JPH0881389A - 網膜色素上皮細胞増殖剤 - Google Patents
網膜色素上皮細胞増殖剤Info
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- JPH0881389A JPH0881389A JP6217215A JP21721594A JPH0881389A JP H0881389 A JPH0881389 A JP H0881389A JP 6217215 A JP6217215 A JP 6217215A JP 21721594 A JP21721594 A JP 21721594A JP H0881389 A JPH0881389 A JP H0881389A
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- retinal
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Abstract
(57)【要約】
【構成】インターフェロンを有効成分とする網膜色素上
皮細胞増殖剤。 【効果】本発明のインターフェロンを有効成分とする網
膜色素上皮細胞増殖剤は、網膜色素変性、中心性網脈絡
膜症、黄斑ジストロフィーなどの眼疾患に有用な治療剤
として用いることができる。
皮細胞増殖剤。 【効果】本発明のインターフェロンを有効成分とする網
膜色素上皮細胞増殖剤は、網膜色素変性、中心性網脈絡
膜症、黄斑ジストロフィーなどの眼疾患に有用な治療剤
として用いることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬あるいは試薬とし
て、臨床上あるいは研究上有用である新規な眼疾患治療
剤に関する。
て、臨床上あるいは研究上有用である新規な眼疾患治療
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】視覚は感覚機能の中でも最も重要であ
り，視力低下や失明などの視機能の障害は重大な身体的
障害のひとつに挙げられ，特に今後の高齢化社会におい
ては老化に伴う視機能障害が増加することが憂慮すべき
問題になると予想される。日常生活に支障をきたす疾患
の治療に際して患者のＱＯＬ（Quality of life ）を向
上させることの重要性が最近提唱されているが，眼疾患
においては，特に視機能の改善と維持がＱＯＬの向上に
必須の要素であり，これを達成させる治療法の確立が急
務である。
り，視力低下や失明などの視機能の障害は重大な身体的
障害のひとつに挙げられ，特に今後の高齢化社会におい
ては老化に伴う視機能障害が増加することが憂慮すべき
問題になると予想される。日常生活に支障をきたす疾患
の治療に際して患者のＱＯＬ（Quality of life ）を向
上させることの重要性が最近提唱されているが，眼疾患
においては，特に視機能の改善と維持がＱＯＬの向上に
必須の要素であり，これを達成させる治療法の確立が急
務である。
【０００３】重度の視力低下や失明は種々の原因によっ
て起こり得るが，最も直接的な原因となり易いのは，網
膜出血，網膜浮腫，網膜剥離，網脈絡膜炎，網膜萎縮な
どの網膜脈絡膜疾患である。これらの疾患に対してはあ
る種の薬物療法，レーザーによる光凝固術，硝子体手術
等が治療法として行われているが，それらの成績は未だ
十分に満足され得るレベルにはなく，さらなる治療法の
開発が待ち望まれている。特に侵襲を伴う光凝固術や硝
子体手術に比べ，薬物療法は侵襲が少なく，投与が容易
であるという大きな利点があるが，有用性の高い薬剤が
少ないのが現状である。
て起こり得るが，最も直接的な原因となり易いのは，網
膜出血，網膜浮腫，網膜剥離，網脈絡膜炎，網膜萎縮な
どの網膜脈絡膜疾患である。これらの疾患に対してはあ
る種の薬物療法，レーザーによる光凝固術，硝子体手術
等が治療法として行われているが，それらの成績は未だ
十分に満足され得るレベルにはなく，さらなる治療法の
開発が待ち望まれている。特に侵襲を伴う光凝固術や硝
子体手術に比べ，薬物療法は侵襲が少なく，投与が容易
であるという大きな利点があるが，有用性の高い薬剤が
少ないのが現状である。
【０００４】一方，近年の基礎的，臨床的研究の進展
で，網膜脈絡膜疾患における病態の解明も進み，網膜の
視細胞の病変のみならず，神経線維の障害や網膜の循環
障害，さらには脈絡膜や網膜色素上皮の病変や病態が明
らかになりつつある。
で，網膜脈絡膜疾患における病態の解明も進み，網膜の
視細胞の病変のみならず，神経線維の障害や網膜の循環
