JP2004500423A - 徐放製剤 - Google Patents
徐放製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004500423A JP2004500423A JP2001575984A JP2001575984A JP2004500423A JP 2004500423 A JP2004500423 A JP 2004500423A JP 2001575984 A JP2001575984 A JP 2001575984A JP 2001575984 A JP2001575984 A JP 2001575984A JP 2004500423 A JP2004500423 A JP 2004500423A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- growth hormone
- solvent
- composition
- zinc
- released
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 38
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 claims abstract 2
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical group CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 claims description 54
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 27
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- -1 stearic acid ester Chemical class 0.000 claims 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940116342 acetylated sucrose distearate Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002193 fatty amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 43
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011957 budget and coverage analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
(発明の背景)
(発明の分野)
この発明は、成長ホルモン、特にヒト成長ホルモンの徐放調製物に関する。
【0002】
(関連した開示の説明)
徐放送達系は、患者の薬剤服用順守性、耐容性、製品性能を改善でき、製品の市場での潜在性を拡大させ得るので、興味深い。SABER系は新規な注射可能な液体非ポリマー性薬剤送達系である(SmithとTipton (1996) Pharmaceutical Research 13(3): 300)。SABER系は、Sucrose Acetate isoButyrate Extended Release(スクロースアセテートイソブチラート長期放出)の略で、スクロースアセテートイソブチレート(SAIB)と可塑化溶媒からなる。SABERは低粘度液体として注射され、注射後に急速に粘度が増大する。得られる高粘度マトリックスは接着性、生物分解性及び生体適合性である。
【0003】
臨床的には、rhGHは成長ホルモン欠乏(GHD)患者に毎日投与される。投薬頻度を減少させ患者の薬剤服用順守性を増大させるべく、徐放製剤の開発が行われている。最近、FDAは最初のrhGH徐放製剤を承認した。この製剤により、患者の投薬間隔は毎日からrhGHの要求に応じて一ヶ月に一回又は二回まで減少させることが可能になる。しかし、承認された蓄積(Depot)製剤は最初の二日でカプセル化タンパク質の10−20%を放出し、高rhGH血清レベルにしてしまう(Johnson等, (1996) Nature Medicine (2):795−799)。
【0004】
(発明の概要)
本発明は成長ホルモンの新規な非ポリマー性徐放製剤を提供する。
【0005】
(好適な実施態様の詳細な説明)
(発明の実施の形態)
この研究の目的は、非ポリマー性スクロースアセテートイソブチレート徐放系からの組換えヒト成長ホルモン(rhGH)の放出を評価することにあった。
上記系はスクロースアセテートイソブチレート(SAIB)と溶媒を含んでいた。重炭酸ナトリウム中のrhGHと亜鉛で錯化したrhGHの二種のスプレー凍結乾燥rhGH製剤を評価した。rhGHパウダーを、二つの異なったタンパク質負荷(5及び15%w/v)で様々な系とホモジェナイズした。放出速度とタンパク質安定性を逆相−HPLC、サイズ排除クロマトグラフィー及びBCAによって28日間モニターした。放出速度とタンパク質安定性に対する亜鉛と表面積の効果もまた調査した。
【0006】
亜鉛錯化rhGHに対するインビトロでの結果では0.1(SAIB:エタノール)から2.2%(SAIB:ミグリオール)の非常に低いバーストが示され、28日にわたるタンパク質の放出が続いた。異なった調製物からの放出速度と放出された全タンパク質は広く異なっていた。高いタンパク質負荷(15%)と低いタンパク質負荷(5%)がほぼ同じ量のタンパク質を放出しており、これはスクロースアセテートイソブチレート:溶媒/タンパク質混合物の表面積が初期のバーストと放出速度における重要な因子であったことを示している。放出媒質と接触するスクロースアセテートイソブチレート:溶媒/タンパク質の表面積を増加させたインビトロでの実験では、放出タンパク質のより高い全パーセントで1から4%のバーストの増加が生じた。重炭酸塩rhGH懸濁液はより高い初期バースト(7から14%)を示しており、亜鉛錯化rhGH懸濁液と比較した場合28日でより多くのタンパク質を放出した。
【0007】
溶媒の極性を変化させると、SAIBに対する溶媒の比と亜鉛の添加により、スクロースアセテートイソブチレート:溶媒系からのrhGHの放出速度を変化させることができる。これらの結果は、スクロースアセテートイソブチレート:溶媒送達系がインビトロで無傷のrhGHの徐放性をもたらし得ることを証明している。
スクロースアセテートイソブチレート長期放出系は例えば米国特許第5747058号に記載されており、その開示が出典明示により特にここに取り込まれる。
【0008】
成長ホルモン(GH)は好ましくはヒト成長ホルモン(hGH)、好ましくは生物学的に活性な非凝集hGHである。本発明によれば、GHは、好ましくは製剤の金属カチオン成分からの、好ましくは+2又はそれ以上の価数を持つ、少なくとも一つのタイプの多価金属カチオンで錯化される。
