JP2018188457A - 生分解性薬物送達組成物 - Google Patents
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Abstract
【解決手段】ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含むビヒクル;及び、該ビヒクル中に分散した、25℃においてビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する不溶性の有益薬剤複合体、を含む組成物であって、該組成物が、25℃で1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ、該組成物はエマルションでない、組成物。
【選択図】なし
Description
本出願は、2010年11月24日に出願された米国仮出願第61/417,126号、および「Radiation−Sterilized Biodegradable Drug Delivery Composition」と題され、代理人整理番号DURE−079PRVの、2011年11月23日に出願された米国仮出願第61/563,469号の利益を主張し、参照によりそれらの開示全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
1.ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含むビヒクル;および、
前記ビヒクル中に分散した、25℃においてビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する不溶性の有益薬剤複合体、
を含む組成物であって、
前記組成物が、25℃で1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ、
前記組成物はエマルションでない、組成物。
2.ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含むビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した、25℃においてビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する不溶性の有益薬剤複合体、
を含む組成物であって、
0.8mLの組成物が、21のゲージを有する0.5インチ針を装着された1mLシリンジ中に25℃で配置され、10lbの力が適用されるとき、少なくとも0.5mLの組成物が10秒未満のうちにシリンジから噴出され、かつ、
前記組成物はエマルションでない、組成物。
3.ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒からなる単一溶媒を含むビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した、25℃においてビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する不溶性の成分、
を含む組成物であって、
前記組成物は、25℃で1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ、
前記組成物はエマルションでない、組成物。
4.不溶性の成分は、不溶性の有益薬剤複合体を含む、3に記載の組成物。
5.ビヒクルの約5重量%〜約30重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約70重量%の量で存在する疎水性溶媒を含む単相のビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、そのうちの少なくとも99%は、25℃いおいてビヒクル中で不溶性である、有益薬剤複合体、
を含む注射用デポー組成物であって、
前記注射用デポー組成物は、25℃で1200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
前記注射用デポー組成物はエマルションでない、組成物。
6.10mgの不溶性の有益薬剤複合体が、1mLのpH7.4のリン酸緩衝食塩水の試験溶液中に分散され、37℃で24時間放置されるとき、試験溶液中に溶解した有益薬剤の量は、10mgの不溶性の有益薬剤複合体中の有益薬剤の60%未満である、1、2、4、または5のいずれか1つに記載の組成物。
7.組成物は、ゲルでない、1〜6のいずれか1つに記載の組成物。
8.組成物は、10以上のG”/G’比を有する、1〜6のいずれか1つに記載の組成物。
9.生分解性重合体は、1000ダルトン〜20,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有し、カルボキシル、スルホン酸塩、リン酸塩、アミノ、二級アミノ、三級アミノ、および四級アンモニウムから選択される少なくとも1つのメンバーを含むイオン性末端基を含む、1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
10.生分解性重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリブチロラクトン、ポリバレロラクトン、ならびにそれらの共重合体および三元重合体から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、1〜9のいずれか1つに記載の組成物。
11.生分解性重合体は、ポリ乳酸およびポリ(乳酸‐co‐グリコール酸)のうちの少なくとも1つを含む、1〜10のいずれかに記載の組成物。
12.疎水性溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸n−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸sec−ブチル、安息香酸tert−ブチル、安息香酸イソアミル、および安息香酸ベンジルから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、1〜11のいずれか1つに記載の組成物。
13.疎水性溶媒は、安息香酸ベンジルを含む、1〜11のいずれか1つに記載の組成物。
14.ベンジルアルコールを更に含む、1〜13のいずれか1つに記載の組成物。
15.エタノールを更に含む、1〜14のいずれか1つに記載の組成物。
16.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤、二価金属と、重合カチオン性錯化剤および重合アニオン性錯化剤のうちの1つと、を含む、1、2、および4〜15のいずれか1つに記載の組成物。
17.不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミン、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリミキシン、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリアデノシン、およびポリチミンから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、1、2、および4〜16のいずれか1つに記載の組成物。
18.不溶性の有益薬剤複合体は、電荷中性化粒子の形態である、1、2、および4〜17のいずれか1つに記載の組成物。
19.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含む、1、2、および4〜18のいずれか1つに記載の組成物。
20.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤および二価金属またはその塩を含む、1、2、および4〜19のいずれか1つに記載の組成物。
21.二価金属は、Zn2+、Mg2+、およびCa2+から選択される、20に記載の組成物。
22.不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミンを更に含む、1、2、および4〜21のいずれか1つに記載の組成物。
23.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含み、有益薬剤とプロタミンとのモル比は、およそ1:0.1〜0.5である、1、2、および4〜22のいずれか1つに記載の組成物。
24.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤、亜鉛、およびプロタミンを含み、有益薬剤と、亜鉛と、プロタミンとのモル比は、およそ1:0.4〜2:0.1〜0.5である、1、2、および4〜23のいずれか1つに記載の組成物。
25.体内での有益薬剤の平均滞留時間(MRT)は、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計よりも大きく、MRT溶媒は、疎水性溶媒単独中の有益薬剤についてのMRTであり、ΔMRT複合体は、重合体の不在下での、不溶性の有益薬剤複合体に起因するMRTにおける変化であり、ΔMRT重合体は、有益薬剤の錯化の不在下での、重合体に起因するMRTにおける変化である、1、2、および4〜24のいずれか1つに記載の組成物。
26.有益薬剤のMRTは、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計よりも最大約10倍大きい、25に記載の組成物。
27.組成物は、37℃でpH7.4のリン酸緩衝食塩水中への注射後に液体コアを囲む表層を形成し、表層は、10μm未満の厚さを有する、1〜26のいずれか1つに記載の組成物。
28.ビヒクルは、安息香酸ベンジルからなる疎水性溶媒からなる単一溶媒からなり、不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含む、1〜27のいずれか1つに記載の組成物。
29.不溶性の有益薬剤複合体は、亜鉛を更に含む、28に記載の組成物。
30.被検体に、注射を介して、1〜29のいずれか1つに記載の組成物を投与することを含む、有益薬剤を被検体に投与する方法。
31.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の有益薬剤複合体と、を含む、組成物であって、
組成物は、25℃で、1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
組成物は、エマルションでない、組成物。
32.重合体は、ビヒクルの約10重量%〜約25重量%の量で存在する、31に記載の組成物。
33.重合体は、ビヒクルの約15重量%〜約20重量%の量で存在する、31に記載の組成物。
34.疎水性溶媒は、ビヒクルの約90重量%〜約75重量%の量で存在する、31〜33のいずれか1つに記載の組成物。
35.疎水性溶媒は、ビヒクルの約85重量%〜約80重量%の量で存在する、31〜34のいずれか1つに記載の組成物。
36.疎水性溶媒は、2つ以上の疎水性溶媒の組み合わせである、31〜35のいずれか1つに記載の組成物。
37.組成物は、25℃で、1,000センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する、31〜36のいずれか1つに記載の組成物。
38.組成物は、25℃で、500センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する、31〜37のいずれか1つに記載の組成物。
39.組成物は、25℃で、100センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する、31〜38のいずれか1つに記載の組成物。
40.ビヒクルは、少なくとも1週間の期間にわたって(該期間にわたって37℃で維持されたとき)1桁より大きくは逸脱しないゼロせん断粘度を維持し、ゼロせん断粘度は、1mLのビヒクルの、100mLのpH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)中への注射後に37℃の温度で維持される、31〜39のいずれか1つに記載の組成物。
41.0.8mLの組成物が、21のゲージを有する0.5インチ針を装着された1mLシリンジ中に25℃で配置され、10lbの力が適用されるとき、少なくとも0.5mLの組成物が25秒未満のうちにシリンジから噴出される、31〜40のいずれか1つに記載の組成物。
42.時間枠は、10秒未満である、41に記載の組成物。
43.時間枠は、5秒未満である、41に記載の組成物。
44.組成物は、針無し注射器を使用して注射されることが可能である、31〜43のいずれか1つに記載の組成物。
45.組成物は、ゲルでない、31〜44のいずれか1つに記載の組成物。
46.組成物は、37℃で7日間維持されたとき、ゲルを形成しない、31〜45のいずれか1つに記載の組成物。
47.組成物は、37℃で7日間水と接触させられたとき、膨張しない、31〜46のいずれか1つに記載の組成物。
48.生分解性重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ならびにそれらの共重合体および三元重合体から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、31〜47のいずれか1つに記載の組成物。
49.生分解性重合体は、三元重合体である、31〜48のいずれか1つに記載の組成物。
50.生分解性重合体は、ポリ乳酸(PLA)を含む、31〜48のいずれか1つに記載の組成物。
51.PLAは、イオン性末端基を含む、50に記載の組成物。
52.イオン性末端基は、酸末端基である、51に記載の組成物。
53.PLAは、非イオン性(unionizable)末端基を含む、50に記載の組成物。
54.非イオン性末端基は、ヒドロキシルおよびエステルから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、53に記載の組成物。
55.生分解性重合体は、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)を含む、31〜48のいずれか1つに記載の組成物。