障害，さらには脈絡膜や網膜色素上皮の病変や病態が明
らかになりつつある。
【０００５】このうち，網膜色素上皮細胞が視細胞維持
に重要な役割を果たしていることが分かってきた。網膜
色素上皮細胞は網膜最外層でブルッフ膜上に一層に配列
しており，網膜に到達した光を吸収して反射を防ぐほ
か，視細胞の栄養や再生などの生化学的に複雑で重要な
機能を持ち，さらに，ブルッフ膜と共に視細胞と脈絡膜
血管板を仕切る柵の役割も持ち，また機能的にも血液網
膜関門(blood-retinal barrier) を構築している。
に重要な役割を果たしていることが分かってきた。網膜
色素上皮細胞は網膜最外層でブルッフ膜上に一層に配列
しており，網膜に到達した光を吸収して反射を防ぐほ
か，視細胞の栄養や再生などの生化学的に複雑で重要な
機能を持ち，さらに，ブルッフ膜と共に視細胞と脈絡膜
血管板を仕切る柵の役割も持ち，また機能的にも血液網
膜関門(blood-retinal barrier) を構築している。
【０００６】また，網膜色素上皮細胞は血管新生に対す
る促進因子と抑制因子の両方を生産し，脈絡膜新生血管
の発生，進展，抑制，退縮を制御している（総説とし
て，宇山昌延，日本眼科学会雑誌 95, 1145-1180, 199
1）。
る促進因子と抑制因子の両方を生産し，脈絡膜新生血管
の発生，進展，抑制，退縮を制御している（総説とし
て，宇山昌延，日本眼科学会雑誌 95, 1145-1180, 199
1）。
【０００７】このような機能を持つ網膜色素上皮細胞を
培養して生理学的および病理学研究を行うことは，眼の
生理的機能や病態の研究に大いに役立つことが期待され
る。しかし，網膜色素上皮細胞の機能を修飾する因子の
研究は始まったばかりであり，インターロイキン（Ｉ
Ｌ）−１β，ＩＬ−６，ＩＬ−８，tumor necrosis fac
tor （ＴＮＦ），granulocyte-macropharge colony sti
mulating factor （ＧＭ−ＣＳＦ），monocyte chemota
ctic protein（ＭＣＰ），basic fibroblast groeth fa
ctor（ｂＦＧＦ）などが増殖刺激を，tumor growth fac
tor-β（ＴＧＦβ）が増殖抑制をもたらすことが明らか
にされた程度にすぎない（玉井信，日本眼科学会雑誌9
7, 1-2, 1993 ）。
培養して生理学的および病理学研究を行うことは，眼の
生理的機能や病態の研究に大いに役立つことが期待され
る。しかし，網膜色素上皮細胞の機能を修飾する因子の
研究は始まったばかりであり，インターロイキン（Ｉ
Ｌ）−１β，ＩＬ−６，ＩＬ−８，tumor necrosis fac
tor （ＴＮＦ），granulocyte-macropharge colony sti
mulating factor （ＧＭ−ＣＳＦ），monocyte chemota
ctic protein（ＭＣＰ），basic fibroblast groeth fa
ctor（ｂＦＧＦ）などが増殖刺激を，tumor growth fac
tor-β（ＴＧＦβ）が増殖抑制をもたらすことが明らか
にされた程度にすぎない（玉井信，日本眼科学会雑誌9
7, 1-2, 1993 ）。
【０００８】しかも，これらの修飾因子はいずれも他の
評価系における生理活性から見出だされた因子であり，
網膜色素上皮細胞の機能に注目して見出だされたわけで
はなく，網膜色素上皮細胞に対する選択的な作用は期待
できそうにない。
評価系における生理活性から見出だされた因子であり，
網膜色素上皮細胞の機能に注目して見出だされたわけで
はなく，網膜色素上皮細胞に対する選択的な作用は期待
できそうにない。
【０００９】以上のように，重大な視機能低下や失明を
来たす網膜脈絡膜疾患は今後増加が予想されながらも，
まだ十分な治療法は確立しておらず，この疾患の病態を
左右すると考えられる網膜色素上皮細胞の組織学的およ
び機能的研究もようやく着手され出したにすぎない。ま
た，網膜色素上皮細胞の増殖や活性化による網膜脈絡膜
疾患の治療や予防に関する研究も著についたばかりであ
る。
来たす網膜脈絡膜疾患は今後増加が予想されながらも，
まだ十分な治療法は確立しておらず，この疾患の病態を
左右すると考えられる網膜色素上皮細胞の組織学的およ
び機能的研究もようやく着手され出したにすぎない。ま
た，網膜色素上皮細胞の増殖や活性化による網膜脈絡膜
疾患の治療や予防に関する研究も著についたばかりであ
る。
