KR20140015266A - 생분해성 약물 전달 조성물 - Google Patents

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오스돌 윌리엄 더블유 반
수 일 염
펠릭스 티우웨스
마이클 세카르
죤 깁슨
키스 브랜햄
휴이-칭 수
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Abstract

본 발명은 비히클 및 해당 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 포함한다. 전형적으로, 상기 조성물은 에멀전이 아니지만, 최소화된 초기 버스트 및 시간 경과에 따른 유익제의 지속 방출을 제공한다. 또, 생분해성 약물 전달 조성물 또는 그의 성분들을 포함하는 키트뿐만 아니라, 생분해성 약물 전달 조성물을 제조하고 이용하는 방법도 제공한다.

Description

생분해성 약물 전달 조성물{BIODEGRADABLE DRUG DELIVERY COMPOSITION}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/417,126호(출원일: 2010년 11월 24일) 및 미국 특허 가출원 제61/563,469호(발명의 명칭: "Radiation-Sterilized Biodegradable Drug Delivery Composition", 변리사 문서 번호 DURE-079PRV, 출원일: 2011년 11월 23일)의 이득을 주장하되, 이들 기초 출원은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 명백히 병합된다.
데포 조성물(depot composition)과 같은 유익제(beneficial agent)의 전달을 위하여 설계된, 중합체, 용매 및 기타 성분의 각종 조합을 이용하는 각종 조성물이 입수가능하다. 그러나, 이들 조성물의 다수는 조제 과정을 복잡하게 하는 다수의 성분 및/또는 제조 단계를 필요로 한다. 또한, 목적으로 하는 투여 형태에 적합한 조성물을 제공하기 위하여 혹은 목적으로 하는 방출 속도(release kinetics)를 제공하기 위하여 각종 첨가제가 요구될 수 있다. 예를 들어, 유익제의 연장된 방출을 제공하도록 설계된 현재 입수가능한 제형은 때때로 불량한 주사성을 지니는 고점도 비히클에 의존하고, 따라서 좁은 게이지 바늘 혹은 불필요한 인젝터(injector)와 함께 사용하기에 부적합하다. 대안적으로, 주입(injection)하기에 적합할 수 있는 기존의 저점도 제형은 때때로 목적으로 하는 방출 속도를 결여하고 있어, 상당한 초기 버스트(initial burst)(즉, 초기 방출량)에 이어서 기하급수적으로 감쇠하는 방출 프로파일을 보인다. 본 발명은 이들 쟁점을 해소하여 관련된 이점을 제공한다.
본 발명은 비히클, 예컨대, 단상 비히클(single phase vehicle), 및 해당 비히클 내에 유익제를 구비하는 불용성 성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 에멀전은 아니지만, 양호한 주입가능성(injectability)과 주사가능성(syringeability)을 지니고, 또한 시간 경과에 따른 유익제의 지속 방출, 및 최소화된 초기 버스트를 추가로 제공한다. 또, 생분해성 약물 전달 조성물 혹은 그의 성분들을 포함하는 키트 뿐만 아니라, 생분해성 약물 전달 조성물의 제조 및 이용 방법도 제공한다.
본 명세서에 개시된 생분해성 약물 전달 조성물들의 경이로운 양상은, 이들이 전형적으로 주입 전 실온에서 그리고 그후의 피하 혹은 근육내 주입의 양쪽 모두에서 저점도를 유지하면서 생체내에서 목적으로 하는 약역학(pharmacokinetic: PK) 특성을 제공한다는 점이다. 이들 유익한 PK 특성은 최소 버스트 및 시간 경과에 따른 유익제의 지속 방출을 포함한다.
본 발명의 비제한적인 양상들이 이하에 제공된다:
1. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체(insoluble beneficial agent complex)를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 조성물은 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도(zero shear viscosity)를 지니며,
상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
2. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 조성물 0.8㎖가 21게이지의 0.5인치 바늘이 장착된 1㎖ 주사기 내에 25℃에서 놓이고 10 파운드(lbs)의 힘이 가해진 경우, 상기 조성물의 적어도 0.5㎖가 상기 주사기로부터 10초 미만에 방출되며,
상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
3. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 조성물은 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
4. 상기 불용성 성분은 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 것인, 상기 3항의 조성물.
5. 주입가능한 데포 조성물로서,
단상 비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 70중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
상기 유익제 복합체의 적어도 99%가 25℃에서 상기 비히클 중에 불용성이고,
상기 주입가능한 데포 조성물은 25℃에서 1200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
상기 주입가능한 데포 조성물은 에멀전이 아닌 것인 주입가능한 데포 조성물.
6. 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎이 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수의 테스트 용액 1㎖ 중에 24시간 동안 분산되어 정치된 경우, 상기 테스트 용액 중에 용해된 상기 유익제의 양은 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎ 중 상기 유익제의 60% 미만인 것인, 상기 1항, 2항, 4항 및 5항 중 어느 한 항의 조성물.
7. 상기 조성물은 겔이 아닌 것인, 상기 1항 내지 6항 중 어느 한 항의 조성물.
8. 상기 조성물은 10보다 크거나 10과 동일한(즉, 10 이상의) G"/G'비를 지니는 것인, 상기 1항 내지 6항 중 어느 한 항의 조성물.
9. 상기 생분해성 중합체는 1000 달톤(Dalton) 내지 20,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 지니고, 카복실, 설포네이트, 포스페이트, 아미노, 2차 아미노, 3차 아미노 및 4차 암모늄으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 상기 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 조성물.
10. 상기 생분해성 중합체는 폴리-락타이드, 폴리-글라이콜라이드, 폴리-카프로락톤, 폴리-뷰티로락톤, 폴리-발레로락톤, 및 이들의 공중합체 및 삼량체로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 1항 내지 9항 중 어느 한 항의 조성물.
11. 상기 생분해성 중합체는 폴리락트산 및 폴리(락트산-코-글라이콜산) 중 적어도 1종을 포함하는 것인, 상기 1항 내지 10항 중 어느 한 항의 조성물.
12. 상기 소수성 용매는 벤질 알코올, 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 아이소프로필 벤조에이트, 뷰틸 벤조에이트, 아이소뷰틸 벤조에이트, sec-뷰틸 벤조에이트, tert-뷰틸 벤조에이트, 아이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 1항 내지 11항 중 어느 한 항의 조성물.
13. 상기 소수성 용매는 벤질 벤조에이트를 포함하는 것인, 상기 1항 내지 11항 중 어느 한 항의 조성물.
14. 벤질 알코올을 추가로 포함하는, 상기 1항 내지 13항 중 어느 한 항의 조성물.
15. 에탄올을 추가로 포함하는, 상기 1항 내지 14항 중 어느 한 항의 조성물.
16. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제, 2가 금속, 및 중합체성 양이온성 복합체화제(polymeric cationic complexing agent)와 중합체성 음이온성 복합체화제 중 1종을 포함하는 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 15항 중 어느 한 항의 조성물.
17. 상기 불용성의 유익제 복합체는 프로타민, 폴리-라이신, 폴리-아르기닌, 폴리믹신, 카복시-메틸-셀룰로스(CMC), 폴리-아데노신 및 폴리-티민으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 16항 중 어느 한 항의 조성물.
18. 상기 불용성의 유익제 복합체는 전하-중성화된 입자(charge-neutralized particles)의 형태인 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 17항 중 어느 한 항의 조성물.
19. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하는 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 18항 중 어느 한 항의 조성물.
20. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 2가 금속 또는 그의 염을 포함하는 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 19항 중 어느 한 항의 조성물.
21. 상기 2가 금속은 Zn2+, Mg2+ 및 Ca2+로부터 선택되는 것인, 상기 20항의 조성물.
22. 상기 불용성의 유익제 복합체는 프로타민을 추가로 포함하는 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 21항 중 어느 한 항의 조성물.
23. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하며, 상기 유익제와 프로타민의 몰비는 대략 1:0.1 내지 0.5인 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 22항 중 어느 한 항의 조성물.
24. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제, 아연 및 프로타민을 포함하고, 상기 유익제, 아연 및 프로타민의 몰비는 대략 1:0.4 내지 2:0.1 내지 0.5인 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 23항 중 어느 한 항의 조성물.
25. 상기 유익제의 생체내 평균 체류 시간(mean residence time: MRT)은 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 크되, MRT용매는 소수성 용매 단독 중의 유익제에 대한 MRT이고, ΔMRT복합체는, 중합체의 부재 하에, 상기 불용성의 유익제 복합체로 인한 MRT의 변화량이며, ΔMRT중합체는, 상기 유익제의 복합체화의 부재 하에, 상기 중합체로 인한 MRT의 변화량인 것인, 상기 1항, 2항 및 4항 내지 24항 중 어느 한 항의 조성물.
26. 상기 유익제의 MRT는 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 약 10배까지 큰 것인, 상기 25항의 조성물.
27. 상기 조성물은 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수 내로 주입 후에 액체 코어를 둘러싸는 표면층을 형성하되, 상기 표면층은 10㎛ 미만의 두께를 지니는 것인, 상기 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 조성물.
28. 상기 비히클은 벤질 벤조에이트로 구성된 소수성 용매로 구성된 단일 용매로 구성되고, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하는 것인, 상기 1항 내지 27항 중 어느 한 항의 조성물.
29. 상기 불용성의 유익제 복합체는 아연을 추가로 포함하는 것인, 상기 28항의 조성물.
30. 대상체에게 유익제를 투여하는 방법으로서, 상기 1항 내지 29항 중 어느 한 항의 조성물을 주입을 통해서 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
31. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며;
상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 조성물은 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
32. 상기 중합체가 상기 비히클의 약 10중량% 내지 약 25중량%의 양으로 존재하는 것인, 제31항의 조성물.
33. 상기 중합체가 상기 비히클의 약 15중량% 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는 것인, 제31항의 조성물.
34. 상기 소수성 용매가 상기 비히클의 약 90중량% 내지 약 75중량%의 양으로 존재하는 것인, 상기 31항 내지 33항 중 어느 한 항의 조성물.
35. 상기 소수성 용매가 상기 비히클의 약 85중량% 내지 약 80중량%의 양으로 존재하는 것인, 상기 31항 내지 34항 중 어느 한 항의 조성물.
36. 상기 소수성 용매가 2종 이상의 소수성 용매의 조합물인 것인, 상기 31항 내지 35항 중 어느 한 항의 조성물.
37. 상기 조성물이 25℃에서 1,000 센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 것인, 상기 31항 내지 36항 중 어느 한 항의 조성물.
38. 상기 조성물이 25℃에서 500 센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 것인, 상기 31항 내지 37항 중 어느 한 항의 조성물.
39. 상기 조성물이 25℃에서 100 센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 것인, 상기 31항 내지 38항 중 어느 한 항의 조성물.
40. 상기 비히클은 적어도 1주일의 기간 동안 37℃에서 유지된 경우 해당 기간 동안 한 차수 크기보다 크게 이탈되지 않는 제로 전단 점도를 유지하고, 상기 제로 전단 점도는 pH 7.4의 인산완충식염수(PBS) 100㎖에 상기 비히클 1㎖의 주입 후 37℃의 온도에서 측정되는 것인, 상기 31항 내지 39항 중 어느 한 항의 조성물.
41. 상기 조성물 0.8㎖가 21게이지의 0.5인치 바늘이 장착된 1㎖ 주사기 내에 25℃에서 놓이고 10 파운드(lbs)의 힘이 가해진 경우, 상기 조성물의 적어도 0.5㎖가 상기 주사기로부터 25초 미만에 방출되는 것인, 상기 31항 내지 40항 중 어느 한 항의 조성물.
42. 상기 시간 기간이 10초 미만인 것인, 상기 41항의 조성물.
43. 상기 시간 기간이 5초 미만인 것인, 상기 41항의 조성물.
44. 상기 조성물은 바늘없는(needless) 인젝터를 이용해서 주입가능한 것인, 상기 31항 내지 43항 중 어느 한 항의 조성물.
45. 상기 조성물은 겔이 아닌 것인, 상기 31항 내지 44항 중 어느 한 항의 조성물.
46. 상기 조성물은 37℃에서 7일 동안 유지될 경우 겔을 형성하지 않는 것인, 상기 31항 내지 45항 중 어느 한 항의 조성물.
47. 상기 조성물은 37℃에서 7일 동안 유지될 경우 팽윤되지 않는 것인, 상기 31항 내지 46항 중 어느 한 항의 조성물.
48. 상기 생분해성 중합체는 폴리-락타이드, 폴리-글라이콜라이드, 폴리-카프로락톤, 및 이들의 공중합체 및 삼량체로부터 선택된 적어도 하나의 부재를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 47항 중 어느 한 항의 조성물.
49. 상기 생분해성 중합체는 삼량체인 것인, 상기 31항 내지 48항 중 어느 한 항의 조성물.
50. 상기 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA)을 포함하는 것인, 상기 31항 내지 48항 중 어느 한 항의 조성물.
51. 상기 PLA는 이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 제50항의 조성물.
52. 상기 이온화가능한 말단기는 산 말단기인 것인, 제51항의 조성물.
53. 상기 PLA는 비이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 제50항의 조성물.
54. 상기 비이온화가능한 말단기는 하이드록실 및 에스터로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 제53항의 조성물.
55. 상기 생분해성 중합체는 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA)을 포함하는 것인, 상기 31항 내지 48항 중 어느 한 항의 조성물.
56. 상기 PLGA는 이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 제55항의 조성물.
57. 상기 이온화가능한 말단기는 산 말단기인 것인, 제56항의 조성물.
58. 상기 PLGA는 비이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 제55항의 조성물.
59. 상기 비이온화가능한 말단기는 하이드록실 및 에스터로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 제58항의 조성물.
60. 상기 생분해성 중합체는 하이드록시카프로산-글라이콜산-락트산 삼량체를 포함하는 것인, 제48항의 조성물.
61. 상기 소수성 용매는 25℃에서 5중량% 미만 혹은 5중량%와 동일한(즉, 5중량% 이하의) 수 중 용해도를 지니는 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
62. 상기 소수성 용매는 25℃에서 1중량% 이하의 수 중 용해도를 지니는 것인, 제61항의 조성물.
63. 상기 소수성 용매는 25℃에서 10중량% 이하의 수 중 용해도를 지니는 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
64. 상기 소수성 용매 중의 수 용해도는 25℃에서 5중량% 이하의 수 중 용해도를 지니는 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
65. 상기 소수성 용매 중의 수 용해도는 25℃에서 1중량% 이하의 수 중 용해도를 지니는 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
66. 상기 소수성 용매는 2종 이상의 소수성 용매의 조합물을 포함하는 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
67. 상기 소수성 용매는 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 아이소프로필 벤조에이트, 뷰틸 벤조에이트, 아이소뷰틸 벤조에이트, sec-뷰틸 벤조에이트, tert-뷰틸 벤조에이트, 아이소아밀 벤조에이트, 벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
68. 상기 소수성 용매는 벤질 알코올인 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
69. 상기 조성물은 벤질 알코올이 없는 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
70. 상기 소수성 용매는 벤질 벤조에이트인 것인, 상기 31항 내지 60항 중 어느 한 항의 조성물.
71. 상기 조성물은 적어도 1종의 추가 용매를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 70항 중 어느 한 항의 조성물.
72. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 벤질 알코올인 것인, 제71항의 조성물.
73. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 트라이아세틴인 것인, 제71항의 조성물.
74. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 에틸 락테이트인 것인, 제71항의 조성물.
75. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 에탄올인 것인, 제71항의 조성물.
76. 상기 조성물은 1종보다 많은 용매를 포함하지 않는 것인, 상기 31항 내지 65항 중 어느 한 항의 조성물.
77. 상기 불용성의 유익제 복합체는 전하-중성화된 것인, 상기 31항 내지 76항 중 어느 한 항의 조성물.
78. 상기 불용성의 유익제 복합체는 프로타민을 포함하는 것인, 상기 31항 내지 77항 중 어느 한 항의 조성물.
79. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제의 2가 금속염을 포함하는 것인, 상기 31항 내지 78항 중 어느 한 항의 조성물.
80. 상기 2가 금속은 Zn2+, Mg2+ 및 Ca2+로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 제79항의 조성물.
81. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염과 프로타민을 포함하는 것인, 상기 31항 내지 80항 중 어느 한 항의 조성물.
82. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제 및 양이온성 제제를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 78항 중 어느 한 항의 조성물.
83. 상기 양이온성 제제는 폴리-라이신, 폴리-아르기닌 및 폴리믹신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제82항의 조성물.
84. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 음이온성 제제를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 78항 중 어느 한 항의 조성물.
85. 상기 음이온성 제제는 카복시-메틸-셀룰로스(CMC), 폴리-아데노신 및 폴리-티민으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 제84항의 조성물.
86. 상기 음이온성 제제는 적어도 10량체 폴리-아데노신 또는 폴리-티민인 것인, 제84항의 조성물.
87. 상기 음이온성 제제는 적어도 20량체 폴리-아데노신 또는 폴리-티민인 것인, 제86항의 조성물.
88. 상기 음이온성 제제는 적어도 150량체 폴리-아데노신 혹은 폴리-티민인 것인, 제87항의 조성물.
89. 상기 음이온성 제제는 적어도 1500량체 폴리-티민인 것인, 제88항의 조성물.
90. 상기 조성물은 메티오닌을 더 포함하는 것인, 상기 31항 내지 89항 중 어느 한 항의 조성물.
91. 상기 불용성의 유익제 복합체는 약 1㎛ 내지 약 400㎛의 범위의 평균 크기를 지니는 입자의 형태로 상기 비히클 중에 분산되는 것인, 상기 31항 내지 90항 중 어느 한 항의 조성물.
92. 상기 불용성의 유익제 복합체는 약 1㎛ 내지 약 10㎛의 범위의 평균 크기를 지니는 입자의 형태로 상기 비히클 중에 분산되는 것인, 상기 91항의 조성물.
93. 상기 불용성의 유익제 복합체는 약 10㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 평균 크기를 지니는 입자의 형태로 상기 비히클 중에 분산되는 것인, 상기 91항의 조성물.
94. 상기 비히클의 겉보기 밀도(apparent density)는 입자들의 겉보기 밀도의 10% 이내인 것인, 상기 91항의 조성물.
95. 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎이 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수의 테스트 용액 1㎖ 중에 24시간 동안 분산되어 정치된 경우, 상기 테스트 용액 중에 용해된 상기 유익제의 양은 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎ 중 상기 유익제의 50% 미만인 것인, 상기 31항 내지 94항 중 어느 한 항의 조성물.
96. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하되, 상기 유익제와 프로타민의 몰비는 대략 1:0.1 내지 0.5.것인, 상기 31항 내지 95항 중 어느 한 항의 조성물.
97. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제, 아연 및 프로타민을 포함하되, 상기 유익제, 아연 및 프로타민의 몰비는 대략 1:0.4 내지 2:0.1 내지 0.5인 것인, 상기 31항 내지 81항 중 어느 한 항의 조성물.
98. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제로서 펩타이드 혹은 단백질을 포함하고, 상기 조성물은 25 k㏉의 선량의 감마 조사선에 노출 후 적어도 24시간의 기간 동안 90% 이상의 순도를 유지하는 것인, 상기 90항의 조성물.
99. 상기 기간은 적어도 1개월인 것인, 상기 98항의 조성물.
100. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제로서 펩타이드 혹은 단백질을 포함하고, 상기 조성물은 25 k㏉의 선량의 감마 조사선에 노출 후 적어도 24시간의 기간 동안 95% 이상의 순도를 유지하는 것인, 상기 98항의 조성물.
101. 상기 기간은 적어도 1개월인 것인, 상기 100항의 조성물.
102. 상기 비히클은 해당 비히클의 약 5중량% 내지 약 20중량%의 양으로 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB)를 더 포함하는 것인, 상기 31항 내지 101항 중 어느 한 항의 조성물.
103. 상기 비히클은 해당 비히클의 약 5중량% 내지 약 10중량%의 양으로 SAIB를 포함하는 것인, 상기 102항의 조성물.
104. 상기 비히클은 SAIB 약 5% 내지 10%, 상기 소수성 용매 약 70% 내지 약 75% 및 상기 생분해성 중합체 약 15% 내지 25%를 포함하되, 여기서 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 103항의 조성물.
105. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염을 포함하는 것인, 상기 104항의 조성물.
106. 상기 비히클은 SAIB 약 5 내지 약 10%, 벤질 벤조에이트 약 65% 내지 약 70%, 에탄올 약 3% 내지 약 7% 및 약 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA) 15% 내지 약 25%를 포함하되, 여기서 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 103항의 조성물.
107. 상기 비히클은 SAIB 약 15% 내지 약 25%, 벤질 벤조에이트 약 55% 내지 약 65%, 벤질 알코올 약 5% 내지 약 15% 및 폴리락트산(PLA) 약 5% 내지 약 15%를 포함하되, 여기서 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 102항의 조성물.
108. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염을 포함하는 것인, 상기 107항의 조성물.
109. 상기 비히클은 벤질 벤조에이트 약 65% 내지 약 75%, 벤질 알코올 약 5% 내지 약 15% 및 폴리락트산(PLA) 약 15% 내지 약 25%를 포함하되, 여기서 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 102항의 조성물.
110. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염을 포함하는 것인, 상기 102항의 조성물.
111. 상기 불용성의 유익제 복합체의 양은 상기 조성물의 약 1중량% 내지 약 50중량%의 범위인 것인, 상기 110항의 조성물.
112. 상기 불용성의 유익제 복합체는 단백질, 펩타이드, 핵산, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 및 이들의 전구체, 유도체, 프로드러그 및 유사체로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 111항 중 어느 한 항의 조성물.
113. 상기 불용성의 유익제 복합체는 단백질을 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 112항의 조성물.
114. 상기 단백질은 IFNα2a 또는 재조합 인간 rhIFNα2a인 것인, 상기 113항의 조성물.
115. 상기 단백질은 성장 호르몬인 것인, 상기 113항의 조성물.
116. 상기 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(human growth hormone: hGH) 또는 재조합 인간 성장 호르몬(recombinant human growth hormone: rhGH)인 것인, 상기 115항의 조성물.
117. 상기 불용성의 유익제 복합체는 펩타이드를 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 112항의 조성물.
118. 상기 펩타이드는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 또는 그의 유사체인 것인, 상기 117항의 조성물.
119. 상기 펩타이드는 엑세나타이드(exenatide)인 것인, 상기 117항의 조성물.
120. 상기 불용성의 유익제 복합체는 항체 또는 그의 단편을 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 111항 중 어느 한 항의 조성물.
121. 상기 불용성의 유익제 복합체는 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 또는 이들의 유사체를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 111항 중 어느 한 항의 조성물.
122. 상기 불용성의 유익제 복합체는 뉴클레오사이드 유사체를 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 121항의 조성물.
123. 상기 뉴클레오사이드 유사체는 아자시티딘(azacytidine)인 것인, 상기 122항의 조성물.
124. 상기 불용성의 유익제 복합체는 저분자량 화합물을 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 31항 내지 111항 중 어느 한 항의 조성물.
125. 상기 저분자량 화합물은 항신생물제를 포함하는 것인, 상기 124항의 조성물.
126. 상기 항신생물제는 보르테조밉(bortezomib)인 것인, 상기 125항의 조성물.
127. 상기 조성물은 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수 중에 주입 후 액체 코어를 둘러싸는 표면층을 형성하되, 해당 표면층은 10㎛ 미만의 두께를 지니는 것인, 상기 31항 내지 126항 중 어느 한 항의 조성물.
128. 주입가능한 데포 조성물로서,
단상 비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 70중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
상기 유익제 복합체의 적어도 99%가 25℃에서 상기 비히클 중에 불용성이고,
상기 주입가능한 데포 조성물은 25℃에서 1200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
상기 주입가능한 데포 조성물은 에멀전이 아닌 것인 주입가능한 데포 조성물.
129. 상기 생분해성 중합체는 폴리락트산을 포함하는 것인, 상기 128항의 조성물.
130. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며;
상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 유익제의 생체내 평균 체류 시간(MRT)은 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 크되, MRT용매는 소수성 용매 단독 중의 유익제에 대한 MRT이고, ΔMRT복합체는, 중합체의 부재 하에, 상기 불용성의 유익제 복합체로 인한 MRT의 변화량이며, ΔMRT중합체는, 상기 유익제의 복합체화의 부재 하에, 상기 중합체로 인한 MRT의 변화량인 것인 조성물.
131. 상기 유익제의 MRT는 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 약 10배까지 큰 것인, 상기 130항의 조성물.
132. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며;
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고, 상기 생분해성 중합체는 이온화가능한 말단기를 포함하는 것인 조성물.
133. 상기 조성물은 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수 내로 주입 후에 액체 코어를 둘러싸는 표면층을 형성하되, 상기 표면층은 10㎛ 미만의 두께를 지니는 것인, 상기 128항 내지 132항 중 어느 한 항의 조성물.
134. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며;
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고, 상기 생분해성 중합체는 1000 달톤 내지 11,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 지니는 것인 조성물.
135. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며;
상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 조성물 0.8㎖가 21게이지의 0.5인치 바늘이 장착된 1㎖ 주사기 내에 25℃에서 놓이고 10 파운드(lbs)의 힘이 가해진 경우, 상기 조성물의 적어도 0.5㎖가 상기 주사기로부터 10초 미만에 방출되며,
상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물
136. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며;
상기 생분해성 중합체는 이온화가능한 말단기를 포함하고,
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니며,
상기 조성물은 25℃에서 500 센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니고,
상기 조성물은 겔이 아닌 것인 조성물.
137. 상기 조성물은 10 이상의 G"/G'비를 지니는 것인, 상기 136항의 조성물.
138. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매로 이루어진 단일 용매를 포함하며,
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 조성물은 25℃에서 1,200 센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
139. 상기 조성물은 10 이상의 G"/G'비를 지니는 것인, 상기 138항의 조성물.
140. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체, 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매로 이루어진 단일 용매를 포함하며,
상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고, 상기 불용성의 유익제는 양이온성 제제와 음이온성 제제 중 1종, 그리고 유익제 및 금속을 포함하며,
상기 조성물은 25℃에서 500센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
상기 조성물은 겔이 아닌 것인 조성물.
141. 상기 조성물은 10 이상의 G"/G'비를 지니는 것인, 상기 140항의 조성물.
142. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체, 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 벤조에이트 용매를 포함하며,
상기 생분해성 중합체는 폴리락트산 또는 폴리(락트산-코-글라이콜산)이고,
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제, 아연 및 프로타민을 포함하며,
상기 조성물은 겔이 아닌 것인 조성물.
143. 상기 조성물은 10 이상의 G"/G'비를 지니는 것인, 상기 142항의 조성물.
144. 락트산, 글라이콜산, 하이드록시뷰티르산, 하이드록시발레르산 및 하이드록시카프로산으로부터 선택된 적어도 1종의 단량체를 포함하는 중합체로서, 상기 중합체는 1000 달톤 내지 11,000 달톤의 중량 평균 분자량을 지니며, 상기 중합체는 이온화가능한 말단기를 포함하는 것인 중합체.
145. 상기 중량 평균 분자량은 1500 달톤 내지 10,500 달톤의 범위인 것인, 상기 144항의 중합체.
146. 상기 중량 평균 분자량은 2000 달톤 내지 10,000 달톤의 범위인 것인, 상기 144항의 중합체.
147. 상기 중량 평균 분자량은 2500 달톤 내지 9500 달톤의 범위인 것인, 상기 144항의 중합체.
148. 상기 이온화가능한 말단기는 카복실, 설포네이트, 포스페이트, 아미노, 2차 아미노, 3차 아미노 및 4차 암모늄으로부터 선택도니 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 144항의 중합체.
149. 상기 이온화가능한 말단기는 카복실을 포함하는 것인, 상기 144항의 중합체.
150. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며;
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
상기 조성물은 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
상기 조성물은 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수 내로 주입 후에 액체 코어를 둘러싸는 표면층을 형성하되, 상기 표면층은 10㎛ 미만의 두께를 지니고,
상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
151. 조성물로서,
비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체, 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 벤조에이트 용매를 포함하며,
상기 생분해성 중합체는 폴리락트산 또는 폴리(락트산-코-글라이콜산)이고,
상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고, 상기 불용성의 유익제는 유익제, 아연 및 프로타민을 포함하며,
상기 조성물은 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수 내로 주입 후에 액체 코어를 둘러싸는 표면층을 형성하되, 상기 표면층은 10㎛ 미만의 두께를 지니는 것인 조성물.
152. 조성물을 제조하는 방법으로서,
생분해성 중합체와 소수성 용매를 배합하여 비히클을 형성하는 단계; 및
상기 비히클 중에 불용성의 유익제 복합체를 분산시킴으로써, 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 조성물을 제공하는 단계를 포함하되,
상기 생분해성 중합체는 상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 포함되고, 상기 소수성 용매는 상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 포함되며;
상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고, 상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 방법.
153. 상기 중합체는 상기 비히클의 약 10중량% 내지 약 25중량%의 양으로 포함되는 것인, 상기 152항의 방법.
154. 상기 중합체는 상기 비히클의 약 15중량% 내지 약 20중량%의 양으로 포함되는 것인, 상기 153항의 방법.
155. 상기 소수성 용매는 상기 비히클의 약 90% 내지 약 75중량%의 양으로 포함되는 것인, 상기 152항 내지 154항 중 어느 한 항의 방법.
156. 상기 소수성 용매는 상기 비히클의 약 85% 내지 약 80중량%의 양으로 포함되는 것인, 상기 155항의 방법.
157. 상기 소수성 용매는 2종 이상의 소수성 용매의 조합인 것인, 상기 152항 내지 156항 중 어느 한 항의 방법.
158. 상기 조성물은 25℃에서 1,000센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 것인, 상기 152항 내지 157항 중 어느 한 항의 방법.
159. 상기 조성물은 25℃에서 500센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 것인, 상기 158항의 방법.
160. 상기 조성물은 25℃에서 100센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 것인, 상기 159항의 방법.
161. 상기 비히클은 1주일의 기간 동안 37℃에서 유지된 경우 그리고 상기 1주일의 기간 동안의 임의의 시점에서 측정된 경우 상기 1주일의 기간 동안 한 차수 크기보다 크게 이탈되지 않는 제로 전단 점도를 유지하고, 상기 제로 전단 점도는 pH 7.4의 인산완충식염수(PBS) 100㎖에 상기 비히클 1㎖의 주입 후 37℃의 온도에서 유지되는 것인, 상기 152항 내지 160항 중 어느 한 항의 조성물.
162. 상기 조성물 0.8㎖가 21게이지의 0.5인치 바늘이 장착된 1㎖ 주사기 내에 25℃에서 놓이고 10 파운드(lbs)의 힘이 가해진 경우, 상기 조성물의 적어도 0.5㎖가 상기 주사기로부터 25초 미만에 방출되는 것인, 상기 152항 내지 160항 중 어느 한 항의 방법.
163. 상기 시간 기간은 10초 미만인 것인, 상기 162항의 방법.
164. 상기 시간 기간은 5초 미만인 것인, 상기 163항의 방법.
165. 상기 조성물은 바늘없는 인젝터를 이용해서 주입될 수 있는 것인, 상기 152항 내지 164항 중 어느 한 항의 방법.
166. 상기 생분해성 중합체는 폴리-락타이드, 폴리-글라이콜라이드, 폴리-카프로락톤, 및 이들의 공중합체 및 삼량체로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 165항 중 어느 한 항의 방법.
167. 상기 생분해성 중합체는 삼량체인 것인, 상기 152항 내지 166항 중 어느 한 항의 방법.
168. 상기 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA)을 포함하는 것인, 상기 152항 내지 166항 중 어느 한 항의 방법.
169. 상기 PLA는 이온화가능한 말단기인 것인, 상기 168항의 방법.
170. 상기 이온화가능한 말단기는 산 말단기인 것인, 상기 169항의 방법.
171. 상기 PLA는 비이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 상기 168항의 방법.
172. 상기 비이온화가능한 말단기는 하이드록실과 에스터 중 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 171항의 방법.
173. 상기 생분해성 중합체는 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA)을 포함하는 것인, 상기 152항 내지 166항 중 어느 한 항의 방법.
174. 상기 PLGA는 이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 상기 173항의 방법.
175. 상기 이온화가능한 말단기는 산 말단기인 것인, 상기 174항의 방법.
176. 상기 PLGA는 비이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 상기 173항의 방법.
177. 상기 비이온화가능한 말단기는 하이드록실과 에스터 중 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 176항의 방법.
178. 상기 생분해성 중합체는 하이드록시카프로산-글라이콜산-락트산 삼량체를 포함하는 것인, 상기 152항의 방법.
179. 상기 소수성 용매는 25℃에서 5중량% 이하의 수중 용해도를 지니는 것인, 상기 152항 내지 156항 중 어느 한 항의 방법.
180. 상기 소수성 용매는 25℃에서 1중량% 이하의 수중 용해도를 지니는 것인, 상기 179항의 방법.
181. 상기 소수성 용매 중의 수 용해도는 25℃에서 10중량% 이하인 것인, 상기 152항 내지 156항 중 어느 한 항의 방법.
182. 상기 소수성 용매 중의 수 용해도는 25℃에서 5중량% 이하인 것인, 상기 181항의 방법.
183. 상기 소수성 용매 중의 수 용해도는 25℃에서 1중량% 이하인 것인, 상기 182항의 방법.
184. 상기 조성물은 친수성 용매가 없는 것인, 상기 152항 내지 183항 중 어느 한 항의 방법.
185. 상기 소수성 용매는 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 아이소프로필 벤조에이트, 뷰틸 벤조에이트, 아이소뷰틸 벤조에이트, sec-뷰틸 벤조에이트, tert-뷰틸 벤조에이트, 아이소아밀 벤조에이트, 벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 184항 중 어느 한 항의 방법.
186. 상기 소수성 용매는 벤질 알코올인 것인, 상기 152항 내지 185항 중 어느 한 항의 방법.
187. 상기 소수성 용매는 트라이에틸 시트레이트인 것인, 상기 152항 내지 185항 중 어느 한 항의 방법.
188. 상기 소수성 용매는 벤질 벤조에이트인 것인, 상기 152항 내지 185항 중 어느 한 항의 방법.
189. 상기 조성물은 적어도 1종의 추가 용매를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 188항 중 어느 한 항의 방법.
190. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 벤질 알코올인 것인, 상기 189항의 방법.
191. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 트라이아세틴인 것인, 상기 189항의 방법.
192. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 에틸 락테이트인 것인, 상기 189항의 방법.
193. 상기 적어도 1종의 추가 용매는 에탄올인 것인, 상기 189항의 방법.
194. 상기 불용성의 유익제 복합체는 전하-중성화된 것인, 상기 152항 내지 193항 중 어느 한 항의 방법.
195. 상기 불용성의 유익제 복합체는 프로타민을 포함하는 것인, 상기 152항 내지 194항 중 어느 한 항의 방법.
196. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제의 2가 금속염을 포함하는 것인, 상기 152항 내지 195항 중 어느 한 항의 방법.
197. 상기 2가 금속은 Zn2+, Mg2+ 및 Ca2+로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 196항의 방법.
198. 상기 불용성의 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염과 프로타민을 포함하는 것인, 상기 152항 내지 197항 중 어느 한 항의 방법.
199. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 양이온성 제제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 195항 중 어느 한 항의 방법.
200. 상기 양이온성 제제는 폴리-라이신, 폴리-아르기닌 및 폴리믹신으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 199항의 방법.
201. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 음이온성 제제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 195항 중 어느 한 항의 방법.
202. 상기 음이온성 제제는 카복시-메틸-셀룰로스(CMC), 폴리-아데노신 및 폴리-티민으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 201항의 방법.
203. 상기 음이온성 제제는 적어도 10량체 폴리-아데노신 또는 폴리-티민인 것인, 상기 201항의 방법.
204. 상기 음이온성 제제는 적어도 20량체 폴리-아데노신 또는 폴리-티민인 것인, 상기 203항의 방법.
205. 상기 음이온성 제제는 적어도 150량체 폴리-아데노신 또는 폴리-티민인 것인, 상기 204항의 방법.
206. 상기 음이온성 제제는 적어도 1500량체 폴리-티민인 것인, 상기 205항의 방법.
207. 상기 조성물은 메티오닌을 포함하는 것인, 상기 152항 내지 206항 중 어느 한 항의 방법.
208. 약 1㎛ 내지 약 400㎛ 범위의 크기를 지니는 입자의 형태로 상기 비히클 중에 상기 불용성의 유익제 복합체를 분산시키는 단계를 포함하는, 상기 152항 내지 207항 중 어느 한 항의 방법.
209. 상기 불용성의 유익제 복합체는 약 1㎛ 내지 약 10㎛ 범위의 크기를 지니는 입자의 형태로 상기 비히클 중에 분산되는 것인, 상기 208항의 방법.
210. 상기 불용성의 유익제 복합체는 약 10㎛ 내지 약 100㎛ 범위의 크기를 지니는 입자의 형태로 상기 비히클 중에 분산되는 것인, 상기 208항의 방법.
211. 상기 입자를 분무 건조에 의해서 형성하는 단계를 포함하는, 제209항의 방법.
212. 상기 입자를 동결-건조에 의해 형성하는 단계를 포함하는, 상기 208항, 209항 또는 210항 중 어느 한 항의 방법.
213. 상기 비히클의 겉보기 밀도는 상기 입자의 겉보기 밀도의 10% 내인 것인, 상기 208항의 방법.
214. 상기 비히클은 해당 비히클의 약 5중량% 내지 약 20중량%의 양으로 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB)를 더 포함하는 것인, 상기 152항 내지 213항 중 어느 한 항의 방법.
215. 상기 비히클은 해당 비히클의 약 6중량% 내지 약 10중량%의 양으로 SAIB를 포함하는 것인, 상기 214항의 방법.
216. 상기 비히클은 SAIB 약 5% 내지 약 10%, 상기 소수성 용매 약 70% 내지 약 75% 및 상기 생분해성 중합체 약 15% 내지 약 25%를 포함하되, 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 215항의 방법.
217. 상기 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염을 포함하는 것인, 상기 216항의 방법.
218. 상기 비히클은 SAIB 약 5% 내지 약 10%, 벤질 벤조에이트 약 65% 내지 약 70%, 에탄올 약 3% 내지 약 7% 및 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA) 약 15% 내지 약 25%를 포함하되, 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 215항의 방법.
219. 상기 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염을 포함하는 것인, 상기 218항의 방법.
220. 상기 비히클은 SAIB 약 15% 내지 약 25%, 벤질 벤조에이트 약 55% 내지 약 65%, 벤질 알코올 약 5% 내지 약 15% 및 폴리락트산(PLA) 약 5% 내지 약 15%를 포함하되, 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 214항의 방법.
221. 상기 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염을 포함하는 것인, 상기 220항의 방법.
222. 상기 비히클은 벤질 벤조에이트 약 65% 내지 약 75%, 벤질 알코올 약 5% 내지 약 15% 및 폴리락트산(PLA) 약 15% 내지 약 25%를 포함하되, 각 %는 상기 비히클의 중량%인 것인, 상기 152항의 방법.
223. 상기 유익제 복합체는 프로타민을 포함하는 것인, 상기 222항의 방법.
224. 상기 유익제 복합체는 상기 유익제의 Zn2+ 염을 포함하는 것인, 상기 223항의 방법.
225. 상기 불용성의 유익제 복합체의 양은 상기 조성물의 약 1중량% 내지 약 50중량%의 범위인 것인, 상기 152항의 방법.
226. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하되, 상기 유익제와 프로타민의 몰비는 대략 1:0.1 내지 0.5인 것인, 상기 152항 내지 225항 중 어느 한 항의 방법.
227. 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제, 아연 및 프로타민을 포함하되, 상기 유익제, 아연 및 프로타민의 몰비는 대략 1:0.4 내지 2:0.1 내지 0.5인 것인, 상기 152항 내지 198항 중 어느 한 항의 방법.
228. 상기 불용성의 유익제 복합체는 단백질, 펩타이드, 핵산, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 및 이들의 전구체, 유도체, 프로드러그 및 유사체로터 선택된 적어도 1종의 유익제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 227항 중 어느 한 항의 방법.
229. 상기 불용성의 유익제 복합체는 단백질을 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 228항 중 어느 한 항의 방법.
230. 상기 단백질은 IFNα2a 또는 재조합 인간 rhIFNα2a인 것인, 상기 229항의 방법.
231. 상기 단백질은 성장 호르몬인 것인, 상기 229항의 방법.
232. 상기 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH) 또는 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)인 것인, 상기 231항의 방법.
233. 상기 불용성의 유익제 복합체는 항체 혹은 그의 단편을 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 227항 중 어느 한 항의 방법.
234. 상기 항체는 단클론성 항체 또는 그의 단편인 것인, 상기 233항의 방법.
235. 상기 단클론성 항체는 아달리무맙(adalimumab)인 것인, 상기 234항의 방법.
236. 상기 단클론성 항체는 베바시주맙(bevacizumab)인 것인, 상기 234항의 방법.
237. 상기 단클론성 항체는 인플릭시맙(infliximab)인 것인, 상기 234항의 방법.
238. 상기 불용성의 유익제 복합체는 펩타이드를 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 228항 중 어느 한 항의 방법.
239. 상기 펩타이드는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 또는 그의 유사체인 것인, 상기 238항의 방법.
240. 상기 펩타이드는 엑세나타이드인 것인, 상기 238항의 방법.
241. 상기 불용성의 유익제 복합체는 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 또는 이들의 유사체를 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 228항 중 어느 한 항의 방법.
242. 상기 불용성의 유익제 복합체는 뉴클레오사이드 유사체를 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 241항의 방법.
243. 상기 뉴클레오사이드 유사체는 아자시티딘인 것인, 상기 242항의 방법.
244. 상기 불용성의 유익제 복합체는 저분자량 화합물을 포함하는 유익제를 포함하는 것인, 상기 152항 내지 227항 중 어느 한 항의 방법.
245. 상기 저분자량 화합물은 항신생물제를 포함하는 것인, 상기 244항의 방법.
246. 상기 항신생물제는 보르테조밉인 것인, 상기 245항의 방법.
247. 유익제를 대상체에게 투여하는 방법으로서,
조성물을 주입을 통하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
상기 조성물은
비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체를 및 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하는 단상 비히클; 및
상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하며,
상기 조성물은 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니고, 에멀전은 아닌 것인 방법.
248. 상기 조성물의 투여 후, 상기 유익제는 약물 단독의 투여 또는 상기 소수성 용매 단독 중의 상기 약물의 투여에 비해서 연장된 시간 기간 동안 상기 대상체의 혈장에 검출가능한 수준으로 존재하는 것인, 상기 247항의 방법.
249. 상기 조성물은 21 게이지 또는 그 이하의 바늘을 이용해서 상기 대상체에게 투여되는 것인, 상기 247항 또는 248항의 방법.
250. 상기 조성물은 21 내지 27 게이지 바늘을 이용해서 상기 대상체에게 투여되는 것인, 상기 247항 내지 249항 중 어느 한 항의 방법.
251. 상기 조성물은 바늘없는 인젝터를 이용해서 상기 대상체에게 투여되는 것인, 상기 247항의 방법.
252. 상기 조성물의 투여 후, 상기 유익제의 생체내 평균 체류 시간(MRT)은 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 크되, MRT용매는 소수성 용매 단독 중의 유익제에 대한 MRT이고, ΔMRT복합체는, 중합체의 부재 하에, 상기 불용성의 유익제 복합체로 인한 MRT의 변화량이며, ΔMRT중합체는, 상기 유익제의 복합체화의 부재 하에, 상기 중합체로 인한 MRT의 변화량인 것인, 상기 247항 내지 251항 중 어느 한 항의 방법.
253. 상기 유익제의 MRT는 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 10배 이상까지 큰 것인, 상기 252항의 방법.
254. 주입가능한 조성물로서,
- 비히클; 및
- 유익제를 포함하는 고체 복합제를 포함하되,
상기 비히클은
- 상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
- 상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 액체 소수성 용매를 포함하며,
상기 복합체는 상기 비히클 내에 불용성이고 상기 비히클 내에 분산되는 것인 주입가능한 조성물.
255. 상기 유익제 복합체는 중합체성 양이온성 복합체화제 또는 중합체성 음이온성 복합체화제를 포함하는 것인, 상기 254항의 주입가능한 조성물.
256. - 상기 중합체성 양이온성 복합체화제는 프로타민, 폴리라이신, 폴리아르기닌 및 폴리믹신으로부터 선택되거나; 또는
- 상기 중합체성 음이온성 복합체화제는 카복시메틸셀룰로스, 폴리아데노신 및 폴리티민으로부터 선택되는 것인, 상기 255항의 주입가능한 조성물.
257. 상기 생분해성 중합체는 폴리-락타이드, 폴리-글라이콜라이드, 폴리-카프로락톤, 및 이들의 공중합체 및 삼량체로부터 선택되는 것인, 상기 254항 내지 256항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
258. 상기 소수성 용매는 벤질 알코올, 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 아이소프로필 벤조에이트, 뷰틸 벤조에이트, 아이소뷰틸 벤조에이트, sec-뷰틸 벤조에이트, tert-뷰틸 벤조에이트, 아이소아밀 벤조에이트, 벤질 벤조에이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것인, 상기 254항 내지 257항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
259. 상기 조성물은 이하의 (A) 및 (B) 중 적어도 하나를 충족시키는 것인, 상기 254항 내지 258항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물:
(A) 상기 조성물이 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지님; 및
(B) 상기 조성물 0.8㎖가 21게이지의 0.5인치 바늘이 장착된 1㎖ 주사기 내에 25℃에서 놓이고 10 파운드(lbs)의 힘이 가해진 경우, 상기 조성물의 적어도 0.5㎖가 상기 주사기로부터 25초 미만에 방출되는 것.
260. 상기 조성물은 이하의 (C) 및 (D) 중 적어도 하나를 충족시키는 것인, 상기 254항 내지 259항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물:
(C) 상기 불용성의 유익제 복합체가 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지님; 및
(D) 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎이 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수의 테스트 용액 1㎖ 중에 24시간 동안 분산되어 정치된 경우, 상기 테스트 용액 중에 용해된 상기 유익제의 양은 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎ 중 상기 유익제의 50% 미만인 것.
261. 비히클; 및
유익제를 포함하는 고체 복합체를 포함하되,
상기 비히클은
상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하고 폴리-락타이드 및 폴리(락트산-코-글라이콜산)으로부터 선택된 것인 생분해성 중합체; 및
상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하고 벤질 벤조에이트를 포함하는 액체 소수성 용매를 포함하며;
상기 복합체는 상기 비히클 내에 불용성이고 상기 비히클 중에 분산되며, 상기 복합체는 프로타민을 포함하는 것인, 상기 254항 내지 260항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
262. 상기 유익제 복합체는 2가 금속 또는 그의 염을 포함하는 것인, 상기 254항 내지 261항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
263. 상기 2가 금속은 Zn2+, Mg2+ 및 Ca2+로부터 선택되는 것인, 상기 262항의 주입가능한 조성물.
264. 상기 유익제 복합체는 전하-중성 입자의 형태인 것인, 상기 254항 내지 263항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
265. 상기 생분해성 중합체는 이온화가능한 말단기를 포함하는 것인, 상기 254항 내지 264항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
266. 상기 조성물은 에멀전 또는 겔이 아닌 것인, 상기 254항 내지 265항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
267. 상기 유익제는 펩타이드인 것인, 상기 254항 내지 266항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
268. 상기 유익제는 성장 호르몬인 것인, 상기 254항 내지 266항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
269. 인간 또는 동물 신체의 요법에 의한 치료 방법에서 이용하기 위한, 상기 254항 내지 268항 중 어느 한 항의 주입가능한 조성물.
270. 주입가능한 조성물을 제조하는 방법으로서,
생분해성 중합체와 액체 소수성 용매를 배합하여 비히클을 형성하는 단계; 및
상기 비히클 중에 고체 복합체를 분산시키는 단계를 포함하되,
상기 비히클은 해당 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양의 생분해성 중합체 및 상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양의 액체 소수성 용매를 포함하며,
상기 복합체는 유익제를 포함하며, 상기 복합체는 상기 비히클 중에 불용성인 것인 방법.
271. 상기 270항에 규정된 방법에 의해서 얻어질 수 있는 주입가능한 조성물.
272. 복합체를 제조하는 방법으로서,
단백질과 펩타이드 중 적어도 1종을 8보다 큰 pH에서 양이온성 복합체화제와 접촉시켜 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
273. 상기 양이온성 복합체화제는 프로타민, 폴리-라이신, 폴리-아르기닌 및 폴리믹신으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 272항의 방법.
274. 복합체를 제조하는 방법으로서, 단백질과 펩타이드 중 적어도 1종을 3 미만의 pH에서 음이온성 복합체화제와 접촉시켜 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
275. 상기 음이온성 복합체화제는 카복시-메틸-셀룰로스, 폴리-아데노신 및 폴리-티민으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인, 상기 274항의 방법.
본 발명은 복수의 비제한적인 도면을 참조하여, 후술하는 본 발명의 설명에 있어서 더욱 상세히 설명된다:
도 1은 본 명세서에 개시된 바와 같은 주입가능한 생분해성 약물 전달 데포를 비롯한, 주입가능한 데포 조성물을 이용해서 행해진 생체내 실험(스프라그 돌리 래트(Sprague-Dawley rat))에 대한 용량 정규화된 군 평균 rhGH 혈청 프로파일을 도시한 그래프;
도 2는 6가지 약물 전달 데포 테스트 군의 각각에 대해서 6마리의 동물의 각각에 대한 시간 경과에 따라서 플롯팅한 혈청 rhGH 농도의 그래프: 수성 용액 중 비복합체화된 rhGH(위쪽 좌측), 수성 매질 중에 현탁된 rhGH-프로타민 복합체(위쪽 중간), 벤질 벤조에이트(BB) 중 rhGH-프로타민 복합체(위쪽 우측), 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB):BB 비히클 중 rhGH-프로타민 복합체(아래쪽 좌측), BB:폴리 락트산(PLA) 비히클 중 rhGH-프로타민 복합체(아래쪽 중간) 및 SAIB:BB:PLA 비히클 중 rhGH-프로타민 복합체(아래쪽 우측);
도 3은 SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중 1% 수크로스(w/w) 및 프로타민-아연(분무 건조)을 지니는 2.5㎎/㎖ IFNα2a 제형의 피하 주입 후 96시간 기간에 걸친 개별의 래트에서의 IFN-α2a 혈청 농도를 도시한 그래프. IFN-α2a 유익제는 아연 및 프로타민을 지니는 유익제 복합체로서 제공된다;
도 4는 SAIB/BB/PLGA(8:72:20, % w/w) 비히클 중 1% 수크로스(w/w) 및 프로타민-아연(분무 건조)을 지니는 2.5㎎/㎖ IFNα2a 제형의 피하 주입 후 96시간 기간에 걸친 개별의 래트에서의 IFN-α2a 혈청 농도를 도시한 그래프. IFN-α2a 유익제는 아연 및 프로타민을 지니는 유익제 복합체로서 제공된다;
도 5는 도 3 및 도 4에서 언급된 제형에 대한 시간 경과에 따른 평균 혈정 농도를 도시한 그래프;
도 6은 SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중 1% 수크로스를 지니는 20㎎/㎖ IFNα2a-프로타민(1:0.3 m/m) 제형의 50㎕ SC 볼루스(bolus) 후의 시간 경과에 따른 개별의 래트에서의 IFNα2a 혈청 농도를 도시한 그래프. 혈청 농도는 효소결합 면역흡착 측정법(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay: ELISA)을 통해 결정되었다;
도 7은 SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중 20㎎/㎖ IFNα2a, 1% CMC, 1% 수크로스로 이루어진 50㎕ SC 볼루스 후의 시간 경과에 따른 개별의 래트에서의 IFNα2a 혈청 농도를 도시한 그래프. 혈청 농도는 ELISA를 통해서 결정되었다. IFN-α2a 유익제는 카복시 메틸 셀룰로스(CMC)를 지니는 유익제 복합체로서 제공된다.
