の実施形態において、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基は、クリックケミストリーを通じて前駆体ポリマーまたは中間体ポリマーに共有結合して機能化ポリマーを提供し、例えば少なくとも1つのイオン化可能側鎖基は、銅で触媒されるクリックケミストリーを通じて前駆体ポリマーまたは中間体ポリマーに共有結合して機能化ポリマーを提供する。
mは1〜10の整数であり、
各R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、及びイオン化可能側鎖基から選択される。
(反復単位1)−(反復単位1)−(反復単位2)、
(反復単位1)−(反復単位2)−(反復単位1)、
(反復単位2)−(反復単位1)−(反復単位1)、
(反復単位1)−(反復単位2)−(反復単位2)、
(反復単位2)−(反復単位1)−(反復単位2)、または
(反復単位2)−(反復単位2)−(反復単位1)のうちの1つで配置し得る。
(反復単位1)−(反復単位2)−(反復単位3)、
(反復単位1)−(反復単位3)−(反復単位2)、
(反復単位2)−(反復単位1)−(反復単位3)、
(反復単位2)−(反復単位3)−(反復単位1)、
(反復単位3)−(反復単位1)−(反復単位2)、または
(反復単位3)−(反復単位2)−(反復単位1)のうちの1つで配置し得る。
多様な薬学的活性剤が、本明細書に記載される複合体及び組成物中で活用されてもよく、限定されるものではないが、ペプチド、タンパク質、及び低分子、例えば500ダルトン未満の分子量を有する低分子が挙げられる。
本開示は、ビヒクルと、薬学的活性剤、及び非共有結合を通じて薬学的活性剤と複合体化される機能化ポリマーを含む複合体とを含む、薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態において、本組成物中に存在する機能化ポリマーの量は、本組成物の総重量に基づいて、50重量%未満、例えば40重量%未満、30重量%未満、20重量%未満、10重量%未満、または5重量%未満である。
ビヒクル溶媒:一部の実施形態において、ビヒクルは、本明細書において考察される1つ以上のビヒクルポリマーに加えて、またはそれらを除外して、1つ以上の溶媒を含む。一部の実施形態において、溶媒は、ビヒクルの60重量%〜100重量%の範囲の量、例えば70重量%〜100重量%、80重量%〜100重量%、または90重量%〜100重量%で、ビヒクル中に存在する。
一部の実施形態において、本開示による本薬学的組成物は、1つ以上の賦形剤、例えば、安定化剤、染料、充填剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、湿潤剤、消泡剤、界面活性剤等を含む。賦形剤は、例えばスクロース、ポリソルベート、メチオニン、マンニトール、トレハロース等を含んでもよい。好ましい賦形剤の例は、イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)である。
上で簡潔に考察されたように、メチオニンは、本明細書に記載される薬学的活性剤複合体と組み合わされて、放射線安定性粉末または放射線安定性組成物を形成し得る。本開示の複合体が組み込まれ得る放射線安定性組成物の追加的な説明は、2012年11月21日に出願された国際PCT出願第2013/078396号において提供されており、この開示はその全体及び全ての目的について参照により本明細書に組み込まれる。
一態様において、本複合体は、本薬学的組成物中に粒子の形態で存在する。粒子は、任意選択で、複合体に加えて少なくとも1つの賦形剤を含む。粒子は、レーザ回折で測定した、5マイクロメートル未満、3マイクロメートル未満、2マイクロメートル未満、または1マイクロメートル未満等の10マイクロメートル未満の中央粒径を有し得る。一部の態様において、プロセスは、所望の粒径を達成するために複合体を粉砕することを含む。
本明細書において先に考察したように、開示された本組成物は、典型的には低い粘度と良好な注射可能性及びシリンジ通過性とを保有し、細いゲージの針、例えば21〜27ゲージ等の、例えば18ゲージ〜27ゲージの針を備えるシリンジ(例えば1〜5mLのシリンジ)を介した送達にとって非常に適している。加えて、本薬学的組成物はまた、当分野において既知の、1つ以上のペン型注射器または無針注射器を介して送達されてもよい。
本明細書に開示される薬学的組成物の1つ以上の構成成分と共に、それを調製及び/または使用するための指示書を含む、様々なキットが提供されてもよい。例えば、一実施形態において、好適なキットは、第1の容器中に本明細書に記載されるビヒクルを、及び第2の容器中に本明細書に記載される薬学的活性剤を含む複合体を、例えば粉末形態で含んでもよい。これらの構成成分を次いで、注射前に一緒に混合して、本開示による薬学的組成物を形成してもよい。一部の実施形態において、第1の容器はシリンジであり、このシリンジは、第2の容器、例えばルアーロックを備えるバイアルに連結されて、ビヒクルと薬学的活性剤を含む複合体とを混合するための機構を提供し得る。他の実施形態においては、第1及び第2の容器の両方がシリンジであり、これらのシリンジは、例えばルアーロックを介して連結されて、ビヒクルと薬学的活性剤を含む複合体とを混合するための機構を提供し得る。
薬学的組成物に加えて、本発明の複合体を、組織工学及び医療機器のために使用してもよい。本願のために使用される、可能性のある官能基としては、PEG、ペプチド、アミノ酸、アミン、グアニジニウム、PEG等が挙げられる。例えば、上に記載された官能基で修飾されたPCLから作製されるスキャフォールドは、より大きな親水性及び生体適合性を付与することによって大きな利益となり得る。ポリマー鎖にプロドラッグとして結合される活性医薬物質が、強化された性能を提供し得る。
ある特定の実施形態において、本開示による前駆体ポリマーは、アルコール開始重合反応によって合成される。例えば、モノマー出発材料(例えば、α−クロロ−ε−カプロラクトン、ε−カプロラクトン等)を、アルコール、例えば、限定されるものではないが1−ドデカノール、1,6−ヘキサンジオール等の単官能価または多官能価アルコールと共に混合してもよい。一部の事例において、触媒が、重合反応に含まれる。本開示の実施形態による前駆体ポリマー合成にとって好適な触媒としては、限定されるものではないが、2−エチルヘキサン酸第一スズ、塩化第二スズ二水和物等が挙げられる。ルイス酸、アルキル金属、及び有機酸等の他の触媒もまた、使用してもよい。ある特定の場合において、触媒は、反応中に、0.05重量%〜3重量%等の、0.1重量%〜1重量%を含む、0.01重量%〜5重量%の範囲の量で含まれる。一部の事例において、触媒は、反応中に、0.1重量%の量で含まれる。ある特定の実施形態において、重合反応は、100℃〜200℃、または110℃〜175℃、または120℃〜150℃の範囲の温度等の、100℃以上の温度に加熱される。一部の事例において、重合反応は、130℃の温度に加熱される。ある特定の実施形態において、重合反応は、夜通しまたはそれより長い期間、進行することを許容される。例えば、重合反応は、18時間以上、または24時間以上、または30時間以上、または36時間以上、または42時間以上、または48時間以上等、12時間以上進行することを許容されてもよい。
ある特定の実施形態において、上に記載される前駆体ポリマーは機能化されてもよく、すなわちそれらの機能化可能な側鎖基がイオン化可能側鎖基へと変換されて、それによって本明細書に記載される機能化ポリマーを提供してもよい。前駆体ポリマーの機能化は、当業者に既知かつ利用可能な様々な方法及び技術のいずれかを用いて行われてもよい。例えば、クリックケミストリー反応が、前駆体ポリマーを機能化するために使用されてもよい。ある特定の事例において、ヒュスゲン(Huisgen)1,3−双極子環化付加反応(例えば、アジド−アルキンヒュスゲン環化付加反応)を、前駆体ポリマーを機能化するために使用してもよい。一部の事例において、上に記載される前駆体ポリマーは、ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)、トシル脱離基等の脱離基を含んでもよい。一部の事例において、脱離基は、アジド部分(例えば、アジ化ナトリウム)によって変位されて、アジド置換前駆体ポリマーを形成してもよく、これは次いで、上に記載されるヒュスゲン1,3−双極子環化付加反応等の、アルキンとのクリックケミストリー反応を経てもよい。ある特定の実施形態において、触媒が、環化付加反応に含まれてもよい。本開示の実施形態による環化付加反応にとって好適な触媒としては、限定されるものではないが、ヨウ化第一銅等の銅触媒が挙げられる。ある特定の場合において、触媒は、反応中に、0.05当量〜0.5当量等の、0.1当量〜0.3当量を含む、0.01当量〜1当量の範囲の量で含まれる。一部の事例において、触媒は、反応中に、0.1当量の量で含まれる。
反復単位を含む前駆体ポリマーを提供することであって、反復単位が、少なくとも1つの機能化可能側鎖基を含む機能化可能反復単位を含む、提供することと、該機能化可能反復単位を、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位へとクリックケミストリーを用いて変換することによって、機能化ポリマーを得ることと、機能化ポリマーを薬学的活性剤と組み合わせて複合体を形成することであって、この複合体中で、複数の少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成する、形成することと、を含む、方法が提供される。複合体は、本明細書の他の場所に定義される複合体であってもよい。