【００１０】重大な視力障害につながる網膜脈絡膜疾患
である網膜色素上皮細胞の変性にかかわる疾患のうち、
例えば網膜色素変性は遺伝性疾患であり、血管拡張剤や
ビタミンＥなどの対症治療法があるにすぎず、根本的治
療法はない。また、網膜色素上皮症においても有力な薬
物療法がない。これらの疾患には網膜色素上皮細胞を増
殖、活性化させる因子が有用な薬剤になると考えられ
る。
である網膜色素上皮細胞の変性にかかわる疾患のうち、
例えば網膜色素変性は遺伝性疾患であり、血管拡張剤や
ビタミンＥなどの対症治療法があるにすぎず、根本的治
療法はない。また、網膜色素上皮症においても有力な薬
物療法がない。これらの疾患には網膜色素上皮細胞を増
殖、活性化させる因子が有用な薬剤になると考えられ
る。
【００１１】一方、新生血管を伴う網膜脈絡膜変性に対
しては、レーザーによる光凝固が奏効する場合もある
が、薬物療法においては現状では根治療法に属するもの
はない。レーザーによる光凝固は血管凝固効果を有する
ものの、網膜内層にも熱凝固が及び、網膜の機能が失わ
れるため、中心視力を司どる黄斑部中心窩を含んで発症
した病型には適用できない。また、脈絡膜新生血管が中
心窩付近に存在する場合には光凝固の治療成績は不良で
ある。さらに光凝固では新生血管の再発する場合が多い
ことも問題である。このような光凝固の難点をカバーす
るためにも有用な薬物療法が望まれている。網膜色素上
皮細胞はその増殖に際して血管新生抑制因子を産生する
ことが知られているので（前出の宇山の総説による）、
網膜色素上皮細胞増殖因子は血管新生抑制剤としても応
用することが期待できる。
しては、レーザーによる光凝固が奏効する場合もある
が、薬物療法においては現状では根治療法に属するもの
はない。レーザーによる光凝固は血管凝固効果を有する
ものの、網膜内層にも熱凝固が及び、網膜の機能が失わ
れるため、中心視力を司どる黄斑部中心窩を含んで発症
した病型には適用できない。また、脈絡膜新生血管が中
心窩付近に存在する場合には光凝固の治療成績は不良で
ある。さらに光凝固では新生血管の再発する場合が多い
ことも問題である。このような光凝固の難点をカバーす
るためにも有用な薬物療法が望まれている。網膜色素上
皮細胞はその増殖に際して血管新生抑制因子を産生する
ことが知られているので（前出の宇山の総説による）、
網膜色素上皮細胞増殖因子は血管新生抑制剤としても応
用することが期待できる。
【００１２】このように、網膜色素上皮細胞は網膜およ
び脈絡膜の組織的および機能的維持に重大な役割を担っ
ているため、網膜色素上皮細胞の変性、機能低下が起こ
ることによって重大な網膜脈絡膜疾患が惹起されると考
えられる。したがって、網膜色素上皮細胞の増殖および
活性化によって網膜脈絡膜疾患の治療を図ることができ
ると考えられるが、このような目的で開発された薬剤は
未だない。
び脈絡膜の組織的および機能的維持に重大な役割を担っ
ているため、網膜色素上皮細胞の変性、機能低下が起こ
ることによって重大な網膜脈絡膜疾患が惹起されると考
えられる。したがって、網膜色素上皮細胞の増殖および
活性化によって網膜脈絡膜疾患の治療を図ることができ
ると考えられるが、このような目的で開発された薬剤は
未だない。
【００１３】
【本発明が解決しようとする課題】上述したように、有
力な薬物療法がない網膜脈絡膜疾患に対して、網膜色素
上皮細胞を増殖活性化させる因子を治療薬として開発す
べきことが課題として挙げられる。
力な薬物療法がない網膜脈絡膜疾患に対して、網膜色素
上皮細胞を増殖活性化させる因子を治療薬として開発す
べきことが課題として挙げられる。
【００１４】また一方で、レーザーによる光凝固術で治
療する場合には、その治療効果を高める薬物療法の開発
も重要課題である。新生血管の凝固の場合には網膜色素
上皮細胞増殖因子による血管新生抑制作用が期待できよ
う。また、原発性および続発性網膜剥離に対して治療を
施す場合、その治療効果を高める薬剤が求められよう。
このように、網膜色素上皮変性、網膜脈絡膜萎縮症、
網膜剥離などの難治疾患に簡便に適用し得る新規な網膜
色素上皮細胞増殖剤の開発は解決すべき課題である。
療する場合には、その治療効果を高める薬物療法の開発
も重要課題である。新生血管の凝固の場合には網膜色素
上皮細胞増殖因子による血管新生抑制作用が期待できよ
う。また、原発性および続発性網膜剥離に対して治療を
施す場合、その治療効果を高める薬剤が求められよう。
このように、網膜色素上皮変性、網膜脈絡膜萎縮症、
網膜剥離などの難治疾患に簡便に適用し得る新規な網膜