도 8은 SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중 수크로스를 지니는 40㎎/㎖ IFNα2a-프로타민 제형을 이용하여 2㎎/㎏ 투약 후의 시간 경과에 따른 개별의 영장류에서의 IFNα2a 혈청 농도를 도시한 그래프;
도 9는 SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중 수크로스를 지니는 40㎎/㎖ IFNα2a-CMC 제형을 이용하여 2㎎/㎏ 투약 후의 시간 경과에 따른 개별의 영장류에서의 IFNα2a 혈청 농도를 도시한 그래프;
도 10은 도 8 및 도 9에 언급된 제형에 대한 ELISA 및 항바이러스 분석평가법(Anti-Viral Assay: AVA)에 의해 결정된 바와 같은 시간 경과에 따른 평균 IFNα2a 혈청 농도를 도시한 그래프;
도 11은 영장류 내에 전달된 뉴클레오사이드 유사체 프로드러그에 대한 시간 경과에 따른 평균 혈청 농도를 도시한 그래프;
도 12는 도 11의 뉴클레오사이드 유사체 프로드러그의 활성 대사산물에 대한 시간 경과에 따른 평균 혈청 농도를 도시한 그래프;
도 13은 미니피그 내에 전달된 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 유사체에 대한 등가 용량 혈장 프로파일을 도시한 그래프;
도 14는 각 BB:중합체(80:20) 비히클 중에 분산된 유리 단백질을 함유하는 데포로부터 전달된(A) 및 각종 BB:중합체(80:20) 비히클 중에 분산된 rhGH:프로타민 복합체를 함유하는 데포로부터 전달된(B) rhGH에 대한 래트에서의 평균 혈청 프로파일을 도시한 그래프;
도 15(패널 A 내지 E)는 도 14에 도시된 제형에 대한 유리 rhGH 대 복합체화된 rhGH를 지니는 제형 내의 혈청 프로파일의 비교를 도시한 그래프;
도 16은 락테이트-개시된 PLA, 15.1kDa, 또는 도데칸올-개시된 PLA, 13.9kDa을 함유하는 비히클에서 테스트된 3개의 rhGH 복합체에 대한 결과 및 복합체화되지 않은(유리) rhGH 제형과의 비교 결과를 도시한 그래프. (A) BB 중의 rhGH의 모든 형태, (B) BB:락테이트-개시된-PLA 80:20 중의 rhGH의 모든 형태, (C) BB:도데칸올-개시된 PLA 80:20 중의 rhGH의 모든 형태;
도 17은 도 16에 기술된 각 제형에 대한 평균 체류 시간(MRT)를 도시한 그래프;
도 18은 실시예 11 및 12에 대해서 MRT에 대한 중합체-복합체 상호작용의 부분적 기여(fractional contribution)를 도시한 도면;
도 19는 SAIB/BB/PLA 비히클 중 클라우드 형성(cloud formation)(즉, 탁함의 형성) 개시의 사진. 23 G 통상의 바늘이 SAIB/BB/PLA(LA-개시된)(8:72:20) 비히클 대략 0.5㎖를 pH 7.4 및 37℃의 PBS 완충제 내로 주입하는데 이용되었다. 주입 개시 후 약 10초에 첫번째 사진을 촬영하였다.
도 20은 0.5㎖ 주입 완료 후 약 60초에 촬영한 도 19에 기술된 비히클의 두번째 사진;
도 21은 37℃에서 시간 경과에 따른 클라우드 형성 비히클 제형의 점도 안정성을 도시한 그래프. 점도는 이하의 비히클 제형: SAIB/BB/PLA(8/72/20), SAIB/BB/BA/PLA(20/60/10/10), SAIB/BB/EtOH/PLGA 65:35(8/67/5/20), BB/BA/PLA(70/10/20)에 대해 특성규명된다.
도 22는 도 21에 기술된 비히클 제형에 대한 온도의 함수로서의 점도 안정성을 도시한 그래프;
도 23은 실시예 19 및 20에서 확인된 처리 조건의 각각에 대한 시간 경과에 따른 평균 혈청 농도를 도시한 그래프;
도 24는 BA:dd-PLGA 및 BA:ga-PLGA 비히클에 대한 평균 용량-정규화된 rhGH 혈청 프로파일을 도시한 그래프;
도 25는 EB:dd-PLGA 및 EB:ga-PLGA 비히클에 대한 평균 용량-정규화된 rhGH 혈청 프로파일을 도시한 그래프;
도 26 및 도 27은 5일까지의 hGH의 제어된 전달 동안 상이한 복합체화제로부터의 hGH의 용해속도를 도시한 그래프;
도 28은 각종 hGH 분말 제형에 대한 시간 경과에 따른 누적 용해 %를 도시한 그래프
도 29는 이하의 제형: SAIB/BB/la-PLA(8/72/20) 중 엑세나타이드:프로타민 1:2(m/m), 동결건조된, 9.5㎎ 용량 및 SAIB/BB/la-PLA(8/72/20) 메티오닌 및 폴리솔베이트 80 중 엑세나타이드:프로타민 1:2(m/m), 분무 건조된, 9.5㎎ 용량에서의 펩타이드 유익제(엑세나타이드)에 대한 시간 경과에 따른 혈청 농도를 도시한 그래프;
도 30은 전하-중성화된 펩타이드 또는 Zn2+ 및 프로타민을 포함하는 단백질 유익제 복합체를 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 일 실시형태의 묘사도.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "불용성 성분"이란 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같은 불용성의 유익제 및/또는 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 성분을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "불용성 유익제"란 용어는 완전히 혹은 실질적으로 불용성인 유익제를 지칭한다. 이 맥락에서 이용되는 바와 같은 "실질적으로 불용성"이란 용어는, 유익제의 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5%가 25℃에서 비히클 중에서 불용성인 것을 의미한다. 즉, 불용성의 유익제는 비히클 중에 분산될 수 있지만 비히클 중에 상당히 용해되지 않는 유익제이다. 불용성의 유익제는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비히클 조성물 중에 실질적으로 불용성인 분자를 포함할 수 있다. 불용성의 유익제는, 예를 들어, 25℃에서 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니는 유익제를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "불용성 유익제 복합체"란 용어는 비히클 중에 완전히 혹은 실질적으로 불용성인 유익제 복합체를 지칭한다. 이 맥락에서 이용되는 바와 같은 "실질적으로 불용성"이란 용어는 유익제 복합체의 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5%가 25℃에서 비히클 중에 불용성인 것을 의미한다. 예를 들어, 불용성의 유익제 복합체는, 비히클 중에 분산될 수 있지만, 비히클에 상당히 용해되지 않는 복합체이다. 불용성의 유익제 복합체는, 예컨대, 전하-중성화된 복합체를 포함할 수 있다. 불용성의 유익제 복합체는, 예를 들어, 25℃에서 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니는 유익제를 포함한다.
"전하-중성화된 복합체"란, 본 명세서에서, 순 전하를 지니지 않거나 실질적으로 순 전하를 지니지 않는, 유익제와, 연관된 분자, 금속, 상대 이온 등 간의 비공유 전하기반 상호작용의 결과로서 형성된 복합체를 지칭하는데 이용된다. 이 정의에는, 유익제의 염을 비롯한 전하 중성화된 유익제가 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비히클"이란 용어는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 유익제의 부재 하에 생분해성 중합체와 소수성 용매를 포함하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "제로 전단 점도"란 용어는 제로 전단 속도에서의 점도를 의미한다. 당업자라면 플레이트 및 콘 점도계(plate and cone viscometer)(예컨대, 브룩필드 모델(Brookfield model) DV-III + (LV))를 이용해서 저전단속도(예컨대, 1 sec(초)-1 내지 7초-1 부근)에서 점도를 측정하고 나서 관심 대상 온도에서 제로의 전단 속도에 대해서 점도 대 전단 속도의 플롯을 외삽함으로써 제로 전단 점도를 결정할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "유화"란 용어는, 연속상과 분산상을 포함하는 둘 이상의 비혼화성 액체의 안정한 혼합을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "유화제"란 용어는 본 명세서에 기재된 바와 같은 생분해성 조성물 내에 포함된 경우 에멀전을 형성하는 경향이 있는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "유익제"란 용어는, 대상체, 예컨대, 인간 또는 비인간(즉, 인간이 아닌) 동물에게 단독으로 혹은 기타 활성 혹은 불활성 성분과 조합하여 투여 시 목적으로 하는 약리학적 효과를 제공하는 제제, 예컨대, 단백질, 펩타이드, 핵산(뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 및 이들의 유사체를 포함함) 또는 소분자 약물을 의미한다. 상기 정의에는 유익제의 전구체, 유도체, 유사체 및 프로드러그가 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비수성"이란 용어는, 실질적으로 물이 첨가되지 않은 물질을 지칭한다. 비수성 조성물은 약 5중량% 미만, 예컨대, 약 2중량% 미만. 약 1중량% 미만, 0.5중량% 미만, 또는 0.1중량% 미만의 물 함량을 지닌다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "버스트 효과" 및 "버스트"란 용어는 후속의 비교적 안정적으로 제어된 방출 기간과는 구별될 수 있는 조성물의 투여 후의 조성물로부터의 유익제의 신속한 초기 방출을 의미하기 위하여 호환적으로 이용된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "주사가능한"이란 용어는, 주입 전에 용기로부터의 운반 중에 피하 주사바늘을 통해서 용이하게 통과되는 조성물의 능력을 기술한다. 주사가능성은, 예를 들어, 기지의 양의 조성물을 주사기와 바늘을 통하여 단위 시간 당 이동시키는데 요구되는 힘을 측정함으로써 정량화될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "주입가능성"이란 용어는 주입 동안 조성물의 성능을 지칭하며, 주입, 흐름 균일성, 흡입량 및 막힘 없음 등과 같은 인자를 포함한다. 주입가능성은, 예컨대, 기지의 양의 조성물을 주사기와 바늘을 통해서 단위 시간 당 이동시키는데 요구되는 힘을 측정함으로써 정량화될 수 있다.
본 명세서에서 호환가능하게 이용되는 "폴리펩타이드" 및 "단백질"이란 용어는, 암호화된 및 암호화되지 않은 아미노산을 지니는 폴리펩타이드를 포함할 수 있는 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태, 화학적으로 혹은 생화학적으로 변성되거나 유도체화된 아미노산, 및 변성된 펩타이드 골격를 지칭한다. 이 용어는, N-말단 메티오닌 잔기를 지니거나 지니지 않는, 이종(heterologous) 및 천연(native) 리더 서열을 지니는 융합인, 이종 아미노산 서열을 지니는 융합 단백질; 면역학적으로 표지화된 단백질; 검출가능한 유합 파트너를 지니는 융합 단백질, 예컨대, 형광 단백질, β-갈락토시다제, 루시페라제 등을 융합 파트너로서 포함하는 융합 단백질 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 융합 단백질을 포함한다.
"핵산", "핵산 분자", "올리고뉴클레오타이드" 및 "폴리뉴클레오타이드"란 용어는 호환가능하게 이용되며, 임의의 길이의 뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드 혹은 리보뉴클레오타이드의 중합체 형태 또는 두 천연형 핵산의 것과 유사한 서열 특정 방식으로 천연형 핵산과 혼성화가능한, 예컨대, 왓슨-크릭 염기 짝짖기 상호작용에 관여할 수 있는 합성적으로 생성된 화합물을 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 3차원 구조를 지닐 수 있고, 기지의 혹은 미지의 임의의 기능을 수행할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드의 비제한적인 예는 유전자, 유전자 단편, 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 운반 RNA, 리보솜 RNA, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 제어 영역, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머를 포함한다.
"속도 제어 클라우드"(rate controlling cloud), "속도 제어 필름" 및 "속도 제어 표면층"이란 용어는, 본 명세서에서, 실질적으로 액체 코어를 둘러싸 수성 환경에 대한 제형의 실질적으로 액체 코어로부터 유익제에 대한 방출 속도 제어 효과를 지니는, 수성 환경 및 제형 표면에서 형성된 제형의 속도 제어 요소를 지칭하는데 이용된다. 상 역전, 상 분리 혹은 수성 환경에서의 겔화 과정에 의해 형성된 중합체 기질과 달리, 속도 제어 클라우드 혹은 필름은 상당한 물리적 강도 혹은 기계적 구조를 지니지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "생체이용가능성"(bioavailability)이란 투여 후 전신 순환으로 진입하는 유익제 용량의 부분을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "평균 체류 시간(MRT)"이란, 주어진 용량의 분자가 신체 내에 존재하는 평균 총 시간을 지칭하되, 제1 순간 곡선 하 면적(area under the first moment curve: AUMC)/곡선 하 면적(area under the curve: AUC)으로서 계산될 수 있으며, 여기서
Figure pct00001
및
Figure pct00002
식 중, C p (t) 는 시간의 함수로서의 혈장(또는 혈청 또는 혈액) 농도이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "겔"이란 용어는 비교적 작은, 예를 들어, 1 미만 혹은 1과 동일한(즉, 1 이하의) G"/G'비를 지니는 조성물을 지칭하며, 여기서 G" = 손실 모듈러스(loss modulus), G' = 저장 모듈러스(storage modulus)이다. 역으로, "비겔"(non-gel), "겔이 아닌" 등의 용어는 비교적 큰 G"/G'비, 예컨대, 10보다 크거나 10과 동일한(즉, 10 이상인) G"/G'비를 지니는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "겔화" 및 "겔 형성" 등의 용어는, 비교적 작은, 예를 들어 1 이하의 G"/G'비(예컨대, 37℃에서 14일의 기간 동안 숙성 후)를 지니는 조성물을 지칭하며, 여기서 G" = 손실 모듈러스이고 G' = 저장 모듈러스이다. 역으로, "비겔화" 및 "겔 형성하지 않는" 등의 용어는 비교적 큰 G"/G'비, 예컨대, 10 이상의 G"/G'비(예컨대, 37℃에서 14일의 기간 동안 숙성 후)를 지니는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "물리적 안정성"은 물리적 변화에 저항하는 재료, 예컨대, 화합물 혹은 복합체의 능력을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "화학적 안정성"은 화학적 변화에 저항하는 재료, 예컨대, 화합물 혹은 복합체의 능력을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "글루카곤-유사-펩타이드-1" 및 "GLP-1"이란 용어는 GLP-1 활성을 지니는 분자를 지칭한다. 당업자라면, 임의의 주어진 모이어티가, 미국 특허 출원 공개 제2010/0210505호(참조로 본 명세서에 병합됨)에 개시된 바와 같은, GLP-1 활성을 지니는지의 여부를 결정할 수 있다. "GLP-1"이란 용어는, 천연 GLP-1(GLP-1(7-37)OH 혹은 GLP-1(7-36)NH2), GLP-1 유사체, GLP-1 유도체, GLP-1 생물학적 활성 단편, 연장된 GLP-1(예를 들어, 국제 특허 공보 제WO 03/058203호(참조로 본 명세서에 병합됨), 특히 여기에 기재된 연장된 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체에 관한 것 참조), WO 2004/093823(참조로 본 명세서에 병합됨)에 기재된 바와 같이 특정 위치에 1개 혹은 2개의 시스테인 잔기를 포함하는 엑센딘(exendin)-4, 엑센딘-4 유사체 및 엑센딘-4 유도체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비히클 성분 혹은 성분들을 특성규명하는데 이용될 경우, "% w/w"는 비히클의 중량%를 지칭하며, 예를 들어, SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w)는 SAIB를 비히클의 8중량%, BB를 비히클의 72중량%로, PLA를 비히클의 20중량%로 포함한다.
본 발명을 더욱 설명하기 전에, 본 발명은, 물론 변화시킬 수 있는 바와 같은, 기재된 특정 실시형태로 제한되지 않는 것임을 이해할 필요가 있다. 또한, 본 명세서에서 이용되는 용어는, 특정 실시형태만을 기술할 목적을 위한 것일 뿐 제한하고자 의도된 것이 아님을 이해해야 한다.
값들의 범위가 제공될 경우, 그 범위 및 기술된 임의의 다른 것의 상한치와 하한치 사이에, 달리 본문에서 명확하게 기술하고 있지 않은 한, 하한치의 단위의 1/10까지의 각 사이에 있는 값 혹은 그 기술된 범위 내의 사이에 있는 값이 본 발명 내에 포함되는 것이 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한치와 하한치는 독립적으로 보다 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한 기술된 범위 내 임의의 구체적으로 배제된 제한을 받는, 본 발명 내에 포함된다. 기술된 범위가 한계치들 중 한쪽 혹은 양쪽을 포함할 경우, 이들 중 한쪽 또는 양쪽을 배제하는 범위가 또한 본 발명 내에 포함된다.
달리 정의되어 있지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 지닌 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사 혹은 등가의 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 혹은 테스트에 이용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에서 언급된 모든 공보는 해당 인용된 공보와 관련된 방법 및/또는 재료를 개시하고 기재하기 위하여 참조로 본 명세서에 병합된다.
단, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 첨부된 특허청구범위에 있어서, 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 기술하고 있지 않는 한 복수의 대상체를 포함하는 점에 유의해야 한다. 이와 같이 해서, 예를 들어, "불용성의 유익제 복합체"는 복수의 이러한 복합체를 포함하고, "주입가능한 데포 조성물"은 1종 이상의 주입가능한 데포 조성물 및 그의 등가물 등을 포함한다. 또, 특허청구범위는 임의의 광학적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 유의해야 한다. 이와 같이, 본 기술은 특허청구범위 요소의 인용과 관련하여 "유일하게", "단독" 등과 같은 그러한 배타적인 용어의 이용 혹은 "부정적인" 제한의 이용을 위한 선행하는 토대를 제공하도록 의도된다.
본 명세서에 논의된 간행물들은 오로지 본 출원의 출원일 전에 그들의 개시내용을 위하여 제공된다. 여기에서는 어떠한 것이라도 본 발명이 이전의 발명에 의해서 그러한 간행물보다 선행하도록 자격이 부여되지 않는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 간행물의 일자는 실제의 간행일과 다를 수 있어 독립적으로 확인되어야 할 필요가 있을 수도 있다.
상세한 설명
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명은, 비히클, 예컨대, 단상 비히클, 및 해당 비히클 중에 분산된 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물, 예컨대, 주입가능한 생분해성 약물 전달 데포 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비히클은 해당 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매(또는 소수성 용매들의 혼합물)을 포함한다. 비히클에 부가해서, 조성물은 비히클 중에 분산된 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 생분해성 조성물은 25℃에서 1,200 센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며 에멀전 혹은 겔이 아니다.
생체적합성-생분해성 중합체
각종 중합체는 생체적합성과 생분해성의 둘 모두가 있다면 본 발명의 조성물에서 이용하는데 적합할 수 있다. 예를 들어, 적합한 중합체는 단독중합체, 블록-공중합체 및 랜덤 공중합체를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 중합체는 선택된 용매 혹은 용매 조합물 중 적어도 약 20중량%, 30중량% 혹은 40중량%의 용해도를 지니는 이들 중합체 혹은 중합체의 조합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적절한 중합체는 친수성 영역과 소수성 영역을 양쪽 모두 지니는 중합체, 예컨대, 소수성 성분과 친수성 성분으로 구성된 AB-형 블록 공중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 당해 중합체의 양친매성 특성의 결과로서 수성 환경에 노출될 경우 마이셀을 형성하는 경향을 지닐 수 있다. 적절한 중합체로는, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 이들을 내포하는 2종 이상의 단량체의 임의의 조합을 포함하는 공중합체, 예컨대, 락타이드, 글라이콜라이드 및 ε-카프로락톤의 삼량체, 및 상기에 기재된 것들의 2종 이상의 임의의 조합을 포함하는 혼합물을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 즉, 적절한 중합체로는 또한, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글라이콜산, 폴리카프로락톤, 이들을 내포하는 2종 이상의 2종 이상의 단량체의 임의의 조합을 포함하는 공중합체, 예컨대, 락트산, 글라이콜산 및 ε-카프로락톤의 삼량체, 및 상기에 기재된 것들의 2종 이상의 임의의 조합을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA), 예컨대, 이온화가능한 말단기(예컨대, 산-말단화된 PLA 내의 산 말단기)를 포함하는 PLA이다. 산 말단기 PLA로는, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 락테이트 개시된 PLA를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, PLA는 비이온화가능한 말단기(예컨대, 에스터 말단화된 PLA 내의 예컨대 에스터 말단기)를 포함한다. 에스터 말단기 PLA로는 본 명세서에 기재된 바와 같은 도데칸올-개시된(dd) PLA를 들 수 있지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, PLA는 dl-PLA이다. 다른 실시형태에 있어서, 생분해성 중합체는 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA), 예컨대, dl-PLGA이다. 몇몇 실시형태에 있어서, PLGA는 이온화가능한 말단기, 예컨대, 산 말단기를 포함한다. 산 말단기 PLGA로는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 글라이콜레이트 개시된(ga) PLGA를 들 수 있지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, PLGA로는 비이온화가능한 말단기, 예컨대, 에스터 말단기를 포함한다. 에스터 말단기 PLGA로는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 도데칸올 개시된 PLGA를 들 수 있지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 중합체가 폴리카프로락톤인 경우, 폴리카프로락톤은 폴리(ε)카프로락톤이다.
생체적합성, 생분해성 중합체는 비히클 중에 해당 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%, 예를 들어, 해당 비히클의 약 6% 내지 약 35%, 약 7% 내지 약 30%, 약 8% 내지 약 27%, 약 9% 내지 약 26%, 약 10% 내지 약 25%, 약 11% 내지 약 24%, 약 12% 내지 약 23%, 약 13% 내지 약 22%, 약 14% 내지 약 21%, 약 15% 내지 약 20%, 약 16% 내지 약 19% 또는 약 17중량%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 중합체는 비히클의 약 20중량%의 양으로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 생체적합성, 생분해성 중합체는 약 2kD 내지 약 20kD, 예컨대, 약 2kD 내지 약 5kD, 약 2kD 내지 약 10kD 또는 약 2kD 내지 약 15kD의 중량 평균 분자량을 지닌다. 추가의 실시형태는 약 5kD 내지 약 15kD, 예컨대, 약 10kD의 중량 평균 분자량을 지니는 생체적합성, 생분해성 중합체를 포함한다.
용매
본 발명의 조성물에서 이용하기에 적합한 소수성 용매는 본 명세서에 기재된 비히클의 중합체 성분을 가용화시킬 수 있는 소수성 용매이다. 소수성 용매는 물에 불용성이거나 실질적으로 불용성인 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 적합한 소수성 용매는 예를 들어, 25℃에서 측정한 바와 같은, 5중량% 미만, 4중량% 미만, 3중량% 미만, 2중량% 미만 혹은 1중량% 미만의 수중 용해도를 지닌다. 적합한 소수성 용매는 또한 25℃에서 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하의 수중 용해도를 지니는 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 적합한 소수성 용매는 25℃에서 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 및 약 1% 내지 약 2%의 수중 용해도를 지닌다. 적합한 소수성 용매는 또한 수중 제한된 용해도를 지니는 용매, 예컨대, 수중 25℃에서 10중량% 미만, 5중량% 미만 또는 1중량% 미만의 용해도를 지니는 용매를 특징으로 할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적합한 소수성 용매는, 비히클의 중합체 성분을 가용화시키고 본 명세서에 기재된 바와 같은 적절한 양의 중합체 성분과 조합될 경우 낮은 점도, 예컨대, 25℃에서 1,200 센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니는 비히클로 되는 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적절한 용매는 벤질 알코올, 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 아이소프로필 벤조에이트, 뷰틸 벤조에이트, 아이소뷰틸 벤조에이트, sec-뷰틸 벤조에이트, tert-뷰틸 벤조에이트, 아이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트를 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아닌 벤조산의 유도체를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 벤질 벤조에이트는 본 발명의 생분해성 전달 조성물에 이용하기 위한 소수성 용매로서 선택된다.
적절한 용매는 이하의 것들 중에서 선택된 단일 용매 혹은 이하의 것들의 2종 이상의 조합이다: 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트 및 에탄올.
용매가 소수성 용매인 경우, 1종 이상의 추가 용매, 예컨대, 1종 이상의 소수성 용매 및/또는 1종 이상의 극성/친수성 용매와 조합하여 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은, 임의의 추가 용매를 포함하는 일 없이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 단일의 소수성 용매를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단일의 소수성 용매는 벤질 벤조에이트, 다른 실시형태에서는 단일의 소수성 용매는 벤질 알코올 이외의 것이다.
용매가 극성/친수성 용매인 경우, 개시된 조성물 중에서 단지 소수성 용매와 조합하여 이용되고, 소수성 용매에 비해서 비교적 적은 양, 예컨대, 비히클의 5중량% 미만(예컨대, 4중량% 미만, 3중량% 미만, 2중량% 미만 혹은 1중량% 미만)으로 존재한다. 예를 들어, 극성/친수성 용매는 비히클의 약 5중량% 내지 약 1중량%(예컨대, 약 4% 내지 약 1%, 약 3% 내지 약 1%, 또는 약 2% 내지 약 1%)의 양으로 비히클 내에 존재할 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 비히클 조성물에 대해서 극성/친수성 용매, 예컨대, 에탄올의 비교적 작은 양의 첨가는 중합체 유형, 분자량 및 개시된 조성물에서 이용될 수 있는 상대적 소수화도/친수화도의 관점에서 중합체의 범위를 넓힐 수 있는 것으로 여겨진다.