一価銅触媒「クリックケミストリー」環化付加反応が、ポリマーをイオン化可能側鎖基で機能化して、本明細書に記載される薬学的活性剤と複合体を形成可能な機能化ポリマーを提供するために使用されてもよい。一部の実施形態において、イオン化可能側鎖基は、一価銅触媒アジド−アルキン環化付加反応を介して前駆体ポリマーに結合する。一価銅触媒は、反応中、ヨウ化第一銅または臭化銅のイオン化を通じて提供されてもよい。
他の金属触媒
下の例示的な反応方式は、クリックケミストリーを伴わないが、機能化ポリマー、すなわちアミン末端ポリマーを形成するために使用されている。
ある特定の実施形態において、上に記載される機能化ポリマーは、薬学的活性剤と複合体を形成してもよい。一部の事例において、薬学的活性剤は、溶液中に溶解させてもよい。薬学的活性剤を溶解させるための好適な溶媒としては、薬学的活性剤が可溶性である溶媒が挙げられる。一部の事例において、溶媒は薬学的活性剤と適合性であり、それ故に溶媒は薬学的活性剤と非反応性であり、かつ薬学的活性剤または生成物複合体の有意な分解を引き起こさない。好適な溶媒の例としては水が挙げられ、この水はまた、緩衝体(例えばNaHCO3)を含んでもよい。一部の事例において、機能化ポリマーは、溶液中に溶解させてもよい。機能化ポリマーを溶解させるための好適な溶媒としては、機能化ポリマーが可溶性である溶媒が挙げられる。一部の事例において、溶媒は機能化ポリマーと適合性であり、それ故に溶媒は機能化ポリマーと非反応性であり、かつ機能化ポリマーまたは生成物複合体の有意な分解を引き起こさない。好適な溶媒の例としては、これもまた緩衝体(例えばNaHCO3)を含んでもよい水、DMSO、NMP、酢酸エチル、及びベンジルアルコールが挙げられる。
以下は、前駆体ポリマー合成の例である。そして、結果として得られる前駆体ポリマーが、例えば実施例2において記載されるように、複合体化するポリマーを形成するために使用される。
40mLのねじ蓋バイアル中で、29.73gのα−クロロ−ε−カプロラクトン(R.Jerome,Macromolecules,vol.37,2004,p.4055に従って作製)及び0.28グラムの1−ドデカノールを、周囲温度で混合した。2−エチルヘキサン酸第一スズを、乾燥トルエン中に溶液として添加した。添加した触媒の量は、およそ0.1重量%であった。次いで、バイアルを130℃のブロックヒーター中に置き、定期的に手動で攪拌した。重合を19.5時間進行させ、バイアルを加熱ブロックから外した。結果として得られたポリマーは、1H NMRで測定したとき20.8kDaの数平均分子量(Mn)を有し、THF中のGPCで測定したとき30.5kDaの重量平均分子量(Mw)を有した。同様のロットを異なる量の1−ドデカノールで調製して、25.2kDaのNMRによるMn及び29.2kDaのGPCによるMw、22.0kDaのNMRによるMn及び41.9kDaのGPCによるMw、14.0kDaのNMRによるMn及び20.6kDaのGPCによるMw、ならびに24.0kDaのNMRによるMn及び27.8kDaのGPCによるMwを有するポリマーを提供した。
20mLのねじ蓋バイアル中で、4.95gのα−クロロ−ε−カプロラクトン、4.95gのDL−ラクチド、及び0.09グラムの1−ドデカノールを、周囲温度で混合した。2−エチルヘキサン酸第一スズを、乾燥トルエン中に溶液として添加した。添加した触媒の量は、およそ0.1重量%であった。次いで、バイアルを130℃のブロックヒーター中に置き、定期的に手動で攪拌した。重合を19.5時間進行させ、バイアルを加熱ブロックから外した。結果として得られたポリマーは、1H NMRで測定したとき18.0kDaの数平均分子量(Mn)を有し、THF中のGPCで測定したとき32.9kDaの重量平均分子量(Mw)を有した。α−クロロ−ε−カプロラクトンのDL−ラクチドに対するモル比は50:50であった。同様のロットを異なるモノマーの比率及び異なる量の1−ドデカノールで調製して、5.6kDa及び31.8kDaの重量平均分子量(Mw)を有するポリマーを提供した。
合成の構成成分が、ε−カプロラクトン(4.95グラム)、α−クロロ−ε−カプロラクトン(4.96グラム)、及び1−ドデカノール(0.09グラム)であった点を除き、実施例1Bの手順を繰り返した。結果として得られたポリマーは、1H NMRで測定したとき17.2kDaの数平均分子量(Mn)、及び42.7kDaのGPCによるMwを有した。α−クロロ−ε−カプロラクトンのε−カプロラクトンに対するモル比は44:56であった。同様のロットを異なる量の1−ドデカノールで調製して、5.4kDa、5.6kDa、11.4kDa、12kDa、15.9kDa、16.0kDa、及び16.8kDaの重量平均分子量(Mw)を有するポリマーを提供した。
合成の構成成分が、グリコリド(3.40グラム)、α−クロロ−ε−カプロラクトン(6.52グラム)、及び1−ドデカノール(0.09グラム)であった点を除き、実施例1Bの手順を繰り返した。結果として得られたポリマーは、1H NMRで測定したとき20.0kDaの数平均分子量(Mn)を有した。α−クロロ−ε−カプロラクトンのグリコリドに対するモル比は60:40であった。
ε−カプロラクトン(62.97グラム)、α−クロロ−ε−カプロラクトン(62.98グラム)、及び1−ドデカノール(4.02グラム)を、250mLの三つ首丸底フラスコに添加した。フラスコはガラス栓で、ガス用接続部は活栓で、攪拌器のベアリングはガラスシャフト及びTeflon(登録商標)パドルで密閉した。周囲雰囲気をフラスコから真空化で除去し、フラスコを窒素ガスで再充填した。フラスコを130℃のオイルバッチ中に置き、窒素ガスの正圧下で攪拌した。30分後、2−エチルヘキサン酸第一スズを、乾燥トルエン中に溶液として添加した。添加した触媒の量は、およそ0.05重量%であった。重合を29時間進行させた。次に、残留モノマーを除去するために、固体ポリマーを真空に30分間供した。次いで、フラスコの内容物をフラスコからガラス容器に排出し、冷却させた。ポリマーの総収率は116.9g、90%であった。結果として得られたポリマーは、1H NMRで測定したとき5.3kDaの数平均(Mn)分子量を有し、15.7kDaのTHF中のGPCによる重量平均分子量(Mw)を有した。α−クロロ−ε−カプロラクトンのε−カプロラクトンに対するモル比は43:57であった。
合成の構成成分が、ε−カプロラクトン(64.40グラム)、α−クロロ−ε−カプロラクトン(64.41グラム)、及び1−ドデカノール(1.21グラム)であった点を除き、実施例1Eの手順を繰り返した。重合を40時間進行させた。次に、残留モノマーを除去するために、固体ポリマーを真空に30分間供した。次いで、フラスコの内容物をフラスコからガラス容器に排出し、冷却させた。ポリマーの総収率は107.88g、83%であった。結果として得られたポリマーは、1H NMRで測定したとき17.0kDaの数平均分子量(Mn)を有し、44.0kDaのTHF中のGPCによる重量平均分子量(Mw)を有した。α−クロロ−ε−カプロラクトンのε−カプロラクトンに対するモル比は44:56であった。
40mLのねじ蓋バイアル中で、7.31gのα−クロロ−ε−カプロラクトン、17.5gのDL−ラクチド、4.38gのグリコリド、及び0.08グラムの1−ドデカノールを、周囲温度で混合した。触媒2−エチルヘキサン酸第一スズを、乾燥トルエン中に溶液として添加した。添加した触媒の量は、およそ0.1重量%であった。次いで、バイアルを130℃のブロックヒーター中に置き、定期的に手動で攪拌した。重合を42時間進行させ、バイアルを加熱ブロックから外した。結果として得られたポリマーは、1H NMRで測定したとき5.1kDaの数平均分子量(Mn)を有し、THF中のGPCで測定したとき17.5kDaの重量平均分子量(Mw)を有した。α−クロロ−ε−カプロラクトン:DL−ラクチド:グリコリドのモル比は26:56:18であった。