色素上皮細胞増殖剤の開発は解決すべき課題である。
【００１５】本発明はこの課題を解決すべく、産業上お
よび医療上有用な網膜色素上皮細胞増殖因子およびこの
増殖因子を有効成分として含有する細胞増殖剤を提供す
ることにある。
よび医療上有用な網膜色素上皮細胞増殖因子およびこの
増殖因子を有効成分として含有する細胞増殖剤を提供す
ることにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】上記の課題は以下の本発
明により達成される。すなわち本発明は、インターフェ
ロンを有効成分とする網膜色素上皮細胞増殖剤である。
本発明が対象とする眼疾患は広く網膜脈絡膜萎縮症であ
り、具体的には、網膜色素変性、小口病、網膜色素線
條、網膜色素上皮症（急性後極部多発性網膜色素上皮
症、多発性後極部網膜色素上皮症）、中心性漿液性網脈
絡膜症、中心性滲出性網脈絡膜症、黄斑円孔、近視性黄
斑萎縮、黄斑ジストロフィー（Stargardt 病、卵黄状黄
斑変性）などである。
明により達成される。すなわち本発明は、インターフェ
ロンを有効成分とする網膜色素上皮細胞増殖剤である。
本発明が対象とする眼疾患は広く網膜脈絡膜萎縮症であ
り、具体的には、網膜色素変性、小口病、網膜色素線
條、網膜色素上皮症（急性後極部多発性網膜色素上皮
症、多発性後極部網膜色素上皮症）、中心性漿液性網脈
絡膜症、中心性滲出性網脈絡膜症、黄斑円孔、近視性黄
斑萎縮、黄斑ジストロフィー（Stargardt 病、卵黄状黄
斑変性）などである。
【００１７】本発明に用いられるインターフェロンはα
型、β型、γ型、あるいはコンセンサス型、ハイブリッ
ト型のいずれでも良く、また由来も天然型、遺伝子組換
え型、化学合成型のいずれでも良いが、天然型インター
フェロンβが好ましく用いられる。天然型においては、
α、β型の生産では血液系細胞およびその樹立株化細胞
が、β型の生産では線維芽細胞およびその樹立株化細胞
が好んで用いられる。
型、β型、γ型、あるいはコンセンサス型、ハイブリッ
ト型のいずれでも良く、また由来も天然型、遺伝子組換
え型、化学合成型のいずれでも良いが、天然型インター
フェロンβが好ましく用いられる。天然型においては、
α、β型の生産では血液系細胞およびその樹立株化細胞
が、β型の生産では線維芽細胞およびその樹立株化細胞
が好んで用いられる。
【００１８】遺伝子組換え型技術を利用してインターフ
ェロンを調製する場合には、宿主細胞として、ＣＨＯ
（チャイニーズハムスター卵巣）細胞、マウスＣ１２７
細胞などの哺乳動物細胞、カイコ、夜盗蛾などの昆虫細
胞、大腸菌、枯草菌、酵母などの微生物などを用いるこ
とができる。さらに、マウス、ラット、ハムスター、ウ
サギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなどを用いることがで
きる。
ェロンを調製する場合には、宿主細胞として、ＣＨＯ
（チャイニーズハムスター卵巣）細胞、マウスＣ１２７
細胞などの哺乳動物細胞、カイコ、夜盗蛾などの昆虫細
胞、大腸菌、枯草菌、酵母などの微生物などを用いるこ
とができる。さらに、マウス、ラット、ハムスター、ウ
サギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなどを用いることがで
きる。
【００１９】このようにして調製されたインターフェロ
ンは、原料となる細胞培養上清、虫体抽出液、菌抽出
液、生体抽出液から種々のクロマトグラフィーにより、
精製分離することができる。用いるクロマトロフィーは
インターフェロンに親和性を有するものであればいずれ
でも良いが、例えば、二酸化ケイ素（シリカ）やリン酸
カルシウムを吸着素材とするカラム、ヘパリンや色素や
疎水量をリガンドとするカラム、金属キレートカラム、
イオン交換カラム、ゲル瀘過カラムなどである。本発明
に用いるインターフェロンは、そのままもしくは自体公
知の薬理学に許容される担体、賦形剤などと混合した医
薬組成物として、経口または非経口的に投与することが
できる。
ンは、原料となる細胞培養上清、虫体抽出液、菌抽出
液、生体抽出液から種々のクロマトグラフィーにより、
精製分離することができる。用いるクロマトロフィーは
インターフェロンに親和性を有するものであればいずれ
でも良いが、例えば、二酸化ケイ素（シリカ）やリン酸
カルシウムを吸着素材とするカラム、ヘパリンや色素や
疎水量をリガンドとするカラム、金属キレートカラム、
イオン交換カラム、ゲル瀘過カラムなどである。本発明
に用いるインターフェロンは、そのままもしくは自体公