소수성 용매(또는 소수성 용매들의 조합)은 비히클 중에 해당 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%, 예를 들어, 해당 비히클의 약 94% 내지 약 61%, 약 93% 내지 약 62%, 약 92% 내지 약 63%, 약 91% 내지 약 64%, 약 90% 내지 약 65%, 약 89% 내지 약 66%, 약 88% 내지 약 67%, 약 87% 내지 약 68%, 약 86% 내지 약 69%, 약 85% 내지 약 70%, 약 84% 내지 약 71%, 약 83% 내지 약 72%, 약 82% 내지 약 73%, 약 81% 내지 약 74%, 약 80% 내지 약 75%, 약 79% 내지 약 76%, 또는 약 78% 내지 약 77중량%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 소수성 용매(또는 소수성 용매들의 조합)은 비히클 중에 해당 비히클의 약 95% 내지 약 90%, 약 95% 내지 약 85%, 약 95% 내지 약 80%, 약 95% 내지 약 75%, 약 95% 내지 약 70%, 약 95% 내지 약 65%, 또는 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 소수성 용매는 비히클의 약 80중량%의 양으로 존재한다. 다른 실시형태에 있어서, 소수성 용매는 비히클의 약 72중량%의 양으로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 생분해성 약물 전달 조성물에는 친수성 용매가 없다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 생분해성 전달 조성물은 틱소트로피제, 예컨대, 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 저급 알칸올을 포함하지 않는다.
유익제
각종 유익제는 본 명세서에 개시된 생분해성 전달 조성물을 이용해서 전달될 수 있다. 전달될 수 있는 유익제의 일반적인 부류로는, 예를 들어, 단백질, 펩타이드, 핵산, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 및 이들의 유사체, 항원, 항체 및 백신뿐만 아니라; 저분자량 화합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제는 비히클 내에 적어도 실질적으로 불용성이며, 예컨대, 비히클 중 10 ㎎/㎖ 미만, 5 ㎎/㎖ 미만, 1 ㎎/㎖ 미만, 0.5 ㎎/㎖ 미만, 0.3 ㎎/㎖ 미만, 0.2 ㎎/㎖ 미만 또는 0.1 ㎎/㎖ 미만의 용해도이다.
본 명세서에 개시된 생분해성 전달 조성물을 이용해서 전달될 수 있는 유익제로는, 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근육, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경작용물질 접합 부위, 내분비 및 호르몬 계통, 면역 계통, 생식기 계통, 골격 계통, 오타코이드 계통(autacoid system), 영양 및 배설 계통, 히스타민 계통 및 중추신경계에 대해 작용하는 제제를 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
적절한 유익제는, 예를 들어, 화학요법제, 후성적 제제(epigenetic agent), 프로테아좀 억제제, 보조 약물, 구토방지제, 식욕자극제, 쇠약억제제(anti-wasting agent) 및 고효능 아편유사제로부터 선택될 수 있다.
적절한 유익제는 또한, 예를 들어, 특히 항신생물제, 심혈관계 약물, 신장약, 위장관약, 류마티스제 및 신경계 약물로부터 선택될 수 있다.
유익제로서의 단백질, 폴리펩타이드 및 펩타이드
개시된 제형에 유용한 단백질은, 예를 들어, 사이토가인 및 기타 수용체 등의 분자뿐만 아니라, 예를 들어, 종양 괴사 인자 알파 및 베타, 그들의 수용체 및 그들의 유도체를 포함하는 사이토카인 혹은 그들의 수용체를 포함하는 키메릭 단백질; 레닌; 성장 호르몬, 예컨대, 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 메티온-인간 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 인간 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자(GRF); 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬; 갑상선 자극 호르몬; 인간 췌장 호르몬 방출 인자; 지단백질; 콜히친; 프롤락틴; 코르티코트로핀; 갑상선친화성 호르몬; 옥시토신; 바소프레신; 소마토스타틴; 리프레신; 판크레오지민; 류프롤라이드; 알파-1-안티트립신; 인슐린 A-사슬; 인슐린 B-사슬; 프로인슐린; 난포 자극 호르몬; 칼시토닌; 황체형성 호르몬; 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH); LHRH 작용제 및 길항제; 글루카곤; 응고 인자, 예컨대, 인자 VIIIC, 인자 IX, 조직 인자, 및 폰빌레브란드 인자; 항응고 인자, 예컨대, 단백질 C; 심방 나트륨이뇨 인자; 폐 계면활성제; 조직-유형 플라스미노겐 활성화인자(t-PA) 이외의 플라스미노겐 활성화인자, 예를 들어 유로키나제; 봄베신; 트롬빈; 조혈제 성장 인자; 엔케팔리나제; RANTES(regulated on activation normally T-cell expressed and secreted); 인간 대식세포 염증성 단백질(MIP-1-알파); 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민; 뮐러관 억제물질; 렐락신 A-사슬; 렐락신 B-사슬; 프로렐락신; 마우스 성선자극호르몬-관련 펩타이드; 융모막 성선자극호르몬; 성선자극호르몬 방출 호르몬; 소 소마트로핀(성장호르몬); 돼지 소마트로핀; 미생물 단백질, 예컨대, 베타-락타마제; DNA분해효소; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자(VEGF); 호르몬 또는 성장 인자용 수용체; 인테그린; 단백질 A 또는 D; 류마티스 인자; 신경친화성 인자, 예컨대, 골 유래 신경친화성 인자(BDNF), 뉴트로핀-3, -4, -5 또는 -6(NT-3, NT-4, NT-5 또는 NT-6), 또는 신경 성장 인자, 예컨대, NGF-β; 혈소판 유래 성장 인자(PDGF); 섬유모세포 성장 인자, 예컨대, 산성 FGF 및 염기성 FGF; 표피 성장 인자(EGF); 전환 성장 인자(TGF), 예컨대, TGF-알파 및 TGF-베타, 예컨대, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 또는 TGF-β5; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II(IGF-I 및 IGF-II); 데스(1-3)-IGF-I(뇌 IGF-I), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질; CD 단백질, 예컨대, CD-3, CD-4, CD-8 및 CD-19; 적혈구형성인자; 골유도성 인자; 면역톡소; 골 형성 단백질(BMP); 인터페론, 예컨대, 인터페론-알파(예컨대, 인터페론α2A 또는 인터페론α2B), -베타, -감마, -람다 및 컨센서스 인터페론; 집락 자극 인자(CSF), 예컨대, M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨(IL), 예컨대, IL-1 내지 IL-10; 수퍼옥사이드 디스뮤타제; T-세포 수용체; 표면 막 단백질; 붕괴 가속 인자; 바이러스 항원, 예를 들어, HIV-1 엔빌로프 당단백질, gp120, gp160의 일부 또는 그의 단편; 수송 단백질; 귀소 수용체; 어드레신; 수정 억제제, 예컨대, 프로스타글란딘; 수정 촉진제; 조절 단백질; 항체 및 키메릭 단백질, 예컨대, 면역접합체; 이들 화합물의 전구체, 유도체, 프로드러그 및 유사체, 그리고 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 이들의 전구체, 유도체, 프로드러그 및 유사체를 들 수 있다.
적절한 단백질 혹은 펩타이드는 천연형 혹은 재조합형일 수 있고, 예컨대, 융합 단백질을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 단백질은 성장 호르몬, 예컨대, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬, 메티온-인간 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 인간 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬; 인슐린, 인슐린 A-사슬, 인슐린 B-사슬 및 프로인슐린; 또는 성장 인자, 예컨대, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 표피 성장 인자(EGF), 전환 성장 인자(TGF) 및 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II(IGF-I 및 IGF-II)이다.
본 명세서에 개시된 생분해성 전달 조성물에 있어서 유익제로서 이용하기 위한 적절한 펩타이드로는, 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 그의 전구체, 유도체, 프로드러그 및 유사체를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 적절한 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드; 또는 그의 전구체, 유도체, 프로드러그 혹은 유사체는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 금속 혹은 기타 침전 및/또는 안정제와 복합체화함으로써, 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 형성할 수 있는 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제는 성장 호르몬을 포함하고, 소수성 용매는 벤질 알코올을 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유익제는 성장 호르몬을 포함하고, 소수성 용매는 에틸 벤조에이트를 포함하지 않는다.
유익제로서의 핵산
핵산 유익제로는 핵산뿐만 아니라, 전구체, 유도체, 프로드러그 및 그의 유사체, 예컨대, 치료적 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 및 그의 유사체; 치료적 올리고뉴클레오타이드; 및 치료적 폴리뉴클레오타이드를 들 수 있다. 이 군으로부터 선택된 유익제는 항암제 및 항바이러스제로서의 특정 용도를 발견할 수 있다. 적절한 핵산 유익제로는 예를 들어 리보자임, 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드, 압타머 및 siRNA를 들 수 있다. 적절한 뉴클레오사이드 유사체의 예로는, 시타라빈(cytarabine)(아라CTP), 겜시타빈(dFdCTP) 및 플록수리딘(floxuridine)(FdUTP)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
기타 유익제 화합물
각종 기타 유익제 화합물은 본 명세서에 개시된 조성물에서 이용될 수 있다. 적절한 화합물로는 이하의 약물 표적의 하나 이상에 대한 화합물: 크링글 영역, 카복시펩티다제, 카복실산 에스터 가수분해효소, 글라이코실화효소, 로돕신-유사 도파민 수용체, 로돕신-유사 아드레날린 수용체, 로돕신-유사 히스타민 수용체, 로돕신-유사 세로토닌 수용체, 로돕신-유사 짧은 펩타이드 수용체, 로돕신-유사 아세틸콜린 수용체, 로돕신-유사 뉴클레오타이드-유사 수용체, 로돕신-유사 지질-유사 리간드 수용체, 로돕신-유사 멜라토닌 수용체, 금속단백질분해효소, 수송체 ATPase, 카복실산 에스터 가수분해효소, 과산화효소, 리포옥시다제, DOPA 데카복실라제, A/G 고리화효소, 메틸전이효소, 설포닐유레아 수용체, 기타 수송체(예컨대, 도파민 수송체, GABA 수송체 1, 노르에피네프린 수송체, 칼륨-수송 ATPase α-사슬 1, 염화나트륨-(칼륨) 공동수송체 2, 세로토닌 수송체, 시냅스 혈관 아민 수송체, 및 티아자이드-민감성 염화나트륨 공동수송체), 전기화학적 뉴클레오사이드 수송체, 전압-개폐 이온 통로(voltage-gated ion channel), GABA 수용체(Cys-루프), 아세틸콜린 수용체(Cys-루프), NMDA 수용체, 5-HT3 수용체(Cys-루프), 리간드-의존성 이온 통로 Glu: 카이나이트, AMPA Glu 수용체, 산-감지 이온 통로 알도스테론, 리아노딘 수용체, 비타민 K 에폭사이드 환원효소, MetGluR-유사 GABAB 수용체, 내향성 정류 K+ 통로, NPC1L1, MetGluR-유사 칼슘-민감성 수용체, 알데하이드 탈수소효소, 티로신 3-하이드록실라제, 알도스 환원효소, 잔틴 탈수소효소, 리보뉴클레오사이드 환원효소, 다이하이드로폴레이트 환원효소, IMP 탈수소효소, 티오레독신 환원효소, 이산소화효소, 이노시톨 모노포스파타제, 포스포다이에스테라제, 아데노신 데아미나제, 펩티딜프로필 아이소머라제, 티미딜레이트 합성효소, 아미노전이효소, 파네실 다이포스페이트 합성효소, 단백질 키나제, 탄산 탈수효소, 튜불린, 트로포닌, IκB 키나제-β의 억제제, 아민 옥시다제, 사이클로옥시게나제, 사이토크롬 P450, 티록신 5-탈요오드화효소, 스테로이드 탈수소효소, HMG-CoA 환원효소, 스테로이드 환원효소, 다이하이드로오로테이트 산화효소, 에폭사이드 가수분해효소, 수송체 ATPase, 운반체(Translocator), 글라이코실전이효소, 핵 수용체 NR3 수용체, 핵 수용체: NR1 수용체 및 토포아이소머라제(Topoisomerase)를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제는 로돕신-유사 GPCR, 핵 수용체, 리간드-의존성 이온 통로, 전압-개폐 이온 통로, 페니실린-결합 단백질, 미엘로퍼옥시다제-유사, 나트륨: 신경전달물질 공수송체 계열, 제II형 DNA 토포아이소머라제, 파이브로넥틴 제III형 및 사이토크롬 P450 중 하나를 표적화하는 화합물이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제는 항암제이다. 적절한 항암제로는 악티노마이신 D, 알렘투주맙, 알로푸리놀 나트륨, 아미포스틴, 암사크린, 아나스트로졸, 아라-CMP, 아스파라기나제, 아자시타딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 비칼루티마이드, 블레오마이신(예컨대, 블레오마이신 A2 및 B2), 보르테조밉, 부설판, 캄프토테신 나트륨염, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 리포소말, 다카바진, 데시타빈, 도세탁셀, 옥소루비신, 옥소루비신 리포소말, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 엑세메스탄, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로유라실, 포테무스틴, 풀베스트란트, 겜시타빈, 고세렐린, 헥사메틸멜라민, 하이드록시유레아, 아다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 루프롤라이드 아세테이트, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 니무스틴, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파니투무맙, 페가스파가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 퍼투주맙, 피코플라틴, 피포브로만, 플레릭사포, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 6-티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레오설판, 트라이에틸렌멜라민, 트라이메트텍세이트, 유라실 나이트로겐 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 이들의 유사체, 전구체, 유도체 및 프로드러그를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 단, 상기 화합물들 중 2종 이상이 본 발명의 조성물에 조합하여 이용될 수 있음에 유의할 필요가 있다.
개시된 조성물에서 이용하기 위한 관심 대상 유익제로는 또한 아편유사제 및 그의 유도체뿐만 아니라, 아편유사제 수용체 작용제 및 길항제, 예컨대, 메타돈, 날트렉손, 날록손, 날부핀, 펜타닐, 수펜타닐, 옥시코돈, 옥시몰폰, 하이드로코돈, 하이드로몰폰 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 유도체를 들 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제는 저분자량 화합물, 예컨대, 800 달톤 이하의 분자량을 지니는 화합물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유익제가 저분자량 화합물인 경우, 유익제는 10 내지 100 ㎎/㎖ 이하, 예컨대, 100 ㎎/㎖ 미만, 90 ㎎/㎖ 미만, 80 ㎎/㎖ 미만, 70 ㎎/㎖ 미만, 60 ㎎/㎖ 미만, 50 ㎎/㎖ 미만, 40 ㎎/㎖ 미만, 30 ㎎/㎖ 미만, 20 ㎎/㎖ 미만, 10 ㎎/㎖ 미만, 5 ㎎/㎖ 미만 또는 1 ㎎/㎖ 미만의 수중 용해도를 지니는 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제로서 이용하기에 적합한 저분자량 화합물은 적어도 비히클에 실질적으로 불용성인 화합물이며, 예컨대, 비히클 중 용해도는 10 ㎎/㎖ 미만, 5 ㎎/㎖ 미만, 1 ㎎/㎖ 미만, 0.5 ㎎/㎖ 미만, 0.3 ㎎/㎖ 미만, 0.2 ㎎/㎖ 미만 또는 0.1 ㎎/㎖ 미만이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제로서 이용하기에 적합한 저분자량 화합물은, 염 형태로 존재할 경우, 비히클 중에 적어도 실질적으로 불용성인 화합물이며, 예컨대, 비히클 중의 용해도는 10 ㎎/㎖ 미만, 5 ㎎/㎖ 미만, 1 ㎎/㎖ 미만, 0.5 ㎎/㎖ 미만, 0.3 ㎎/㎖ 미만, 0.2 ㎎/㎖ 미만 또는 0.1 ㎎/㎖ 미만이다.
유익제 또는 유익제 복합체는 본 명세서에 개시된 생분해성 조성물 중에 임의의 적절한 농도로 존재할 수 있다. 적절한 농도는 유익제의 효능, 유익제 약역학 반감기 등에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분은, 조성물의 약 1중량% 내지 약 50중량%, 예컨대, 조성물의 약 5중량% 내지 약 45중량%, 약 10중량% 내지 약 40중량%, 약 15중량% 내지 약 35중량% 또는 약 20중량% 내지 약 30중량% 범위로 존재할 수 있다. 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분은, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 예컨대, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 450 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 150 ㎎/㎖ 내지 약 350 ㎎/㎖ 또는 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖의 범위의 농도로 존재할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유익제는 본 명세서에 정의된 바와 같은 불용성의 유익제, 즉, 본 명세서에 기재된 생분해성 약물 전달 조성물과 관련하여 이용하기 위하여 채택된 비히클 중에 완전히 혹은 실질적으로 불용성인 유익제이다. 즉, 유익제의 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5%는, 25℃에서 비히클 중에 불용성이다. 불용성의 유익제는, 비히클 중에 분산될 수 있고 비히클 중에 상당히 용해되지 않는 유익제이다. 불용성의 유익제는, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비히클 조성물 중에 실질적으로 불용성인 분자를 포함할 수 있다.
불용성 복합체
유익제는 불용성의 유익제 복합체, 예컨대, 비히클 중에 분산된, 정전식 복합체로서 제공될 수 있다. 복합체화는 유익제의 용해도를 저감시키는데 이용될 수 있다. 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이, "불용성 유익제 복합체"란 용어는 본 명세서에 기재된 생분해성 약물 전달 조성물과 관련하여 이용하기 위하여 채택된 비히클 중에 완전히 혹은 실질적으로 불용성인 유익제 복합체를 포함한다. 이 맥락에서 이용되는 바와 같은 "실질적으로 불용성"이란 용어는 유익제 복합체의 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5%가 25℃에서 비히클 중에 불용성인 것을 의미한다. 즉, 불용성의 유익제 복합체는 비히클 중에 분산될 수 있고 비히클 중에 상당히 용해되지 않는 복합체이다. 불용성의 유익제 복합체는, 예컨대, 전하-중성화된 복합체를 포함할 수 있다. "전하-중성화된 복합체"란 용어는, 본 명세서에서 유익제와, 연관된 분자, 금속, 상대 이온 등 간의 비공유 전하기반 상호작용의 결과로서 형성되고 순 전하를 지니지 않거나 순 전하를 실질적으로 지니지 않는 복합체를 지칭하는데 이용된다. 이 정의 내에는 유익제의 염을 포함하는 전하 중성화된 유익제가 포함된다.
이 복합체화는, 예컨대, 조성물 중 유익제의 화학적 및 물리적 안정성에 기여함으로써, 예컨대, 유익제의 분해를 저감시킴으로써 혹은 복합체를 제공함으로써, 본 명세서에서 논의된 바와 같은 개시된 조성물의 유익한 방출 특성에 기여하며, 이는 중력으로 인해 저감된 침강을 보인다. 몇몇 실시형태에 있어서, 불용성의 유익제 복합체는, 유익제와 배합된 경우, 불용성 복합체의 형성을 유도하는 침전 및/또는 안정화제를 포함함으로써 형성된다. 불용성의 유익제 복합체는, 예를 들어, 유익제와 1종 이상의 침전 및/또는 안정화제 간에 일어나는 정전식 상호작용으로부터 기인될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 불용성의 유익제 복합체는 전하 중성화된다. 복합체화는 또한 복합체화의 부재 시, 제형, 예컨대, 중합체의 기타 성분과 유익제 사이에 일어날 수 있는 화학적 컨쥬게이션의 수준을 저감시킬 수 있다.
본 발명에 따른 불용성의 유익제 복합체는 이하를 특징으로 할 수 있다: 불용성의 유익제 복합체 10㎎을 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수의 테스트 용액 1㎖에 24시간 동안 분산시키고 정치시킨 경우, 테스트 용액 중에 용해된 유익제의 양은 불용성의 유익제 복합체 10㎎ 중 유익제 60% 미만, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체 5㎎ 중 유익제 50% 미만, 불용성의 유익제 복합체 5㎎ 중 유익제 40% 미만, 불용성의 유익제 복합체 5㎎ 중 유익제 30% 미만, 또는 불용성의 유익제 복합체 5㎎ 중 유익제 20% 미만이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 침전 혹은 안정제는 하전된 종, 예컨대, 하전된 분자, 금속 이온 혹은 금속 이온의 염 형태이다. 당업자라면 금속 이온의 염 형태가 그 자체가 하전된 종은 아니고 오히려 용해 시 하전된 종의 공급원을 제공한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 침전제 및/또는 안정제는 프로타민, 또는 2가 금속 이온, 예컨대, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Mg2+ 및/또는 Ca2+이다. 2가 금속은, 예컨대, 아세트산아연, 탄산아연, 염화아연, 황산아연, 아세트산마그네슘, 탄산마그네슘, 염화마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 황산마그네슘, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 황산칼슘 등으로서 조성물 중에 존재할 수 있다. 즉, 2가 금속염은 유익제의 2가 금속염이 형성되도록 조성물의 제조 동안 포함될 수 있다. 이들 침전제 및/또는 안정제는 선택된 유익제가 음으로 하전된 단백질 혹은 펩타이드일 경우 특정 용도를 발견한다.
단, 유익제의 순 전하는, 또한, 예를 들어, pH를 조절함으로써 조절될 수 있다는 점에 유의할 필요가 있다. 따라서, 적절하게 하전된 침전제 및/또는 안정제는 조절될 수 있는 단백질 혹은 펩타이드의 순 전하에 의거해서 선택될 수 있다. 예를 들어, 유익제가 예컨대 pH 조절의 결과로서 순 양 전하를 지닐 경우, 카복시메틸셀룰로스(CMC) 등과 같은 음으로 하전된 분자는 침전제 및/또는 안정제로서 이용될 수 있다.
이와 같이 해서, 몇몇 실시형태는 8보다 큰, 예컨대, 8.5보다 큰 혹은 9보다 큰, 예컨대 8 내지 10, 또는 8 내지 9의 pH에서 단백질과 펩타이드 중 적어도 1종을 양이온성 복합체화제와 접촉시켜 복합체를 형성하는 단계를 포합하는 복합체를 제조하는 방법을 포함한다. 양이온성 복합체화제의 예로는, 프로타민, 폴리-라이신, 폴리-아르기닌, 폴리믹신, 및 이들의 조합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
기타 실시형태는 3 미만, 예컨대, 2.5 미만 혹은 2 미만, 예컨대, 1 내지 3 또는 2 내지 3의 pH에서 단백질과 펩타이드 중 적어도 1종을 음이온성 복합체화제와 접촉시켜 복합체를 형성하는 단계를 포합하는 복합체를 제조하는 방법을 포함한다. 음이온성 복합체화제의 예로는, 카복시-메틸-셀룰로스, 폴리-아데노신, 폴리-티민, 및 이들의 조합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 위에서 논의된 바와 같은 특정 pH에서, 예컨대, 8보다 크거나 3보다 작은 pH에서 복합체화 후, 본 명세서에 개시된 조성물 중의 유익제 복합체의 사용 전에, 복합체화되지 않은, 예컨대, 전하-중성화되지 않은, 유익제를 제거하기 위하여 유익제를 복합체화제와 접촉시킴으로써 형성된 혼합물로부터 상청액을 제거하는 것이 유리할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 양이온성 제제는 유익제와 복합체화되어 불용성의 유익제 복합체를 형성한다. 적절한 양이온성 제제로는, 프로타민, 폴리-라이신, 폴리-아르기닌, 폴리믹신, Ca2+ 및 Mg2+를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 음이온성 제제는 또한 불용성의 유익제 복합체를 형성하기 위하여 필요할 경우 이용될 수 있다. 적절한 음이온성 제제로는, 폴리-아데노신 및 폴리-티민뿐만 아니라 위에서 언급된 바와 같은 CMC를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 음이온성 제제가 폴리-아데노신인 경우, 폴리-아데노신은, 예를 들어, 10량체 내지 150량체일 수 있다. 음이온성 제제가 폴리-티민인 경우, 폴리-티민은, 예를 들어, 10량체 내지 1500량체일 수 있다.
2종 이상의 침전제 및/또는 안정제는, 예컨대, 복합체 중의 유익제의 개량된 화학적 혹은 물리적 안정성 및/또는 개량된 약물 방출 속도, 예컨대, 저감된 버스트 효과 및/또는 지속적 전달 프로파일을 위하여, 본 명세서에 기재된 불용성의 유익제 복합체의 형성을 용이하게 하기 위하여 조합하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 프로타민 및 2가 금속 혹은 그의 염과 단백질 유익제와의 조합은, 개시된 조성물의 비히클 중에 분산된 경우, 생체내 목적으로 하는 유익제 방출 프로파일을 지니는 조성물을 제공하는 불용성 복합체를 형성할 수 있다. 또한, 침전 및/또는 안정제의 이러한 조합은 유익제 복합체의 화학적 및 물리적 안정성을 향상시키고 또한 복합체에 멸균 조건, 예컨대, 전자선 멸균 및 감마방사선 멸균을 비롯한 방사선 멸균에 대한 더 많은 내성을 부여할 수 있다.
따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 프로타민과 2가 금속 혹은 그의 염(예컨대 Zn2+ 혹은 아세트산아연) 양쪽 모두와 조합된 유익제를 포함한다. 유익제:2가 금속 혹은 염:프로타민(예컨대, 유익제:아연:프로타민)의 몰비는 1:0.5 내지 2.0:0.3 내지 0.5의 범위일 수 있다.
프로타민은 본 발명에 따른 불용성의 유익제 복합체를 형성하기 위하여 단독으로 또는 위에 기재된 침전제 및/또는 안정제 중 하나와 조합하여 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 예컨대, 조성물이 인간 혹은 비인간 포유동물에 투여될 경우, 방사선-안정성 조성물을 제공하기 위하여 메티오닌 등과 같은 첨가제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 유익제가 단백질 혹은 펩타이드인 경우 유용할 수 있다. 메티오닌은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비히클과 불용성의 유익제 복합체 분말을 배합하기 전 혹은 후에, 감마 조사를 통해서 멸균될 수 있는 해당 분말의 형태로 동결건조 혹은 분무 건조 전에 조성물에 첨가될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 25 k㏉의 선량으로 감마 조사에 노출 후 적어도 24시간의 기간 동안 적어도 90% 이상(예컨대, 95%)의 순도를 유지한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 90% 이상(예컨대, 95%)의 순도는 적어도 1개월의 기간 동안 유지된다.