以下の実施例は、上の実施例1で形成されたポリマー等の前駆体ポリマーを転換して、機能化された複合体形成ポリマーを形成することを伴う。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1E及び1Fで上に記載した通りに調製した。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Aで上に記載した通りに調製した29.2kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Cで上に記載した通りに調製した5.4kDa、11.4kDa、及び16.8kDaのポリマーであった。実施例2Aの手順に従ったが、ポリマー溶液は、従来型の透析膜チューブ(Spectra/Por(登録商標)MWCO=1kDaまたは3.5kDa)で精製した。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Eで上に記載した通りに調製した15.7kDaのポリマーであった。実施例2Bの手順に従ったが、ポリマー溶液は、脱イオン水を透析液として用いる、接線流濾過(TFF)システムで精製した。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Cで上に記載した通りに調製した5.6kDa、12kDa、及び15.9kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Cで上に記載した通りに調製した5.4kDa、11.4kDa、及び16.8kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Aで上に記載した方法に従って調製した41.9kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Cで上に記載した方法に従って調製した16.0kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Aで上に記載した方法に従って調製した30.5kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Aで上に記載した方法に従って調製した29.2kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Aで上に記載した方法に従って調製した27.8kDaのMwのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Fで上に記載した方法に従って調製した44.0kDaのMwのポリマーであった。
THF中の中間体ポリ(α−クロロ−ε−カプロラクトン)の溶液(ポリマー1g当たり溶媒4mL)を脱気し、窒素で5回再充填した。アジ化ナトリウム(NaN3、1.2当量)を添加し、室温で夜通し、磁気攪拌棒で攪拌したが、有機アジドのピーク(約2100cm−1)は何ら現れなかった。反応バイアルをタンブラーに移し、より効率的な混合を遂行するために回転させたが、それでもアジドのピークは何ら現れなかった。反応物を40℃に加熱し、1時間毎に手動で振盪したが、6時間後、FT−IRでアジドのピークは観察できなかった。反応物を処分した。いかなる特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、NaN3は、塩素化ポリマーと反応するにはTHFに対して十分に可溶性ではないことが提示された。
THF中の中間体ポリ(α−クロロ−ε−カプロラクトン)の溶液(ポリマー1g当たり溶媒4mL)に、精製水を添加した(10:1のTHF:水)。バイアルを脱気し、窒素で5回再充填した。アジ化ナトリウム(NaN3、1.2当量)を添加し、室温で夜通し、磁気攪拌棒で攪拌したが、有機アジドのピーク(約2100cm−1)は何ら現れなかった。反応バイアルをタンブラーに移し、より効率的な混合を遂行するために回転させたが、それでもアジドのピークは何ら現れず、アジ化ナトリウムは水と一緒になって凝集し、反応バイアル中で自由に流れていなかった。反応物を40℃に加熱し、1時間毎に手動で振盪したが、6時間後、FT−IRでアジドのピークは観察できなかった。いかなる特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、より多くの水の反応への添加によってアジ化ナトリウムの溶解度が増加した可能性はあるが、その条件下ではポリマーが沈殿する可能性が高いことが提示された。それ故に、反応物を処分した。
エクセナチドまたはGLP−1類似体と機能化複合体形成ポリマーとの複合体形成を、下に示されるように判定した。
薬学的活性剤(エクセナチド及びGLP−1類似体)を、アミン機能化ホモポリマー、アミン機能化コポリマー、カルボキシレート機能化ホモポリマー、及びグアニジニウム機能化ホモポリマーと、下に示されるように組み合わせた。
吸気温度設定:140℃
実際の出口温度:50〜80℃
吸引率100%
排出率:13%
ノズルクリーナー:3〜5パルス
上述の複合体形成実験の結果は、下の表2において部分的に提供される。エクセナチド及びGLP−1類似体のアミン機能化50:50コポリマー(実施例2H)との複合体形成効率を、ポリマーのペプチドに対する比率の関数として、図1に提供する。
リラグルチドと機能化複合体形成ポリマーとの複合体を、下に示されるように調製した。
リラグルチドと機能化複合体形成ポリマーとの複合体を、下に示されるように調製した。
リラグルチドと機能化複合体形成ポリマーとの複合体を、下に示されるように調製した。
リラグルチドとZn/プロタミンとの複合体を、下に示されるように調製した。
吸気温度設定:140℃、
実際の出口温度:50〜80℃、
吸引率100%、
排出率:13%、
ノズルクリーナー:3〜5パルス
アミン機能化50:50コポリマー(実施例2H)を含むポリマー複合体からのエクセナチドのインビトロ放出を判定するために、溶解実験を下に示されるように実行した。
1.00gのエクセナチド粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4HCO3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
ポリマー複合体からのエクセナチドに関するインビトロ溶解プロファイルは、図3に提供される。エクセナチド:PεCL−NH2のインビトロ溶解速度は、実施例7に記載されるように調製したエクセナチド:Zn2+:プロタミン複合体に比べて幾分増加した。
それぞれ、アミン機能化50:50コポリマー(実施例2H)及びアミン機能化ホモポリマー(実施例2G)を含むポリマー複合体からのGLP−1類似体のインビトロ放出を判定するために、溶解実験を下に示されるように実行した。
1.00gのGLP−1類似体粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4HCO3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
ポリマー複合体からのGLP−1類似体に関するインビトロ溶解プロファイルは、図4に提供される。アミン機能化ホモポリマー複合体からのGLP−1類似体のインビトロ溶解速度は、アミン機能化コポリマー複合体のものに比べて増加した。
リスペリドンと実施例2Eに記載されるように調製したカルボキシレート機能化50:50コポリマーとの混合物からのインビトロ放出を判定するために、溶解実験を下に示されるように実行した。リスペリドンとコポリマーとの混合物は元々複合体を伴うと考えられていたが、更なる分析によって、リスペリドン及びコポリマーは、関連するpHにおいて別々に沈殿することが示された。この観察は主に、pH約5の反応混合物中におけるリスペリドン及びコポリマーの制限された溶解度に起因する。
1.00gのリスペリドン粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4COOCH3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
ポリマーとの混合物からのリスペリドンに関するインビトロ溶解プロファイルは、図5に提供される。インビトロ溶解速度は比較的低く、130時間で4%〜8%の累積放出であった。リスペリドンポリマー混合物からの放出の大部分は、pH7.4におけるリスペリドンの緩徐な溶解に起因する。
アミン機能化50:50コポリマーを含むポリマー複合体からのリラグルチドのインビトロ放出を判定するために、溶解実験を下に示されるように実行した。
1.00gのリラグルチド粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4HCO3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
ポリマー複合体からのリラグルチドに関するインビトロ溶解プロファイルは、図6に提供される。5.4kDa、11.4kDa、及び16.8kDaの前駆体ポリマーを用いて調製したコポリマーに基づく複合体からのリラグルチドのインビトロ溶解速度は、16.0kDaの前駆体ポリマーを用いて調製した実施例2Hのコポリマーに基づく複合体からのリラグルチドの溶解速度と比べて低減されたものの、実施例7に従って調製されたZn:プロタミン系複合体からのリラグルチドの溶解速度よりは大きかった。
アミン機能化コポリマー(実施例2H)を含むポリマー複合体からのデシタビン及びアザシチジンのインビトロ放出を判定するために、溶解実験を下に示されるように実行した。
1.00gのデシタビンまたはアザシチジン粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4HCO3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
ポリマー複合体からのデシタビン及びアザシチジンに関するインビトロ溶解プロファイルは、図7に提供される。しかしながら、試験条件下において、デシタビン及びアザシチジンは、これらの化合物の水中での相対的な不安定性におそらくは起因して、著しく分解されたものと考えられる。したがって、図7の曲線は、ポリマー複合体からのインタクトなデシタビン及びアザシチジンの溶解を正確に表しているわけではない。デシタビンの複合体形成及び溶解の更なる分析を、下の実施例13に記載されるように行った。
様々な機能化コポリマーとのデシタビンの複合体形成を試み、結果として得られた生成物を、下に記載するようにインビトロ溶解特性について分析した。