好適な多価金属カチオンには生体適合性及び非毒性金属カチオンが含まれる。GHのための好適な金属カチオン成分はZn+2である。典型的には、GHに対する金属カチオン成分のモル比は1:1から100:1、好ましくは1:1から20:1、好ましくは1:1〜10:1である。
【0009】
次の実施例は例証のために提供されるもので発明を限定するものではない。明細書の全ての引用文献の開示は出典明示によってここに取り込むものである。
(実施例)
実施例I
方法
亜鉛錯化rhGHの調製:25mMの重炭酸ナトリウムに入った20mg/mlのrhGHの溶液を、10:1のrhGH:亜鉛比にて亜鉛で錯化した。rhGH/亜鉛懸濁液をスプレー凍結乾燥して、およそ70重量%のrhGHである微小粉末をつくった。
【0010】
重炭酸塩rhGHの調製:10mMの重炭酸アンモニウム中におよそ5mg/mlのrhGHの入った溶液を凍結乾燥して賦形剤非含有パウダーをつくった。 SAIB/rhGH懸濁液の調製:剪断ホモジナイザーを用いてSABER製剤とrhGHパウダーを混合することにより、rhGH SABER懸濁液を調製した。放出速度の決定:0.2mLの各rhGH/SAIB懸濁液を二本のエッペンドルフ試験管に加え、ついで0.5mLの放出媒質(50mMのHEPES、10mMのKCl、0.1%のNaN3、pH7.2)を懸濁液の上に加えた。エッペンドルフ試験管を37℃でインキュベートし、様々な時点でサンプリングした。それぞれの時点で、0.5mLの放出媒質を除去し、0.5mLの新鮮な放出媒質を加えた。収集した試料を分析前に−70℃で貯蔵した。タンパク質濃度とタンパク質の品質について放出試料を分析した。
【0011】
BCAアッセイ:マイクロタイタープレートの形態のBCAアッセイを用いて放出試料のタンパク質濃度を決定した。rhGHタンパク質標準を0、0.005、0.01、0.02、0.05、0.2、0.5g/mlの放出媒質中で調製した。0.02mLの各ブランク、標準、及び放出試料をマイクロタイタープレート中の0.2mLのBCA作動試薬と混合した。マイクロタイタープレートを37℃で1時間インキュベートし、マイクロタイタープレートリーダーを用いて562nmで吸光度を測定した。放出試料のタンパク質濃度を、4つのパラメータの非線形曲線フィッティング法を用いて標準曲線から決定した。rhGH放出試料中の酸化した変異体の量はRP−HPLCによって測定した。このアッセイは室温に保持された4.6x15cm、8mm、300オングストロームのPLRPSカラムを使用して実施した。移動相Aは50mMのNaH2PO4、pH7.0を含んでおり、移動相Bはアセトニトリル中に20%のプロパノールを含んでいた。分離は49%で定組成であり(B)、溶離液について214nmでの吸光度をモニターした。
【0012】
サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、放出試料中に存在するモノマーの量を決定した。このアッセイは室温に保持した7.8x300mmのTSK2000SWXLカラムを使用して実施した。使用した移動相は50mMのNaH2PO4、150mMのNaCl、pH7.2で、流速は1.0ml/分で操作時間は20分であった。10gのタンパク質を注入し、214nmでの吸光度について溶離液をモニターした。
rhGHのインビボでの薬物動態学を、スピローグ・ドゥリー(SD)ラットでのrhGHのSABER製剤(SAIB:ベンジルアルコール;85:15w/w及びSAIB:安息香酸ベンジル;70:30w/w)でSC注射後に決定した。血清rhGHレベルを0.1ng/mLのアッセイ検出限界のエライザ(ジェネンテック)によって決定した。
【0013】
結果と検討
溶媒比
放出されたタンパク質に対するSAIB/溶媒比の影響を、SAIB:エタノール比、85:15、75:25及び50:50(w/w)でrhGHの累積放出をプロットすることによって調べた。このプロットはFig2Aに示す。85:15、75:25及び50:50w/w比は28日で10%、13%、及び26%のタンパク質の放出を生じた。SAIB/溶媒比は放出速度の一因子であるが、SAIB:エタノール製剤に対する初期バーストに影響は与えない。
【0014】
SABER溶媒タイプ
SABERからの放出速度に対する溶媒の影響をFig3に示す。全てのSAIB/溶媒調製物が最初の日にrhGHの低い初期バーストを示し、28日までタンパク質の放出を示した。rhGH/SAIB:ミグリオール懸濁液が乏しい放出曲線を持つ唯一の試料であった。全ての試料について28日にわたって放出されたタンパク質の全量は全タンパク質負荷の13%を超えることはなかった。この結果は、インビトロ実験ではこれらの酵素分解が欠如しているためであると予想された。
【0015】
負荷
全てのSAIB/溶媒調製物と両方のタンパク質負荷に対する放出結果はFig2B−Cに詳細に示されている。理想的には、一ヶ月の徐放系はおよそ<10%の初期バーストと3%の一日平均放出を持っていなければならない。rhGHを有するSABERに対する結果では、0.1から2.2%のバーストが示され、28日にわたる一日平均放出は0.1から0.9%である。これらの値は極めて低いが、SABERのインビトロでの分解が欠如しているためであると予想される。
【0016】
製剤
SABERからのrhGHの放出に対する亜鉛の影響を、SABERからの重炭酸塩中の亜鉛錯化rhGHと凍結乾燥rhGHの放出速度を比較することにより、評価した。5%w/v懸濁液を、二つのSAIB/溶媒調製物、安息香酸ベンジル及びエタノールを使用して調製した。放出曲線はFig4に示す。重炭酸塩rhGHは両方のSABER調製物に対して亜鉛錯化rhGHよりも高い初期バーストをつくりだす。SAIB:エタノールからの重炭酸塩rhGHに対する初期バーストは亜鉛錯化rhGHに対する0.53%と比較して6.53%である。SAIB:安息香酸ベンジルからの初期バーストは亜鉛錯化rhGHについての1.06%と比較して重炭酸塩rhGHに対して14.64%である。毎日の放出と放出された全タンパク質の全体はまた重炭酸塩rhGHのものよりも更に高い。これらの結果は、亜鉛のような賦形剤がSABERからのタンパク質の放出に影響を及ぼし得ることを示している。この影響は粒子の形態の差異か又はよりありそうなものとしてはタンパク質の溶解度の差異による可能性がある。亜鉛錯化rhGHは重炭酸塩製剤よりも低い溶解度を持つ。放出されたタンパク質の完全性はRP−HPLCとSECによって測定した。その結果は、天然タンパク質での経時的な減少を示している(Fig5)。この減少は、安息香酸ベンジルとエタノールを含むSABER製剤から放出されるタンパク質において最も顕著であった。5%の負荷の製剤から放出されたタンパク質は15%負荷の製剤から放出されたタンパク質ほどは未変性ではなかった。