불용성의 유익제 복합체는 불용성 입자의 형태로 조성물에 존재한다. 이들 입자의 크기는 유익제 복합체를 제조하는데 이용되는 방법에 따라 다를 수 있다. 전형적으로, 입자는 작은 바늘, 예컨대, 25게이지 바늘을 통과하도록 충분히 작다. 몇몇 실시형태에 있어서, 불용성의 유익제 복합체는 직경 혹은 최대 치수로 약 1㎛ 내지 약 400㎛, 예컨대, 직경 혹은 최대 치수로 약 1㎛ 내지 약 300㎛, 약 1㎛ 내지 약 200㎛, 약 1㎛ 내지 약 100㎛, 약 1㎛ 내지 약 90㎛, 약 1㎛ 내지 약 80㎛, 약 1㎛ 내지 약 70㎛, 약 1㎛ 내지 약 60㎛, 약 1㎛ 내지 약 50㎛, 약 1㎛ 내지 약 40㎛, 약 1㎛ 내지 약 30㎛, 약 1㎛ 내지 약 20㎛ 또는 약 1㎛ 내지 약 10㎛ 범위의 평균 크기를 지니는 입자의 형태로 비히클 내에 분산된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 불용성의 유익제 복합체는 직경 혹은 최대 치수로 약 10㎛ 내지 약 100㎛ 범위의 평균 크기를 지니는 입자의 형태로 비히클 내에 분산된다. 예컨대, 입자의 밀도가 비히클의 밀도와 같거나 유사한 밀도 정합과 조합하여 이 범위 내의 입자 크기는, 본 명세서에 개시된 조성물의 개선된 주사가능성 및 주입가능성에 기여한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 불용성 입자의 밀도는 입자가 분산된 비히클의 밀도와 대략 동일하다. 이것은, 예컨대, 2 내지 8℃의 저온에서, 비히클 중의 입자의 증가된 물리적 안정성 및 특히 조성물의 저장 동안 비히클 중 입자의 개량된 분산을 제공한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 입자와 비히클은 양쪽 모두 약 0.9 내지 1.2g/㎤의 밀도를 지닌다. 몇몇 실시형태에 있어서, 입자의 평균 밀도는, 비히클의 것과는, 0.25g/㎤ 이상만큼, 예컨대, 0.20g/㎤ 이상만큼, 0.15g/㎤ 이상만큼 또는 0.05 g/㎤ 이상만큼 다르지 않다. 몇몇 경우에, 비히클의 겉보기 밀도는, 입자들의 겉보기 밀도의 10% 이내, 예컨대, 8% 이내, 5% 이내 또는 3% 이내이다.
추가 성분
각종 추가 성분은, 이들이 실질적으로 본 명세서에 논의된 바와 같은 조성물의 유익한 특성, 예컨대, 점도 등에 실질적으로 지장을 주지 않는 한 개시된 조성물에 첨가될 수 있다. 적절한 성분으로는, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 안정제, 염료, 충전제, 보존제, 완충제, 산화방지제, 습윤제, 발포방지제 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 추가의 성분으로는, 예컨대, 수크로스, 폴리솔베이트, 메티오닌 등을 들 수 있다.
예를 들어, 메티오닌은 산화방지제로서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 몇몇 실시형태에 있어서, 수크로스는 안정제로서 포함된다. 위에서 논의된 바와 같이, 메티오닌은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방사선 안정한 분말 혹은 방사선 안정한 조성물을 형성하기 위하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 불용성의 유익제 복합체와 배합될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고-점도 담체, 예컨대, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB)가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, SAIB는 비히클의 중량으로 약 5% 내지 약 20%, 예컨대, 약 5% 내지 약 10%의 범위로 포함될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 비히클은 SAIB 약 5% 내지 10%, 소수성 용매 약 70% 내지 약 75% 및 생분해성 중합체 약 15% 내지 25%를 포함하되, 각 %는 비히클의 중량%이다. 하나 이상의 실시형태에 있어서, 비히클은 SAIB 약 5 내지 약 10%, 벤질 벤조에이트 약 65% 내지 약 70%, 에탄올 약 3% 내지 약 7% 및 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA) 약 15% 내지 약 25%를 포함하되, 각 %는 비히클의 중량%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비히클은 SAIB 약 15% 내지 약 25%, 벤질 벤조에이트 약 55% 내지 약 65%, 벤질 알코올 약 5% 내지 약 15% 및 폴리락트산(PLA) 약 5% 내지 약 15%를 포함하되, 각 %는 비히클의 중량%이다. 하나 이상의 실시형태에 있어서, 비히클은 벤질 벤조에이트 약 65% 내지 약 75%, 벤질 알코올 약 5% 내지 약 15% 및 폴리락트산(PLA) 약 15% 내지 약 25%를 포함하되, 각 %는 비히클의 중량%이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 비히클의 8중량%로 SAIB의 내포는, 비히클의 중량으로 72%로 소수성 용매의 내포와 비히클의 20중량%로 생체적합성, 생분해성 중합체의 내포를 가능하게 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물 중의 SAIB의 양은 소수성 용매의 중량%가 비히클의 약 60 내지 약 95중량% 사이에서 유지되고, 생체적합성, 생분해성 중합체의 중량%가 비히클의 약 5 내지 약 40중량% 사이에서 유지된다.
예를 들어, SAIB의 양은, 소수성 용매와 생체적합성, 생분해성 중합체의 백분율이 조정되는 조건에서, 바람직하게는, 얻어지는 조성물의 제로 전단 점도가 25℃에서 1,200 cP를 초과하지 않는 조건에서, 비히클의 0에서 35중량%까지 예컨대 1% 간격으로 조정될 수 있다. 특정 범위 내에 들어가는 상기 세 성분의 각 배합을 재인용하지 않고도, 이러한 모든 조합은 본 발명의 범위 내이고 또한 이것은 상기 범위 및 점도 인용을 충족하는 상기 세 성분의 임의의 조합의 구체적인 인용을 위한 선행하는 토대를 제공하도록 의도된 것임이 이해될 것이다.
제조 방법
일반적으로, 본 발명의 조성물은 당업자에게 공지되고 입수가능한 각종 방법과 기술의 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 생분해성 중합체와 본 명세서에 기재된 바와 같은 소수성 용매를 배합하여 조성물의 비히클을 형성함으로써 제조될 수 있다. 생분해성 중합체는 전형적으로 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 제공되고, 소수성 용매는 전형적으로 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 제공된다. 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분은 비히클 내에 분산된다. 이러한 분산은 목적으로 하는 크기의 입자를 얻기 위하여 하나 이상의 분쇄 혹은 체거름 단계 후에 일어날 수 있다. 하나 이상의 균질화 단계는 비히클 내 불용성의 유익제 혹은 불용성의 유익제 복합체의 분산 후에 이용될 수 있다. 단, 생분해성 중합체와 소수성 용매의 중량%는 상기 범위 내에서 소정의 점도 범위, 예컨대, 25℃에서 1,200 센티푸아즈(cP) 미만, 예컨대, 1000cP 미만, 500cP 미만 또는 100cP 미만의 제로 전단 점도를 유지하면서 조정될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 1종 이상의 추가의 성분은 본 명세서에서 이미 설명된 바와 같이 비히클 중에 포함될 수 있다.
불용성의 유익제 복합체 입자는, 예를 들어, 적절한 완충제 중에 유익제를 용해시키고 이어서 동결점보다 높지만 완충제의 비점보다 낮은 온도에서 침전이 형성될 때까지 안정/침전제의 적절한 양을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 분산된 입자를 지니는 적절한 완충제에는 이어서 적절한 건조 과정, 예컨대, 분무 건조 혹은 동결건조가 실시되어, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 분말을 제공한다. 대안적으로, 침전은 얻어지는 상청액의 원심분리 및 제거에 의해 회수될 수 있다. 이것은 이어서 직접 분무 건조 혹은 동결건조를 위하여 수성 매질에 재현탁될 수도 있다. 하나 이상의 크기 감소 및 체거름 단계가 유익제 복합체의 입자 크기를 조정하는데 이용될 수 있다. 복합체화된 분말은 비히클 중에 유익제 복합체 입자를 분산시키기 위하여 적절한 양의 제조된 비히클과 혼합한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유익제가 저분자량 화합물인 경우, 유익제 복합체는, 유익제의 염 형태가 비히클 중에 적어도 실질적으로 불용성인 조건 하에 유익제의 염 형태만을 포함할 수 있다. 제형은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법, 예컨대, 10 k㏉ 이상의 선량에서 감마 멸균을 이용해서 사용 전에 멸균될 수 있다. 대안적으로, 유익제 복합체와 비히클은 개별적으로 멸균되어 사용 전에 배합될 수도 있다.
생분해성 제형
본 명세서에서 이미 논의된 바와 같이, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 생분해성 조성물은 A) i) 비히클의 중량으로 약 5% 내지 약 40%(예컨대, 약 6% 내지 약 29%, 약 7% 내지 약 28%, 약 8% 내지 약 27%, 약 9% 내지 약 26%, 약 10% 내지 약 25%, 약 11% 내지 약 24%, 약 12% 내지 약 23%, 약 13% 내지 약 22%, 약 14% 내지 약 21%, 약 15% 내지 약 20%, 약 16% 내지 약 19% 또는 약 17% 내지 약 18%)의 양으로 존재하는 생분해성 중합체 및 ii) 비히클의 중량으로 약 95% 내지 약 60%(예컨대, 약 94% 내지 약 61%, 약 93% 내지 약 62%, 약 92% 내지 약 63%, 약 91% 내지 약 64%, 약 90% 내지 약 65%, 약 89% 내지 약 66%, 약 88% 내지 약 67%, 약 87% 내지 약 68%, 약 86% 내지 약 69%, 약 85% 내지 약 70%, 약 84% 내지 약 71%, 약 83% 내지 약 72%, 약 82% 내지 약 73%, 약 81% 내지 약 74%, 약 80% 내지 약 75%, 약 79% 내지 약 76% 또는 약 78% 내지 약 77%)의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하는 단상 비히클; 및 B) 비히클 중에 분산된 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 포함하되, 상기 생분해성 조성물은 25℃에서 1,200 센티푸아즈(cP) 미만(예컨대, 1100cP 미만, 1000cP 미만, 900cP 미만, 800cP 미만, 700cP 미만, 600cP 미만, 500cP 미만, 400cP 미만, 300cP 미만, 200cP 미만 또는 100cP 미만)의 제로 전단 점도를 지니고, 작은 게이지 바늘을 통해 주입가능하며, 에멀전이나 겔이 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 생분해성 조성물은 25℃에서 1,200cP 미만(예컨대, 1100cP 미만, 1000cP 미만, 900cP 미만, 800cP 미만, 700cP 미만, 600cP 미만, 500cP 미만, 400cP 미만, 300cP 미만, 200cP 미만 또는 100cP 미만)의 제로 전단 점도를 지닌다.
단, 생분해성 중합체의 양과 소수성 용매의 양은, 예를 들어, 이들이 전형적으로 각각 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량% 및 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량% 내로 유지되는 조건 하에, 1중량% 증분으로 변할 수 있다는 점에 유의할 필요가 있다. 따라서, 상기 범위 내에 들어가는 모든 가능한 조합을 인용하는 일 없이도, 이것은 이러한 조합을 위한 선행하는 토대를 제공하도록 의도된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 생분해성 조성물의 제로 전단 점도는 25℃에서 약 1000cP 내지 약 100cP, 예컨대, 약 900cP 내지 약 100cP, 약 800cP 내지 약 100cP, 약 700cP 내지 약 100cP, 약 600cP 내지 약 100cP, 약 500cP 내지 약 100cP, 약 400cP 내지 약 100cP, 약 300cP 내지 약 100cP 또는 약 200cP 내지 약 100cP이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 25℃에서 비교적 낮은 점도에 부가해서, 개시된 생분해성 조성물은 또한 37℃에서 비교적 낮은 점도, 예컨대, 500cP 미만, 400cP 미만, 300cP 미만, 200cP 미만 또는 100cP 미만의 제로 전단 점도를 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, 생분해성 조성물의 제로 전단 점도는 37℃에서 약 500cP 내지 약 100cP, 약400cP 내지 약 200cP 또는 약 300cP이다. 이들 제형의 점도는 온도 증가에 따라서; 빈번하게는 기하급수적인 방식으로 감소한다.
개시된 생분해성 조성물은 또한 시험관내에서 인산염 완충 식염수에 노출된 후에 37℃에서 전형적으로 비교적 낮은 점도(예컨대, 500cP 미만, 400cP 미만, 300cP 미만, 200cP 미만 또는 100cP 미만의 제로 전단 점도)를 나타내고, 또한 인산염 완충 식염수에 노출하는 시간 경과에 따라서, 예컨대, 적어도 5시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간 또는 적어도 168시간 동안 이것을 유지한다.
경이롭게도, 개시된 생분해성 데포 조성물은 최소 버스트로 생체내에서 유익제의 지속 방출을 위하여 제공되는 한편 양호한 주사가능성 및 주입가능성을 입증한다. 주사가능성 및 주입가능성은 비교적 작은 게이지 바늘이 장착된 기지의 크기의 주사기, 예컨대, 약 21 내지 약 27 게이지를 지니는 바늘이 장착된 1 내지 5㎖ 주사기를 통하여 생분해성 데포 조성물의 기지의 부피를 주입하는데 걸리는 시간을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 생분해성 데포 조성물은 약 21 내지 약 27 게이지를 지니는 대략 0.5인치 바늘이 장착된 1㎖ 주사기를 통해서 주입되는 그들의 능력에 의거해서 양호한 주사가능성 및 주입가능성을 지니는 것을 특징으로 할 수 있으며, 여기서 생분해성 데포 0.5㎖ 부피는 5 내지 10 파운드 힘의 인가와 함께 25℃에서 25초 미만(예컨대, 20초 미만, 15초 미만, 10초 미만 또는 5초 미만)에서 주입될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조건 하에, 생분해성 데포는 약 25초 내지 약 1.5초, 예컨대, 약 20초 내지 약 1.5초, 약 15초 내지 약 1.5초, 약 10초 내지 약 1.5초 또는 약 5초 내지 약 1.5초의 범위에서 주입될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 양호한 주입가능성 및 주사가능성에 부가해서, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 생분해성 조성물은 최소 버스트 및 시간 경과에 따른 지속 전달을 입증한다. "최소 버스트"는 C최대/C최소의 점에서 특징으로 할 수 있고, 여기서 허용가능한 C최대/C최소 상한치는 전달될 유익제에 따라서 변할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 처음 24시간에 걸친 버스트로서 방출된 유익제의 중량%는 1주에 걸쳐서 방출된 총량의 30% 미만, 예컨대, 1주에 걸쳐서 방출된 총량의 20% 미만 또는 10% 미만이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 처음 24시간에 걸친 버스트로서 방출된 유익제의 중량%는 1개월에 걸쳐 방출된 총량의 10% 미만, 예컨대, 1개월에 걸쳐 방출된 총량의 8% 미만 혹은 5% 미만이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "지속된 전달"이란 (유익제 자체의 흡착, 분포, 대사 및 배출Adsorption, Distribution, Metabolism, and Excretion: ADME) 특성에 의해 결정된) 동일한 유익제의 즉시 방출(immediate-release: IR) 제형의 단일 용량으로부터 얻어진 기간보다 적어도 수배, 예컨대, 적어도 5배 내지 적어도 10배 긴 기간을 지칭한다.
위에서 언급된 바와 같이, 개시된 생분해성 조성물은 위에 논의된 바와 같은 양호한 주입가능성, 주사가능성 및 화학적 안정성을 지니는 것에 부가해서 최소 버스트 효과로 생체내 유익제의 지속된 방출을 제공한다. 이것은, 현재 입수가능한 제형이 일반적으로 제어된 방출 혹은 주입가능성/주사가능성(하지만 둘 모두는 아님)을 제공하므로 예기치 않은 놀라운 결과이다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 데포 제형은 유익제의 제어된 방출을 제공하도록 극히 점성의 중합체 기질의 형성에 의존할 수 있다. 그러나, 이러한 제형은 데포의 점성 속성으로 인해 불량한 주입가능성/주사가능성을 지닌다. 대안적으로, 다른 상업적으로 입수가능한 제형은 높은 용매 함유량으로 인해 양호한 주입가능성/주사가능성을 지니지만 유익제의 방출에 대한 불량한 제어를 지닐 수 있는 비히클을 이용한다. 게다가, 당업자라면 상당한 버스트 효과 및 기하급수적으로 감소하는 전달 프로파일의 형태로 불량한 방출 속도를 지니는 본 명세서에 개시된 것들과 같은 저 점도 액체 조성물을 예상할 것이다. 이 예상과 대조적으로, 본 발명의 조성물은 1일 내지 1개월 이상의 기간에 걸친 유익제의 양호한 제어 및 낮은 버스트 효과를 입증한다.
임의의 특정 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 본 발명의 조성물의 유익한 방출 특성은 생체내에서 조성물의 표면에 유체의 비구조화된(어떠한 감지할 수 있는 만큼의 기계적 무결성 없이) "속도-제어 클라우드" 혹은 "속도-제어 막"의 형성에 적어도 부분적으로 의거하는 것으로 여겨진다. 속도-제어 클라우드 혹은 막은 수성 환경에서 조성물의 표면에서 일어나는 것을 특징으로 할 수 있다. 개시된 조성물의 바람직한 제어된 전달 특성은 조성물의 액체 코어에 분산된 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분과 조성물의 표면 상에 중합체 클라우드 혹은 막의 양쪽 모두의 속도-제어 기여에 기인할 수 있다. 또한, 몇몇 실시형태에 있어서, 예컨대, MRT에 의해 입증되는 바와 같은, 방출 속도 제어에 관하여 상승작용적 효과가 유익제 복합체와 속도 제어 클라우드 혹은 막 간의 상호작용의 분명한 결과로서 보여진다. 속도 제어 클라우드 혹은 막이 감지할 수 있는 만큼의 기계적 무결성을 결여하고 있는 한편, 이것은 10㎛ 미만의 측정가능한 두께를 지닌다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 겔 형성 혹은 겔화 특성을 결여하고 있다. 예를 들어, 종래 기술의 비히클 조성물은, 손실 모듈러스에 대한 저장 모듈러스의 증가를 톡징으로 할 수 있는, 37℃에서 숙성된 경우 겔 형성을 보인다. 이와 대조적으로, 본 발명의 조성물은, 37℃에서 14일의 기간 동안 숙성 후, 비교적 큰 G"/G'비, 예컨대, 10 이상, 예를 들어, 15 이상 또는 20 이상의 G"/G'비를 특징으로 할 수 있는 바, 여기서 G"는 손실 모듈러스이고, G'는 저장 모듈러스이다.
소정의 실시형태에서, 조성물은 뉴턴성(Newtonian)이다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 25℃에서에서 조성물의 점도는, 7 초-1 내지 500 초-1 범위의 전단 속도에서 측정된 경우, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만 또는 3% 미만 변화한다.
임의의 특정 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 도 30은 펩타이드 또는 단백질 등과 같은 산 기를 함유하는 유익제의 전하-중성화된 복합체를 포함하는 조성물의 대표로서 제공된다. 전하 중성화 이벤트 동안, 펩타이드 혹은 단백질 혹은 임의의 산 말단화된 분자는 완충액의 존재 하에 염기성 pH(pH>8)에서 음으로 하전될 수 있다. 수성 용액 중 하전된 유리한 분자는 최적 몰비에서 프로타민 또는 Zn2+ 이온 등과 같은 양으로 하전된 상대 이온의 용액으로 중성화될 것이다. 프로타민 혹은 아연 이온의 이러한 몰 농도는 음으로 하전된 펩타이드 혹은 단백질의 고정된 농도에 대항하여 프로타민 혹은 아연의 적정에 의해 얻어진다. 프로타민 혹은 아연의 몰 농도는 또한 단백질 혹은 펩타이드에 대한 그의 순 전하 및 그의 몰 농도에 좌우될 것이다. 전하-중성화된 복합체(펩타이드 또는 단백질 + 상대 이온)의 수성 용해도는 극적으로 감소되어 용액으로부터 석출될 것이다. 임의의 하전된 종의 단백질 혹은 펩타이드 및 상대 이온이 용액 중에 남는다. 불용성의 유익제 - 상대 이온 복합체의 건조된 분말은 손으로 혹은 기계적 혼합(예컨대, 균질화)에 의해 중합체 용액(비히클) 중에 균일하게 분산될 수 있다. 얻어지는 제형은 용해도, 용해속도 및 확산도를 통한 유익제의 방출을 제어한다. 정전, 수소 결합 및 소수성 상호작용은 또한 전하-중성화된 유익제와 중합체의 분산된 입자들 간에 일어날 수 있고, 이들은 또한 생체내 유익제의 MRT에 대한 중합체-복합체 상호작용에 의한 놀라운 기여에 의해 나타나는 바와 같은 방출 속도를 조절할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 조성물은 약 3개월 동안, 더욱 바람직하게는 약 6개월 동안, 더욱더 바람직하게는 약 1년 동안 실질적으로 균질한 채로 있는 현탁액이다. 하나 이상의 실시형태에서, 불용성의 유익제 복합체는 약 3개월 동안, 더욱 바람직하게는 약 6개월 동안, 더욱더 바람직하게는 약 1년 동안 현탁액 비히클 중에서 물리적으로 또한 화학적으로 안정한 채로 있는다.
생분해성 제형의 투여
본 명세서에서 이미 논의된 바와 같이, 개시된 생분해성 제형은 좁은 게이지 바늘, 예컨대, 21 내지 27 게이지를 지니는 주사기(예컨대, 1 내지 5㎖ 주사기)를 통해 전달하기에 아주 적합하게 하는 양호한 주입가능성 및 주사가능성과 함께 낮은 점도를 지닌다. 또한, 주입가능한 데포 제형은 또 당해 기술에서 공지된 하나 이상의 바늘없는 인젝터를 통해서 전달될 수도 있다.
적절한 투여 경로로는, 피하 주입 및 근육내 주입을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 투여 경로로는, 또한 예를 들어, 관절내, 안구 내, 예컨대, 유리체내, 국소 전달을 통한 투여를 들 수 있다.
본 명세서에 개시된 제형은 경구 제형, 예컨대, 겔-캡(연질 혹은 경질) 내로 전달되는 제형 또는 구강세정제로서의 용도를 발견할 수도 있다.
본 명세서에 개시된 제형은 또한 의료 기기, 예컨대, 이식가능한 의료 기기용의 코팅으로서의 용도를 발견할 수 있다. 이러한 코팅은, 예컨대, 이식 전에 의료 기기를 침지 코팅함으로써 도포될 수 있다.
본 발명의 제형은 목적으로 하는 약리학적 효과가 주기적인 투여를 통해서 달성되도록 조제될 수 있다. 예를 들어, 제형은 1일 1회, 주 1회 혹은 월 1회 기준으로 투여를 위해 조제될 수 있다.
투여될 유익제 혹은 불용성의 유익제 복합체의 실제 용량은 유익제, 치료 중인 병태뿐만 아니라, 대상체의 연령, 체중 및 전반적인 상태, 그리고 치료 중인 병태의 중증도, 담당의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 치료적 유효량은 당업자에게 공지되고/되거나 관련 참조문헌의 본문 및 간행물에 기재되어 있다.
예를 들어, 단백질 및 펩타이드 유익제의 경우에, 유익제는 해당 유익제의 혈장 수준이 약 5 피코몰/리터 내지 약 200 피코몰/리터의 범위 내로 되도록 전형적으로 전달될 것이다. 중량을 기초로, 단백질 또는 펩타이드의 치료적으로 유효한 투약량은 전형적으로 성인에 대해서 1일당 약 0.01㎎ 내지 1일당 약 1000㎎의 범위일 것이다. 예를 들어, 펩타이드 또는 단백질 투약량은 1일당 약 0.1㎎ 내지 1일당 약 100㎎, 또는 약 1.0㎎/일(day) 내지 약 10 ㎎/일의 범위일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적절한 저분자량 화합물은 1주에 1회 투여되는 데포로부터 전달될 때 약 30㎎/일 이하의 용량, 또는 1개월에 1회 투여되는 데포로부터 전달될 때 약 10㎎/일 이하의 용량으로 목적으로 하는 치료 효과를 제공할 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 적절한 저분자량 화합물은 1주에 1회 투여되는 데포로부터 전달될 때 약 30㎎/일 미만, 예컨대, 약 25㎎/일 미만, 약 20㎎/일 미만, 약 15㎎/일 미만, 약 10㎎/일 미만, 약 5㎎/일 미만 또는 약 1㎎/일 미만의 용량으로 목적으로 하는 치료 효과를 제공할 수 있는 것일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적절한 저분자량 화합물은 1주에 1회 투여되는 데포로부터 전달될 때 약 30㎎/일 내지 약 1㎎/일, 예컨대, 약 25㎎/일 내지 약 5㎎/일 또는 약 20㎎/일 내지 약 10㎎/일의 용량으로 목적으로 하는 치료 효과를 제공할 수 있는 것일 수 있다
마찬가지로, 적절한 저분자량 화합물은 1개월에 1회 투여되는 데포로부터 전달될 때 약 10㎎/일 미만, 약 9㎎/일, 약 8㎎/일 미만, 약 7㎎/일 미만, 약 6㎎/일 미만, 약 5㎎/일 미만, 약 4㎎/일 미만, 약 3㎎/일 미만, 약 2㎎/일 또는 약 1㎎/일 미만의 용량으로 목적으로 하는 치료 효과를 제공할 수 있는 것일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적절한 저분자량 화합물은 1개월에 1회 투여되는 데포로부터 전달될 때 약 10㎎/일 내지 약 1㎎/일, 예컨대, 약 9㎎/일 내지 약 2㎎/일, 약 8㎎/일 내지 약 3㎎/일, 약 7㎎/일 내지 약 4㎎/일 또는 약 6㎎/일 내지 약 5㎎/일의 용량으로 목적으로 하는 치료 효과를 제공할 수 있는 것일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 예컨대, 제형이 주입 전에 소정 시간 기간 동안 저장되는 것일 경우, 해당 제형은 예컨대 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분이 비히클 담체에 충분히 분산되는 것을 확실하게 하기 위하여 투여 전에 진탕을 통해서 혼합될 수 있다.