56.PLGAは、イオン性末端基を含む、55に記載の組成物。
57.イオン性末端基は、酸末端基である、56に記載の組成物。
58.PLGAは、非イオン性末端基を含む、55に記載の組成物。
59.非イオン性末端基は、ヒドロキシルおよびエステルから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、58に記載の組成物。
60.生分解性重合体は、ヒドロキシカプロン酸−グリコール酸−乳酸三元重合体を含む、48に記載の組成物。
61.疎水性溶媒は、25℃で5重量%以下の水中溶解度を有する、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
62.疎水性溶媒は、25℃で1重量%以下の水中溶解度を有する、61に記載の組成物。
63.疎水性溶媒中の水溶解度は、25℃で10重量%以下である、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
64.疎水性溶媒中の水溶解度は、25℃で5重量%以下である、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
65.疎水性溶媒中の水溶解度は、25℃で1重量%以下である、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
66.疎水性溶媒は、2つ以上の疎水性溶媒の組み合わせを含む、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
67.疎水性溶媒は、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸n−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸sec−ブチル、安息香酸tert−ブチル、安息香酸イソアミル、安息香酸ベンジル、およびベンジルアルコールから選択される1つ以上の溶媒を含む、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
68.疎水性溶媒は、ベンジルアルコールである、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
69.組成物は、ベンジルアルコールがない、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
70.疎水性溶媒は、安息香酸ベンジルである、31〜60のいずれか1つに記載の組成物。
71.組成物は、少なくとも1つの追加的溶媒を含む、31〜70のいずれか1つに記載の組成物。
72.少なくとも1つの追加的溶媒は、ベンジルアルコールである、71に記載の組成物。
73.少なくとも1つの追加的溶媒は、トリアセチンである、71に記載の組成物。
74.少なくとも1つの追加的溶媒は、乳酸エチルである、71に記載の組成物。
75.少なくとも1つの追加的溶媒は、エタノールである、71に記載の組成物。
76.組成物は、1つを超える溶媒を含まない、31〜65のいずれか1つに記載の組成物。
77.不溶性の有益薬剤複合体は、電荷中性化される、31〜76のいずれか1つに記載の組成物。
78.不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミンを含む、31〜77のいずれか1つに記載の組成物。
79.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤の二価金属塩を含む、31〜78のいずれか1つに記載の組成物。
80.二価金属は、Zn2+、Mg2+、およびCa2+から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、79に記載の組成物。
81.不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミンおよび有益薬剤のZn2+塩を含む、31〜80のいずれか1つに記載の組成物。
82.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびカチオン性薬剤を含む、31〜78のいずれか1つに記載の組成物。
83.カチオン性薬剤は、ポリリジン、ポリアルギニン、およびポリミキシンからなる群から選択される、82に記載の組成物。
84.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびアニオン性薬剤を含む、31〜78のいずれか1つに記載の組成物。
85.アニオン性薬剤は、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリアデノシン、およびポリチミンから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、84に記載の組成物。
86.アニオン性薬剤は、少なくとも10merポリアデノシンまたはポリチミンである、84に記載の組成物。
87.アニオン性薬剤は、少なくとも20merポリアデノシンまたはポリチミンである、86に記載の組成物。
88.アニオン性薬剤は、少なくとも150merポリアデノシンまたはポリチミンである、87に記載の組成物。
89.アニオン性薬剤は、少なくとも1500merポリチミンである、88に記載の組成物。
90.組成物は、メチオニンを更に含む、31〜89のいずれか1つに記載の組成物。
91.不溶性の有益薬剤複合体は、約1μm〜約400μmの範囲の平均粒径を有する粒子の形態でビヒクル中に分散される、31〜90に記載の組成物。
92.不溶性の有益薬剤複合体は、約1μm〜約10μmの範囲の平均粒径を有する粒子の形態でビヒクル中に分散される、91に記載の組成物。
93.不溶性の有益薬剤複合体は、約10μm〜約100μmの範囲の平均粒径を有する粒子の形態でビヒクル中に分散される、91に記載の組成物。
94.ビヒクルの見かけ密度は、粒子の見かけ密度の10%以内である、91に記載の組成物。
95.10mgの不溶性の有益薬剤複合体が、1mLのpH7.4のリン酸緩衝食塩水の試験溶液中に分散され、37℃で24時間放置されるとき、試験溶液中に溶解した有益薬剤の量は、10mgの不溶性の有益薬剤複合体中の有益薬剤の50%以下である、31〜94のいずれか1つに記載の組成物。
96.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含み、有益薬剤とプロタミンとのモル比は、およそ1:0.1〜0.5である、31〜95のいずれか1つに記載の組成物。
97.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤、亜鉛、およびプロタミンを含み、有益薬剤と、亜鉛と、プロタミンとのモル比は、およそ1:0.4〜2:0.1〜0.5である、31〜81のいずれか1つに記載の組成物。
98. 不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤としてペプチドまたはタンパク質を含み、組成物は、25kGyの線量でのガンマ線照射への曝露後、少なくとも24時間の期間にわたって、約90%以上の純度を維持する、90に記載の組成物。
99.期間は、少なくとも1ヶ月である、98に記載の組成物。
100.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤としてペプチドまたはタンパク質を含み、組成物は、25kGyの線量でのガンマ線照射への曝露後、少なくとも24時間の期間にわたって、約95%以上の純度を維持する、98に記載の組成物。
101.期間は、少なくとも1ヶ月である、100に記載の組成物。
102.ビヒクルは、ビヒクルの約5重量%〜約20重量%の量のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)を更に含む、31〜101のいずれか1つに記載の組成物。
103.ビヒクルは、ビヒクルの約5重量%〜約10重量%の量のSAIBを含む、102に記載の組成物。
104.ビヒクルは、約5%〜10%SAIB、約70%〜約75%の疎水性溶媒、および約15%〜25%の生分解性重合体を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、103に記載の組成物。
105.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤のZn2+塩を含む、104に記載の組成物。
106.ビヒクルは、約5〜約10%SAIB、約65%〜約70%安息香酸ベンジル、約3%〜約7%エタノール、および約15%〜約25%ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、103に記載の組成物。
107.ビヒクルは、約15%〜約25%SAIB、約55%〜約65%安息香酸ベンジル、約5%〜約15%ベンジルアルコール、および約5%〜約15%ポリ乳酸(PLA)を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、102に記載の組成物。
108.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤のZn2+塩を含む、107に記載の組成物。
109.ビヒクルは、約65%〜約75%安息香酸ベンジル、約5%〜約15%ベンジルアルコール、および約15%〜約25%ポリ乳酸(PLA)を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、102に記載の組成物。
110.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤のZn2+塩を含む、102に記載の組成物。
111.不溶性の有益薬剤複合体の量は、組成物の約1重量%〜約50重量%の範囲である、110に記載の組成物。
112.不溶性の有益薬剤複合体は、タンパク質、ペプチド、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ならびにそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ、および類似体から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、有益薬剤を含む、31〜111のいずれか1つに記載の組成物。
113.不溶性の有益薬剤複合体は、タンパク質を含む有益薬剤を含む、112に記載の組成物。
114.タンパク質は、IFNα2aまたは組換えヒトrhIFNα2aである、113に記載の組成物。
115.タンパク質は、成長ホルモンである、113に記載の組成物。
116.成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン(hGH)または組換えヒト成長ホルモン(rhGH)である、115に記載の組成物。
117.不溶性の有益薬剤複合体は、ペプチドを含む有益薬剤を含む、112に記載の組成物。
118.ペプチドは、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはその類似体である、117に記載の組成物。
119.ペプチドは、エクセナチドである、117に記載の組成物。
120.不溶性の有益薬剤複合体は、抗体またはその断片を含む有益薬剤を含む、31〜111に記載の組成物。
121.不溶性の有益薬剤複合体は、ヌクレオチド、ヌクレオシド、またはそれらの類似体を含む有益薬剤を含む、31〜111に記載の組成物。
122.不溶性の有益薬剤複合体は、ヌクレオシド類似体を含む有益薬剤を含む、121に記載の組成物。
123.ヌクレオシド類似体は、アザシチジンである、122に記載の組成物。
124.不溶性の有益薬剤複合体は、低分子量化合物を含む有益薬剤を含む、31〜111に記載の組成物。
125.低分子量化合物は、抗腫瘍薬を含む、124に記載の組成物。
126.抗腫瘍薬は、ボルテゾミブである、125に記載の組成物。
127.組成物は、37℃でpH7.4のリン酸緩衝食塩水中への注射後に液体コアを囲む表層を形成し、表層は、10μm未満の厚さを有する、31〜126のいずれか1つに記載の組成物。
128.ビヒクルの約5重量%〜約30重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約70重量%の量で存在する疎水性溶媒を含む単相のビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、そのうちの少なくとも99%は、25℃においてビヒクル中で不溶性である有益薬剤複合体、
を含む注射用デポー組成物であって、
前記注射用デポー組成物は、25℃で1200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ、
前記注射用デポー組成物はエマルションでない、注射用デポー組成物。
129.生分解性重合体は、ポリ乳酸を含む、128に記載の組成物。
130.ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含むビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、25℃においてビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する不溶性の有益薬剤複合体、
を含む組成物であって、
前記有益薬剤の体内での平均滞留時間(MRT)は、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計よりも大きく、MRT溶媒は、疎水性溶媒単独中の有益薬剤についてのMRTであり、ΔMRT複合体は、重合体の不在下での、不溶性の有益薬剤複合体に起因するMRTにおける変化であり、ΔMRT重合体は、有益薬剤の錯化の不在下での、重合体に起因するMRTにおける変化である、組成物。
131.有益薬剤のMRTは、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計よりも最大10倍大きい、130に記載の組成物。