デシタビン粉末(5mg毎)を100μLのDMSOに溶解させ、複合体形成ポリマー、AFCP−1、AFCP−2、CFCP−1、及びCFCP−4の各々について、異なる重量比(例えば、1:1の比率の場合は5.0mg)で、1mLの水中で混合した。デシタビン:ポリマーの重量比はそれぞれ、1:1、1:1、1:1、及び1:4であった。
試験した複合体形成条件は、比較的不良なデシタビン複合体の収率を結果としてもたらした。溶解アッセイの結果は図9及び10において提供され、アミン機能化複合体化可能ポリマー及びカルボキシル機能化複合体化可能ポリマー(AFCP及びCFCP)の両方と複合体化したデシタビンの不安定な性質が更に実証される。AFCP−デシタビン複合体が、CFCP−デシタビン複合体よりも37℃のPBS中で速く溶解したが、両方の複合体ともに、試験した水性条件下では比較的不安定であった。
Polyscitech,West Lafayette,Indianaから入手可能である、非クリックケミストリー系ヒドラジド機能化ポリマー(NH2−NH−PLGA−NH−NH2、5kDa)を含むポリマー複合体からのGLP−1類似体のインビトロ放出を判定するために、溶解実験を下に示されるように実行した。
1.00gのGLP−1類似体粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4HCO3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
ポリマー複合体からのGLP−1類似体に関するインビトロ溶解プロファイルが、実施例7に記載されるように調製したZn:プロタミン複合体からのGLP−1類似体の溶解プロファイルと共に、図8に提供される。図8において「SUPE」=上清であり、「PPT」=沈殿物であり、ここでPPTはGLP−1類似体と複合体化したポリマーを表し、SUPEは主にGLP−1類似体+複合体化していないポリマーを表す。PPT(複合体)は最大7日まで制御放出を示したが、一方でSUPEは著しくより急速な放出を示した。
アミン機能化コポリマーを含むポリマー複合体からのリラグルチドのインビトロ放出を判定するために、溶解実験を下に示されるように実行した。
1.00gのリラグルチド粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4HCO3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
ポリマー複合体からのリラグルチドに関するインビトロ溶解プロファイルは、複合体化されていないリラグルチド(Lira)及び実施例7に従って調製したZn:プロタミンと複合体化したリラグルチドに関するインビトロ溶解プロファイルと比較して、図11及び12に提供される。
以下の材料及び方法を、ラットPK研究において活用した。
1.00gのリラグルチド粉末を、150mLの広口ガラスジャー中に置いた。100mLの50mMのNH4HCO3溶液を添加し、混合物を室温で30分間、400rpmで攪拌した(目に見えて透明な溶液になるまで)。
F1.50mMのNH4HCO3中のリラグルチド(Bachem)の水溶液
F2.50mMのNH4HCO3中のLira−Zn/Pro(1/2/0.3、m/m)の水性スラリー
F3.50mMのNH4HCO3中のLira−AFCP−1(1/1 wt/wt)の水性スラリー
F4.50mMのNH4HCO3中のLira−AFCP−2(1/1 wt/wt)の水性スラリー
F5.BB/PLA(90/10)中のLira−AFCP−1(1/1 wt/wt)の非水性スラリー
F6.BB/PLA(90/10)中のLira−AFCP−2(1/1 wt/wt)の非水性スラリー
F7.BB/PLA(90/10)中のLira−Zn/Pro(1/2/0.3、m/m)の非水性スラリー
*ヒトにおけるリラグルチドの1週間の標的用量は14mgである。Victoza用量は、200〜300μLで0.6〜1.8mg/日である。
アミン機能化コポリマーと複合体化したリラグルチドのPKプロファイルを、図13及び14に提供する。投与速度(mg/kg)は、試験グループにまたがって、ならびに所与の試験グループ内の動物内で異なった。したがって、図13及び14に提供される血漿データは、製剤の性能のより公平な比較を可能にするために正規化された投与速度である。
実施例15において注射されたラットからの皮膚の病理組織学的評価を、標準的手順を用いて行った。概して、ビヒクル部位及び活性部位の両方において、全てのグループの深真皮に、最小限からほくろまでの炎症が存在した。これは、ビヒクル及び被験物質の全てによって誘導される何らかの非特異的な局所性多病巣性炎症が存在することを指し示す。また、ビヒクルグループ及び活性グループの両方において、ほとんどのグループの数頭の動物の深真皮に、少数の小さな肉芽腫も存在した。これらは、被験物質及びビヒクル物質に対する、分解性の異物反応または肉芽腫の製剤反応であると考えられる。これは、被験物質、及び様々なビヒクル単独または被験物質を伴う様々なビヒクルの両方が、特にグループ3、5、及び6において、小さな局所性異物反応または肉芽腫形成を誘導することを指し示す。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Bで上に記載した方法に従って調製した31.8kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Bで上に記載した方法に従って調製した5.6kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Gで上に記載した方法に従って調製した17.5kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Eで上に記載した方法に従って調製した15.7kDaのポリマーであった。
この実施例で活用した前駆体ポリマーは、実施例1Fで上に記載した方法に従って調製した44.0kDaのポリマーであった。
hGHを様々なアミン機能化コポリマーと複合体化し、下に記載するようにインビトロ溶解特性について分析した。
組換えhGH粉末(5mg毎)を1mLの50mMの重炭酸アンモニウム(pH約8.1)に溶解させ、異なる重量比(2.5、5、10、及び20mg)(1:0.5、1:1、1:2、及び1:4)のAFCP−2、AFCP−3、及びAFCP−5を含む複合体化可能ポリマーと、1mLの水中で混合した。
複合体形成反応の結果を、図16及び17に示す。示されるように、AFCP−2がhGHに関して最も高い複合体形成効率を提示し、hGHの90%超が沈殿した。AFCP−3及びAFCP−5はそれぞれ、30%〜50%の複合体形成効率を提示した。示されるように、AFCP−4は、これらの条件下では複合体を形成しなかった。いかなる特定の理論にも束縛されることはないが、AFCP−4における比較的低いレベルのアミンサブステーション(amine substation)が、hGHとの複合体形成にとって不十分であった可能性がある。図17は、様々なw/w比におけるAFCP−2のhGHとの複合体形成効率を示す。示されるように、1:1及び1:2の比率が、hGHの92%超の沈殿を結果としてもたらした。
リラグルチドを、AFCP−2及びAFCP−3アミン機能化コポリマーと異なる重量比で複合体化し、複合体形成効率を判定した。
材料及び方法
複合体形成反応の結果を、図19及び20に示す。図19は、様々な重量比におけるAFCP−2及びAFCP−3を用いて沈殿したリラグルチドの%を示す。示されるように、AFCP−2を用いて沈殿したリラグルチドの%は、異なる重量比に亘って相対的に一定である一方で、AFCP−3の複合体形成効率は、AFCP−3ポリマーの相対量の増加に伴って増加した。図20は、リラグルチドのAFCP−2及びAFCP−3に対するモル比に基づく、沈殿した分率を示す。
IgGを様々なアミン機能化コポリマーと複合体化し、下に記載するようにインビトロ溶解特性について分析した。
IgG粉末(5mg毎)を1mLの50mMのNH4HCO3(pH8.1)に溶解させ、5mgの異なるアミン機能化PCLポリマー(AFCP−2、AFCP−3、AFCP−4、及びAFCP−5)と、1mLの水中で混合した。
溶解アッセイの結果を、図21に示す。IgGの初期放出(最初の24時間内)は、AFCP−3で最も少なかった。AFCP−2及びAFCP−4複合体のIgGの初期放出は、AFCP−3の場合よりも多かったが、比較的多いIgGの初期放出(最初の24時間内で80%の累積放出)を示したAFCP−5の場合よりは少なかった。
合成ソマトスタチン類似体をカルボキシレート機能化コポリマー(CFCP−1)と複合体化し、下に記載するようにインビトロ溶解特性について分析した。
ソマトスタチン類似体粉末(5mg)を1mLのNH4HCO3に溶解させ、1:1(w/w)で、COOH機能化CFCP−1(50%ペンダントの、Mwが約15.9kDaのPCL(前駆体ポリマーのMw))と、1mLの水中で混合した。
溶解アッセイの結果が図22に示され、これは、ソマトスタチン類似体−CFCP−1複合体からのソマトスタチン類似体の累積放出%を、粉末形態の単独のソマトスタチン類似体に対して比較している。図22に見られるように、ソマトスタチン類似体−CFCP複合体粉末は、粉末形態の単独のソマトスタチン類似体よりも緩徐な速度で溶解し、この複合体を、延長放出デポ剤にとって、例えば、1ヶ月の期間に亘るソマトスタチン類似体の送達にとって実行可能な選択肢とする。
クロモリンを様々なアミン機能化コポリマーと複合体化し、下に記載するようにインビトロ溶解特性について分析した。