키트
본 명세서에 개시된 생분해성 제형의 하나 이상의 성분을 이를 제조 및/또는 사용하는 설명서와 함께 포함하는 각종 키트가 제공될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 적절한 키트는 제1용기 내에 본 명세서에 기재된 바와 같은 비히클과, 제2용기 내에 분말 형태로 본 명세서에 기재된 바와 같은 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 포함할 수 있다. 이들 성분은 이어서 본 발명에 따른 생분해성 제형을 형성하기 위하여 주입 전에 함께 혼합될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1용기는, 비히클과, 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 혼합하는 기구를 제공하기 위하여, 루어 록(luer lock)을 이용해서 제2용기, 예컨대, 바이알에 연결될 수 있는 주사기이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 제1용기와 제2용기 둘 모두는, 비히클과, 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 혼합하는 기구를 제공하기 위하여, 예컨대 루어 록을 통해서 연결될 수 있는 주사기이다.
다른 실시형태에 있어서, 생분해성 제형은 단일 용기, 예컨대, 단일 주사기에서 미리 혼합되어 제공될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 생분해성 제형은 비히클을 수용하는 제1챔버 및 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분을 수용하는 제2챔버를 포함하는 사전 충전된 이중 챔버 주사기에서 미혼합된 채로 제공될 수도 있다. 주사기는, 사용자가 유익제, 예컨대, 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 불용성 성분과 비히클을 접촉을 개시한 후 혼합하도록 제공될 수 있다.
키트 및/또는 키트 성분의 사용을 위한 설명서는 키트와 함께 완전히 기록된 설명서로서, 예컨대, 키트 패키지 상에 인쇄되거나 삽입 카드로서; 혹은 키트와 함께 제공되는 컴퓨터 판독가능한 장치 상에 기억되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 키트는 사용자에 대한 간단한 지시를 제공하고 더 많은 완전한 사용 설명서에 대한 대안적인 공급원으로 사용자를 안내하는 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 완전한 사용 설명서가 접근 및/또는 다운로드될 수 있는 인터넷 사이트에 대한 참조를 포함할 수 있다.
실시예
이하의 실시예는 당업자에게 본 발명을 어떻게 만들어서 이용할지에 대한 개시 및 설명을 제공하기 위하여 제시된 것으로, 이하의 실험이 수행된 실험의 전체 혹은 단지 하나인 것을 나타내도록 의도되지 않거니와 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하도록 의도된 것도 아니다. 이용된 수치(예컨대, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 확실하게 하기 위하여 노력을 기울였지만 일부의 실험적 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 표시되어 있지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기 혹은 그 부근이다. 표준 편차가 이용될 수 있고, 예컨대, bp는 염기쌍(들); kb는 킬로염기(kilobase)(들); kd는 킬로달톤(들); pℓ은 피코리터(들); s 혹은 sec는 초(들); min은 분(들); h는 hr, 시간(들); aa는 아미노산(들); nt는 뉴클레오타이드(들); i.m.은 근육내(로); i.p.는 복강내(로); s.c.는 피하(로) 등을 의미한다.
실시예 1: rhGH-프로타민 복합체의 제조
분무 건조
황산프로타민과 복합체화된 hGH(BresaGen)의 분무 건조된 분말 제형은 다음과 같이 제조되었다. BresaGen rhGH 분말 1.00g을 150㎖ 넓은 입구의 유리병(wide-mouth glass jar)에 넣었다. 25mM NH4HCO3(pH ~7.5) 용액 55㎖를 가하고, 이 화합물을 투명해질 때까지 400rpm, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 400rpm에서 교반하면서 290mM 수크로스 용액 1.9㎖를 첨가하였다. 이 용액이 투명해졌을 때, 10% 폴리솔베이트 20 용액 152㎕를 첨가하였다. 황산프로타민 용액(농축액 10㎎/㎖) 12.9㎖를 서서히 가하여 백색 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 분무 건조 전에 30분간 교반하여 복합체화 반응을 완결시켰다.
프로타민에 부가해서 2가 금속 혹은 그의 염(예컨대, 아세트산아연)을 포함하는 제형에 대해서, 이러한 성분을 프로타민의 첨가 전에 목적으로 하는 비율로 첨가하였다. 예를 들어, 아세트산아연의 100mM 스톡 용액을 이용해서 아세트산아연을 목적으로 하는 비율로 첨가하였다.
분무 건조 조건은 다음과 같았다:
입구 온도 셋업: 140℃,
흡인기 100%,
펌프: 13%,
노즐 클리너: 분당 2 펄스.
분무 건조 후, 복합체화된 분말의 수득량은 1.1066g이었다. 복합체화된 분말 내의 rhGH 함량은 다음과 같이 HPLC를 통해 결정되었다. 분말은 2% 인산 중에 용해되어, 투명한 용액이 HPLC 시스템 상에서 운용되었다. 분말 rhGH 함량은 75중량%인 것으로 판명되었다. 복합체화된 분말은 이어서 3㎖ 유리제 주사기로 이송되고 밀봉되어, 냉동 하 호일 파우치 내에 저장되었다.
동결건조
상기 설명된 분무 건조에 대한 대안으로서, 본 발명의 불용성의 유익제 복합체는 동결건조 과정을 이용해서 제공될 수 있다. 예시적인 동결건조 과정은 이하에 기술된다.
BresaGen hGH 분말 1.00g을 150㎖ 넓은 입구의 유리병에 넣었다. 25mM NH4HCO3(pH ~7.5) 용액 55㎖를 첨가하고 이 화합물을 투명해질 때까지 실온, 400rpm에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 400rpm에서 교반하면서 290mM 수크로스 용액 1.9㎖를 첨가하였다. 용액이 투명해졌을 때, 10% 폴리솔베이트 20 용액 152㎕를 첨가하였다. 그 후, 황산프로타민 용액(농축물 10㎎/㎖) 12.9㎖를 서서히 첨가하여 백색 침전물을 형성하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하여 복합체화 반응을 완결시켰다.
상기 단계로부터 벌크 현탁액의 각각의 3㎖ 분획을 5㎖형-하이팩(Hypak) BD 유리제 주사기 내로 이송하여 표 1에 제공된 동결건조 사이클 및 FTS 동결건조기 Dura Stop, MP Stoppering Tray Dryer(뉴욕주의 스톤리지시에 소재)가 제공된 단계를 적합화시키는 프로그램 P90(hGH에 대해서 최적화됨)을 이용해서 동결건조시켰다. 각 주사기 내의 유익제의 최종량은 50㎎이었다. 주사기는 추가의 연구를 위하여 밀봉하고 파우치에 담아 -20℃ 냉동고에 저장하였다.
Figure pct00003
실시예 2: rhGH 생분해성 약물 전달 데포 제형의 제조 및 생체내 평가
제조
rhGH-프로타민 복합체와 비히클의 5가지 상이한 제형이 제조되고 테스트되었다. 제형은 이하의 재료를 이용해서 이하에 표시된 바와 같이 제조되었다: 벤질 벤조에이트, 스펙트럼; SAIB, 약제학적 등급, 듀렉트(DURECT); 및 PLA, 폴리(DL-락타이드), MW 15100Da, 듀렉트 코포레이션. 5가지 제형은 이하를 포함하였다:
1) 인산완충식염수(PBS) 중에 현탁된 rhGH-프로타민(1:0.5 몰비),
2) 벤질 벤조에이트(BB) 중에 현탁된 rhGH-프로타민,
3) SAIB/BB 8/92 % w/w 중에 현탁된 rhGH-프로타민(100㎖ 유리병에 SAIB 4.002g을 벤질 벤조에이트 46.017g과 혼합하고 실온에서 30분 동안 초음파처리함으로써 준비한 스톡 비히클),
4) BB/PLA(듀렉트) 80/20 % w/w 중에 현탁된 rhGH-프로타민(100㎖ 유리병에 벤질 벤조에이트 20.015g을 PLA 5.007g과 혼합하고 실온에서 30분 동안 초음파처리함으로써 준비한 스톡 비히클) 및
5) SAIB/BB/PLA(듀렉트) 8/72/20 % w/w 중에 현탁된 rhGH-프로타민(100㎖ 유리병에 PLA 20.014g을 칭량하고, 벤질 벤조에이트 72.309g과 SAIB 8.147g을 혼합하고 나서, 실온에서 30분 동안 초음파처리함으로써 준비한 스톡 비히클).
상기 1 내지 5에 표시된 바와 같은 성분들을 지니는 주입가능한 제형은 다음과 같이 제조하였다:
A) 복합체화된 분말을 수용하는 주사기를 구비한 호일 파우치를 냉동고로부터 꺼내어 개봉 전 최소 60분 동안 실온에서 청정한 건조 영역내에 배치하는 단계;
B) 비히클을 수용하고 있는 바이알을 개봉 전에 적어도 60분 동안 실온에서 청정한 건조 영역내에 배치하는 단계;
C) 호일 파우치를 평형화시킨 후, 파우치 내용물의 어느 것이라도 자르지 않도록 주의하면서 각 파우치를 깨끗한 가위로 개봉하고 주사기를 꺼내는 단계;
D) 각 테스트 제품에 대해서, 16Ga, 1 인치 바늘(BD PN305197 또는 등가물)을 장착한 1㎖ 주사기(엑셀(Excel) 또는 등가물)로 스톡 용액으로부터 비히클 1㎖를 인출하는 단계;
E) 테스트 제품 분말을 수용하고 있는 3㎖ 유리제 주사기로부터 플라스틱 팁(plastic tip)을 제거하는 단계;
F) 멸균 암-암 루어 어댑터(sterile female-female luer adaptor)의 한쪽을 단계 E의 주사기에 고정시키는 단계;
G) 비히클을 수용하고 있는 1㎖ 주사기(단계 D)를 상기 멸균 암-암 루어의 다른 쪽에 연결하는 단계;
H) 1㎖ 주사기의 액체 내용물 전체를 3㎖ 유리제 주사기의 분말 내용물 내에 암-암 루어를 통해서 밀어넣는 단계;
I) 주사기를 적어도 10 내지 15분 동안 연결된 채로 유지하여 비히클이 분말을 적시게 하는 단계;
J) 균일한 현탁액이 생성될 때까지 두 주사기 사이에 혼합물을 통과시킴으로써(주사기 사이를 적어도 20회 통과) 비히클을 분말과 혼합하는 단계;
K) 1㎖ 엑셀 주사기 및 3㎖ 유리제 주사기 내로 필요로 되는 양의 내용물(동물 용량 + 데드 스페이스용의 50㎕)을 밀어넣는 단계;
L) 암-암 루어를 이어서 1㎖ 엑셀 주사기로부터 제거하는 단계;
M) 그 후, 21Ga, 1인치 바늘(테루모(Terumo), UTW 또는 등가물)을 부피 표시눈금을 지니는 1㎖ 주사기의 루어 록 속에 배치하여, 해당 바늘을 테스트 제품 현탁액으로 프라이밍하고, 이어서, 주사기를 동물 1에 투약할 준비를 하는 단계.
N) 추가의 동물 용량을 준비하기 위하여, 암-암 루어를 3㎖ 유리제 주사기에 부착하고, 새로운 1㎖ 엑셀 주사기를 부착하였다. 요구되는 부피(2번째 동물 용량 + 데드 스페이스용의 50㎕)을 이어서 1㎖ 엑셀 주사기 속으로 밀어넣고, 3㎖ 유리제 주사기의 결합을 해제한 후, 암-암 루어를 1㎖ 엑셀 주사기로부터 제거하는 단계;
O) 21Ga, 1인치 바늘(테루모, UTW 또는 등가물)을 부피 표시눈금을 지니는 1㎖ 주사기의 루어 록 속에 배치하여, 해당 바늘을 테스트 제품 현탁액으로 프라이밍하고, 이어서, 주사기를 동물 2에 투약할 준비를 하는 단계. 이 과정은 모든 동물에 투약될 때까지 계속해서 행하였다.
생체내 투여 및 모니터링
생체내 실험은 다음과 같이 행하였다. 스프라그 돌리 래트에 피하 볼루스 주입을 통해서 투약하고 1주일 기간 동안 모니터링하였다. 군당 6마리 동물을 지니는 6개의 실험 처리군을 이용하였다. 이들 군은 위에 기재된 5가지 제형과, 프로타민(수성 용액) 없이 PBS 중 rhGH를 지니는 참조 제형을 이용하였다. PBS 중 rhGH 제형과 rhGH-프로타민 제형(수성 복합체) 둘 모두에 대해서, 10㎎/㎖ 제형의 300㎕ 주입을 통해서 전달하여 3㎎ 용량을 달성하였다. 벤질 벤조에이트(BB) 100% w/w 중 rhGH-프로타민, SAIB/BB(8/92) % w/w 중 rhGH-프로타민, BB/PLA(80/20) % w/w 중 rhGH-프로타민 및 SAIB/BB/PLA(8/72/20) % w/w 중 rhGH-프로타민의 각각에 대해서, 50㎎/㎖ 제형의 100㎕ 주입을 통해서 전달하여 5㎎ 용량을 달성하였다.
혈액 샘플은 rhGH (PBS) 제형에 대해서 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 및 48시간에 채혈하는 한편 rhGH-프로타민 제형의 각각에 대한 샘플은 1, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 120 및 168시간에 채취하였다. 혈청 rhGH 프로파일은 ELISA를 통해서 결정되었다.
결과
도 1은, 피하 투약 후 참조 제형 및 5가지 테스트 제형에 대해서, 용량 정규화된 군-평균 혈청 rhGH 프로파일을 도시하고 있다. 도 2는 각 테스트 군 내의 각 동물에 대해서 시간 경과에 따른 혈청 rhGH 농도를 플롯팅한다. 이들 플롯은 복합체화 및 비히클의 효과를 용이하게 파악할 수 있게 하고, 동물간 가변성을 나타낸다. (주: 모든 비제로농도는 플롯팅되어 있었다).
수성 용액(프로타민 없는 PBS 중 rhGH)에 대해서, PBS 중에 현탁되어 있는 복합체로부터의 혈청 수준은 추가로 24시간 동안 유지되었다. BB 중에 rhGH 복합체를 현탁시키는 것은 0 내지 24시간 혈장 수준을 6 내지 8배 감소시켰지만, PBS 중에 현탁되어 있는 복합체에 대한 단백질 전달을 연장시키지 못했다. BB에 대한 SAIB의 첨가는 약 48시간만큼 전달을 연장시켰다. BB에의 20% (w/w) 산-개시된 PLA(M w ~ 14.5kDa)의 첨가는 168시간을 초과하여 rhGH 전달을 연장시켰지만, BB:PLA 80:20 % w/w 중 BB 대신 8% w/w SAIB를 치환하는 것은 rhGH 전달에 대한 유의한 효과를 지니지 않았다.
이들 결과는, 생체내에서, 프로타민 복합체가 초기 혈청 수준을 감소시키고, 용액 중 rhGH의 s.c. 수성 볼루스에 대한 전달을 연장시키는 것을 나타낸다. BB 중에 복합체를 분산시키는 것은 비히클 없는 프로타민 복합체에 비해서 초기 방출을 감소시켰지만, 전체적인 전달 기간을 연장시키지 못했다. BB에의 8% SAIB의 첨가는 BB 단독에 비해서 보통의 방출 연장을 제공하였지만, BB에의 20% PLA의 첨가는 단백질의 전달을 크게 연장시켰다. 최후로, BB:PLA에의 8% SAIB의 첨가는 전달의 추가의 연장을 제공하지 못하였다.
실시예 3: IFNα2a 생분해성 약물 전달 데포 제형에 대한 래트에서의 생체내 평가
이하의 제형이 래트에 피하 투여되었고, IFNα2a 혈청 농도는 시간 경과에 따라서 모니터링되었다:
A) SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중에 분산된 1% 수크로스 및 프로타민-아연(분무 건조됨)을 지니는 2.5㎎/㎖ IFNα2a 제형; 및
B) SAIB/BB/PLGA(8:72:20, % w/w) 비히클 중에 분산된 1% 수크로스 및 프로타민-아연(분무 건조됨)을 지니는 2.5㎎/㎖ IFNα2a 제형.
각 제형에 대해서, 복합체 내 IFNα2a 대 Zn2+ 대 프로타민의 비는 (1:1:0.3 m/m)이었다. 단백질 용량은 각 제형에 대해서 0.5㎎이었다. 단백질의 산화를 방지하기 위하여 메티오닌을 각 제형에 첨가하였다. 래트는 사이클로스포린 및 메틸-프레드니솔론으로 면역 억제시켰다. 23 게이지 5/8 인치 테루모 바늘을 이용해서 엑셀 1㎖ 주사기를 통해서 주입을 행하였다.
제형 군 A) 및 B) 둘 모두에 있어서 각 래트에 대한 혈청 농도는 각각 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이 96시간까지 시간에 대해 플롯팅하였다. 프로파일은 제형에 대해서 유사하였다. 두 제형에 대한 평균 혈청 프로파일은 도 5에 도시된 바와 같이 11일에 걸쳐서 거의 동일하였다. 평균 t최대는 두 제형에 대해서 8시간(범위 1 내지 24시간)이었고, C최대는 40 내지 60×104 pg/㎖ 범위였다. 혈청 수준은 11일에 걸쳐서 약 50배였고, C최대/C최종 ~ 500이었다. 연구된 제형들은 그들의 생체이용가능성(BA) 프로파일에 있어서 유사하였고, 28일까지의 BA는 20 내지 50% 범위였다.
실시예 4: IFNα2a 생분해성 약물 전달 데포 제형에 대한 래트에서의 추가의 생체내 평가
이하의 제형을 래트에 피하 볼루스를 통해서 투여하고, IFNα2a 혈청 농도를 시간 경과에 따라서 모니터링하였다:
C) SAIB/BB/PLA(8:72:20) 비히클 중에 분산된 1% 수크로스 및 프로타민(IFNα2a:프로타민 1:0.3 m/m)을 지니는 20㎎/㎖ IFNα2a 제형; 및
D) SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중에 분산된 1% CMC 및 1% 수크로스를 지니는 20㎎/㎖ IFNα2a 제형.
단백질 용량은 각 제형에 대해서 1㎎(20㎎/㎖ 제형 50㎕)이었다. 주입은 23 게이지 5/8 인치 테루모 바늘을 이용하는 엑셀 1㎖ 주사기를 통해서 행하였다.
각 제형 군에 있어서 각 래트에 대한 혈청 농도(ELISA에 의해 결정된)를 시간에 대해서 플롯팅하였다. 제형 C) 및 D)에 대한 결과는 각각 도 6 및 도 7에 제공되어 있다. 두 제형은 주입가능한 데포 제형을 위하여 목적으로 하는 방출 속도를 입증하였다.
실시예 5: IFNα2a 생분해성 약물 전달 데포 제형에 대한 영장류에서의 생체내 분석
실시예 4에 대한 위의 것과 유사한 데포 조성물을 이용해서, 영장류(시노몰구스 원숭이 - 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))에서 수행되었다. 구체적으로, SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중에 분산된 1% 수크로스 및 프로타민(IFNα2a:프로타민 1:0.3 m/m)을 지니는 40㎎/㎖ IFNα2a 제형 2㎎/㎏을 제1군에 투여하였다. 다른 실험 군에는, SAIB/BB/PLA(8:72:20, % w/w) 비히클 중에 분산된 1% CMC 및 1% 수크로스를 지니는 40㎎/㎖ IFNα2a인 제2제형 2㎎/㎏을 투여하였다. 주입은 23 게이지 5/8인치 테루모 바늘을 이용해서 엑셀 1㎖ 주사기를 통해서 행하였다.
각 군 내의 개별적인 동물에 대한 혈청 프로파일은 각각 도 8 및 도 9에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 보다 큰 혈청 수준은 CMC-IFNα2a 복합체에 의한 것보다 프로타민-IFNα2a 복합체에 의해서 초기 10 내지 12일에 걸쳐서 달성되었다.
각 처리 군 내의 개별적인 동물에 대한 혈청 샘플은 ELISA에 의해 분석되고, 각 처리 군으로부터의 풀링된(pooled) 혈청 샘플은 항바이러스 분석평가법(AVA)에 의해 분석되었다. ELISA 및 AVA에 의해 결정된 바와 같은 각 실험 군에 대한 군 평균 혈청 프로파일의 비교는 도 10에 제공되고, 이는 CMC-복합체가 프로타민 복합체보다도 긴 전달 기간을 제공하는 것을 나타낸다.
실시예 6: SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20) 비히클로부터 전달된 항암 뉴클레오사이드 유사체의 약역학 평가
주입가능한 데포 조성물은 항암 뉴클레오사이드 유사체 프로드러그의 프로타민 복합체 및 비히클로서 SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20, % w/w)를 이용해서 준비하고, 다음과 같이 준비하였다: 500㎖ 유리제 용기에 뉴클레오사이드 유사체 프로드러그 3.3180g을 칭량하였다. 이 유리제 용기에 물 166㎖를 첨가하고, 분말이 모두 용해될 때까지 1시간 동안 400rpm에서 교반하였다. 뉴클레오사이드 유사체의 수중 용해도는 약 20㎎/㎖였다. 얻어진 투명한 수성 용액을 10㎎/㎖ 황산프로타민 용액 430㎖에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 재차 교반하여 반응을 완결시키고 그 후 백색 거품같은 현탁액이 형성되었다. 이 백색 현탁액을 50㎖ 튜브에 분배시켰다. 이어서 유리제 용기를 물 65㎖로 헹구고, 나머지 혼합물을 50㎖ 튜브로 이송하였다. 현탁액을 수용하고 있는 이 튜브를 2500rpm에서 12분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 튜브에서는 총 상청액 547㎖와 백색 침전 117㎖를 수득하였다.
상청액은 유리 유익제 함유량에 대해서 HPLC를 통해서 분석되었다. 표적 용량은 유익제 150㎎였다. 따라서, 현탁액은 20개의 10㎖ 유리제 바이알에 나누어 넣었으며, 각 바이알은 백색 침전 5.8㎖를 수용하고 있었다. 침전을 수용하고 있는 바이알을 이어서 FTS 동결 건조기를 이용해서 동결건조시켰다.
10㎖ 바이알로부터 안정화된-유익제 복합체 분말을 2㎖ 바이알로 내로 이송하고 칭량하였다. 비히클(SAIB/BB/EtOH/PLGA)(8/67/5/20)을 칭량된 분말에 가하여 유익제 120㎎/㎖의 표적 농도를 얻었다. 이 혼합물을 비히클로 1.5시간 동안 적시고 나서, 젖은 혼합물을 균질한 유백색 현탁액을 얻기 위하여 5×95㎜ 프로브와 함께 PowerGen 1000(Fisher Scientific) 상에서 10분 동안 균질화시켰다. 이 현탁액을 영장류 내에 투약하고, 혈액 샘플들을 유익제와 그의 대사산물의 양쪽 모두에 대해서 168시간까지 모니터링하였다. 주입은 23 게이지 5/8인치 테루모 바늘을 이용해서 엑셀 1㎖ 주사기를 통해서 피하에 행하였다. 이하의 용량이 모니터링되었다: 3 ㎎/㎏에서 즉시 방출 제형(SAIB/BB/EtOH/PLGA 비히클 없이); 및 9 ㎎/㎏, 13.5 ㎎/㎏ 및 18 ㎎/㎏에서 프로드러그-비히클 조성물.
뉴클레오사이드 유사체 프로드러그 및 그의 활성 대사산물(유익제)의 전달을 위한 약역학 곡선은 각각 도 11 및 도 12에 제공되어 있다. 이들 곡선은 낮은 버스트 효과 및 168시간 동안 지속 방출을 지니는 목적으로 하는 전달 프로파일을 보인다.
실시예 7: SAIB/BB/BA/PLA(20/50/10/20) 비히클로부터 전달된 GLP-1 유사체의 약역학 평가
약역학 분석은 아연 및 프로타민과 복합체화된 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 유사체 유익제에 대해서 수행하였고, 미니 돼지에 SAIB(수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트):BB(벤질 벤조에이트):BA(벤질 알코올):락트산-개시된 PLA(폴리락트산)(20/50/10/20, % w/w) 비히클로부터 전달하였다.
GLP-1 유사체 복합체 분말은 이하의 표 2 및 표 3에 기재된 바와 같이 분무 건조를 통해서 준비하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
분무 건조 후, GLP-1 유사체 복합체 분말을 5㎖ 유리제 주사기 속에 장입하고, 스토퍼를 막고 알루미늄 파우치 속에 밀봉하였다. 이어서, 주사기에 생체내 미니 돼지 연구에 이용하기 위하여 SAIB/BB/BA/PLA(20/50/10/20)의 비히클 1㎖를 혼합하였다. 투여는 25 게이지 ½인치 바늘을 구비한 테루모 수사버(Terumo Sursaver) 주사기를 이용해서 비히클 중 40㎎/㎖ GLP-1 유사체 60㎕의 피하 주입을 통해서 행하였다. GLP-1 유사체에 대한 혈청 농도는 투여 후 12일의 기간 동안 모니터링되었다. 이 실험 결과는 도 13에 도시되어 있으며, 이 도면은 시간 경과에 따른 평균 GLP-1 유사체 혈청 농도의 그래프이다. 12일 기간에 걸친 SAIB/BB/BA/PLA 비히클로부터 전달된 GLP-1 유사체의 지속 방출이 입증되었다. 수용액 중 GLP-1 유사체의 즉시 방출 제형의 피하 주입에 기인하는 혈장 프로파일은 비교를 위하여 도 13에 제공되어 있다.