これは、放出媒質での高い溶媒暴露を生じる、5%負荷の製剤中のタンパク質:溶媒比の減少のためである可能性がある。これらの実験の過程で、幾つかのグレードの安息香酸ベンジルを用いた(試薬グレード及びUSPグレード)。これらの溶媒グレードを使用する実験からの試料について酸化(RP−HPLC)と凝集(SEC)を試験した。結果は、USPグレードの安息香酸ベンジルを含むSABER製剤から放出されたタンパク質は、試薬グレードの安息香酸ベンジルから放出されたタンパク質よりも分解が少なかったことを示している(Fig6)。21日後に、残っているrhGHモノマーの量は、試薬グレードの製剤の75%と比較してUSPグレードの安息香酸の製剤では90%を超えていた。逆相の結果はまたUSPグレードの安息香酸ベンジルでタンパク質の品質が改善されることを示している。21日で、試薬グレード溶媒で見られた60%と比較して、主ピークの80%が残った。SABER製剤に使用された溶媒の純度はタンパク質の性質に直接的な影響を持っており、よってモニターされなければならない。
【0017】
亜鉛がタンパク質の放出速度に対して示した影響を測定するために、亜鉛錯化GHと重炭酸塩rhGHを、溶媒としてエタノールと安息香酸ベンジルを含む2つのSABER製剤と混合した。放出媒質(50mMのHEPES、10mMのKCl、50mMのEDTA、0.1%のNaN3、pH7.2)を含むEDTAを使用してインビトロの放出実験を実施した。これらの結果をFig7にまとめる。放出媒質中のEDTAの存在は両方のrhGHのSABER製剤に対して、初期バーストと全体的な放出の両方を増加させた。
【0018】
表面積
溶媒が接近できる露出した表面積とSABER:バッファー比はSABER製剤からのrhGHの放出に影響を及ぼすように思われた(Fig8)。大なる表面積と低いSABER:バッファー比(>バッファー容積)を用いた場合、より多くのrhGHが放出された。この結果は、露出した表面積とSABER:バッファー比の双方をインビトロ実験中に制御しなければならないことを示している。
【0019】
薬物動態学
インビボでの薬物動態学では、SABER製剤がかなり低い初期バーストで長い期間の間、rhGHを送達することができることが示されている(Fig9)。しかし、SABER溶媒の性質が放出機構に大きな役割を担っている。安息香酸ベンジルを含むSABER製剤は最初の48時間で>80%の利用できる負荷物質を放出したが、ベンジルアルコール製剤はこれらの実験の間にわたって目標(10ng/mL)レベルのrhGHを送達した。コントロールのミクロスフィアと比較すると、ベンジルアルコール製剤は顕著に低い初期バーストを持っていたが、7日間、同様の血清レベルを維持した。
【0020】
結論
インビトロでは放出速度はSAIB/溶媒タイプ、SAIB/溶媒比、賦形剤、放出媒質、及び表面積に依存する。
放出されたタンパク質の品質はSABER調製物に使用される溶媒のタイプと溶媒の純度に依存する。rhGHのSABER製剤はrhGHの送達に対して低いバーストの徐放系を提供し得る。しかし、インビボでは速度はタンパク質製剤とSABER溶媒の選択に依存するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】スクロースアセテートイソブチレートの構造がFig1に示される。
【図2】Fig2はエタノールを含むスクロースアセテートイソブチレート製剤からのhGHの放出に対する溶媒比(Fig2A)及び負荷(Fig2B及び2C)の影響を示す。
【図3】Fig2C。
【図4】Fig3は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からのrhGHの放出に対する溶媒の影響を示す。
【図5】Fig4は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からのrhGHの逆戻りに対してタンパク質製剤が持つ影響を示す。
【図6】Fig5は天然サイズ排除クロマトグラフィー及び逆相HPLCによって測定したスクロースアセテートイソブチレート製剤からの逆戻り後のタンパク質の完全性を示す。
【図7】Fig5C−5D。
【図8】Fig6は、試薬及びUSPグレードの安息香酸ベンジルを含むスクロースアセテートイソブチレート製剤から放出されたrhGHの安定性に対する溶媒の性質の影響を示す。
【図9】Fig7は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からの亜鉛錯化rhGHの逆戻りへのキレート剤(EDTA)が持つ影響を示す。
【図10】Fig8は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からのrhGHの逆戻りへの、バッファー露出表面積とスクロースアセテートイソブチレートバッファー比が持つ影響を示す。
【図11】Fig9は、rhGHスクロースアセテート製剤の皮下投与後(SDラット6/群、15mg/Kg)のrhGH血清レベルを示す。
Claims (52)
- 生理学的周囲条件下では正しく結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を持つ非ポリマー性非水溶性液体物質を含む担体物質と;成長ホルモンと;多価金属カチオンとを含有する、徐放組成物。
- 液体物質が、ステアリン酸エステル、ステアリン酸アミド、長鎖脂肪アミド、長鎖脂肪アルコール、長鎖エステル、又は二糖エステルである請求項1に記載の組成物。
- 液体物質がアセチル化スクロースジステアレートである請求項1に記載の組成物。
- 液体物質が二糖アセテートブチレートである請求項1に記載の組成物。
- 液体物質がスクロースアセテートイソブチレートである請求項4に記載の組成物。
- 成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項5に記載の組成物。
- 多価金属カチオンが二価を有する請求項5に記載の組成物。
- 多価金属カチオンがZn2+である請求項7に記載の組成物。
- 溶媒を更に含有する請求項5に記載の組成物。
- スクロースアセテートイソブチレートと溶媒と亜鉛と成長ホルモンを含有する徐放組成物。
- 室温で1000cPより低い粘度を持つ請求項10に記載の組成物。
- 室温で200cPより低い粘度を持つ請求項10に記載の組成物。
- 溶媒が、エタノール、安息香酸ベンジル、ミグリオール、プロピレンカーボネート、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリコフロール、N−メチルピロリドン、2−ピロリドン、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、又は1−ドデシアザシクロヘプタン−2−オンである請求項10に記載の組成物。