132.ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含むビヒクル、および、
ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分であって、25℃において、ビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する不溶性の成分、
を含む組成物であって、
前記生分解性重合体はイオン性末端基を含む、組成物。
133. 組成物は、37℃でpH7.4のリン酸緩衝食塩水中への注射後に液体コアを囲む表層を形成し、表層は、10μm未満の厚さを有する、128〜132のいずれか1つに記載の組成物。
134.ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含むビヒクル、および、
ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分であって、25℃においてビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する不溶性の成分、
を含む組成物であって、
前記生分解性重合体は、1000ダルトン〜11,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する、組成物。
135.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の有益薬剤複合体と、を含む、組成物であって、
0.8mLの組成物が、21のゲージを有する0.5インチ針を装着された1mLシリンジ中に25℃で配置され、10lbの力が適用されるとき、少なくとも0.5mLの組成物が10秒未満のうちにシリンジから噴出され、かつ
組成物は、エマルションでない、組成物。
136.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体であって、生分解性重合体は、イオン性末端基を含む、生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の成分と、を含む、組成物であって、
組成物は、25℃で、500センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
組成物は、ゲルでない、組成物。
137.組成物は、10以上のG”/G’比を有する、136に記載の組成物。
138.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒からなる単一溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の成分と、を含む、組成物であって、
組成物は、25℃で、1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
組成物は、エマルションでない、組成物。
139.組成物は、10以上のG”/G’比を有する、138に記載の組成物。
140.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒からなる単一溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の有益薬剤複合体と、を含む、組成物であって、不溶性の有益薬剤は、有益薬剤、金属と、カチオン性薬剤およびアニオン性薬剤のうちの1つとを含み、
組成物は、25℃で、500センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
組成物は、ゲルでない、組成物。
141.組成物は、10以上のG”/G’比を有する、140に記載の組成物。
142.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体であって、生分解性重合体は、ポリ乳酸またはポリ(乳酸‐co‐グリコール酸)である、生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性安息香酸塩溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有し、有益薬剤、亜鉛、およびプロタミンを含む、不溶性の有益薬剤複合体と、を含む、組成物であって、
組成物は、ゲルでない、組成物。
143.組成物は、10以上のG”/G’比を有する、142に記載の組成物。
144.乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、およびヒドロキシカプロン酸から選択される少なくとも1つの単量体を含む重合体であって、重合体は、1000ダルトン〜11,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有し、かつ重合体は、イオン性末端基を含む、重合体。
145.重量平均分子量は、1500ダルトン〜10,500ダルトンの範囲である、144に記載の重合体。
146.重量平均分子量は、2000ダルトン〜10,000ダルトンの範囲である、144に記載の重合体。
147.重量平均分子量は、2500ダルトン〜9500ダルトンの範囲である、144に記載の重合体。
148.イオン性末端基は、カルボキシル、スルホン酸塩、リン酸塩、アミノ、二級アミノ、三級アミノ、および四級アンモニウムから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、144に記載の重合体。
149.イオン性末端基は、カルボキシルを含む、144に記載の重合体。
150.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の成分と、を含む、組成物であって、
組成物は、25℃で、1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、
組成物は、37℃でpH7.4のリン酸緩衝食塩水中への注射後に液体コアを囲む表層を形成し、表層は、10μm未満の厚さを有し、かつ
組成物は、エマルションでない、組成物。
151.ビヒクルであって、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体であって、生分解性重合体は、ポリ乳酸またはポリ(乳酸‐co‐グリコール酸)である、生分解性重合体、および
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性安息香酸塩溶媒を含む、ビヒクルと、
ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分であって、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の成分と、を含む、組成物であって、不溶性の有益薬剤は、有益薬剤、亜鉛、およびプロタミンを含み、
組成物は、37℃でpH7.4のリン酸緩衝食塩水中への注射後に液体コアを囲む表層を形成し、表層は、10μm未満の厚さを有する、組成物。
152.生分解性重合体および疎水性溶媒を組み合わせて、ビヒクルを形成することであって、生分解性重合体は、ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で含まれ、疎水性溶媒は、ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で含まれる、組み合わせることと、
不溶性の有益薬剤複合体をビヒクル中に分散させることと、を含み、不溶性の有益薬剤複合体は、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有し、それによって、25℃で、1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する組成物を提供し、組成物は、エマルションでない、組成物を作製する方法。
153.重合体は、ビヒクルの約10重量%〜約25重量%の量で含まれる、152に記載の方法。
154.重合体は、ビヒクルの約15重量%〜約20重量%の量で含まれる、153に記載の方法。
155.疎水性溶媒は、ビヒクルの約90重量%〜約75重量%の量で含まれる、152〜154のいずれか1つに記載の方法。
156.疎水性溶媒は、ビヒクルの約85重量%〜約80重量%の量で含まれる、155に記載の方法。
157.疎水性溶媒は、2つ以上の疎水性溶媒の組み合わせである、152〜156のいずれか1つに記載の方法。
158.組成物は、25℃で、1,000センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する、152〜157のいずれか1つに記載の方法。
159.組成物は、25℃で、500センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する、158に記載の方法。
160.組成物は、25℃で、100センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する、159に記載の方法。
161.ビヒクルは、1週間の期間にわたって(該期間にわたって37℃で維持され、かつ1週間の期間中の任意の時点で測定されたとき)1桁より大きくは逸脱しないゼロせん断粘度を維持し、ゼロせん断粘度は、約1mLのビヒクルの、100mLのpH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)中への注射後に37℃の温度で維持される、152〜160のいずれか1つに記載の方法。
162.0.8mLの組成物が、21のゲージを有する0.5インチ針を装着された1mLシリンジ中に25℃で配置され、10lbの力が適用されるとき、少なくとも0.5mLの組成物が25秒未満のうちにシリンジから噴出される、152〜160のいずれか1つに記載の方法。
163.時間枠は、10秒未満である、162に記載の方法。
164.時間枠は、5秒未満である、163に記載の方法。
165.組成物は、針無し注射器を使用して注射されることが可能である、152〜164のいずれか1つに記載の方法。
166.生分解性重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ならびにそれらの共重合体および三元重合体から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、152〜165のいずれか1つに記載の方法。
167.生分解性重合体は、三元重合体である、152〜166のいずれか1つに記載の方法。
168.生分解性重合体は、ポリ乳酸(PLA)を含む、152〜166のいずれか1つに記載の方法。
169.PLAは、イオン性末端基を含む、168に記載の方法。
170.イオン性末端基は、酸末端基である、169に記載の方法。
171.PLAは、非イオン性末端基を含む、168に記載の方法。
172.非イオン性末端基は、ヒドロキシルおよびエステルから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、171に記載の方法。
173.生分解性重合体は、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)を含む、152〜166のいずれか1つに記載の方法。
174.PLGAは、イオン性末端基を含む、173に記載の方法。
175. イオン性末端基は、酸末端基である、174に記載の方法。
176. PLGAは、非イオン性末端基を含む、173に記載の方法。
177. 非イオン性末端基は、ヒドロキシルおよびエステルから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、176に記載の方法。
178.生分解性重合体は、ヒドロキシカプロン酸−グリコール酸−乳酸三元重合体を含む、152に記載の方法。
179.疎水性溶媒は、25℃で5重量%以下の水中溶解度を有する、152〜156のいずれか1つに記載の方法。
180.疎水性溶媒は、25℃で1重量%以下の水中溶解度を有する、179に記載の方法。
181.疎水性溶媒中の水溶解度は、25℃で10重量%以下である、152〜156のいずれか1つに記載の方法。
182.疎水性溶媒中の水溶解度は、25℃で5重量%以下である、181に記載の方法。
183.疎水性溶媒中の水溶解度は、25℃で1重量%以下である、182に記載の方法。
184.組成物は、親水性溶媒がない、152〜183のいずれか1つに記載の方法。
185.疎水性溶媒は、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸n−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸sec−ブチル、安息香酸tert−ブチル、安息香酸イソアミル、安息香酸ベンジル、およびベンジルアルコールから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、152〜184のいずれか1つに記載の方法。
186.疎水性溶媒は、ベンジルアルコールである、152〜185のいずれか1つに記載の方法。
187.疎水性溶媒は、クエン酸トリエチルである、152〜185のいずれか1つに記載の方法。
188.疎水性溶媒は、安息香酸ベンジルである、152〜185のいずれか1つに記載の方法。
189.組成物は、少なくとも1つの追加的溶媒を含む、152〜188のいずれか1つに記載の方法。
190.少なくとも1つの追加的溶媒は、ベンジルアルコールである、189に記載の方法。
191.少なくとも1つの追加的溶媒は、トリアセチンである、189に記載の方法。
192.少なくとも1つの追加的溶媒は、乳酸エチルである、189に記載の方法。
193.少なくとも1つの追加的溶媒は、エタノールである、189に記載の方法。
194.不溶性の有益薬剤複合体は、電荷中性化される、152〜193のいずれか1つに記載の方法。
195.不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミンを含む、152〜194のいずれか1つに記載の方法。