실시예 8: 비히클 점도
시험관내 비히클 점도는 이하의 비히클 재료 조합: BB(단독), BB:PLA, SAIB:BB:PLA, SAIB:BB에 대해서 결정되었다. 각 재료의 배합에 대해서, 재료의 % w/w는 이하의 표 4에 표시된 바와 같이 변화되었다. 표 4는 수성 매질에 대한 노출 없이 25 및 37℃에서 각종 조합의 각각에 대해서 점도값(센티푸아즈(cP))을 제공한다. (C) 제형에 대한 결과는 비교 목적으로 제공되지만 성분 % 및/또는 얻어지는 점도에 의거해서 본 발명의 주입가능한 데포 조성물(D)로서 간주되지 않는다.
Figure pct00006
표 4는 본 발명의 비히클 조성물, 예컨대, 비히클의 약 5중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체(여기서 폴리 락트산 - PLA) 및 비히클의 약 95중량% 내지 약 70중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매(여기서 벤질 벤조에이트 - BB)를 포함하는 비히클 조성물이 25 및 37℃ 양쪽 모두에서 1,200 센티푸아즈 미만의 점도값을 지니는 것을 입증한다.
동소 점도(in situ viscosity) 측정 또한 행하였고, 이는 수성 매질에 대한 노출 동안 시간 경과에 따라서 선택된 비히클 조성물의 점도 변화를 입증한다. 이들 결과는 이하의 표 5에 제공되되, 그 값은 저 및 고 전단 속도 둘 모두를 제공한다. 점도는 pH 7.4 및 37℃에서 인산완충식염수(PBS) 100㎖ 내에 비히클 1.5㎖의 주입 후에 측정되었다.
Figure pct00007
LA-개시된 PLA를 함유하는 비히클 중 몇몇 에탄올의 내포는, 몇몇 비히클에 대해서 관찰된 37℃에서 PBS 완충액에 대한 노출 후 점도 증가의 원인으로 되는 것으로 여겨진다. 그러나, 물에 노출 후의 개별의 비히클의 점도는 비히클의 조성물에 관계없이 168시간까지의 테스트 기간에 걸쳐서 상대적으로 일정하게 유지되었는 바, 이는 제형의 표면에 PBS 완충액에 대한 노출 시 형성되는 임의의 속도 제어 표면 "클라우드" 층이 표 5에 나타낸 전단 속도의 범위에서 인가된 전단 응력에 저항하는 물리적 강도 혹은 감지할 수 있는 만큼의 기계적 구조를 지니지 않는 것을 확인해준다. 이것은 수성 환경에 노출된 때 시간 경과에 따른 점도의 실질적인 증가를 보이는 겔 형성 비히클과 대조될 수 있다.
추가의 동소 점도 측정치는 이하의 표 6에 제공되어 있다. 제형의 관찰된 점도에 따라서, 요구되는(또는 최적의) 토크 범위를 정합시키기 위하여 적절한 브룩필드 점도계 모델이 선택되었다. 예를 들어, 브룩필드 점도계 모델 DV-III + 울트라(ULTRA)(HA) 모델은 25℃에서 140 내지 320 초-1의 저전단속도와 25℃에서 500 초-1의 고전단속도를 제공하는데 이용되었고; 브룩필드 DV-III + 울트라(LV) 모델은 25℃에서 7 내지 28 초-1의 저전단속도와 25℃에서 40 내지 200 초-1의 고전단속도를 제공하는데 이용되었으며; 브룩필드 DV-III + (HB) 모델은 37℃에서 370 내지 500초-1의 저전단속도와 37에서 500초-1의 고전단속도를 제공하는데 이용되었고; 브룩필드 DV-III + (LV) 모델은 37℃에서 20 내지 46초-1의 저전단속도와 37℃에서 90 내지 350초-1의 고전단속도를 제공하는데 이용되었다. 점도는 pH 7.4의 인산완충식염수(PBS) 100㎖에 비히클 1.5㎖ 주입 후 측정되었다.
Figure pct00008
표 6에 기재된 비히클은, 외부 수성 매질에 용이하게 용리되는 용매 EtOH와 NMP로 이루어진 것과, 극히 서서히 용리되는 소수성 용매 BB 및 중간 속도로 용리되는 BA를 함유하는 것의 두 카테고리 속에 들어간다. 표 6에 표시된 바와 같이, 친수성 용매를 포함하는 비히클에 대해서, 동소 점도는 대체로 수성 매질에 대한 처음 5시간의 노출에 있어서, 7일에 걸쳐서 수 로그치(several Logs) 증가한다. BB/BA 비히클에 대한 동소 점도는 이 점도 수준 증가를 보이지 않고 대신에 시간 경과에 따라 비교적 안정한 점도를 보인다.
추가의 동소 점도 측정은 이하의 표 7에 제공되며, 해당 표에서는 용매로서 BB만을 지니는 담체를 BB 및 2차 소수성 용매, 예컨대, BA(벤질 알코올) 또는 TA(트라이아세틴)를 포함하는 담체와 비교하고 있다. 동소점도는 표 6에 대해서 위에서 기재된 바와 같이 측정되었다.
Figure pct00009
일반적으로 용매로서 BB만을 함유하는 비히클은 37℃에서 120시간까지의 기간 동안 비교적 안정한 점도를 보였다. BB와 BA를 함유하는 비히클은 37℃에서 120시간의 시간 기간에 걸쳐서 약 2배의 점도 증가를 보였다. 최종적으로, BB와 TA를 지니는 비히클은 37℃에서 120시간의 시간 기간에 걸쳐서 점도의 약간의 증가(약 50%)를 보였다. 그러나, 점도의 증가를 보인 이들 비히클에 대해서도, 점도는 비교적 낮은, 예컨대 120시간의 시간 기간에 걸쳐서 500 cP인 채로 유지되었다.
이하의 표 8은 소정의 온도 범위에 걸쳐서 두 SAIB:BB:PLA(8:72:20) 비히클 및 SAIB:BB:PεCGL(8:72:20) 비히클에 대한 시험내 점도(cP) 측정치를 제공한다. 25℃(298°K) 및 37℃(310°K)에 대한 점도값은 굵은 글씨체로 표기되어 있다.
Figure pct00010
표 8은 상기 비히클 각각이 25℃ 및 37℃ 양쪽 모두에서 비교적 낮은 시험관내 점도, 예컨대, 500 cP 미만을 지니는 것을 입증한다.
이하에 제공된 표 9는 25℃ 및 37℃에서 추가의 비히클에 대해서 시험관내 점도 측정을 제공한다. 비히클은 다음과 같다: BA:dd-PLGA, 333-44-1, 6.7kDa, 도데칸올-개시된, 65:35 L:G; BA:ga-PLGA, 11.5kDa, 글라이콜레이트-개시된, 64:36 L:G; EB:dd-PLGA(에틸 벤조에이트); EB:ga-PLGA; TA:dd-PeCL(트라이아세틴), 14.2kDa, 도데칸올-개시된 20:80 C:L; TA:la-PeCL, 및 14.8kDa, 락테이트-개시된, 20:80 C:L.
모든 비히클은 80:20(% w/w) 용매:중합체였다. BA = 벤질 알코올; EB = 에틸 벤조에이트; 및 TA = 트라이아세틴; N/A = 이용가능하지 않음.
Figure pct00011
표 9는 상기 비히클의 각각이 25℃ 및 37℃ 양쪽 모두에서 비교적 낮은 시험관내 점도, 예컨대, 500 cP 미만을 지니는 것을 입증한다.
실시예 9: 주입가능성 연구: SAIB/BB/EtOH/PLGA
주입가능성 데이터 및 테스트 조건은 표 10에 제시되어 있다. 제형은 SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20, % w/w) 비히클 중에 분산된 프로타민 복합체와 동결건조된 뉴클레오사이드 유사체 프로드러그의 120㎎/㎖ 장입량으로 구성되었다. 주입가능한 데포 조성물은 실시예 6에서 이미 기재된 바와 같이 제조하였다.
현탁액을 영구적으로 부착된 바늘 21G 또는 23G×½"(테루모 REF SS01D2313)을 구비한 1㎖ 주사기 내로 100㎕ 현탁액을 역충전(backfilling)함으로써 주입가능성에 대해서 테스트되었다. 10파운드의 힘이 주사기에 인가되었고, 주입 시간은 혼합 후 지연으로 그리고 지연 없이 양쪽 모두에 대해서 모니터링되었다. 온도는 25℃였다.
주입 시간(0.21 내지 0.25㎖에 대해서 2초 미만)은 21G 바늘과 23G×1인치 바늘 둘 모두를 이용해서 뉴클레오사이드 유사체 복합체 제형에 대해서 허용가능한 것으로 간주되었다.
Figure pct00012
실시예 10: 주입가능성 연구: SAIB/BB/PLA(8/72/20)
추가의 주입가능성 연구는 아연 및 프로타민과 복합체화되고 SAIB/BB/PLA 비히클 중에 분산된 유익제로서 GLP-1 유사체를 이용해서 행하였다. 테스트 조건 및 결과는 이하의 표 11에 제공된다. 10 파운드의 힘은 25 혹은 27 게이지 바늘을 이용하는 1㎖ 엑셀(EXEL) 주사기로 인가되고 주입 시간은 모니터링되었다.
Figure pct00013
상기 주입 시간은 대략 25℃에서 25 및 27 게이지 바늘 둘 모두를 이용해서 주입된 경우 GLP-1 유사체 제형에 대해서 허용가능한 것으로 간주되었다.
실시예 11: 유익제로서 rhGH를 이용하는 추가의 생체내 데포 특성규명: 중합체 특성에 대한 제어된 방출의 감도
본 발명의 주입가능한 데포 조성물을 더욱 특성규명하기 위하여, 추가의 실험이 유익제로서 rhGH를 이용해서 행해졌다. 실험 설계는 스프라그 돌리 래트에서 10개의 상이한 제형의 테스트를 포함하였다. 상기 10개의 제형은 표 12에 일반적으로 기재되고 이하에 더욱 상세히 설명된다.
Figure pct00014
제형
제형 # 1; 고유성: rhGH 제형 1; 설명/물리적 외관: 현탁액; 벤질 벤조에이트(BB) 1㎖ 중 hGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 2; 고유성: rhGH 제형 2; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLA1(80:20) 1㎖ 중 hGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 3; 고유성: rhGH 제형 3; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLA2(80:20) 1㎖ 중 hGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 4; 고유성: rhGH 제형 4; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLGA1(80:20) 1㎖ 중 hGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 5; 고유성: rhGH 제형 5; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLGA2(80:20) 1㎖ 중 hGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 6; 고유성: rhGH:프로타민 제형 6; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB + 메티오닌 1㎖ 중 hGH + 프로타민 50㎎ ; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 7; 고유성: rhGH:프로타민 제형 7; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLA1 + 메티오닌 1㎖ 중 hGH + 프로타민 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 8; 고유성: rhGH:프로타민 제형 8; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLA2(80:20) + 메티오닌 1㎖ 중 hGH + 프로타민 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 9; 고유성: rhGH:프로타민 제형 9; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLGA1(80:20) + 메티오닌 1㎖ 중 hGH + 프로타민 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 # 10; 고유성: rhGH:프로타민 제형 10; 설명/물리적 외관: 현탁액; BB:PLGA2(80:20) 1㎖ 중 hGH + 프로타민 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
약어: BB = 벤질 벤조에이트; PLA1 = 폴리 락트산(락트산 개시됨, Mw = 15.1Kd); PLA2 = 폴리 락트산(도데칸올 개시됨, Mw = 13.9Kd); PLGA1 = 폴리 락타이드-코-글라이콜라이드(글라이콜레이트 개시됨(64:36), Mw = 11.5 Kd); PLGA2 = 폴리 락타이드-코-글라이콜라이드(도데칸올 개시됨(65:35), Mw = 6.5 Kd). Mw는 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같은 중량 평균 분자량이다.
용량 제조 및 프로토콜(테스트 제품 1 내지 10)
간조 형태로 rhGH 혹은 rhGH 복합체를 수용하고 있는 5㎖ 유리제 주사기를 포함하는 호일 파우치를, 개봉 전 최소 60분 동안 실온에서 청정한 건조 영역에 배치하였다. 비히클을 수용하고 있는 희석제 바이얼은 개봉 전에 실온에서 청정한 건조 영역에 배치하였다. 호일 파우치를 실온에서 60분 동안 평형화시킨 후, 각 파우치를 깨끗한 가위로 개봉하였다. 각 제형에 대해 정확한 부피의 희석액(1.0㎖)을 16 Ga 1인치 바늘(BD PN305197 또는 등가물)이 장착된 3㎖ 주사기(BD PN309585 또는 등가물)로 빼내었다. 테스트 제품 분말을 수용하고 있는 각 5㎖ 유리제 주사기로부터 플라스틱 팁을 제거하였다. 각 유리제 주사기에 멸균 암-암 루어 어댑터의 한쪽을 고정시켰다. 희석액을 수용하고 있는 3㎖ 주사기를 이어서 상기 멸균 암-암 루어에 연결하였다. 3㎖ 주사기의 전체 액체 내용물을 해당 암-암 루어를 통해서 5㎖ 유리제 주사기의 분말 내용물 속으로 밀어넣었다. 그 후, 연결된 주사기를 상기 분말을 액체로 젖게 되도록 적어도 15분 동안 방치하였다. 이어서, 균일한 현탁액이 생성될 때까지 두 주사기 사이에 혼합물을 통과시킴으로써(주사기들 사이를 대략 50회 통과) 액체를 분말과 혼합하였다. 그 후, 두 주사기의 전체 내용물을 1㎖ 플라스틱제 주사기에 밀어넣고, 해당 1㎖ 플라스틱제 주사기를 로트 번호 및 용액을 식별하도록 표지하였다. 이어서, 암-암 루어를 1㎖ 플라스틱제 주사기로부터 제거하였다. 최후로, 21 Ga 1인치 바늘을 1㎖ 주사기의 루어 록에 배치하고 상기 바늘을 테스트 제품 현탁액으로 프라이밍하였다.
상기 제형은 100㎕의 투여 부피로 5㎎/래트의 단일 용량으로서 SC 주입되었다. 이 연구는 6마리 래트/군의 10개 군을 포함하였다. 1 내지 5군에 대해서, 혈액은 투약 전(-24시간), 0.5, 1, 2, 4, 8 및 12 시간; 투약 후 1, 2, 3 및 5일에 경정맥으로부터 채혈하였다. 6 내지 10군에 대해서, 혈액은 투약 전(-24시간), 1, 4, 8 및 12 시간; 투약 후 1, 2, 3, 5 및 7일에 경정맥으로부터 채혈하였다.
결과
상기 연구에 대한 혈청 프로파일은 도 14의 패널 A 및 B에 제공되어 있다. 패널 A는 테스트된 5가지 비히클 중 유리 rhGH에 대해서 5일에 걸친 혈청 농도를 나타낸다. 패널 B는 테스트된 5가지 비히클 중의 rhGH:프로타민 0.5:1(m/m) 복합체에 대한 7일에 걸친 혈청 농도를 나타낸다. 패널 A에 대해서 도시된 바와 같이, 유리 rhGH에 대해서, 도데칸올-개시된 중합체는 BB 단독에 비해서 PK 특성의 약간의 차이를 보였다. 락트산- 및 글라이콜산-개시된 중합체는 BB 단독에 비해서 보다 낮은 초기 버스트와 연장된 전달을 보였으며, 글라이콜산-개시된 PLGA는 락트산-개시된 PLA보다 방출에 대한 보다 큰 제어를 제공하였다.
rhGH:프로타민 제형에 대해서 패널 B에 도시된 바와 같이, 테스트 비히클의 각각은 유리 rhGH가 분산된 제형에 비해서 저감된 초기 방출과 연장된 전달 기간을 나타내었다. 특히, 전달은 산-개시된 중합체를 이용하는 두 제형에 있어서 훨씬 더 연장되었다. 단, rhGH:프로타민 복합체의 이용은 패널 A에서 도데칸올-개시된 중합체에 의해 입증된 보다 열등한 고유한 방출 제어를 크게 보상하였다.
도 15의 패널 A 내지 E는 유리 대 복합체화된 rhGH에 의한 혈청 프로파일의 제형 내 비교를 나타낸다. 도시한 바와 같이, 프로타민과의 복합체화는 모든 경우에 1h 혈청 수준의 ~2.5 내지 8배를 감소시켰고 전달을 연장시켰다.
평균 체류 시간(MRT)은 전달 기간을 나타낸다. 용해, 수송, 흡착 및 PK를 포함하는 수개의 과정이 MRT에 기여한다. 상기 실험으로부터 벗어난 데이터를 이용해서, 중합체 및 복합체의 MRT에 대한 개별의 기여는, BB 단독의 유리 rhGH의 MRT에 대한 프로타민 복합체 및 중합체의 개별의 효과(각각 ΔMRT복합체 및 ΔMRT중합체)가 그들의 조합된 효과를 예측하는지의 여부를 결정하기 위하여 추출되었다. MRT에 대한 첨가제 모델은 다음과 같이 될 것이다:
MRT복합체+중합체 = MRTBB + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체
Figure pct00015
표 13에 표시된 바와 같이, 첨가제 모델은 관찰된 MRT를 일반적으로 예측하지 않는다. 따라서, MRT에 기여하는 중합체와 단백질 복합체 간에 일부 상호작용(상승작용)을 지닌 것으로 보인다. 이 상호작용의 부분적 기여는 표의 마지막 열에 나열되어 있다.
요약하면, BB:중합체 비히클 중에 현탁된 유리 rhGH의 전달에서 산 말단기 중합체(예컨대, 산-개시된 중합체)와 에스터-말단기 중합체(예컨대, 도데칸올-개시된) 중합체 간에 명백한 차이가 관찰되었다. 도데칸올-개시된 중합체의 첨가는 BB 단독보다 더 제어된 rhGH 전달을 제공하지 못하였다. 이것은 M w ~ 6.5 내지 14kDa을 지니는 중합체, 및 PLA 및 65:35 PLGA(65:35는 중합체 내 락타이드 및 글라이콜라이드 잔기의 각각의 분률 혹은 퍼센트를 지칭함) 둘에 대한 사례였다. BB 단독에서의 rhGH:프로타민 복합체의 현탁액으로부터의 rhGH 방출은 유리 단백질의 현탁액에 비해서 연장되었다. 프로타민 복합체와 중합체는 단백질 방출을 제어(MRT를 연장)하도록 상승작용적으로 명백하게 작용하였고, 이 상승작용은 관찰된 MRT의 40 내지 70%를 차지하였다.
실시예 12: 추가의 생체내 데포 특성규명
두 추가의 rhGH 복합체는 락테이트-개시된 PLA, Mw = 15.1kDa, 또는 도데칸올-개시된 PLA, Mw =13.9kDa을 함유하는 비히클에서 테스트되었고, 복합체화되지 않은(유리) rhGH 제형과 비교되었다. 제형 및 샘플링 시간은 표 14에 일반적으로 기재된 바와 같았다.
Figure pct00016
제형
제형 #1; 고유성: 데포 rhGH 1; 설명/물리적 외관: 현탁액, 벤질 벤조에이트(BB) 1㎖ 중 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #2; 고유성: 데포 rhGH 2; 설명/물리적 외관: 현탁액, LA-PLA, BB:PLA1(80:20% w/w) 1㎖ 중 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #3; 고유성: 데포 rhGH 3; 설명/물리적 외관: 현탁액, DD-PLA, BB:PLA2(80:20% w/w) 1㎖ 중 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #4; 고유성: 데포 rhGH 4; 설명/물리적 외관: 현탁액, BB 1㎖ 중 수크로스, 폴리솔베이트 80 및 메티오닌과의 Zn2+ 복합체로서의 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #5; 고유성: 데포 rhGH 5; 설명/물리적 외관: 현탁액, BB:PLA1(80:20% w/w) 1㎖ 중 수크로스, 폴리솔베이트 80 및 메티오닌과의 Zn2+ 복합체로서의 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #6; 고유성: 데포 rhGH 6; 설명/물리적 외관: 현탁액, DD-PLA, BB:PLA2(80:20% w/w) 1㎖ 중 수크로스, 폴리솔베이트 80 및 메티오닌과의 Zn2+ 복합체로서의 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #7; 고유성: 데포 rhGH 7; 설명/물리적 외관: 현탁액, BB 1㎖ 중 수크로스, 폴리솔베이트 80 및 메티오닌과의 Zn2+/프로타민 복합체로서의 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #8; 고유성: 데포 rhGH 8; 설명/물리적 외관: 현탁액, LA-PLA, BB:PLA1(80:20% w/w) 1㎖ 중 수크로스, 폴리솔베이트 80 및 메티오닌과의 Zn2+/프로타민 복합체로서의 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
제형 #9; 고유성: 데포 rhGH 9; 설명/물리적 외관: 현탁액, DD-PLA, BB:PLA2(80:20% w/w) 1㎖ 중 수크로스, 폴리솔베이트 80 및 메티오닌과의 Zn2+/프로타민 복합체로서의 rhGH 50㎎; 저장 조건: 2 내지 8℃.
약어: BB = 벤질 벤조에이트; PLA1 = 폴리 락트산(락테이트-개시된; M w = 15.1kDa); 및 PLA2 = 폴리 락트산(도데칸올-개시된; M w = 13.9kDa).
용량 제조 및 프로토콜(테스트 제품 1- 내지 9)
테스트 제품 #1 내지 #9를 함유하는 바이알을 균일한 제형 현탁액이 얻어질 때까지 손으로 약 2분 동안 진탕하였다. 이어서, 플립-오프 크림프(flip-off crimp) 및 스토퍼(stopper)를 제거하였다. 16G, 1½" 바늘을 1㎖ 엑셀 주사기 상에 배치하였다. 테스트 제품 #1 내지 9에 대해서, 테스트 제품 대략 1㎖를 빼내고, 뒷부분으로부터 플런저를 제거함으로써; 테스트 제품 0.1㎖를 테스트 제품에 대해 미리 부착된 1㎖ 테루모 Sursaver 주사기(23G ½") 내에 역충전시켰다. 이어서 주사기는 프라이밍되었고, 각 동물에 전달되었다. 바늘 막힘을 피하기 위하여, 주사기는 투여 직후까지 0.1㎖로 프라이밍되지 않았다. 주입 전후의 주사기의 중량이 측정되었고 기록되었다.
결과
상기 실험의 결과들은 도 16의 패널 A 내지 C에서 제공되며, 이 도면에서, 이들은 실시예 11로부터의 결과들과 조합되어 있다. 각 비히클 중 rhGH의 각 형태에 대한 용량-정규화된 혈청 프로파일(투약된 단백질의 ㎎/㎏ 당 혈청 농도 ng/㎖)을 플롯한 것은, 이들 제형에서 복합체화가 혈청 수준을 저감 약 10배 저감시켰고, 중합체 함량 및 유형과는 독립적으로 방출을 연장시킨 것을 나타내고 있다. 복합체화 단독(중합체 없음, 패널 A)은 전달을 연장시켰고, 프로타민은 Zn2+보다 명백하게 더욱 효과적이었지만, 이들 둘의 조합은 프로타민 단독보다 더 효과적이지 않았다. la-PLA 단독의 첨가(복합체 없음)는 또한 전달을 연장하였지만, dd-PLA 단독의 효과는 불분명하였다(패널 A 내지 C에서 유리 rhGH를 비교하고, 그래프는 상이한 시간 척도를 이용한 것을 나타낸다).
MRT는 각 제형에 대해서 각 동물에 대해 계산되었고 평균을 구하였다. 이들 결과는 도 17에 요약되어 있다. 중합체 및 복합체 단독의 효과는 수평축을 따라 볼 때 파악할 수 있다. 또, 중합체 및 복합체의 조합된 효과의 변동도 명백하다.
실시예 11에서와 마찬가지로, 복합체 및 중합체의 연장되는 MRT에 대한 개별의 기여가 계산되었고, 첨가제 모델은 조합된 제형에 대한 MRT를 예측하는데 이용되었다. 이들 결과는 이하의 표 15에서 제공된다.
Figure pct00017
재차, 첨가제 모델은 (la-PLA 중 Zn2+ 복합체에 대한 것을 제외하고) 관찰된 MRT를 적절하게 예측할 수 없었고, 이는 일부 제형에 대한 중합체 및 복합체의 상승작용적 효과가 있다는 것을 나타낸다.
BB 단독, 중합체 및 복합체의 MRT에 대한 부분적 기여는 실시예 11 및 12에 대해서 유사하지만, 상승작용적 기여는 실시예 12에서 다소 컸다. 실시예 11 및 12의 중합체-복합체 상호작용의 MRT에 대한 부분적 기여는 도 18에서 제공된다. 이하의 조합은 테스트되지 않았으며, 따라서, 상호작용 기여는 결정되지 않았다: la-PLGA:Zn2+:프로타민; dd-PLGA: Zn2+:프로타민; la-PLGA:Zn2+; 및 dd-PLGA:Zn2+.
요약하면, 실시예 12의 결과는 실시예 11의 결과를 입증하고 확장한다. rhGH:프로타민 복합체의 개별적인 상승작용적 효과는 또한 rhGH:Zn2+와, Zn2+ 및 프로타민 둘 모두로 형성된 복합체에 대해서 관찰되었다. 임의의 특정 이론에 의해 얽매이는 일 없이, rhGH의 복합체에 의한 제형화는 중합체의 선택 자유에 영향을 미쳐, 단백질 방출을 제어하는 산- 및 에스터-말단화된 중합체의 능력의 고유한 차이를 보상할 수 있다.
실시예 13: 추가의 생체내 데포 특성규명
추가의 실험이 추가 용매-중합체 조합의 적합성을 결정하기 위하여 수행되었다. 테스트된 제형은 다음과 같았다: BA:dd-PLGA(6.7kDa, 도데칸올-개시된, 65:35 L:G); BA:ga-PLGA(11.5kDa, 글라이콜레이트-개시된, 64:36 L:G); EB:dd-PLGA(에틸 벤조에이트); EB:ga-PLGA. 모든 비히클은 80:20(% w/w) 용매:중합체 비를 함유하였다. (동결 건조된) 천연 rhGH는 언급된 경우를 제외하고 유익제(유리 및 프로타민가 복합체화된 둘 모두)로서 이용되었다. PK는 7일의 기간에 걸쳐서 모니터링되었고, 샘플은 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 120 및 168시간에 촬영하였다. 상기 제형에 대한 군 평균 용량 정규화된 혈청 프로파일은 도 24(BA:dd-PLGA 및 BA:ga-PLGA) 및 도 25(EB:dd-PLGA 및 EB:ga-PLGA)에 제공되어 있다. 모든 비제로 값이 표시된다.