知の薬理学に許容される担体、賦形剤などと混合した医
薬組成物として、経口または非経口的に投与することが
できる。
【００２０】経口投与のための剤型としては、具体的に
は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は、自体公知
のの方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例え
ば錠剤用の担体、賦形剤としては、ラクトース、マルト
ース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム
などが挙げられる。
は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は、自体公知
のの方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例え
ば錠剤用の担体、賦形剤としては、ラクトース、マルト
ース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム
などが挙げられる。
【００２１】非経口投与のための剤形としては、例え
ば、点眼剤、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、坐薬、
経鼻吸収剤、経肺吸収剤、経費吸収剤などが挙げられ
る。溶液製剤は自体公知の方法、例えば、インターフェ
ロンを通常、注射剤に用いられた無菌の水溶液に溶解、
あるいは抽出液に懸濁、さらには乳化してリポソームに
包埋させた状態で調製され得る。固体製剤としては、自
体公知の方法、例えば、インターフェロンにマンニトー
ル、トレハロース、ソルビトール、ラクトース、グルコ
ースなどを賦形剤として加え、凍結乾燥物として調製さ
れ得る。さらにこれを粉体化して用いることもできるゲ
ル化剤としては、自体公知の方法、例えば、インターフ
ェロンをグリセリン、ポリエチレングリコール、メチル
セルロース、カルボキシルメチルセルロース、ヒアルロ
ン酸、コンドロイチン硫酸などの増粘剤や多糖に溶解し
た状態で調製され得る。
ば、点眼剤、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、坐薬、
経鼻吸収剤、経肺吸収剤、経費吸収剤などが挙げられ
る。溶液製剤は自体公知の方法、例えば、インターフェ
ロンを通常、注射剤に用いられた無菌の水溶液に溶解、
あるいは抽出液に懸濁、さらには乳化してリポソームに
包埋させた状態で調製され得る。固体製剤としては、自
体公知の方法、例えば、インターフェロンにマンニトー
ル、トレハロース、ソルビトール、ラクトース、グルコ
ースなどを賦形剤として加え、凍結乾燥物として調製さ
れ得る。さらにこれを粉体化して用いることもできるゲ
ル化剤としては、自体公知の方法、例えば、インターフ
ェロンをグリセリン、ポリエチレングリコール、メチル
セルロース、カルボキシルメチルセルロース、ヒアルロ
ン酸、コンドロイチン硫酸などの増粘剤や多糖に溶解し
た状態で調製され得る。
【００２２】いずれの製剤においても、安定化剤として
ヒト血清アルブミン、ヒト免疫グロブリン、α２マクロ
グロブリン、アミノ酸などを添加することができ、また
分散剤あるいは吸収促進剤としてインターフェロンの生
理活性を損なわない範囲でアルコール、糖アルコール、
イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤などを添加
することができる。また、微量金属や有機酸塩も必要に
応じて加えることができる。
ヒト血清アルブミン、ヒト免疫グロブリン、α２マクロ
グロブリン、アミノ酸などを添加することができ、また
分散剤あるいは吸収促進剤としてインターフェロンの生
理活性を損なわない範囲でアルコール、糖アルコール、
イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤などを添加
することができる。また、微量金属や有機酸塩も必要に
応じて加えることができる。
【００２３】本発明でいうインターフェロンでは、天然
型インターフェロンβを好んで用いることができる。
型インターフェロンβを好んで用いることができる。
【００２４】すなわち，通常ガラスもしくはプラスチッ
クなどの表面，またはＤＥＡＥ化デキストランのマイク
ロキャリアー表面上などで培養されたインターフェロン
β産生細胞を，例えばPolyＩ：Ｃのような合成二本鎖Ｒ