196.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤の二価金属塩を含む、152〜195のいずれか1つに記載の方法。
197.二価金属は、Zn2+、Mg2+、およびCa2+から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、196に記載の方法。
198.不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミンおよび有益薬剤のZn2+塩を含む、152〜197のいずれか1つに記載の方法。
199.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびカチオン性薬剤を含む、152〜195のいずれか1つに記載の方法。
200.カチオン性薬剤は、ポリリジン、ポリアルギニン、およびポリミキシンから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、199に記載の方法。
201.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびアニオン性薬剤を含む、152〜195のいずれか1つに記載の方法。
202.アニオン性薬剤は、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリアデノシン、およびポリチミンから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、201に記載の方法。
203.アニオン性薬剤は、少なくとも10merポリアデノシンまたはポリチミンである、201に記載の方法。
204.アニオン性薬剤は、少なくとも20merポリアデノシンまたはポリチミンである、203に記載の方法。
205.アニオン性薬剤は、少なくとも150merポリアデノシンまたはポリチミンである、204に記載の方法
206.アニオン性薬剤は、少なくとも1500merポリチミンである、205に記載の方法。
207.組成物は、メチオニンを含む、152〜206のいずれか1つに記載の方法。
208.不溶性の有益薬剤複合体を、約1μm〜約400μmの範囲の粒径を有する粒子の形態でビヒクル中に分散させることを含む、152〜207のいずれか1つに記載の方法。
209.不溶性の有益薬剤複合体は、約1μm〜約10μmの範囲の粒径を有する粒子の形態でビヒクル中に分散される、208に記載の方法。
210.不溶性の有益薬剤複合体は、約10μm〜約100μmの範囲の粒径を有する粒子の形態でビヒクル中に分散される、208に記載の方法。
211.噴霧乾燥によって粒子を形成することを含む、209に記載の方法。
212.凍結乾燥によって粒子を形成することを含む、208、209、または210に記載の方法。
213.ビヒクルの見かけ密度は、粒子の見かけ密度の10%以内である、208に記載の方法。
214.ビヒクルは、ビヒクルの約5重量%〜約20重量%の量のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)を更に含む、152〜213のいずれか1つに記載の方法。
215.ビヒクルは、ビヒクルの約6重量%〜約10重量%の量のSAIBを含む、214に記載の方法。
216.ビヒクルは、約5%〜約10%SAIB、約70%〜約75%の疎水性溶媒、および約15%〜約25%の生分解性重合体を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、215に記載の方法。
217.有益薬剤複合体は、有益薬剤のZn2+塩を含む、216に記載の方法。
218.ビヒクルは、約5%〜約10%SAIB、約65%〜約70%安息香酸ベンジル、約3%〜約7%エタノール、および約15%〜約25%ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、215に記載の方法。
219.有益薬剤複合体は、有益薬剤のZn2+塩を含む、218に記載の方法。
220.ビヒクルは、約15%〜約25%SAIB、約55%〜約65%安息香酸ベンジル、約5%〜約15%ベンジルアルコール、および約5%〜約15%ポリ乳酸(PLA)を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、214に記載の方法。
221.有益薬剤複合体は、有益薬剤のZn2+塩を含む、220に記載の方法。
222.ビヒクルは、約65%〜約75%安息香酸ベンジル、約5%〜約15%ベンジルアルコール、および約15%〜約25%ポリ乳酸(PLA)を含み、各々の%は、ビヒクルの重量%である、152に記載の方法。
223.有益薬剤複合体は、プロタミンを含む、222に記載の方法。
224.有益薬剤複合体は、有益薬剤のZn2+塩を含む、223に記載の方法。
225.不溶性の有益薬剤複合体の量は、組成物の約1重量%〜約50重量%の範囲である、152に記載の方法。
226.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含み、有益薬剤とプロタミンとのモル比は、およそ1:0.1〜0.5である、152〜225のいずれか1つに記載の方法。
227.不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤、亜鉛、およびプロタミンを含み、有益薬剤と、亜鉛と、プロタミンとのモル比は、およそ1:0.4〜2:0.1〜0.5である、152〜198のいずれか1つに記載の方法。
228.不溶性の有益薬剤複合体は、タンパク質、ペプチド、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ならびにそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ、および類似体から選択される少なくとも1つの有益薬剤を含む、152〜227のいずれか1つに記載の方法。
229.不溶性の有益薬剤複合体は、タンパク質を含む有益薬剤を含む、152〜228のいずれか1つに記載の方法。
230.タンパク質は、IFNα2aまたは組換えヒトrhIFNα2aである、229に記載の方法。
231.タンパク質は、成長ホルモンである、229に記載の方法。
232.成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン(hGH)または組換えヒト成長ホルモン(rhGH)である、231に記載の方法。
233.不溶性の有益薬剤複合体は、抗体またはその断片を含む有益薬剤を含む、152〜227のいずれか1つに記載の方法。
234.抗体は、モノクローナル抗体またはその断片である、233に記載の方法。
235.モノクローナル抗体は、アダリムマブである、234に記載の方法。
236.モノクローナル抗体は、ベバシズマブである、234に記載の方法。
237.モノクローナル抗体は、インフリキシマブである、234に記載の方法。
238.不溶性の有益薬剤複合体は、ペプチドを含む有益薬剤を含む、152〜228に記載の方法。
239.ペプチドは、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはその類似体である、238に記載の方法。
240.ペプチドは、エクセナチドである、238に記載の方法。
241.不溶性の有益薬剤複合体は、ヌクレオチド、ヌクレオシド、またはそれらの類似体を含む有益薬剤を含む、152〜228に記載の方法。
242.不溶性の有益薬剤複合体は、ヌクレオシド類似体を含む有益薬剤を含む、241に記載の方法。
243.ヌクレオシド類似体は、アザシチジンである、242に記載の方法。
244.不溶性の有益薬剤複合体は、低分子量化合物を含む有益薬剤を含む、152〜227のいずれか1つに記載の方法。
245.低分子量化合物は、抗腫瘍薬を含む、244に記載の方法。
246.抗腫瘍薬は、ボルテゾミブである、245に記載の方法。
247.有益薬剤を被検体に投与する方法であって、
被検体に、注射を介して、
ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体、およびビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒を含む、単相のビヒクルと、
ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体と、を含む組成物を投与することを含み、組成物は、25℃で、1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつエマルションでない、方法。
248.組成物の投与後に、有益薬剤は、被検体の血漿中に、薬物単独の投与または疎水性溶媒単独中の薬物の投与と比較して長期間、検出可能なレベルで存在する、247に記載の方法。
249.組成物は、被検体に、21ゲージ以下の針を使用して投与される、247または248に記載の方法。
250.組成物は、被検体に、21〜27ゲージ針を使用して投与される、247〜249のいずれか1つに記載の方法。
251.組成物は、被検体に、針無し注射器を使用して投与される、247に記載の方法。
252.組成物の投与後に、体内での有益薬剤の平均滞留時間(MRT)は、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計の合計よりも大きく、MRT溶媒は、疎水性溶媒単独中の有益薬剤についてのMRTであり、ΔMRT複合体は、重合体の不在下での、不溶性の有益薬剤複合体に起因するMRTにおける変化であり、ΔMRT重合体は、有益薬剤の錯化の不在下での、重合体に起因するMRTにおける変化である、247〜251のいずれか1つに記載の方法。
253.有益薬剤のMRTは、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計よりも最大10倍大きい、252に記載の方法。
54.−ビヒクルの5重量%〜30重量%の量で存在する生分解性重合体と、
−ビヒクルの95重量%〜60重量%の量で存在する液体疎水性溶媒を含むビヒクル、および、
−有益薬剤を含む固体複合体であって、ビヒクル中で不溶性でありビヒクル中に分散される複合体、
を含む、注射用組成物。
255.有益薬剤複合体は、重合カチオン性錯化剤または重合アニオン性錯化剤を含む、254に記載の注射用組成物。
256.−重合カチオン性錯化剤は、プロタミン、ポリリジン、ポリアルギニン、およびポリミキシンから選択されるか、または
−重合アニオン性錯化剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリアデノシン、およびポリチミンから選択される、255に記載の注射用組成物。
257.生分解性重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ならびにそれらの共重合体および三元重合体から選択される、254〜256のいずれか1つに記載の注射用組成物。
258.疎水性溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸n−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸sec−ブチル、安息香酸tert−ブチル、安息香酸イソアミル、安息香酸ベンジル、およびそれらの混合物から選択される、254〜257のいずれか1つに記載の注射用組成物。
259.組成物は、次の(A)および(B)のうちの少なくとも1つを満たす、254〜258のいずれか1つに記載の注射用組成物:
(A)組成物は、25℃で、1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有する、および
(B)0.8mLの組成物が、21のゲージを有する0.5インチ針を装着された1mLシリンジ中に25℃で配置され、10lbの力が適用されるとき、少なくとも0.5mLの組成物が25秒未満のうちにシリンジから噴出される。
260.組成物は、次の(C)および(D)のうちの少なくとも1つを満たす、254〜259のいずれか1つに記載の注射用組成物:
(C)該不溶性の有益薬剤複合体は、25℃で、ビヒクル中1mg/mL未満の溶解度を有する、および
(D)10mgの不溶性の有益薬剤複合体が、1mLのpH7.4のリン酸緩衝食塩水の試験溶液中に分散され、37℃で24時間放置されるとき、試験溶液中に溶解した有益薬剤の量は、10mgの不溶性の有益薬剤複合体中、有益薬剤の50%以下である。
261.−ビヒクルの5重量%〜40重量%の量で存在し、ポリラクチドおよびポリ(乳酸‐co‐グリコール酸)から選択される生分解性重合体と、
−ビヒクルの95重量%〜60重量%の量で存在し、安息香酸ベンジルを含む液体疎水性溶媒を含むビヒクル、および、
−有益薬剤を含む固体複合体であって、ビヒクル中で不溶性でありビヒクル中に分散され、かつプロタミンを含む複合体、
を含む、254〜260のいずれか1つに記載の注射用組成物。
262.有益薬剤複合体は、二価金属またはその塩を含む、254〜261のいずれか1つに記載の注射用組成物。
263.二価金属は、Zn2+、Mg2+、およびCa2+から選択される、262に記載の注射用組成物。
264.有益薬剤複合体は、電荷中性粒子の形態である、254〜263のいずれか1つに記載の注射用組成物。
265.生分解性重合体は、イオン性末端基を含む、254〜264のいずれか1つに記載の注射用組成物。
266.組成物は、エマルションまたはゲルでない、254〜265のいずれか1つに記載の注射用組成物。
267.有益薬剤は、ペプチドである、254〜266のいずれか1つに記載の注射用組成物。
268.有益薬剤は、成長ホルモンである、254〜266のいずれか1つに記載の注射用組成物。
269.療法によるヒトまたは動物の身体の治療の方法に使用するための、254〜268のいずれか1つに記載の注射用組成物。
270.注射用組成物を作製する方法であって、
−生分解性重合体および液体疎水性溶媒を混合してビヒクルを形成することであって、当該ビヒクルは、ビヒクルの5重量%〜40重量%の量での生分解性重合体と、ビヒクルの95重量%〜60重量%の量での液体疎水性溶媒を含むこと、および、