예기치 않게, BA:PLGA 비히클로부터의 전달은 극히 낮았고, 생체이용가능성은 각각 < 0.2% 및 2%였다. EB:PLGA로부터의 전달은 BB:PLGA에 대해서 본 명세서에서 이미 표시된 것과 견줄만하였다. dd-중합체에 대한 피크 혈청 농도는 분석 포화(assay saturation)로 인해 가능하게 보다 낮은 것처럼 보였다. 에스터-말단화된 중합체와 산-말단화된 중합체 간의 MRT 차이는 BB-PLGA 비히클에서보다 덜 현저하였다. MRT는 상기 제형의 각각에 대해서 계산되었고, 그 결과는 이하의 표 16에 제공되어 있다.
Figure pct00018
EB:dd-PLGA 중 유리 rhGH의 현탁액으로부터의 rhGH 전달 기간은 본 명세서에서 이미 테스트된 견줄만한 BB계 비히클로부터의 것보다 컸다. EB:ga-PLGA 중 유리 rhGH의 현탁액으로부터의 rhGH 전달 기간은 본 명세서에서 이미 테스트된 견줄만한 BB계 비히클로부터의 것 이하였다. BA 제형으로부터의 매우 낮은 rhGH 전달은 EB 및 BB에 대한 그의 구조적 유사성을 감안하여 예상되지 않았다.
BA 제형으로부터의 시험관내 rhGH의 방출은 상당히 났았고, 거의 11일에 걸쳐서 1% 미만이었다. 게다가, 방출 실험의 말기에 PBS 추출 매질 내로 이들 데포로부터의 고유한 단백질의 회수는 1% 미만이었지만, 6N 구아니딘의 첨가에 의해서 크게 향상되었고, 이는 제형의 광범위한 단백질 응집을 시사한다. EB계 제형으로부터의 rhGH의 회수는 거의 완전하였고 추출 매질에 6N 구아니딘의 첨가에 의해 영향받지 않았다.
시험관내 및 생체내 관찰은, 10% BA를 지니는 rhGH의 제형이 BB 단독을 함유하는 제형과 같은 정도로 생체내에서 잘 수행되었지만, BA와 rhGH 간의 몇몇 구체적인 상호작용을 시시한다. 또한, BA:PLGA 제형으로부터의 rhGH의 전달이 여기서 관찰된 것보다 훨씬 긴 시간에 걸쳐서 일어날 가능성도 있다.
이들 결과는 보다 짧은 전달 기간 - 수 일 내지 1주에 대해 설계된 주입가능한 데포 제형에 대한 BA와 EB의 유용성을 시사할 수 있다.
실시예 14: "클라우드" 특성규명
본 명세서에서 이미 논의된 바와 같이, 본 발명의 주입가능한 생분해성 데포 조성물의 유익한 방출 특성은 생체내에서 데포의 표면에 매우 유체의 비구조화된(어떠한 감지할 수 있는 만큼의 기계적 무결성 없이) "속도-제어 클라우드" 혹은 "속도-제어 막"의 형성에 적어도 부분적으로 의거하는 것으로 여겨진다. 개시된 데포 조성물의 바람직한 제어된 전달 특성은 데포의 액체 코어에 분산된 불용성의 유익제 복합체와 데포의 표면 상에 중합체 클라우드 혹은 막의 양쪽 모두의 속도-제어 기여에 기인할 수 있다.
이 속도 제어 클라우드의 물리적 발달은 도 19 및 도 20에서 입증되는 바와 같이 동소에서 육안으로 볼 수 있다. 23 게이지의 통상의 바늘은 pH 7.4 및 37℃에서 PBS 완충액 내로 SAIB/BB/PLA(LA-개시된)(8:72:20) 비히클 대략 0.5㎖를 주입하는데 이용되었다. 첫번째 사진(도 19)은 주입 개시 후 약 10초에 촬영되었고, 두번째 사진(도 20)은 0.5㎖ 주입 완료 후 약 60초에 촬영되었다. 도 19는 비히클의 PBS와의 초기 접촉으로 인해 예상되는 비히클의 중심에서의 불투명도의 약간의 발달을 나타내고 이 절차의 인공물인 것으로 여겨진다. 거의 불투명한 백색 클라우드가 도 20에 도시된 바와 같은 60초 시점에서 비히클의 전체 표면에 걸쳐서 형성된다.
클라우드 형성 속도론은 이하의 표 17에서 각종 소수성 용매:PLA 조합에 대해서 기술되어 있으며, 여기서, 0 내지 4의 색인 숫자 중 하나는 비히클의 투과율의 시각적 특성규명에 의거하여 선택되며, 0은 대략 100% 투과율을 나타내고, 1은 대략 80%보다 큰 투과율을 나타내며, 2는 대략 50%보다 큰 투과율을 나타내고, 3은 대략 50%보다 낮은 투과율을 나타내며, 4는 대략 0% 투과율을 나타낸다.
샘플 제조
테스트 샘플은 중합체가 완전히 용해될 때까지 회전자 상에서 혼합함으로써 각 용매에 대해서 PLA의 세 농도 수준(10%, 20% 및 30% w/w)에서 제조되었다.
클라우드 형성 테스트 조건
테스트 샘플 부피는 1㎖였고, 테스트 매질은 플루오로중합체 수지-라이닝된 녹색 써포셋 캡(Green Thermoset Cap)을 구비한 넓은 입구, Qorpak(등록상표) 120㎖(4 OZ)의 프렌치 사각 병(French Square Bottle) 속에 pH 7.4의 10 mM PBS 100㎖였다. 테스트 온도는 37℃였다. 테스트를 위하여, 상기 매질 100㎖를 프렌치 사각 병으로 옮겼다. 상기 매질은 인큐베이터에서 37℃에서 상기 병 속에서 평형화되었다. 중합체 용액 1㎖를 상기 병의 바닥 코너 속에 피펫팅하고 서서히 유리시켰다. 이어서 병을 37℃에서 인큐베이터에 도로 배치하였다. 특정 시점에서, 병을 인큐베이터로부터 제거하고, 조성물을 육안으로 검사하였다. 불투명성(혼탁함)의 정도를 위에서 규정된 바와 같이 1 내지 4의 색인 숫자를 이용해서 기록하고, 병을 인큐베이터 내에 도로 배치하였다.
Figure pct00019
상기 표에 나타낸 바와 같이, 감소된 투과율에 의해 입증되는 바와 같은 상당한 클라우드 형성은 1시간의 시점에서 (벤질 알코올-10% PLA 비히클을 제외하고) 상기 비히클의 각각에서 일어났다
실시예 15: 추가의 "글라우드" 특성규명
본 발명의 속도-제어용 클라우드 형성 비히클은 또한 37℃에서 숙성된 경우 겔-형성 특성의 결여를 특징으로 할 수 있다. 이것은 선택된 온도에서 시간 경과에 따른 점도 안정성을 모니터링함으로써 입증될 수 있다. 비히클 조성물은 이하의 표 18에 표시된 바와 같이 준비되었다.
Figure pct00020
4가지 비히클을 유리제 바이알에 배치히고 37℃에서 14일 동안 인큐베이팅하였다. 동적 점도를 25℃에서 0.1 내지 100 s-1의 각도 주파수 범위 및 10%의 일정 변형률에서 Anton Paar MCR301 유량계를 이용해서 측정하였다. 다른 테스트 조건은 다음과 같았다: 테스트 재료의 품질: 100㎖ 및 정지 및 회전 원추형 플레이트 간의 간극 거리: 0.05㎜.
37℃에서 숙성된 비히클에 대한 결과는 도 21에 도시되어 있다. 온도의 함수로서의 안정성은 도 22에 도시되어 있다. 3, 7 및 14일 동안의 점도 측정은 이하의 표 19에서 제공된다.
Figure pct00021
G'(저장 모듈러스)와 G"(손실 모듈러스)에 대한 값이 결정되었고, 댐핑 인자 Tanδ(G"/G')가 계산되었다. 이들 결과는 이하의 표 20 내지 표 27에 표시되어 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
SAIB의 존재 하에, PLA(15.2KD) 비히클은 37℃에서 중간 정도의 점도 감소(2 내지 3 cP/주 감소)를 보인다. 임의의 특정 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 이것은 느린 중합체 열화의 결과일 수 있다. 중합체 열화는 SAIB 없이 비히클에 대해서 상당한 증가(3 내지 5배 증가)로 되는 것으로 나타났다(차폐 효과).
한편, PLGA 65/35(6.2KD)와 함께 제조된 비히클만이, 시간 경과에 따른 점도 증가(11 cP/주 증가)를 보인다. 재차, 임의의 특정 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 이것은 증강된 반데르 발스 상호작용을 초래하는 점진적인 중합체 사슬 재배열로 인한 것으로 추정된다. 그러나, 탄성(저장) 모듈러스가 무시가능하고 현저하지 않게 됨에 따라서 겔 형성을 보이지 않는다. 따라서, 테스트된 비히클은 겔 형성 특성을 결여하고 있다.
실시예 16: 추가의 복합체화제의 특성규명
추가의 복합체화제는 rhGH를 침전시키는 그들의 능력에 대해서 시험관내에서 테스트되었다. 이 실험 결과는 이하에 표 28에 제공되어 있다.
인간 성장 호르몬(Hospira로부터 구입, 애들레이드에 소재)은 현탁액을 형성하기 위하여 (표 28에 특정된 바와 같은) 적절한 비율로 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아데닐산(폴리-A) 또는 폴리티민(폴리-T)과 복합체화되었다. 상청액은 복합체화된 재료 현탁액의 원심분리에 의해서 침전(ppt)으로부터 분리되었다. 상청액 용액은 역상 액체 크로마토그래피(RPLC)에 의해 복합체화되지 않은 hGH에 대해서 분석되었다.
Figure pct00030
표 28에 나타낸 바와 같이, (히알루론산을 제외하고) 열거된 복합체화제의 각각은 rhGH 유익제를 적어도 부분적으로 침전시킬 수 있었다. 상기 양이온성 제제에 대해서, 폴리-라이신은 rhGH를 침전시킴에 있어서 폴리-아르기닌보다 더욱 효과적이었다. 테스트된 상기 음이온성 제제에 대해서, 폴리 티민은 20 혹은 10량체 길이보다 1500량체 길이에서 더욱 효과적이었던 반면에, 폴리 아데노신은 150량체 길이보다 10량체 길이에서 약간 더 효과적인 것으로 나타났다.
추가의 실험은 각종 복합체화제와 복합체화된 hGH 유익제의 용해속도를 특성규명하기 위하여 수행되었다. hGH 및 상이한 복합체화제의 용액이 불용성의 유익제 복합체를 얻기 위하여 이하의 비: hGH + 폴리-라이신(1:1), hGH + 폴리아데닐산 + 프로타민(1:0.2:0.3), hGH + Zn +프로타민(1:2:0.3), hGH + Zn(1:10)으로 제공되었다. 유리 hGH가 대조군으로서 제공되었다. 용해속도는 이어서 역상 액체 크로마토그래피(RPLC)에 의해 모니터링되었다. 이들 용해 실험의 결과는 도 26 및 도 27에 제공되어 있다. 상기 복합체 중, Zn/프로타민 복합체는 더욱 제어된 용해속도를 제공하였고, 이는 목적으로 하는 방출 프로파일로 될 것이다.
실시예 17: 각종 hGH 복합체에 대한 용해속도
이하의 분말 제형을 제조하고, 분석하여 hGH 시험관내의 용해에 대한 각종 복합체화제의 효과를 결정하였다.
hGH 분말의 제조:
BresaGen으로부터 완충액 중 벌크 hGH 용액의 각각의 3㎖ 분획을 5㎖형-하이팩Hypak BD 유리제 주사기 내로 이송하여 표 1에 제공된 동결건조 사이클 및 FTS 동결건조기인 Dura Stop, MP Stoppering Tray Dryer(뉴욕주의 스톤리지시에 소재)가 제공된 단계를 적합화시키는 프로그램 P90(hGH에 대해서 최적화됨)을 이용해서 동결건조시켰다. 이 분말로부터의 방출은 초기 hGH 함량의 40%뿐이었다. 단백질의 균형은 방출 매질에서 변성 혹은 응집되었다.
hGH:Zn 분말의 제조:
BresaGen hGH 분말 100㎎을 15㎖ 넓은 입구의 유리병에 넣었다. 25mM NH4HCO3(pH ~7.5) 용액 5.5㎖를 첨가하고 이 화합물을 투명해질 때까지 실온, 400rpm에서 30분 동안 교반하였다. 100mM 아세트산아연 용액 0.45㎖를 서서히 첨가하여 백색 침전물을 형성하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하여 복합체화 반응을 완결시켰다. 이어서, 290mM 수크로스 용액 0.19㎖를 400rpm에서 교반하면서 첨가하였다. 이 용액이 투명해진 경우, 10% 폴리솔베이트 20 용액 15.2㎕를 첨가하였다. 상기 단계로부터 벌크 현탁액의 각각의 3㎖ 분획을 5㎖형-하이팩(Hypak) BD 유리제 주사기 내로 이송하여 표 1에 제공된 동결건조 사이클 및 FTS 동결건조기인 Dura Stop, MP Stoppering Tray Dryer(뉴욕주의 스톤리지시에 소재)가 제공된 단계를 적합화시키는 프로그램 P90(hGH에 대해서 최적화됨)을 이용해서 동결건조시켰다. 이 분말로부터, 방출된 단백질은 더 많지만(>70%) 모든 방출이 48시가 미만에 일어난다.
hGH:Zn:프로타민 분말의 제조:
BresaGen hGH 분말 100㎎을 15㎖ 넓은 입구의 유리병에 넣었다. 25mM NH4HCO3(pH ~7.5) 용액 5.5㎖를 첨가하고 이 화합물을 투명해질 때까지 실온, 400rpm에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 100mM 아세트산아연 용액 90㎕를 교반하면서 첨가하고 나서, 황산프로타민 용액(농축물 10㎎/㎖) 1.02㎖를 서서히 첨가하여 백색 침전물을 형성하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하여 복합체화 반응을 완결시켰다. 그 후, 290mM 수크로스 용액 0.19㎖를 400rpm에서 교반하면서 첨가하였다. 용액이 투명해지면, 10% 폴리솔베이트 20 용액 15.2㎕를 첨가하였다. 상기 단계로부터 벌크 현탁액의 각각의 3㎖ 분획을 5㎖형-하이팩 BD 유리제 주사기 내로 이송하여 표 1에 제공된 동결건조 사이클 및 FTS 동결건조기 Dura Stop, MP Stoppering Tray Dryer(뉴욕주의 스톤리지시에 소재)가 제공된 단계를 적합화시키는 프로그램 P90(hGH에 대해서 최적화됨)을 이용해서 동결건조시켰다. 프로타민과 아연의 복합체화되 분말로부터, 용해는 유리 hGH 혹은 아연 단독 복합체 분말보다 느리다.
도 28은 각종 제조를 위하여 시간 경과에 따른 누적 용해 %를 나타낸다.
실시예 18: 추가의 유익제
엑세나타이드(Bachem, Inc.로부터 구입)를 중탄산암모늄(50 mM) 중에 완충시킴으로써 아세트산아연으로서의 아연과(1:0.4 몰비) 그리고 프로타민 설페이트로서 프로타민과(1:0.3) 복합체화하였다. 얻어진 침전물을 함유하는 현탁액은 Buchi 329 분무 건조기를 이용해서 분무 건조하였다.
펩타이드 유익제(엑세나타이드)는 생체내에서(래트) 유익제의 방출에 대한 데포 제형의 효과를 결정하기 위하여 본 발명에 다른 주입가능한 데포 조성물에서 테스트되었다. 이하의 제형들이 테스트되었다: SAIB/BB/la-PLA(8/72/20) 중, 엑세나타이드:프로타민 1:2(m/m), 동결건조된, 9.5㎎ 용량, 및 SAIB/BB/la-PLA(8/72/20) 메티오닌 및 폴리솔베이트 80 중 엑세나타이드:프로타민 1:2(m/m), 분무 건조된, 9.5㎎ 용량. 이들 제형은 2.1㎍, 21㎍ 및 210㎍의 SC 수성 용량과 비교되었다. 혈청 농도는 시간 경과에 따라서 모니터링되었다. 이 실험에 대한 결과는 도 29에 제공되고, 수성 볼루스에 대한 개선된 제어된 방출을 입증한다.
실시예 19: 추가의 주입가능성 연구
추가의 주입가능성 연구는 프로타민 또는 아연과 프로타민의 조합과 복합체화되고 이하에 기재된 바와 같은 각종 비히클에 분산된 유익제로서 GLP-1 유사체를 이용해서 행해졌다. 테스트된 제형의 설명은 이하에 표 29에 제공되어 있다(이 GLP-유사체는 실시예 7에서 위에서 이용된 것과는 다르다).
인스트론(Instron) 3343 기기가 1㎖ 엑셀 주사기(엑셀 1㎖ 루어 록 Tip 주사기, REF# 26050) 및 27G×1/2"의 크기의 B-D 니들 또는 영구적으로 부착된 25G×5/8"(REF# SSO1D2516)를 지니는 1㎖ 테루모 서사버(TERUMO SurSaver) 주사기와 함께 이 연구에서 이용되었다. 전달된 부피는 대략 0.2㎖였고, 인가된 힘은 10 lbf였다. 이 테스트는 약 21.8℃ 내지 22.2℃의 실온에서 수행되었다. 제형에서의 표적 펩타이드 함량은 70 ㎎/㎖였다. 제형에 대한 주입가능성의 결과는 이하에 제공되어 있다.
Figure pct00031
상기 제형들 8개 모두는 25G×5/8" 및 27G×½"의 크기의 바늘을 통해서 원활하게 들어가, 허용가능한 주입가능성을 지니는 것으로 여겨졌다.
실시예 20: GLP-1 유사체 제형에 대한 추가의 약역학 특성규명
추가의 생체내 실험은 상기 실시예 19에 기재된 GLP-1 유사체 제형을 이용해서 수행되었다. 이들 제형의 각각의 서방성, 초기 버스트 및 생체이용가능성 특성이 결정되었다.
상기 제형들은 국소 주입 부위에서 털의 제거 후 스프라그 돌리 래트에 피하주입하였다. 제형들은 처리군당 3마리의 래트에 대해 7.3 내지 9.5 ㎎/래트 범위의 투약량으로 대략 100㎕ 부피로 투여되었다. 이들 제형은 2㎎/래트의 용량으로 API 단독의 투여와 비교되었다. 상기 처리 조건의 각각에 대한 평균 PK 프로파일은 도 23에 도시되어 있다.
상기 데이터에 의거해서, 상기 제형들의 각각에 대한 약물 방출 속도 AUC(1일)/AUC(14일)(초기 버스트의 척도)가 10% 미만이었던 것이 결정되었다. 상기 제형(001, 004 및 007) 중 일부는 API의 T최대와 같은 시각에 작은 초기 버스트를 보였다. AUC(1일)/AUC(14일)에 대한 평균 값은 이하에 표 30에 제공되어 있다.
Figure pct00032
생체이용가능성은 상기 실험에 의거해서 계산되었고, 그 결과는 이하에 표 31에 제공되어 있다.
Figure pct00033
상기 제형은 14일에 걸쳐서 API에 대해서 18 내지 34%의 허용가능한 생체이용가능성을 보였다.
요약하면, 상기 데이터는 테스트된 제형 모두가 래트에서 적절한 농도의 GLP-1 유사체를 유지한 것을 나타내었다. 또한, 0 내지 24시간에 걸친 누적 약물 입력(AUC1일/AUC14일)은 각 제형에 대해서 10% 미만이었다. 예측된 정상 상태 농도는 제형 F와 G를 제외하고 전적으로 치료창(therapeutic window) 이내였다. 마지막으로, 상기 제형의 각각은 허용가능한 생체이용가능성을 나타내었다.
본 발명은 그의 구체적인 실시형태를 참조하여 설명하였지만, 당업자라면 각종 변화가 행해질 수 있고 등가물이 본 발명의 진정한 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 치환될 수 있다는 것을 이해할 필요가 있다. 또한, 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 대해서 특정 상황, 재료, 물질의 조성물, 방법, 공정 단계 혹은 단계들을 채택하기 위하여 많은 변경이 행해질 수 있다. 이러한 모든 변경은 첨부된 특허청구범위의 범주 내로 되도록 의도되어 있다.

Claims (30)

  1. 조성물로서,
    비히클(vehicle); 및
    상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체(insoluble beneficial agent complex)를 포함하되,
    상기 비히클은
    상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
    상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
    상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
    상기 조성물은 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도(zero shear viscosity)를 지니며,
    상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
  2. 조성물로서,
    비히클; 및
    상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
    상기 비히클은
    상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
    상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
    상기 불용성의 유익제 복합체는 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
    상기 조성물 0.8㎖가 21게이지의 0.5인치 바늘이 장착된 1㎖ 주사기 내에 25℃에서 놓이고 10 파운드(lbs)의 힘이 가해진 경우, 상기 조성물의 적어도 0.5㎖가 상기 주사기로부터 10초 미만에 방출되며,
    상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
  3. 조성물로서,
    비히클; 및
    상기 비히클 중에 분산된 유익제를 포함하는 불용성 성분을 포함하되,
    상기 비히클은
    상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
    상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
    상기 불용성 성분은 25℃에서 상기 비히클 중 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지니고,
    상기 조성물은 25℃에서 1,200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
    상기 조성물은 에멀전이 아닌 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 불용성 성분은 불용성의 유익제 복합체를 포함하는 것인 조성물.
  5. 주입가능한 데포 조성물(injectable depot composition)로서,
    단상 비히클(single-phase vehicle); 및
    상기 비히클 중에 분산된 불용성의 유익제 복합체를 포함하되,
    상기 비히클은
    상기 비히클의 약 5중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는 생분해성 중합체; 및
    상기 비히클의 약 95중량% 내지 약 70중량%의 양으로 존재하는 소수성 용매를 포함하며,
    상기 유익제 복합체의 적어도 99%가 25℃에서 상기 비히클 중에 불용성이고,
    상기 주입가능한 데포 조성물은 25℃에서 1200센티푸아즈 미만의 제로 전단 점도를 지니며,
    상기 주입가능한 데포 조성물은 에멀전이 아닌 것인 주입가능한 데포 조성물.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎이 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수의 테스트 용액 1㎖ 중에 24시간 동안 분산되어 정치된 경우, 상기 테스트 용액 중에 용해된 상기 유익제의 양은 상기 불용성의 유익제 복합체 10㎎ 중 상기 유익제의 60% 미만인 것인 조성물.
  7. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 겔이 아닌 것인 조성물.
  8. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 10보다 크거나 10과 동일한 G"/G'비를 지니는 것인 조성물.
  9. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 이온화가능한 말단기를 포함하고 1000 달톤(Dalton) 내지 20,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 지니는 것인 조성물.
  10. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 폴리-락타이드, 폴리-글라이콜라이드, 폴리-카프로락톤, 및 이들의 공중합체 및 삼량체로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 폴리락트산 및 폴리(락트산-코-글라이콜산) 중 적어도 1종을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 용매는 벤질 알코올, 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 아이소프로필 벤조에이트, 뷰틸 벤조에이트, 아이소뷰틸 벤조에이트, sec-뷰틸 벤조에이트, tert-뷰틸 벤조에이트, 아이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인 조성물.
  13. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 용매는 벤질 벤조에이트를 포함하는 것인 조성물.
  14. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 벤질 알코올을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제, 2가 금속, 및 중합체성 양이온성 복합체화제(polymeric cationic complexing agent)와 중합체성 음이온성 복합체화제 중 1종을 포함하는 것인 조성물.
  17. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 프로타민, 폴리-라이신, 폴리-아르기닌, 폴리믹신, 카복시-메틸-셀룰로스(CMC), 폴리-아데노신 및 폴리-티민으로부터 선택된 적어도 1종의 부재를 포함하는 것인 조성물.
  18. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 전하-중성화된 입자(charge-neutralized particles)의 형태인 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하는 것인 조성물.
  20. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 2가 금속 또는 그의 염을 포함하는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 2가 금속은 Zn2+, Mg2+ 및 Ca2+로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 프로타민을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  23. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하며, 상기 유익제와 프로타민의 몰비는 대략 1:0.1 내지 0.5인 것인 조성물.
  24. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제, 아연 및 프로타민을 포함하고, 상기 유익제, 아연 및 프로타민의 몰비는 대략 1:0.4 내지 2:0.1 내지 0.5인 것인 조성물.
  25. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유익제의 생체내 평균 체류 시간(mean residence time: MRT)은 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 크되, MRT용매는 소수성 용매 단독 중의 유익제에 대한 MRT이고, ΔMRT복합체는, 중합체의 부재 하에, 상기 불용성의 유익제 복합체로 인한 MRT의 변화량이며, ΔMRT중합체는, 상기 유익제의 복합체화의 부재 하에, 상기 중합체로 인한 MRT의 변화량인 것인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 유익제의 MRT는 MRT용매 + ΔMRT복합체 + ΔMRT중합체의 합계보다 약 10배까지 큰 것인 조성물.
  27. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 37℃에서 pH 7.4의 인산완충식염수 내로 주입 후에 액체 코어를 둘러싸는 표면층을 형성하되, 상기 표면층은 10㎛ 미만의 두께를 지니는 것인 조성물.
  28. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비히클은 벤질 벤조에이트로 구성된 소수성 용매로 구성된 단일 용매로 구성되고, 상기 불용성의 유익제 복합체는 유익제와 프로타민을 포함하는 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 불용성의 유익제 복합체는 아연을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  30. 대상체에게 유익제를 투여하는 방법으로서, 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항의 조성물을 주입(injection)을 통해서 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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