ＮＡによる誘発処理と，続いて行う超誘発処理（例えば
シクロヘキシミドとアクチノマイシンＤの組合せによる
代謝阻害法または紫外線照射法など）に付した後，細胞
を培養液中に２０〜４８時間培養することにより，この
培養液中に産生され，ヒトインターフェロンβを含有す
る産生液として取得される。
クなどの表面，またはＤＥＡＥ化デキストランのマイク
ロキャリアー表面上などで培養されたインターフェロン
β産生細胞を，例えばPolyＩ：Ｃのような合成二本鎖Ｒ
ＮＡによる誘発処理と，続いて行う超誘発処理（例えば
シクロヘキシミドとアクチノマイシンＤの組合せによる
代謝阻害法または紫外線照射法など）に付した後，細胞
を培養液中に２０〜４８時間培養することにより，この
培養液中に産生され，ヒトインターフェロンβを含有す
る産生液として取得される。
【００２５】このようにして得られた産生液中のインタ
ーフェロンβは，一般的に低濃度であり，この産生液に
はインターフェロンβの他に細胞由来または添加物由来
の多くの夾雑物を含んでいるので，医療に用いるにはイ
ンターフェロンβを濃縮精製することが必要である。イ
ンターフェロンβの濃縮精製法としては，特に限定され
ないが，ブルー色素を結合させた不溶性担体および金属
キレート基結合担体を用いるクロマトグラフィーによる
方法が好ましい。すなわち，粗インターフェロンβ含有
液を，ブルー色素を結合させた不溶性担体と接触させた
後，溶出液を用いて該インターフェロンβを溶液として
回収し，ついてこのインターフェロンβ溶液を亜鉛など
の金属をキレート化させたキレート基結合担体に接触さ
せた後，溶出液を用いて回収し，濃縮精製されたインタ
ーフェロンβを得るという方法である。
ーフェロンβは，一般的に低濃度であり，この産生液に
はインターフェロンβの他に細胞由来または添加物由来
の多くの夾雑物を含んでいるので，医療に用いるにはイ
ンターフェロンβを濃縮精製することが必要である。イ
ンターフェロンβの濃縮精製法としては，特に限定され
ないが，ブルー色素を結合させた不溶性担体および金属
キレート基結合担体を用いるクロマトグラフィーによる
方法が好ましい。すなわち，粗インターフェロンβ含有
液を，ブルー色素を結合させた不溶性担体と接触させた
後，溶出液を用いて該インターフェロンβを溶液として
回収し，ついてこのインターフェロンβ溶液を亜鉛など
の金属をキレート化させたキレート基結合担体に接触さ
せた後，溶出液を用いて回収し，濃縮精製されたインタ
ーフェロンβを得るという方法である。
【００２６】こうして得られた精製インターフェロンβ
標品は、上述した剤形に製剤化され、眼疾患治療剤とし
て用いることができる。
標品は、上述した剤形に製剤化され、眼疾患治療剤とし
て用いることができる。
【００２７】投与量は、患者の年齢、体重、投与対象疾
患、症状、投与形態、投与ルートなどに応じ適宜決定さ
れるが、一般には１〜１０００万単位／日、好ましくは
１００〜６００万単位／日の範囲で投与される。
患、症状、投与形態、投与ルートなどに応じ適宜決定さ
れるが、一般には１〜１０００万単位／日、好ましくは
１００〜６００万単位／日の範囲で投与される。
【００２８】次に実施例を上げて本発明をさらに具体的
に説明するが，本発明はこれらに限定されるものではな
い。
に説明するが，本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００２９】
実施例１ カニクイザル１０頭１９眼の眼底にクリプトンレーザー
を用いて強度光凝固を行い，実験的に網膜色素上皮損傷
とそれに引き続く脈絡膜新生血管を誘導させた。うち４
頭７眼を対象群，６頭１２眼をインターフェロン投与群
とした。インターフェロン投与は体重１kg当り天然型ヒ
トインターフェロンβ（東レ株式会社）５０〜１２０万
国際単位を，光凝固後１週から毎日１４日間筋注した。
両群とも光凝固後２週，３週目に，眼底検査および蛍光
造影を行い，脈絡膜新生血管の状態を判定した。また，
光凝固後３週目に眼球摘出し，光顕，透過型電顕を用い
て網膜色素上皮の形態学的観察を行った。
を用いて強度光凝固を行い，実験的に網膜色素上皮損傷
とそれに引き続く脈絡膜新生血管を誘導させた。うち４
頭７眼を対象群，６頭１２眼をインターフェロン投与群
とした。インターフェロン投与は体重１kg当り天然型ヒ
トインターフェロンβ（東レ株式会社）５０〜１２０万
国際単位を，光凝固後１週から毎日１４日間筋注した。
両群とも光凝固後２週，３週目に，眼底検査および蛍光
造影を行い，脈絡膜新生血管の状態を判定した。また，