−ビヒクル中に固体複合体を分散させることであって、当該複合体は有益薬剤を含み、かつ複合体はビヒクル中に不溶性であること、
を含む、方法。
271.270に記載の方法によって得られる、注射用組成物。
272.複合体を作製する方法であって、
タンパク質およびペプチドのうちの少なくとも1つを、カチオン性錯化剤と、8よりも大きいpHで接触させて、複合体を形成することを含む、方法。
273.カチオン性錯化剤は、プロタミン、ポリリジン、ポリアルギニン、およびポリミキシンから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、272に記載の方法。
274. 複合体を作製する方法であって、
タンパク質およびペプチドのうちの少なくとも1つを、アニオン性錯化剤と、3未満のpHで接触させて、複合体を形成することを含む、方法。
275.アニオン性錯化剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリアデノシン、およびポリチミンから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、274に記載の方法。
本明細書で使用されるとき、「不溶性の成分」という用語は、本明細書で定義される不溶性の有益薬剤および/または不溶性の有益薬剤複合体を含む、本明細書に記載される組成物の成分を指す。
および
として算出され得、式中、Cp(t)は、時間の関数としての血漿(または血清もしくは血液)濃度である。
上述のように、本開示は、ビヒクル、例えば、単相ビヒクルを含む、生分解性薬物送達組成物、例えば、注射用生分解性薬物送達デポー組成物、およびビヒクル中に分散した、有益薬剤を含む不溶性の成分、例えば、不溶性の有益薬剤複合体を提供する。幾つかの実施形態では、ビヒクルは、ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体、およびビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒(または疎水性溶媒の混合物)を含む。ビヒクルに加えて、組成物は、ビヒクル中に分散した、有益薬剤を含む不溶性の成分、例えば、不溶性の有益薬剤複合体を含む。幾つかの実施形態では、生分解性組成物は、25℃で、1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつエマルションまたはゲルでない。
多様な重合体は、本開示における使用に好適であり得るが、それらが生体適合性かつ生分解性であることを条件とする。例えば、好適な重合体には、単一重合体、ブロック−共重合体、およびランダム共重合体が含まれてもよいが、これらに限定されない。好適な重合体には、選択された溶媒または溶媒組み合わせ中、少なくとも約20重量%、30重量%、または40重量%の溶解度を有する、重合体または重合体の組み合わせが含まれる。幾つかの実施形態では、好適な重合体には、親水性領域および疎水性領域の両方を有する重合体、例えば、疎水性成分および親水性成分から構成されるAB型ブロック共重合体が含まれる。かかる重合体は、重合体の両親媒性特徴の結果として、水性環境に曝露されるときミセルを形成する傾向を有し得る。好適な重合体には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、上記に関与する2つ以上の単量体の任意の組み合わせを含む共重合体、例えば、ラクチド、グリコリド、およびε−カプロラクトンの三元重合体、ならびに上記の2つ以上の任意の組み合わせを含む混合物が含まれてもよいが、これらに限定されない。換言すれば、好適な重合体にはまた、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、上記に関与する2つ以上の単量体の任意の組み合わせを含む共重合体、例えば、乳酸、グリコール酸、およびε−カプロラクトンの三元重合体、ならびに上記の2つ以上の任意の組み合わせを含む混合物が含まれてもよい。
本開示における使用に好適な疎水性溶媒は、本明細書に記載されるビヒクルの重合体成分を可溶化することが可能である、疎水性溶媒である。疎水性溶媒は、水中で不溶性または実質的に不溶性であるとして特徴付けることができる。例えば、好適な疎水性溶媒は、例えば、25℃で測定されるとき、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、または1重量%未満の水中溶解度を有する。好適な疎水性溶媒はまた、25℃で、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、または約1%以下の水中溶解度を有するものとして特徴付けられてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、好適な疎水性溶媒は、25℃で、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、および約1%〜約2%の水中溶解度を有する。好適な疎水性溶媒はまた、25℃で、水が限定的な溶解度を有する溶媒、例えば、水が10重量%未満、5重量%未満、または1重量%未満の溶解度を有する溶媒として特徴付けられてもよい。幾つかの実施形態では、好適な疎水性溶媒は、ビヒクルの重合体成分を可溶化し、本明細書に記載される好適な量で重合体成分と組み合わされるとき、低粘度、すなわち、25℃で1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有するビヒクルをもたらす溶媒である。
多様な有益薬剤は、本明細書に開示される生分解性送達組成物を使用して送達されてもよい。送達され得る有益薬剤の一般のクラスには、例えば、タンパク質、ペプチド、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、およびそれらの類似体、抗原、抗体、およびワクチン;ならびに低分子量化合物が含まれる。
開示される製剤中で有用なタンパク質には、例えば、サイトカインおよびそれらの受容体等の分子、ならびにサイトカインまたはそれらの受容体を含むキメラタンパク質が含まれてもよく、例えば、腫瘍壊死因子アルファおよびベータ、それらの受容体およびそれらの誘導体;レニン;ヒト成長ホルモン、ウシ長ホルモン、メチオン(methione)−ヒト成長ホルモン、des−フエニルアラニンヒト成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出因子(GRF);副甲状腺および脳下垂体ホルモン;甲状腺刺激ホルモン;ヒト膵臓ホルモン放出因子;リポタンパク質;コルヒチン;プロラクチン;コルチコトロピン;甲状腺刺激ホルモン;オキシトシン;バソプレッシン;ソマトスタチン;リプレシン;パンクレオザイミン;ロイプロリド;アルファ−1−アンチトリプシン;インスリンA−鎖;インスリンB−鎖;プロインスリン;卵胞刺激ホルモン;カルシトニン;黄体形成ホルモン;黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH);LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト;グルカゴン;第VIIIC因子、第IX因子、組織、およびフォンヴィレブランド因子等の凝固因子;プロテインC等の抗凝固因子;心房性ナトリウム利尿因子;肺胞界面活性物質;組織型プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えば、ウロキナーゼ;ボンベシン;トロンビン;造血成長因子;エンケファリナーゼ;RANTES(活性時に調節され、通常T細胞により発現され、分泌される(regulated on activation normally T−cell expressed and secreted);ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MIP−1−アルファ);ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン;ミュラー管抑制因子;リラキシンA−鎖;リラキシンB−鎖;プロリラキシン;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;絨毛性ゴナドトロピン;ゴナドトロピン放出ホルモン;ウシソマトトロピン;ブタソマトトロピン;ベータ−ラクタマーゼ等の微生物タンパク質;DNase;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子(VEGF);ホルモンもしくは成長因子のための受容体;インテグリン;タンパク質AもしくはD;リウマトイド因子;骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン−3、−4、−5、もしくは−6(NT−3、NT−4、NT−5、もしくはNT−6)等の神経栄養因子、またはNGF−β等の神経成長因子;血小板由来成成長因子(PDGF);酸性FGFおよび塩基性FGF等の線維芽細胞成長因子;上皮成長因子(EGF);TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4、もしくはTGF−β5を含む、TGF−アルファおよびTGF−ベータ等のトランスフォーミング成長因子(TGF);インスリン様成長因子−Iおよび−II(IGF−IおよびIGF−II);des(1−3)−IGF−I(脳IGF−I)、インスリン様成長因子結合タンパク質;CD−3、CD−4、CD−8、およびCD−19等のCDタンパク質;エリスロポエチン;骨形成誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロン−アルファ(例えば、インターフェロンα2Aもしくはインターフェロンα2B)、−ベータ、−ガンマ、−ラムダ、およびコンセンサスインターフェロン等のインターフェロン;コロニー刺激因子(CSF)、例えば、M−CSF、GM−CSF、およびG−CSF;インターロイキン(ILs)、例えば、IL−1〜IL−10;スーパーオキシドディスムターゼ;T細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;例えば、HIV−1エンベロープ糖タンパク質の一部、gp120、gp160、もしくはそれらの断片等のウイルス抗原;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;プロスタグランジン等の稔性抑制因子;稔性促進因子;調節性タンパク質;イムノアドヘシン等の抗体およびキメラタンパク質;これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグ、および類似体、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ、および類似体が含まれる。
核酸有益薬剤は、核酸、ならびにそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ、および類似体、例えば、治療用ヌクレオチド、ヌクレオシド、およびそれらの類似体;治療用オリゴヌクレオチド;ならびに治療用ポリヌクレオチドを含む。この群から選択される有益薬剤は、抗癌剤および抗ウイルス剤として特に使用されてもよい。好適な核酸有益薬剤には、例えば、リボザイム、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、アプタマー、およびsiRNAが含まれてもよい。好適なヌクレオシド類似体の例としては、シタラビン(araCTP)、ゲムシタビン(dFdCTP)、およびフロクスウリジン(FdUTP)が挙げられるが、これらに限定されない。
多様な他の有益薬剤化合物が、本明細書に開示される組成物中に使用されてもよい。好適な化合物には、次の薬物標的のうちの1つ以上を対象とする化合物が含まれてもよいが、これらに限定されない:クリングルドメイン、カルボキシペプチダーゼ、カルボン酸エステルヒドロラーゼ、グリコシラーゼ、ロドプシン様ドーパミン受容体、ロドプシン様アドレノセプター、ロドプシン様ヒスタミン受容体、ロドプシン様セロトニン受容体、ロドプシン様短鎖ペプチド受容体、ロドプシン様アセチルコリン受容体、ロドプシン様ヌクレオチド様受容体、ロドプシン様脂質様リガンド受容体、ロドプシン様メラトニン受容体、メタロプロテアーゼ、輸送体ATPase、カルボン酸エステルヒドロラーゼ、ペルオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、DOPAデカルボキシラーゼ、A/Gシクラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、スルホニルウレア受容体、他の輸送体(例えば、ドーパミン輸送体、GABA輸送体1、ノルエピネフリン輸送体、カリウム−輸送ATPase α−鎖1、ナトリウム−(カリウム)−クロライド共輸送体2、セロトニン輸送体、シナプス小胞アミン輸送体、およびチアジド感受性ナトリウム−クロライド共輸送体)、電気化学ヌクレオシド輸送体、電位開口型イオンチャネル、GABA受容体(Cys−Loop)、アセチルコリン受容体(Cys−Loop)、NMDA受容体、5−HT3受容体(Cys−Loop)、リガンド開口型イオンチャネルGlu:カイナイト、AMPA Glu受容体、酸感受性イオンチャネルアルドステロン、リアノジン受容体、ビタミンKエポキシドレダクターゼ、MetGluR様GABAB受容体、内向き整流性K+チャネル、NPC1L1、MetGluR様カルシウム感受性受容体、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、チロシン3−ヒドロキシラーゼ、アルドースレダクターゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、リボヌクレオシドレダクターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、IMPデヒドロゲナーゼ、チオレドキシンレダクターゼ、ジオキシゲナーゼ、イノシトールモノホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ、チミジル酸シンターゼ、アミノトランスフェラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、タンパク質キナーゼ、炭酸脱水酵素、チューブリン、トロポニン、IκBキナーゼ−βの阻害因子、アミンオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼ、シトクロムP450s、チロキシン5−デヨードナーゼ、ステロイドデヒドロゲナーゼ、HMG−CoAレダクターゼ、ステロイドレダクターゼ、ジヒドロオロット酸オキシダーゼ、エポキシドヒドロラーゼ、輸送体ATPase、トランスロケータ、グリコシルトランスフェラーゼ、核受容体NR3受容体、核受容体:NR1受容体、およびトポイソメラーゼ。