クロモリン粉末(5mg毎)を1mLの酢酸アンモニウムに溶解させ、5.0mg(1:1)の複合体化可能ポリマー(AFCP−2、AFCP−3、AFCP−4、及びAFCP−5)と、1mLの水中で混合した。
溶解アッセイの結果を、図23に示す。AFCP2と複合体化したクロモリンは、他のAFCPと複合体化したクロモリン複合体よりも、37℃のPBS中により緩徐な速度で溶解し(50〜80%と比較して、30%の初期放出)、この複合体を、週次ベースで投与されるデポ剤にとって実行可能な選択肢とする。
様々なpH値における水中でのAFCP−2及びCFCP−1コポリマーの溶解度を判定した。
水中、約40mg/mLのAFCP−2またはCFCP−1を室温で提供し、10分間超音波処理した。上述の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液または0.05Nの塩酸溶液のいずれかを添加して、Orion 3 Star pH Benchtop(Thermo Electron Corporation)で測定したときの出発溶液のpHを増加または減少させた。外見は視覚的に観察した。
選択された、1,2,3トリアゾールを含有するアミン及びカルボキシレート機能化ポリマーについての分解生成物を、Lhasa Limited,Leeds,U.K.から入手可能であるLhasa Knowledge SuiteのDerek Nexusソフトウェアを用いて分析した。Derek Nexusによる予測は、構造中の毒性の可能性についての総体的な結論及びその可能性に関する詳細な根拠を含む。この予測は、毒物学における専門家の知識規則を、公認のLhasa知識ベースから戻ってきたデータに適用することによって生み出される。
臭化グラチラマー、インスリン、リラグルチド、及びヒト成長ホルモン(hGH)を、それぞれ、AFCP−2、CFCP−5、AFCP−2、及びAFCP−2と複合体化し、γ線照射への曝露後の安定性について分析した。
リラグルチド(Bachem、純度99%超)、ヒト成長ホルモン(HGH、Biosolutions、純度95%超)、臭化ポリ(AGLT)(Sigma、純度99%超)、及びインスリン(Sigma、純度95%超)を含む活性医薬成分(API)を、それら各々の供給元から入手し、適切な濃度で、重炭酸アンモニウム緩衝液(pH約8)に溶解させた。アミン機能化複合体化可能ポリマー(AFCP−2)及びカルボキシル機能化複合体化可能ポリマー(CFCP−5)を合成し、適切な濃度でMilliQ水中に溶解させた(10〜20mg/mL)。APIを、1:1、1:4、または1:10の比率で複合体化可能ポリマーと混合した。瞬時に沈殿したものを反応媒体(水中の重炭酸アンモニウム)から分離し、凍結乾燥で乾燥させた。乾燥した粉末、または安息香酸ベンジルに懸濁させた乾燥粉末を、ガラスバイアルまたはプラスチックのシリンジ(Intervene)のいずれかに装填し、アルミニウムのパウチに詰めた。これらのサンプルを、放射線インジケータステッカー(Sterigenics,Corona,CA)と共に、γ線照射(12.5kGy〜17.5kGy)に対して室温で8時間超曝露した。次いで、これらのγ線照射された試料を、γ線照射されていない試料と関連して、逆相液体クロマトグラフィー(RPLC)を用いて純度について分析した。
安定性分析の結果を、図24〜27に示す。上の活性剤はそれぞれ、15kGyのγ線照射への曝露後に、良好な安定性を示し、これはRPLCスペクトル中に示される分解物の相対的欠如によって裏付けられる。これらの図に見られるように、リラグルチド、HGH、臭化ポリ(AGLT)(臭化グラチラマー)、及びインスリン等の非複合体化APIは、15kGyのγ線照射後に、(対応する効能の低下を伴って)より速やかに分解した。AFCPまたはCFCPのいずれかと複合体化したこれらのAPIは、図24〜27に見られるように、γ線照射安定性(15kGy)を示した。複合体化しておらず、非照射のAPIに関するRPLCスペクトルを、図28及び29に提供する。
1.薬学的活性剤と、
機能化ポリマーであって、官能価ポリマーが反復単位を含み、反復単位が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位を含み、複数の少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成する、官能価ポリマーと、を含み、
反復単位の少なくとも10%が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含み、
機能化ポリマーが任意選択で合成物であり、
機能化ポリマーが任意選択でポリエステルであり、
機能化ポリマーが任意選択で直鎖状であり、
機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、15,000ダルトンを超える重量平均分子量を任意選択で有する、複合体。
2.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、アンモニウム、カルボキシレート、ヒドラジニウム、グアニジニウム、サルフェート、スルホネート、ホスホネート、及びホスフェートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、1に記載の複合体。
3.薬学的活性剤と、
機能化ポリマーであって、官能価ポリマーが反復単位を含み、反復単位が、(a)少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位であって、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、アンモニウム、カルボキシレート、ヒドラジニウム、グアニジニウム、サルフェート、スルホネート、ホスホネート、及びホスフェートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、イオン化可能反復単位と、(b)少なくとも1つのイオン化可能末端基とのうちの少なくとも1つを含む、官能価ポリマーと、を含み、
複数の少なくとも1つのイオン化可能基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成し、
機能化ポリマーが任意選択で合成物であり、
機能化ポリマーが任意選択でポリエステルであり、
機能化ポリマーが任意選択で直鎖状であり、
機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、15,000ダルトンを超える重量平均分子量を任意選択で有する、複合体。
4.反復単位の少なくとも10%が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む、3に記載の複合体。
5.反復単位の少なくとも20%が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む、1〜4のいずれか1つに記載の複合体。
6.反復単位の少なくとも40%が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む、1〜5のいずれか1つに記載の複合体。
7.反復単位の100%未満が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む、1〜6のいずれか1つに記載の複合体。
8.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む反復単位の割合が、10%〜90%の範囲である、1〜4のいずれか1つに記載の複合体。
9.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む反復単位の割合が、20%〜80%の範囲である、1〜4のいずれか1つに記載の複合体。
10.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、クリックケミストリーを通じてポリマーに共有結合する、1〜9のいずれか1つに記載の複合体。
11.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、銅で触媒されるクリックケミストリーを通じてポリマーに共有結合する、1〜10のいずれか1つに記載の複合体。
12.非共有結合が静電相互作用を含む、1〜11のいずれか1つに記載の複合体。
13.非共有結合が立体相互作用を含む、1〜11のいずれか1つに記載の複合体。
14.非共有結合が水素結合を含む、1〜11のいずれか1つに記載の複合体。
15.非共有結合がファンデルワールス力を含む、1〜11のいずれか1つに記載の複合体。
16.複合体が塩である、1〜15のいずれか1つに記載の複合体。
17.薬学的活性剤が、ペプチド、タンパク質、及び500ダルトン未満の分子量を有する低分子から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、1〜16のいずれか1つに記載の複合体。
18.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、陽イオン化可能側鎖基を含む、1〜17のいずれか1つに記載の複合体。
19.機能化ポリマーが正味正電荷を有する、1〜17のいずれか1つに記載の複合体。
20.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、陰イオン化可能側鎖基を含む、1〜17のいずれか1つに記載の複合体。