光凝固後３週目に眼球摘出し，光顕，透過型電顕を用い
て網膜色素上皮の形態学的観察を行った。
【００３０】結果として，対照群では脈絡膜新生血管が
４０カ所発生し，３週後に自然退縮したものは８カ所
（２０％），不変が１６カ所（４０％），進展が１６カ
所（４０％）であった。一方，インターフェロン投与群
では，発生した５５カ所の新生血管のうち，退縮１３カ
所（２４％），不変３４カ所（６２％），進展８カ所
（１４％）であった。この２群間の変動は統計的に有意
であり，インターフェロン投与によって脈絡膜新生血管
の進展が抑制されることがわかった。インターフェロン
投与群では電顕的に，新生血管の退縮像が認められると
共に，新生血管の周囲に網膜色素上皮細胞の増殖が認め
られた。
４０カ所発生し，３週後に自然退縮したものは８カ所
（２０％），不変が１６カ所（４０％），進展が１６カ
所（４０％）であった。一方，インターフェロン投与群
では，発生した５５カ所の新生血管のうち，退縮１３カ
所（２４％），不変３４カ所（６２％），進展８カ所
（１４％）であった。この２群間の変動は統計的に有意
であり，インターフェロン投与によって脈絡膜新生血管
の進展が抑制されることがわかった。インターフェロン
投与群では電顕的に，新生血管の退縮像が認められると
共に，新生血管の周囲に網膜色素上皮細胞の増殖が認め
られた。
【００３１】この結果，インターフェロンは新生血管自
体に対する抑制作用に加え，網膜色素上皮細胞を活性化
および増殖させて、網膜色素上皮損傷と血管新生に対し
て治療効果を発揮することがわかった。
体に対する抑制作用に加え，網膜色素上皮細胞を活性化
および増殖させて、網膜色素上皮損傷と血管新生に対し
て治療効果を発揮することがわかった。
【００３２】
【発明の効果】本発明のインターフェロンを有効成分と
する網膜色素上皮細胞増殖剤は、網膜色素変性、中心性
網脈絡膜症、黄斑ジストロフィーなどの眼疾患に有用な
治療剤として用いることができる。
する網膜色素上皮細胞増殖剤は、網膜色素変性、中心性
網脈絡膜症、黄斑ジストロフィーなどの眼疾患に有用な
治療剤として用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宇山 昌延 大阪府守口市文園町１ 関西医科大学 眼 科学教室
Claims (5)
- 【請求項１】インターフェロンを有効成分とすることを
特徴とする網膜色素上皮細胞増殖剤。 - 【請求項２】インターフェロンがβ型であることを特徴
とする請求項１記載の網膜色素上皮細胞増殖剤。 - 【請求項３】β型インターフェロンが天然型であること
を特徴とする請求項２記載の網膜色素上皮細胞増殖剤。 - 【請求項４】網膜脈絡膜委縮症の治療剤であることを特
徴とする請求項１、２もしくは３記載の網膜色素上皮細
胞増殖剤。 - 【請求項５】網膜脈絡膜委縮症が網膜色素変性、中心性
網脈絡膜症もしくは黄斑ジストロフィ−であることを特
徴とする請求項４記載の網膜色素上皮細胞増殖剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6217215A JPH0881389A (ja) | 1994-09-12 | 1994-09-12 | 網膜色素上皮細胞増殖剤 |
| CA002144580A CA2144580A1 (en) | 1994-09-12 | 1995-03-14 | Pharmaceutical composition for use as a retinal pigment epithelial cell growth agent |
| US08/404,597 US5721206A (en) | 1994-09-12 | 1995-03-15 | Pharmaceutical composition for use as a retinal pigment epithelial cell growth agent |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6217215A JPH0881389A (ja) | 1994-09-12 | 1994-09-12 | 網膜色素上皮細胞増殖剤 |
| US08/404,597 US5721206A (en) | 1994-09-12 | 1995-03-15 | Pharmaceutical composition for use as a retinal pigment epithelial cell growth agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0881389A true JPH0881389A (ja) | 1996-03-26 |