有益薬剤は、ビヒクル中に分散される、不溶性の有益薬剤複合体、例えば、静電複合体として提供されてもよい。錯化を使用して、有益薬剤の溶解度を低減してもよい。本明細書で先に定義されたように、「不溶性の有益薬剤複合体」という用語は、本明細書に記載される生分解性薬物送達組成物と組み合わせて使用するために選択されるビヒクル中で完全にまたは実質的に不溶性である、有益薬剤複合体を含む。この文脈で使用される「実質的に不溶性の」という用語は、有益薬剤複合体の少なくとも90%、例えば、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%が、25℃で、ビヒクル中で不溶性であることを意味する。換言すれば、不溶性の有益薬剤複合体は、ビヒクル中に分散され得、かつビヒクル中に有意に溶解しない、複合体である。不溶性の有益薬剤複合体には、例えば、電荷中性化複合体が含まれてもよい。「電荷中性化複合体」という用語は、本明細書で、有益薬剤と、関連する分子、金属、対イオン等との間の非共有結合的な電荷ベースの相互作用の結果として形成され、正味の電荷を有さないかまたは正味の電荷を実質的に有さない、複合体を指すように使用される。有益薬剤の塩を含む、電荷中性化された有益薬剤が、この定義内に含まれる。
多様な追加的成分が開示される組成物に添加されてもよいが、それらが、本明細書で考察される組成物の有益な特性、例えば、粘度等を、実質的に破壊しないことを条件とする。好適な成分には、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、安定剤、染料、充填剤、保存料、緩衝剤、酸化防止剤、湿潤剤、抗発泡剤等が含まれてもよいが、これらに限定されない。追加的な成分には、例えば、スクロース、ポリソルベート、メチオニン等が含まれてもよい。
一般に、本組成物は、当業者に既知であり利用可能な種々の方法および技法のいずれによって作製されてもよい。
本明細書に上述されたように、幾つかの実施形態では、本開示の生分解性組成物は、A)i)ビヒクルの約5重量%〜約40重量%(例えば、約6重量%〜約29重量%、約7重量%〜約28重量%、約8重量%〜約27重量%、約9重量%〜約26重量%、約10重量%〜約25重量%、約11重量%〜約24重量%、約12重量%〜約23重量%、約13重量%〜約22重量%、約14重量%〜約21重量%、約15重量%〜約20重量%、約16重量%〜約19重量%、または約17重量%〜約18重量%)の量で存在する生分解性重合体、およびii)ビヒクルの約95重量%〜約60重量%(例えば、約94重量%〜約61重量%、約93重量%〜約62重量%、約92重量%〜約63重量%、約91重量%〜約64重量%、約90重量%〜約65重量%、約89重量%〜約66重量%、約88重量%〜約67重量%、約87重量%〜約68重量%、約86重量%〜約69重量%、約85重量%〜約70重量%、約84重量%〜約71重量%、約83重量%〜約72重量%、約82重量%〜約73重量%、約81重量%〜約74重量%、約80重量%〜約75重量%、約79重量%〜約76重量%、または約78重量%〜約77重量%)の量で存在する疎水性溶媒を含む、単相ビヒクル、ならびにB)生分解性組成物が、25℃で1,200センチポアズ(cP)未満(例えば、1100cP未満、1000cP未満、900cP未満、800cP未満、700cP未満、600cP未満、500cP未満、400cP未満、300cP未満、200cP未満、または100cP未満)のゼロせん断粘度を有し、小さいゲージ針を通じて注射可能であり、かつエマルションまたはゲルでない、ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分、例えば、不溶性の有益薬剤複合体を含む。
本明細書に上述されたように、開示される生分解性製剤は、良好な注射可能性およびシリンジ通過性と共に、低粘度を有するため、細いゲージ針、例えば、21〜27ゲージを有するシリンジ(例えば、1〜5mLシリンジ)を介した送達によく適したものとなっている。更に、注射用デポー製剤もまた、当業者に既知の1つ以上の針無し注射器を介して送達されてもよい。
本明細書に開示される生分解性製剤の1つ以上の成分と共に、それを調製するおよび/または使用するための指示書を含む、多様なキットが提供されてもよい。例えば、一実施形態では、好適なキットは、本明細書に記載されるビヒクルを第1の容器中に、および本明細書に記載される有益薬剤を含む不溶性の成分、例えば、不溶性の有益薬剤複合体を第2の容器中に、例えば、粉末形態で含んでもよい。これらの成分を次いで、注射前に一緒に混合して、本開示による生分解性製剤を形成してもよい。幾つかの実施形態では、第1の容器は、第2の容器に、例えば、ルアーロックを備えるバイアルを介して連結されて、ビヒクルと、不溶性の成分、例えば、不溶性の有益薬剤複合体を含む有益薬剤とを混合するための機構を提供し得る、シリンジである。他の実施形態では、第1および第2の容器の両方は、例えば、ルアーロックを介して連結されて、ビヒクルと、不溶性の成分、例えば、不溶性の有益薬剤複合体を含む有益薬剤とを混合するための機構を提供し得る、シリンジである。
噴霧乾燥
硫酸プロタミンと錯化されたhGH(BresaGen)の噴霧乾燥粉末製剤を次のように調製した。1.00gのBresaGen rhGH粉末を、150mL広口ガラスジャー中に配置した。55mLの25mM NH4HCO3(pH約7.5)溶液を添加し、化合物を、それが透明になるまで30分間室温で、400rpmで撹拌した。1.9mLの290mMスクロース溶液を次いで、400rpmで撹拌しながら添加した。溶液が透明となったとき、152μLの10%ポリソルベート20溶液を添加した。12.9mLの硫酸プロタミン溶液(濃縮10mg/mL)を次いで緩徐に添加して、白色沈殿物を得た。混合物を30分間撹拌した後、噴霧乾燥させて、錯化反応を完了させた。
入口温度設定:140℃、
吸引器100%、
ポンプ:13%、
ノズルクリーナー:1分間当たり2パルス。
上述の噴霧乾燥プロセスの代替手段として、本開示の不溶性の有益薬剤複合体は、凍結乾燥プロセスを使用して提供されてもよい。例示的な凍結乾燥プロセスは、下に記載される。
調製
rhGH−プロタミン複合体およびビヒクルの5つの異なる製剤を調製し、試験した。製剤を、下に示されるように、次の物質を使用して調製した。安息香酸ベンジル、Spectrum;SAIB、医薬品グレード、DURECT;およびPLA、ポリ(DL−ラクチド)、MW 15100Da、DURECT Corporation。次の5つの製剤を含めた:
1)リン酸緩衝食塩水(PBS)中に懸濁させたrhGH−プロタミン(1:0.5モル比)、
2)安息香酸ベンジル(BB)中に懸濁させたrhGH−プロタミン、
3)SAIB/BB 8/92w/w%(100mLガラスジャー中、4.002gのSAIBを46.017gの安息香酸ベンジルと混合し、室温で30分間超音波処理することによって調製した原液ビヒクル)中に懸濁させたrhGH−プロタミン。
4)BB/PLA(DURECT)80/20w/w%(100mLガラスジャー中、20.015gの安息香酸ベンジルを5.007gのPLAと混合し、室温で30分間超音波処理することによって調製した原液ビヒクル)中に懸濁させたrhGH−プロタミン、および
5)SAIB/BB/PLA(DURECT)8/72/20w/w%(100mLガラスジャー中、20.014gのPLAを秤量し、72.309gの安息香酸ベンジルおよび8.147gのSAIBと混合し、続いて30分間室温の超音波処理を行うことによって調製した原液ビヒクル)中に懸濁させたrhGH−プロタミン。
A)錯化粉末を含有するシリンジを有するホイルパウチを冷蔵から除去し、あらかじめ清潔な乾燥領域中に室温で最低60分間配置し、開封した。
B)ビヒクルを含有するバイアルをまた、あらかじめ清潔な乾燥領域中に室温で少なくとも60分間配置し、開封した。
C)ホイルパウチを平衡化させた後、各パウチを清潔な鋏で開封し、パウチ内容物のいずれも切断しないように注意しながらシリンジを除去した。
D)各試験物品について、1mLのビヒクルを、16Ga、1インチ針(BD PN305197または均等物)を装着した1mLシリンジ(Excelまたは均等物)を用いて保存液から回収した。
E)プラスチックチップを、試験物品粉末を含有する3mLガラスシリンジから除去した。
F)滅菌メス−メスルアーアダプターの一方の側面を、ステップEのシリンジに固定した。
G)ビヒクルを含有する1mLシリンジ(ステップD)を、滅菌メス−メスルアーの他方の側面に接続した。
H)1mLシリンジの液体内容物全体を、メス−メスルアーに押し通して、3mLガラスシリンジの粉末内容物中に入れた。
I)シリンジを少なくとも10〜15分間接続したまま放置して、ビヒクルにより粉末を湿潤させた。
J)一様な懸濁液が生成されるまで、混合物に、2つのシリンジの間を通過させることによって(シリンジ間を少なくとも20回通過)、ビヒクルを粉末と混合した。
K)要求される容量の内容物を(動物投薬+死腔のために50μL)、1mL Excelシリンジに押し入れ、3mLガラスシリンジを切り離した。
L)メス−メスルアーを次いで、1mLExcelシリンジから除去した。
M)21Ga、1インチ針(テルモ、UTW、または均等物)を次いで、容量標示を有する1mLシリンジのルアーロック中に配置し、針を試験物品懸濁液でプライミングした。シリンジを次いで投薬動物1のために準備した。
N)追加的動物投薬量を調製するために、メス−メスルアーを3mLガラスシリンジに取り付け、新たな1mL Excelシリンジを取り付けた。要求される容量(第2の動物投薬+死腔のために50μL)を次いで1mL Excelシリンジ中に押し入れ、3mLガラスシリンジを切り離した。メス−メスルアーを次いで1mL Excelシリンジから除去した。
O)21Ga、1インチ針(テルモ、UTW、または均等物)を次いで、容量標示を有する1mLシリンジのルアーロック中に配置し、針を試験物品懸濁液でプライミングした。シリンジを次いで動物2に投薬するために準備した。全ての動物が投薬されるまで、このプロセスを必要に応じて継続した。
体内実験を次のように行った。Sprague−Dawleyラットに、皮下ボーラス注射を介して投薬し、1週間の期間にわたって監視した。6つの実験的処置群を、1群当たり6匹の動物を用いて利用した。これらの群は、上述の5つの製剤、およびプロタミンを含まないPBS中のrhGH(水溶液)である参照製剤を利用した。PBS中のrhGHおよびrhGH−プロタミン製剤(水性複合体)の両方について、送達は、10mg/mL製剤の300μL注射を介して、3mg用量を達成した。安息香酸ベンジル(BB)100w/w%中のrhGH−プロタミン、SAIB/BB(8/92)w/w%中のrhGH−プロタミン、BB/PLA(80/20)w/w%中のrhGH−プロタミン、およびSAIB/BB/PLA(8/72/20)w/w%中のrhGH−プロタミンの各々について、送達は、50mg/mL製剤の100μL注射を介して、5mg用量を達成した。
図1は、皮下投薬後の参照および5つの試験製剤についての、用量正規化、群平均血清rhGHプロフィールを示す。図2は、各試験群中の各動物についての経時的な血清rhGH濃度をプロットする。これらのプロットは、錯化およびビヒクルの効果を容易に識別することを可能にし、また動物間の変動性を示す。(注:全てのゼロ以外の濃度をプロットした)。
次の製剤をラットに皮下投与し、IFNα2a血清濃度を経時的に監視した:
A)SAIB/BB/PLA(8:72:20、w/w%)ビヒクル中に分散した、1%スクロースおよびプロタミン−亜鉛(噴霧乾燥)を有する2.5mg/mL IFNα2製剤、ならびに
B)SAIB/BB/PLGA(8:72:20、w/w%)ビヒクル中に分散した、1%スクロースおよびプロタミン−亜鉛(噴霧乾燥)を有する2.5mg/mL IFNα2製剤。
次の製剤を、皮下ボーラスを介してラットに投与し、IFNα2a血清濃度を経時的に監視した:
C)SAIB/BB/PLA(8:72:20)ビヒクル中に分散した、1%スクロースおよびプロタミン(IFNα2a:プロタミン1:0.3m/m)を有する20mg/mL IFNα2製剤、ならびに
D)SAIB/BB/PLA(8:72:20、w/w%)ビヒクル中に分散した、1%CMCおよび1%スクロースを有する20mg/mL IFNα2a製剤。
実施例4についての上記のものと同様のデポー組成物を使用して、薬物動態研究を霊長類において行った(カニクイザル(cynomolgus monkey)−カニクイザル(Macaca fascicularis))。具体的には、SAIB/BB/PLA(8:72:20、w/w%)ビヒクル中に分散した、1%スクロースおよびプロタミン(IFNα2a:プロタミン1:0.3m/m)を有する2mg/kgの40mg/mL IFNα2製剤を、第1の群に投与した。別の実験群は、SAIB/BB/PLA(8:72:20、w/w%)ビヒクル中に分散した、1%CMCおよび1%スクロースを有する、2mg/kgの第2の製剤、40mg/mL IFNα2製剤を受容した。注射は、皮下で、Excel 1mLシリンジを介し、23ゲージ5/8インチテルモ針を使用した。