21.機能化ポリマーが正味負電荷を有する、1〜17のいずれか1つに記載の複合体。
22.反復単位が、少なくとも1つのペンダント親水性修飾因子を含む反復単位を含む、1〜21のいずれか1つに記載の複合体。
23.少なくとも1つのペンダント親水性修飾因子が、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシル、及びヒドロキシアルキルから選択される、22に記載の複合体。
24.機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、1000ダルトン〜200,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する、1〜23のいずれか1つに記載の複合体。
25.機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、2000ダルトン〜50,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する、1〜24のいずれか1つに記載の複合体。
26.機能化ポリマーが、NMR分光法で測定した、5000ダルトン〜45,000ダルトンの範囲の数平均分子量を有する、1〜25のいずれか1つに記載の複合体。
27.機能化ポリマーが、25℃及びpH7.4で、少なくとも0.01mg/mlかつ10mg/ml以下の水への溶解度を有する、1〜26のいずれか1つに記載の複合体。
28.機能化ポリマーが生分解性である、1〜27のいずれか1つに記載の複合体。
29.複合体が、pH7.4で25℃の水中において、0.01mg/mL未満の溶解度を有する、1〜28のいずれか1つに記載の複合体。
30.複合体中の薬学的活性剤の量の、機能化ポリマーの量に対する重量比が、1:1〜1:10である、1〜29のいずれか1つに記載の複合体。
31.機能化ポリマーが、アンモニウム、カルボキシレート、ヒドラジニウム、グアニジニウム、サルフェート、スルホネート、及びホスフェートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む少なくとも1つのイオン化可能末端基を含む、1〜30のいずれか1つに記載の複合体。
32.イオン化可能反復単位が、任意選択で置換されたヘテロアリーレン環を含む1つ以上のイオン化可能側鎖基を含む、1〜31のいずれか1つに記載の複合体。
33.任意選択で置換されたヘテロアリーレン環が、1,2,3−トリアゾール環である、32に記載の複合体。
34.機能化ポリマーがポリエステルである、1〜33のいずれか1つに記載の複合体。
35.反復単位が、式(I)、
mが1〜10の整数であり、
各R1及びR2が、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、及びイオン化可能側鎖基から選択される、1〜34のいずれか1つに記載の複合体。
36.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、各R1及びR2が、独立して、水素、C1−5アルキル、及びイオン化可能側鎖基から選択される、反復単位を含む、35に記載の複合体。
37.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが1〜5の整数である、反復単位を含む、35または36に記載の複合体。
38.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、R1及びR2のうちの1つがイオン化可能側鎖基であり、残りのR1及びR2の全てがイオン化可能側鎖基ではない、反復単位を含む、35〜37のいずれか1つに記載の複合体。
39.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが5であり、1つのR1がイオン化可能側鎖基であり、残りのR1及びR2の全てが水素である、反復単位を含む、35〜38のいずれか1つに記載の複合体。
40.イオン化可能側鎖基が、正に荷電された側鎖基を含む、35〜39のいずれか1つに記載の複合体。
41.イオン化可能側鎖基が、負に荷電された側鎖基を含む、35〜39のいずれか1つに記載の複合体。
42.イオン化可能側鎖基が、アンモニウム、カルボキシレート、グアニジニウム、サルフェート、またはホスフェートを含む、35〜39のいずれか1つに記載の複合体。
43.イオン化可能側鎖基が、任意選択で置換されたヘテロアリーレン環を含む、35〜42のいずれか1つに記載の複合体。
44.イオン化可能側鎖基が、式(II)、
45.式中、R3が、アンモニウム、カルボキシレート、グアニジニウム、サルフェート、及びホスフェートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、44に記載の複合体。
46.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが5であり、R1及びR2の全てが水素である、反復単位を含む、35〜45のいずれか1つに記載の複合体。
47.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが1であり、R1が水素であり、R2が水素である、反復単位を含む、35〜46のいずれか1つに記載の複合体。
48.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが1であり、R1がメチルであり、R2が水素である、反復単位を含む、35〜47のいずれか1つに記載の複合体。
49.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが2であり、式(I)中のカルボニル基に対してα位のR1及びR2がそれぞれ水素であり、カルボニル基に対してβ位のR1がメチルであり、カルボニル基に対してβ位のR2が水素である、反復単位を含む、35〜48のいずれか1つに記載の複合体。
50.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが3であり、R1及びR2の全てが水素である、反復単位を含む、35〜49のいずれか1つに記載の複合体。
51.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが4であり、R1及びR2の全てが水素である、反復単位を含む、35〜50のいずれか1つに記載の複合体。
52.反復単位が、式(I)の反復単位であって、式中、mが3であり、式(I)中のカルボニル基に対してα位のR1及びR2がそれぞれ水素であり、カルボニル基に対してβ位のR1及びR2がそれぞれ水素であり、カルボニル基に対してγ位のR1がメチルであり、カルボニル基に対してγ位のR2が水素である、反復単位を含む、35〜51のいずれか1つに記載の複合体。
53.機能化ポリマーが、式(I)の反復単位のホモポリマーである、35〜52のいずれか1つに記載の複合体。
54.機能化ポリマーが、少なくとも2種の異なる反復単位を含むコポリマーである、35〜52のいずれか1つに記載の複合体。
55.該少なくとも2種の異なる反復単位のそれぞれが、式(I)のものである、54に記載の複合体。
56.複合体であって、
薬学的活性剤、及び
非共有結合を通じて薬学的活性剤と複合体化される機能化ポリマーを含む、複合体と、
ビヒクルと、を含む組成物であって、
機能化ポリマーが任意選択で合成物であり、
機能化ポリマーが任意選択でポリエステルであり、
機能化ポリマーが任意選択で直鎖状であり、
機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、2000ダルトン〜20,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を任意選択で有する、組成物。
57.複合体が、1〜55のいずれか1つに記載の複合体である、56に記載の組成物。
58.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、50重量%未満である、56または57に記載の組成物。
59.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、40重量%未満である、56〜58のいずれか1つに記載の組成物。
60.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、30重量%未満である、56〜59のいずれか1つに記載の組成物。
61.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、20重量%未満である、56〜60のいずれか1つに記載の組成物。
62.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、10重量%未満である、56〜61のいずれか1つに記載の組成物。
63.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、5重量%未満である、56〜62のいずれか1つに記載の組成物。
64.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、1重量%〜50重量%の範囲である、56または57に記載の組成物。