- 溶媒が、エタノール、安息香酸ベンジル、ミグリオール、プロピレンカーボネート、又はベンジルアルコールである請求項10に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから85:15w/wである請求項10に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから75:25w/wである請求項10に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項10に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が100:1から1:1である請求項10に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が20:1から1:1である請求項10に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が10:1から1:1である請求項10に記載の組成物。
- 50:50w/wから85:15w/wの溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレート比を有し、スクロースアセテートイソブチレートと溶媒が共に上記液体を形成し;成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が100:1から1:1で、亜鉛と成長ホルモンが共に錯体を形成する、請求項10に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから75:25w/wである請求項21に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項21に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が20:1から1:1である請求項21に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が10:1から1:1である請求項21に記載の組成物。
- 成長ホルモンを投与する方法において、上記成長ホルモンを必要とする患者に請求項1に記載の組成物を注射することを含む方法。
- 成長ホルモンの10%未満が投与の24時間以内に放出される請求項26に記載の方法。
- 成長ホルモンの0.2%未満が投与の24時間以内に放出される請求項26に記載の方法。
- 24時間の期間内に放出される成長ホルモンの割合が0.05%から3%である請求項26に記載の方法。
- 24時間の期間内に放出される成長ホルモンの割合が1%から3%である請求項26に記載の方法。
- 成長ホルモンを投与する方法において、上記成長ホルモンを必要とする患者に請求項10に記載の組成物を注射することを含む方法。
- 成長ホルモンの10%未満が投与の24時間以内に放出される請求項31に記載の方法。
- 成長ホルモンの0.2%未満が投与の24時間以内に放出される請求項31に記載の方法。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が0.05%から3%である請求項31に記載の方法。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が1%から3%である請求項31に記載の方法。
- 成長ホルモンを投与する方法において、上記成長ホルモンを必要とする患者に請求項21に記載の組成物を注射することを含む方法。
- 成長ホルモンの10%未満が投与の24時間以内に放出される請求項36に記載の方法。
- 成長ホルモンの0.2%未満が投与の24時間以内に放出される請求項36に記載の方法。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が0.05%から3%である請求項36に記載の方法。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が1%から3%である請求項36に記載の方法。
- 徐放組成物を調製する方法において、錯体と液体担体を混合して上記徐放組成物を生成することを含み;上記液体担体がスクロースアセテートイソブチレートを含み;上記錯体が成長ホルモンとZn2+を含む方法。
- 上記徐放組成物が室温で1000cPより低い粘度を持つ請求項41に記載の方法。
- 上記徐放組成物が室温で200cPより低い粘度を持つ請求項41に記載の方法。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が100:1から1:1である請求項41に記載の方法。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が10:1から1:1である請求項41に記載の方法。
- 上記液体担体が溶媒を更に含有する請求項41に記載の方法。
- 上記溶媒がエタノール、安息香酸ベンジル、ミグリオール、プロピレンカーボネート又はベンジルアルコールである請求項46に記載の方法。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから85:15w/wである請求項46に記載の方法。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項46に記載の方法。
- 上記徐放組成物が、50:50w/wから85:15w/wの溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレート比を有し、スクロースアセテートイソブチレートと溶媒が共に上記液体担体を形成し;成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が100:1から1:1で、亜鉛と成長ホルモンが共に上記錯体を形成し;錯体に対する液体担体の比が95:5w/vから85:15w/vである、請求項46に記載の方法。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項50に記載の方法。
- 成長ホルモンに対する亜鉛のモル比が10:1から1:1である請求項50に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19820900P | 2000-04-19 | 2000-04-19 | |
PCT/US2001/012909 WO2001078683A2 (en) | 2000-04-19 | 2001-04-19 | Sustained release formulations comprising growth hormone |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004500423A true JP2004500423A (ja) | 2004-01-08 |