注射用デポー組成物を、抗癌ヌクレオシド類似体プロドラッグのプロタミン複合体およびビヒクルとしてSAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20、w/w%)を使用して調製し、それは次のように調製した:3.3180gのヌクレオシド類似体プロドラッグを500mLガラス容器中で計量した。166mLの水をガラス容器に添加し、400rpmで1時間、全ての粉末が溶解するまで撹拌した。水中のヌクレオシド類似体の溶解度は、約20mg/mLであった。結果として生じた透明水溶液を、430mLの10mg/mL硫酸プロタミン溶液に添加した。混合物を、反応が完了するように1時間室温で再び撹拌し、その時間後、白色の綿状の懸濁液が形成された。白色懸濁液を50mLプラスチック管中に分配した。ガラス容器を65mLの水ですすぎ、残りの混合物を50mL管に移した。懸濁液を含有する管を、2500rpmで12分間遠心分離した。遠心分離後、管は、547mLの上清および117mLの白色沈殿物の総量を算出した。
薬物動態分析を、亜鉛およびプロタミンと錯化され、ミニブタにおけるSAIB(イソ酪酸酢酸スクロース):BB(安息香酸ベンジル):BA(ベンジルアルコール):乳酸開始PLA(ポリ乳酸)(20/50/10/20、w/w%)ビヒクルから送達された、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)類似体有益薬剤について行った。
体外ビヒクル粘度を、次のビヒクル物質の組み合わせについて決定した:BB(単独)、BB:PLA、SAIB:BB:PLA、SAIB:BB。物質の各組み合わせについて、物質のw/w%を下記の表4に示されるように変動させた。表4は、水性培地への曝露を伴わない25および37℃での種々の組み合わせの各々についての、センチポアズ(cP)単位での粘度値を提供する。(C)製剤についての結果を比較目的で提供するが、それは、成分%および/または結果として生じる粘度に基づいて、本開示の注射用デポー組成物(D)としては見なされない。
注射可能性データおよび試験条件は、表10に提示される。製剤は、SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20、w/w%)ビヒクル中に分散したプロタミン複合体と共に凍結乾燥させた、120mg/mL負荷のヌクレオシド類似体プロドラッグから成り立っていた。注射用デポー組成物を、実施例6に前述されるように調製した。
更なる注射可能性研究を、亜鉛およびプロタミンと錯化され、SAIB/BB/PLビヒクル中に分散した、有益薬剤としてGLP−1類似体を使用して行った。試験条件および結果は、下記の表11に提供される。10lbの力を、25または27ゲージ針のいずれかを使用した1mL EXELシリンジに適用し、注射時間を監視した。
本開示の注射用デポー組成物を更に特徴付けるために、追加的実験を、有益薬剤としてrhGHを使用して行った。実験設計には、Sprague Dawleyラットにおける10個の異なる製剤の試験を含めた。10個の製剤は、表12において一般的に記載され、下により詳細に記載される。
製剤番号1、同定:rhGH製剤1、説明/物理的外見:懸濁液、1mLの安息香酸ベンジル(BB)中50mgのhGH、保管条件:2〜8℃。
乾燥形態でrhGHまたはrhGH複合体を含有する5mLガラスシリンジを含有するホイルパウチを、あらかじめ清潔な乾燥領域中に室温で最低60分間配置し、開封した。ビヒクルを含有する希釈バイアルを、あらかじめ清潔な乾燥領域中に室温で配置し、開封した。ホイルパウチを室温で60分間平衡化させた後、各パウチを一対の清潔な鋏で開封した。各製剤のために正しい容量の希釈剤(1.0mL)を、16Ga 1インチ針(BD PN305197または均等物)を装着された3mLシリンジ(BD PN309585または均等物)を用いて回収した。プラスチックチップを、試験物品粉末を含有する各5mLガラスシリンジから除去した。滅菌メス−メスルアーアダプターの一方の側面を、各ガラスシリンジに固定した。希釈剤を含有する3mLシリンジを次いで、滅菌メス−メスルアーの他方の側面に接続した。3mLシリンジの総液体内容物を、メス−メスルアーを通して、5mLガラスシリンジの粉末内容物中に押し入れた。接続されたシリンジを次いで、少なくとも15分間放置して、粉末を液体で湿潤させた。一様な懸濁液が生成されるまで、混合物に、2つのシリンジの間を通過させることによって(シリンジ間をおよそ50回通過)、液体を次いで粉末と混合した。双方のシリンジの総含量を次いで、1mLプラスチックシリンジ中に押し入れ、ロット番号および溶液を特定するために1mLプラスチックシリンジを標識した。メス−メスルアーを次いで1mLプラスチックシリンジから除去した。最後に、21Ga 1インチ針を、1mLシリンジのルアーロック中に配置し、針を試験物品懸濁液でプライミングした。
上記の研究についての血清プロフィールは、図14、パネルAおよびBに提供される。パネルAは、試験された5つのビヒクル中の遊離rhGHについての、5日間の期間にわたる血清濃度を示す。パネルBは、試験された5つのビヒクル中のrhGH:プロタミン0.5:1(m/m)複合体についての、7日間の期間にわたる血清濃度を示す。パネルAに示されるように、遊離rhGHについて、ドデカノール開始重合体は、BB単独と比べてPK特性における差異をほとんど示さなかった。乳酸開始およびグリコール酸開始重合体は、BB単独と比べてより低い初期バーストおよび延長した送達を示し、このうちグリコール酸開始PLGAが、乳酸開始PLAよりも放出に対するより高い制御を提供した。
MRT複合体+重合体=MRTBB+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体
2つの追加的rhGH複合体を、乳酸塩開始PLA、Mw=15.1kDa、またはドデカノール開始PLA、Mw=13.9kDaのいずれかを含有するビヒクル中で試験し、非錯化(遊離)rhGH製剤と比較した。製剤および試料採取時間は、表14に一般的に記載される通りである。
製剤番号1、同定:デポーrhGH 1、説明/物理的外見:懸濁液、1mLの安息香酸ベンジル(BB)中50mgのrhGH、保管条件:2〜8℃。
試験物品番号1〜番号9を含有するバイアルを、手により約2分間、一様な製剤懸濁液が得られるまで振盪した。フリップオフクリンプおよび栓を次いで除去した。16G、11/2インチ針を1mL Excelシリンジ上に配置した。試験物品番号1〜9について、およそ1mLの試験物品を回収し、0.1mLの試験物品を、プランジャを後端から除去することによって、試験物品のために事前に取り付けされた1mLテルモSursaverシリンジ:23G 1/2インチの中に裏込めした。シリンジを次いで、各動物に対して送達するためにプライミングした。針目詰まりを回避するために、シリンジは、投与直前まで、0.1mLまでプライミングされなかった。注射前後のシリンジの重量を測定し、記録した。
上記の実験の結果は、図16、パネルA〜Cに提供され、そこでそれらは、実施例11からの結果と組み合わされている。各ビヒクル中のrhGHの各型について、用量正規化血清プロフィール(投薬される1mg/kgのタンパク質当たりng/mL血清濃度)をプロットすることにより、これらの製剤において、錯化が血清レベルを約10分の1に低下させ、重合体含量および種類から独立して放出を延長したことが示される。錯化単独(重合体なし、パネルA)は、送達を延長し、このうちプロタミンが明らかにZn2+よりも有効であったが、2つの組み合わせは、プロタミン単独と同程度に有効でなかった。la−PLA単独(複合体なし)の添加もまた、送達を延長したが、dd−PLA単独の効果は、曖昧であった(パネルA〜Cにおける遊離rhGHを比較されたく、それらのグラフは異なる時間の尺度を使用することに留意されたい)。
追加的な実験を行って、追加的溶媒−重合体の組み合わせの適合性を決定した。試験された製剤は次の通りであった:BA:dd−PLGA(6.7kDa、ドデカノール開始、65:35 L:G)、BA:ga−PLGA(11.5kDa、グリコール酸塩開始、64:36 L:G)、EB:dd−PLGA(安息香酸エチル)、EB:ga−PLGA。全てのビヒクルは、80:20(w/w%)溶媒:重合体比を含有した。注記される場合を除いて、天然rhGH(凍結乾燥)を有益薬剤(遊離およびプロタミンとの錯化の両方)として使用した。試料を0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、120、および168時間時点で採取しながら、PKを7日間の期間にわたって監視した。上記の製剤についての群平均用量正規化血清プロフィールは、図24(BA:dd−PLGAおよびBA:ga−PLGA)および25(EB:dd−PLGAおよびEB:ga−PLGA)に提供される。全てのゼロ以外の値が示される。
本明細書に上述されたように、本開示の注射用生分解性デポー組成物の有益な放出特性は、少なくとも一部には、体内での、デポーの表面上での、非常に流動的な、非構成的(いかなる特記すべき機械的完全性も有さない)、「速度制御クラウド」または「速度制御薄膜」の形成に起因すると考えられる。開示されるデポー組成物の望ましい制御送達特性は、デポーの液体コア中に分散した不溶性の有益薬剤複合体、およびデポーの表面上の重合体のクラウドまたは薄膜の両方の速度制御寄与からもたらされてもよい。
試験試料を、各溶媒につきPLAの3つの濃度レベル(10w/w%、20w/w%、および30w/w%)で、重合体が完全に溶解するまで回転子上で混合することによって、調製した。
試験試料容量は1mLであり、試験培地は、フッ素重合体樹脂ライニングGreen Thermoset Capを備えるFrench Square Bottles,Wide Mouth,Qorpak(登録商標)120mL(4OZ)中、pH7.4の100mLの10mM PBSであった。試験温度は37℃であった。試験のために、100mLの培地をFrench Square Bottles中に移した。培地を、37℃のボトル中、インキュベーターにおいて平衡化した。1mLの重合体溶液を、ボトルの下隅にピペット注入し、緩徐に放出した。ボトルを次いで、37℃のインキュベーター中に再び配置した。指定された時点で、ボトルをインキュベーターから除去し、組成物を可視的に検査した。不透明度(クラウド量)の程度を、上で定義されたインデックス番号1〜4を使用して記録し、ボトルをインキュベーター中に再び配置した。
本開示の速度制御クラウド形成ビヒクルはまた、37℃でエイジングされたときのそれらのゲル形成特性の欠如によっても特徴付けることができる。これは、選択した温度での経時的な粘度安定性を監視することによって示すことができる。ビヒクル組成物を下記の表18に示されるように調製した。
追加的な錯化薬剤を、rhGHを沈殿させるそれらの能力について、体外で試験した。この実験の結果は、下記の表28に提供される。
次の粉末製剤を調製および分析して、体外でのhGHの溶解に対する、種々の錯化剤の効果を決定した。
BresaGenからの緩衝液中、各々3mLのバルクhGH溶液のアリコートを、5mLタイプのHypak BDガラスシリンジ中に移し、表1に提供される凍結乾燥サイクルおよびプログラムP90(hGHに対して最適化)を使用して凍結乾燥させて、FTS凍結乾燥器、Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,NYに提供されるステップを当てはめた。この粉末からの放出は、初期hGH含量の40%のみであった。タンパク質の残りは、放出培地中で変性または凝集した。
100mgのBresaGen hGH粉末を、15mL広口ガラスジャー中に配置した。5.5mLの25mM NH4HCO3(pH約7.5)溶液を添加し、化合物を30分間室温で、それが透明になるまで400rpmで撹拌した。次いで、0.45mLの100mM酢酸亜鉛溶液を緩徐に添加して、白色沈殿物を形成させた。結果として生じた懸濁液を30分間撹拌して、錯化反応を完了させた。0.19mLの290mMスクロース溶液を次いで、400rpmで撹拌しながら添加した。溶液が透明となったとき、15.2μLの10%ポリソルベート20溶液を添加した。上記のステップからの各々3mLのバルク懸濁液のアリコートを、5mLタイプのHypak BDガラスシリンジ中に移し、表1に提供される凍結乾燥サイクルおよびプログラムP90(hGHに対して最適化)を使用して凍結乾燥させて、FTS凍結乾燥器、Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,NYに提供されるステップを当てはめた。この粉末からは、放出されたタンパク質はより多い(>70%)が、全ての放出は、48時間未満のうちに起こる。
100mgのBresaGen hGH粉末を、15mL広口ガラスジャー中に配置した。5.5mLの25mM NH4HCO3(pH約7.5)溶液を添加し、化合物を30分間室温で、それが透明になるまで400rpmで撹拌した。次いで、90μLの100mM酢酸亜鉛溶液を撹拌しながら添加し、続いて1.02mLの硫酸プロタミン溶液(濃縮10mg/mL)を緩徐に添加して、白色沈殿物を形成させた。結果として生じた懸濁液を30分間撹拌して、錯化反応を完了させた。0.19mLの290mMスクロース溶液を次いで、400rpmで撹拌しながら添加した。溶液が透明となったとき、15.2μLの10%ポリソルベート20溶液を添加した。上記のステップからの各々3mLのバルク懸濁液のアリコートを、5mLタイプのHypak BDガラスシリンジ中に移し、表1に提供される凍結乾燥サイクルおよびプログラムP90(hGHに対して最適化)を使用して凍結乾燥させて、FTS凍結乾燥器、Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,NYに提供されるステップを当てはめた。プロタミンおよび亜鉛のこの錯化粉末からは、溶解は、遊離hGHまたは亜鉛のみの複合体粉末よりも緩徐である。
エクセナチド(Bachem,Inc.から購入)を、重炭酸アンモニウム(50mM)中に緩衝させることによって、酢酸亜鉛(1:0.4モル比)としての亜鉛および硫酸プロタミン(1:0.3)としてのプロタミンと錯化した。沈殿物を含有する結果として生じた懸濁液を、Buchi 329噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥させた。
更なる注射可能性研究を、有益薬剤として、プロタミン、または亜鉛およびプロタミンの組み合わせで錯化され、下記の多様なビヒクル中に分散された、GLP−1類似体を使用して行った。試験された製剤の説明は、下記の表29に提供される(このGLP−類似体は、上の実施例7で利用されたものと異なる)。
追加的な体内実験を、実施例19について上述されるGLP−1類似体製剤を使用して行った。製剤の各々の持続放出、初期バースト、および生物学的利用能特性を決定した。
Claims (30)
- ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒とを含むビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤(benefical agent)複合体であって、25℃において前記ビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の有益薬剤複合体、を含む組成物であって、
前記組成物は、25℃で1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
前記組成物はエマルションでない、組成物。 - ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒とを含むビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、25℃において、前記ビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の有益薬剤複合体とを含む組成物であって、
0.8mLの前記組成物が、21のゲージを有する0.5インチ針を装着された1mLシリンジ中に25℃で配置され、10lbの力が適用されるとき、少なくとも0.5mLの前記組成物が10秒未満のうちに前記シリンジから噴出され、
前記組成物はエマルションでない、組成物。 - ビヒクルの約5重量%〜約40重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約60重量%の量で存在する疎水性溶媒からなる単一溶媒とを含むビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した有益薬剤を含む不溶性の成分であって、25℃において、前記ビヒクル中に1mg/mL未満の溶解度を有する、不溶性の成分を含む組成物であって、
前記組成物は、25℃で1,200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
前記組成物はエマルションでない、組成物。 - 前記不溶性の成分は、不溶性の有益薬剤複合体を含む、請求項3に記載の組成物。
- ビヒクルの約5重量%〜約30重量%の量で存在する生分解性重合体と、
ビヒクルの約95重量%〜約70重量%の量で存在する疎水性溶媒とを含む単相のビヒクル、および、
前記ビヒクル中に分散した不溶性の有益薬剤複合体であって、そのうちの少なくとも99%は、25℃で前記ビヒクル中で不溶性である、有益薬剤複合体、を含む注射用デポー組成物であって、
前記注射用デポー組成物は、25℃で1200センチポアズ未満のゼロせん断粘度を有し、かつ
前記注射用デポー組成物はエマルションでない、注射用デポー組成物。 - 前記不溶性の有益薬剤複合体が、10mgの前記不溶性の有益薬剤複合体を、1mLのpH7.4のリン酸緩衝食塩水の試験溶液中に分散し、37℃で24時間放置したとき、前記試験溶液中に溶解する有益薬剤の量が、前記10mgの不溶性の有益薬剤複合体中の有益薬剤の60%未満となるものである、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、ゲルでない、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、10以上のG”/G’比を有する、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生分解性重合体は、イオン性末端基を含み、1000ダルトン〜20,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生分解性重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ならびにそれらの共重合体および三元重合体から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生分解性重合体は、ポリ乳酸およびポリ(乳酸‐co‐グリコール酸)のうちの少なくとも1つを含む、請求項1、2、3、または5のいずれかに記載の組成物。
- 前記疎水性溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸n−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸sec−ブチル、安息香酸tert−ブチル、安息香酸イソアミル、および安息香酸ベンジルから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記疎水性溶媒は、安息香酸ベンジルを含む、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- ベンジルアルコールを更に含む、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- エタノールを更に含む、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤、二価金属と、重合カチオン性錯化剤および重合アニオン性錯化剤のうちの1つと、を含む、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミン、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリミキシン、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリアデノシン、およびポリチミンから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、電荷中性化粒子の形態である、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤および二価金属またはその塩を含む、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記二価金属は、Zn2+、Mg2+、およびCa2+から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、プロタミンを更に含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含み、前記有益薬剤とプロタミンとのモル比は、およそ1:0.1〜0.5である、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤、亜鉛、およびプロタミンを含み、前記有益薬剤と、亜鉛と、プロタミンとのモル比は、およそ1:0.4〜2:0.1〜0.5である、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 体内での有益薬剤の平均滞留時間(MRT)は、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計よりも大きく、MRT溶媒は、前記疎水性溶媒単独中の前記有益薬剤についてのMRTであり、ΔMRT複合体は、重合体の不在下での、前記不溶性の有益薬剤複合体に起因するMRTにおける変化であり、ΔMRT重合体は、前記有益薬剤の錯化の不在下での、前記重合体に起因するMRTにおける変化である、請求項1、2、4、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記有益薬剤の前記MRTは、MRT溶媒+ΔMRT複合体+ΔMRT重合体の合計よりも最大約10倍大きい、請求項25に記載の組成物。
- 前記組成物は、37℃でpH7.4のリン酸緩衝食塩水中への注射後に液体コアを囲む表層を形成し、前記表層が10μm未満の厚さを有する、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ビヒクルは、安息香酸ベンジルからなる前記疎水性溶媒からなる単一溶媒からなり、前記不溶性の有益薬剤複合体は、有益薬剤およびプロタミンを含む、請求項1、2、または5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記不溶性の有益薬剤複合体は、亜鉛を更に含む、請求項28に記載の組成物。
- 被検体に、注射を介して、請求項1、2、3、または5のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、有益薬剤を被検体に投与する方法。
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US20230372317A1 (en) * | 2020-10-27 | 2023-11-23 | Pts Consulting, Llc | A liquid injectable composition of donepezil |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03500286A (ja) * | 1987-02-24 | 1991-01-24 | シェリング・コーポレーション | 安定なインターフェロン複合体 |
JPH083064A (ja) * | 1994-06-16 | 1996-01-09 | Eli Lilly & Co | 単体インスリン類似体製剤 |
JP2003501375A (ja) * | 1999-06-04 | 2003-01-14 | アルザ・コーポレーション | 移植可能なゲル組成物および製造方法 |
JP2004500423A (ja) * | 2000-04-19 | 2004-01-08 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 徐放製剤 |
JP2004536036A (ja) * | 2001-02-23 | 2004-12-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 注射用の崩壊性ポリマー |
JP2007507516A (ja) * | 2003-10-01 | 2007-03-29 | オプティマー・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | アミノ糖投与による哺乳動物の障害の治療及びアミノ糖の使用 |
JP2007524628A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-08-30 | シヴィダ・インコーポレイテッド | In−Situゲル化薬物輸送システム |
JP2008520628A (ja) * | 2004-11-22 | 2008-06-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 可溶性で安定なインスリン含有調合物 |
JP2008525457A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | アルザ・コーポレーシヨン | 注射可能な非水性懸濁液 |
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Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07116160B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1995-12-13 | 浜理薬品工業株式会社 | 結晶性l−カルノシン亜鉛錯体およびその製造法 |
IT1244647B (it) * | 1991-02-05 | 1994-08-08 | Salvatore Mancuso | Prodotto farmaceutico per la terapia dei tumori, in particolare di quelli ovarici e del sistema emopoietico, contenente quercitina come principio attivo. |
US5968542A (en) * | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
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WO2007139589A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
CN101678125A (zh) * | 2007-04-03 | 2010-03-24 | 特里梅里斯公司 | 用于递送抗病毒肽治疗剂的新制剂 |
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Patent Citations (10)
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JPH083064A (ja) * | 1994-06-16 | 1996-01-09 | Eli Lilly & Co | 単体インスリン類似体製剤 |
JP2003501375A (ja) * | 1999-06-04 | 2003-01-14 | アルザ・コーポレーション | 移植可能なゲル組成物および製造方法 |
JP2004500423A (ja) * | 2000-04-19 | 2004-01-08 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 徐放製剤 |
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