65.組成物中に存在する機能化ポリマーの量が、組成物の総重量に基づいて、5重量%〜50重量%の範囲である、56または57に記載の組成物。
66.組成物中に存在する薬学的活性剤の量が、組成物の総重量に基づいて、1重量%〜30重量%の範囲である、56または57に記載の組成物。
67.ビヒクルが、機能化ポリマーとは異なるビヒクルポリマーを含む、56〜66のいずれか1つに記載の組成物。
68.ビヒクルポリマーが、ビヒクル中に、ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する、67に記載の組成物。
69.ビヒクルが溶媒を含む、56〜68または120のいずれか1つに記載の組成物。
70.溶媒が、ビヒクルの60重量%〜100重量%の範囲の量で存在する、69に記載の組成物。
71.溶媒が疎水性溶媒である、69または70に記載の組成物。
72.溶媒が親水性溶媒である、69または70に記載の組成物。
73.溶媒が、水、緩衝水性系、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンジルアルコール(BA)、安息香酸ベンジル(BB)、水素化ヒマシ油、ポリエトキシレート化ヒマシ油、ジメチルアセトアミド、エタノール、酢酸エチル、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸エチル、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、n−メチル−ピロリドン、モノカプリル酸プロピレングリコール、炭酸プロピレン、炭酸ジエチル、2−ピロリドン、トリアセチン、及びクエン酸トリエチルから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、69または70に記載の組成物。
74.溶媒が水を含む、69または70に記載の組成物。
75.ビヒクルが緩衝水性系を含む、56〜68のいずれか1つに記載の組成物。
76.緩衝水性系が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、重炭酸アンモニウム、クレゾール、HPMC、酢酸アンモニウム、硫酸、及びHClのうちの少なくとも1つを含む、75に記載の組成物。
77.イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)、スクロース、マンニトール、トレハロース、界面活性剤、及び抗酸化剤から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、56〜76のいずれか1つに記載の組成物。
78.組成物が他の複合体化剤を含まない、56〜77のいずれか1つに記載の組成物。
79.組成物がプロタミンを含まず、かつ任意選択で、組成物が機能化ポリマー以外のポリマーを含まない、56〜78のいずれか1つに記載の組成物。
80.組成物が二価の金属イオンを含まない、56〜79のいずれか1つに記載の組成物。
81.組成物が亜鉛を含まない、56〜80のいずれか1つに記載の組成物。
82.組成物がカルボキシメチルセルロース(CMC)を含まない、56〜81のいずれか1つに記載の組成物。
83.
反復単位を含む前駆体ポリマーを提供することであって、反復単位が、少なくとも1つの機能化可能側鎖基を含む機能化可能反復単位を含む、提供することと、
該機能化可能反復単位を、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位へとクリックケミストリーを用いて変換することによって、機能化ポリマーを得ることと、
機能化ポリマーを薬学的活性剤と組み合わせて複合体を形成することであって、この複合体中で、複数の少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成する、形成することと、を含む、方法。
84.複合体が、1〜55のいずれか1つに記載の複合体である、83、121、または122に記載の方法。
85.クリックケミストリーを用いる該変換が、環化付加反応を起こすことを含む、83または84に記載の方法。
86.該環化付加反応がディールス・アルダー環化付加反応である、85に記載の方法。
87.該環化付加反応がヒュスゲン1,3−双極子環化付加反応である、85に記載の方法。
88.該環化付加反応が、1,2,3−トリアゾールを含む結合を形成するような、アジドとアルキンとの間の環化付加反応である、85に記載の方法。
89.機能化可能側鎖基がアジド基であり、クリックケミストリーを用いる変換が、前駆体ポリマーをアルキンと反応させて少なくとも1つの1,2,3−トリアゾール環を含む機能化ポリマーを形成することを含む、83〜88のいずれか1つに記載の方法。
90.機能化可能側鎖基が脱離基であり、クリックケミストリーを用いる変換が、(a)脱離基をアジド基へと変換し、それによってポリマー中間体を提供することと、(b)ポリマー中間体をアルキンと反応させて、少なくとも1つの1,2,3−トリアゾール環を含む機能化ポリマーを形成することと、を含む、83〜88のいずれか1つに記載の方法。
91.脱離基がハロゲン基である、90に記載の方法。
92.脱離基が、前駆体ポリマーをアジ化ナトリウムと反応させることによってアジド基へと変換される、90または91に記載の方法。
93.アルキンが末端アルキンである、89〜92のいずれか1つに記載の方法。
94.機能化可能側鎖基がアルキニル基であり、クリックケミストリーを用いる変換が、前駆体ポリマーをアジドと反応させて少なくとも1つの1,2,3−トリアゾール環を含む機能化ポリマーを形成することを含む、83〜88のいずれか1つに記載の方法。
95.アルキニル基が末端アルキニル基である、94に記載の方法。
96.クリックケミストリーを用いる変換が、一価銅触媒反応またはルテニウム触媒反応を含む、83〜95のいずれか1つに記載の方法。
97.クリックケミストリーを用いる変換が、一価銅触媒反応を含み、一価銅触媒が、反応中、ヨウ化第一銅または臭化銅のイオン化を通じて提供される、96に記載の方法。
98.クリックケミストリーを用いる変換が、銅触媒アジド−アルキン環化付加反応を含む、83〜97のいずれか1つに記載の方法。
99.クリックケミストリーを用いる変換が、少なくとも部分的に脱ガス条件下で含む起こる、83〜98のいずれか1つに記載の方法。
100.組み合わせることが、10℃〜40℃の範囲の温度で起こる、83〜99のいずれか1つに記載の方法。
101.前駆体ポリマーが、式(I’)、
m’が1〜10の整数であり、
各R1’及びR2’が、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロアリール、イオン化可能側鎖基、及び機能化可能側鎖基から選択される、83〜99のいずれか1つに記載の方法。
102.前駆体ポリマーが、式(I’)の機能化可能反復単位であって、式中、R1’及びR2’のうちの少なくとも1つが機能化可能側鎖基である、反復単位を含む、101に記載の方法。
103.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、各R1’及びR2’が、独立して、水素、C1−5アルキル、及び機能化可能側鎖基から選択される、反復単位を含む、101または102に記載の方法。
104.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、m’が1〜5の整数である、反復単位を含む、101〜103のいずれか1つに記載の方法。
105.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、R1’及びR2’のうちの1つが機能化可能側鎖基であり、残りのR1’及びR2’の全てが機能化可能側鎖基ではない、反復単位を含む、101〜104のいずれか1つに記載の方法。
106.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、m’が5であり、1つのR1’が機能化可能側鎖基であり、残りのR1’及びR2’の全てが水素である、反復単位を含む、101〜105のいずれか1つに記載の方法。
107.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、m’が5であり、R1’及びR2’の全てが水素である、反復単位を含む、101〜106のいずれか1つに記載の方法。
108.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、m’が1であり、R1’が水素であり、R2’が水素である、反復単位を含む、101〜107のいずれか1つに記載の方法。
109.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、m’が1であり、R1’がメチルであり、R2’が水素である、反復単位を含む、101〜108のいずれか1つに記載の方法。
110.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、m’が2であり、式(I’)中のカルボニル基に対してα位のR1’及びR2’がそれぞれ水素であり、カルボニル基に対してβ位のR1’がメチルであり、カルボニル基に対してβ位のR2’が水素である、反復単位を含む、101〜109のいずれか1つに記載の方法。
111.反復単位が、式(I’)の反復単位であって、式中、mが3であり、R1’及びR2’の全てが水素である、反復単位を含む、101〜110のいずれか1つに記載の方法。