Family
ID=26521892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6217215A Withdrawn JPH0881389A (ja) | 1994-09-12 | 1994-09-12 | 網膜色素上皮細胞増殖剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721206A (ja) |
| JP (1) | JPH0881389A (ja) |
| CA (1) | CA2144580A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996029092A1 (fr) * | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Toray Industries, Inc. | Inhibiteur de vascularisation de la cornee |
| WO1998022129A1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Toray Industries, Inc. | Agent therapeutique pour maladies ophtalmiques |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070015689A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
| US20160303242A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Durect Corporation | Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same |
-
1994
- 1994-09-12 JP JP6217215A patent/JPH0881389A/ja not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-03-14 CA CA002144580A patent/CA2144580A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-15 US US08/404,597 patent/US5721206A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996029092A1 (fr) * | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Toray Industries, Inc. | Inhibiteur de vascularisation de la cornee |
| US5948403A (en) * | 1995-03-17 | 1999-09-07 | Toray Industries, Inc. | Corneal angiogenesis inhibitor |
| WO1998022129A1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Toray Industries, Inc. | Agent therapeutique pour maladies ophtalmiques |
| US6086869A (en) * | 1996-11-22 | 2000-07-11 | Toray Industries, Inc. | Use of interferon-β or γ to treat retinal edema |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2144580A1 (en) | 1996-03-13 |
| US5721206A (en) | 1998-02-24 |
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|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20041208 |