JP2004500423A5 JP2004500423A5 (ja) | 2008-06-19 |
JP4361710B2 JP4361710B2 (ja) | 2009-11-11 |
Family
ID=22732439
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001575984A Expired - Fee Related JP4361710B2 (ja) | 2000-04-19 | 2001-04-19 | 徐放製剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6992065B2 (ja) |
EP (1) | EP1274459B1 (ja) |
JP (1) | JP4361710B2 (ja) |
AT (1) | ATE309822T1 (ja) |
AU (2) | AU5911101A (ja) |
CA (1) | CA2406790C (ja) |
DE (1) | DE60115005T2 (ja) |
DK (1) | DK1274459T3 (ja) |
ES (1) | ES2253375T3 (ja) |
IL (1) | IL152360A0 (ja) |
WO (1) | WO2001078683A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006512370A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | アルザ・コーポレーション | 安定な非水性単相ゲル、および植込み型デバイスから送達するためのその配合物 |
JP2018188457A (ja) * | 2010-11-24 | 2018-11-29 | デュレクト コーポレイション | 生分解性薬物送達組成物 |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003000282A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Genentech, Inc. | Sustained release formulation |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
DE10242088A1 (de) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Bayer Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem, welches Saccharoseacetatisobutyrat enthält |
SI1575569T1 (sl) | 2002-12-13 | 2010-12-31 | Durect Corp | Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
RU2006128593A (ru) * | 2004-01-07 | 2008-02-20 | Тримерис, Инк. (Us) | Синтетические пептиды, производные области hr2 белка gp41 вич, и их применение в терапии для ингибирования проникновения вируса иммунодефицита человека |
EP2415484B1 (en) | 2004-09-17 | 2014-06-18 | Durect Corporation | Sustained local anesthetic composition containing SAIB |
JP2008528509A (ja) * | 2005-01-21 | 2008-07-31 | アルザ コーポレイション | 少なくとも1つの対イオンを含む、向上した安定性でマイクロニードルをコーティングするための治療用ペプチド製剤 |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
JP2008528698A (ja) * | 2005-02-03 | 2008-07-31 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
EP1883406B1 (en) | 2005-05-23 | 2016-07-06 | Natural Alternatives International, Inc. | Compositions and methods for the sustained release of beta-alanine |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
AR059300A1 (es) * | 2006-02-02 | 2008-03-26 | Trimeris Inc | Peptidos inhibidores de la fusion de vih con propiedades biologicas mejoradas |
KR101106510B1 (ko) | 2006-05-30 | 2012-01-20 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 |
DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
US20080140106A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Enhanced cuff sealing for endotracheal tubes |
AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
MX2009010689A (es) * | 2007-04-03 | 2009-12-14 | Trimeris Inc | Formulaciones novedosas para el suministro de agentes terapeuticos de peptidos antivirales. |
ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
EP2187932B1 (en) | 2007-08-07 | 2015-01-28 | DePuy Synthes Products, LLC | Protein formulations comprising gdf-5 in aqueous acidic solution |