112.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、m’が4であり、R1’及びR2’の全てが水素である、反復単位を含む、101〜111のいずれか1つに記載の方法。
113.反復単位が、式(I’)の反復単位であって、式中、mが3であり、式(I’)中のカルボニル基に対してα位のR1’及びR2’がそれぞれ水素であり、カルボニル基に対してβ位のR1’及びR2’がそれぞれ水素であり、カルボニル基に対してγ位のR1’がメチルであり、カルボニル基に対してγ位のR2’が水素である、反復単位を含む、101〜112のいずれか1つに記載の方法。
114.機能化可能基が、脱離基、アジド基、またはアルキニル基から選択される、101〜113のいずれか1つに記載の方法。
115.前駆体ポリマーが、式(I’)の反復単位であって、式中、R1’及びR2’のうちの少なくとも1つが機能化可能側鎖基である、反復単位のホモポリマーである、101〜114のいずれか1つに記載の方法。
116.前駆体ポリマーが、少なくとも2種の異なる反復単位を含むコポリマーである、101〜114のいずれか1つに記載の方法。
117.該少なくとも2種の異なる反復単位が式(I’)のものであり、かつ該少なくとも2種の異なる反復単位のうちの少なくとも1つが、式中、R1’及びR2’のうちの少なくとも1つが機能化可能側鎖基である式(I’)を有する、116に記載の方法。
118.薬物としての使用のための、1〜55のいずれか1つに記載の複合体。
119.薬物としての使用のための、56〜82のいずれか1つに記載の組成物。
120.ビヒクルポリマーが生分解性ポリマーである、67または68に記載の組成物。
121.少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位を含む機能化ポリマーを、薬学的活性剤と組み合わせて複合体を形成することであって、この複合体中で、複数の少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を薬学的活性剤と形成する、形成することを含む、方法。
122.少なくとも1つの機能化可能側鎖基を含む機能化可能反復単位を含む反復単位を含む前駆体ポリマーから、機能化ポリマーを調製することであって、調製することが、該機能化可能反復単位を、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位へとクリックケミストリーを用いて変換することを含む、調製することを含む、121に記載の方法。
123.機能化ポリマーがポリアミノ酸ではない、1〜55のいずれか1つに記載の複合体。
Claims (28)
- 薬学的活性剤と、
機能化ポリマーとを含む複合体であって、
前記機能化ポリマーが反復単位を含み、前記反復単位が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位を含み、複数の前記少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を前記薬学的活性剤と形成し、
前記反復単位の少なくとも10%が少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む複合体。 - 少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含む前記反復単位の割合が20%〜80%の範囲である、請求項1に記載の複合体。
- 前記機能化ポリマーが合成物である、請求項1または2に記載の複合体。
- 前記機能化ポリマーがポリエステルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、アンモニウム、カルボキシレート、ヒドラジニウム、グアニジニウム、サルフェート、スルホネート、ホスホネート、及びホスフェートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が、クリックケミストリーを介して前記ポリマーに共有結合する、請求項1から5のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記非共有結合が静電相互作用を含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記薬学的活性剤が、ペプチド、タンパク質、及び500ダルトン未満の分子量を有する低分子から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1から7のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が陽イオン化可能側鎖基を含む、請求項1から8のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が陰イオン化可能側鎖基を含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記機能化ポリマーが、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した、1000ダルトン〜200,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記機能化ポリマーが、25℃及びpH7.4で、少なくとも0.01mg/mlかつ10mg/ml以下の水への溶解度を有する、請求項1から11のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記複合体が、pH7.4で25℃の水中において、0.01mg/mL未満の溶解度を有する、請求項1から12のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記複合体中の前記薬学的活性剤の量の、前記機能化ポリマーの量に対する重量比が、1:1〜1:10である、請求項1から13のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記イオン化可能反復単位が、任意選択で置換されたヘテロアリーレン環を含む1つ以上のイオン化可能側鎖基を含む、請求項1から14のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記任意選択で置換されたヘテロアリーレン環が、1,2,3−トリアゾール環である、請求項13に記載の複合体。
- 前記機能化ポリマーがポリアミノ酸ではない、請求項1から16のいずれか1項に記載の複合体。
- 薬物としての使用するための、請求項1から17のいずれか1項に記載の複合体。
- 反復単位を含む前駆体ポリマーであって、前記反復単位が、少なくとも1つの機能化可能側鎖基を含む機能化可能反復単位を含む前駆体ポリマーを提供することと、
前記機能化可能反復単位を、少なくとも1つのイオン化可能側鎖基を含むイオン化可能反復単位へとクリックケミストリーを用いて変換することによって、機能化ポリマーを得ることと、
前記機能化ポリマーを薬学的活性剤と組み合わせて複合体を形成することであって、この複合体中で、複数の前記少なくとも1つのイオン化可能側鎖基が複数の非共有結合を前記薬学的活性剤と形成することとを含む方法。 - クリックケミストリーを用いる前記変換が、環化付加反応を起こすことを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記環化付加反応がディールス・アルダー環化付加反応である、請求項20に記載の方法。
- 前記環化付加反応がヒュスゲン1,3−双極子環化付加反応である、請求項20に記載の方法。
- 前記環化付加反応が、1,2,3−トリアゾールを含む結合を形成する、アジドとアルキンとの間の環化付加反応である、請求項20に記載の前記方法。
- 前記機能化可能側鎖基がアジド基であり、クリックケミストリーを用いる前記変換が、前記前駆体ポリマーをアルキンと反応させて少なくとも1つの1,2,3−トリアゾール環を含む前記機能化ポリマーを形成することを含む、請求項19から23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記機能化可能側鎖基が脱離基であり、クリックケミストリーを用いる前記変換が、(a)前記脱離基をアジド基へと変換し、それによってポリマー中間体を提供することと、(b)前記ポリマー中間体をアルキンと反応させて、少なくとも1つの1,2,3−トリアゾール環を含む前記機能化ポリマーを形成することとを含む、請求項19から23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記機能化可能側鎖基がアルキニル基であり、クリックケミストリーを用いる前記変換が、前記前駆体ポリマーをアジドと反応させて少なくとも1つの1,2,3−トリアゾール環を含む前記機能化ポリマーを形成することを含む、請求項19から23のいずれか1項に記載の方法。
- クリックケミストリーを用いる前記変換が、一価銅触媒反応またはルテニウム触媒反応を含む、請求項19から26のいずれか1項に記載の方法。
- クリックケミストリーを用いる前記変換が、銅触媒アジド−アルキン環化付加反応を含む、請求項19から27のいずれか1項に記載の方法。
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