BRPI0817697A2 (pt) * | 2007-09-25 | 2015-04-07 | Trimeris Inc | Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo |
US8114883B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-02-14 | Landec Corporation | Polymer formulations for delivery of bioactive materials |
CA2706931C (en) * | 2007-12-06 | 2015-05-12 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
WO2009100222A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Qps Llc | Non-polymeric compositions for controlled drug delivery |
WO2009100216A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Qps Llc | Composition for sustained release delivery of proteins or peptides |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
WO2009129101A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Liquid buffered gdf-5 formulations |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
CN107638562B (zh) | 2009-09-28 | 2022-12-02 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
CN102711733A (zh) | 2009-12-15 | 2012-10-03 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 瞬时连接于聚合物载体的干生长激素组合物 |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
ITMI20110445A1 (it) * | 2011-03-22 | 2012-09-23 | Lo Li Pharma Srl | Formulazione farmaceutica comprendente inositolo. |
CN103127514B (zh) * | 2011-11-22 | 2014-07-02 | 朱成钢 | 一种可体内注射的药物缓释栓剂 |
CN102389571B (zh) * | 2011-11-22 | 2013-04-24 | 朱成钢 | 一种可体内注射的药物缓释栓剂 |
EP2983468A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Durect Corp | COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY |
US20160303242A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Durect Corporation | Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
EP3220892B1 (en) | 2014-11-21 | 2021-10-13 | Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S | Long-acting growth hormone dosage forms |
US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
BR112018073511A2 (pt) | 2016-05-16 | 2019-03-26 | Intarcia Therapeutics, Inc. | polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
WO2019060921A1 (en) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Bolt Threads, Inc. | METHODS OF GENERATING HIGHLY CRYSTALLINE RECOMBINANT SPIDER SILK PROTEIN FIBERS |
KR20210041023A (ko) * | 2018-08-10 | 2021-04-14 | 볼트 쓰레즈, 인크. | 성형체를 위한 조성물 |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4016273A (en) * | 1975-07-16 | 1977-04-05 | American Cyanamid Company | Sustained release forms of certain oxazepines for parenteral administration |
DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US5411951A (en) * | 1984-10-04 | 1995-05-02 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropin |
IL79681A (en) | 1985-08-12 | 1991-06-10 | Int Minerals & Chem Corp | Transition metal complexes of growth hormones and their prolonged release compositions |
WO1989003671A1 (en) | 1987-10-29 | 1989-05-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained-release preparation |
US5096885A (en) | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US4975271A (en) | 1988-12-19 | 1990-12-04 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Muscosal delivery systems for treatment of periodontal disease |
US5324520A (en) | 1988-12-19 | 1994-06-28 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease |
US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5077049A (en) | 1989-07-24 | 1991-12-31 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Biodegradable system for regenerating the periodontium |
US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5133981A (en) | 1989-11-17 | 1992-07-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Purification of benzophenanthridine alkaloids extracts from alkaloid extracts |
MX9101786A (es) | 1990-10-30 | 1992-06-05 | Alza Corp | Sistema para el suministro de droga y metodo |
US5416071A (en) | 1991-03-12 | 1995-05-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid |
WO1992017200A2 (en) | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Stable growth hormone metal ion formulations |
US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5711968A (en) | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
US5242910A (en) | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
ES2151541T3 (es) | 1992-12-02 | 2001-01-01 | Alkermes Inc | Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada. |
NZ262634A (en) | 1993-02-23 | 1997-02-24 | Genentech Inc | Stabilizing polypeptides against degradation by organic solvents by admixing the peptide with trehalose or mannitol |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6080429A (en) | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
CA2143044C (en) | 1994-02-21 | 2005-04-12 | Yasutaka Igari | Matrix for sustained-release preparation |
US5556905A (en) | 1994-03-30 | 1996-09-17 | Reilly Industries, Inc. | Physically-modified degradable thermoplastic compositions |
KR100374098B1 (ko) | 1994-04-08 | 2003-06-09 | 아트릭스 라보라토리스, 인코포레이션 | 조절된방출이식편형성에적합한액체전달조성물 |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5904935A (en) | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
US5968542A (en) | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
US5932547A (en) | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
US5981489A (en) | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
US5851229A (en) | 1996-09-13 | 1998-12-22 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable sealants for porous vascular grafts |
ATE272394T1 (de) | 1996-10-31 | 2004-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freisetzung |
DE69719367T2 (de) | 1996-12-20 | 2003-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe |
EP0959873B1 (en) | 1996-12-20 | 2006-03-01 | ALZA Corporation | Gel composition and methods |
US6051558A (en) | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6113947A (en) | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
US6191107B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Complex of human growth hormone and zinc |
US6039977A (en) | 1997-12-09 | 2000-03-21 | Alza Corporation | Pharmaceutical hydrogel formulations, and associated drug delivery devices and methods |
KR100591027B1 (ko) * | 1997-12-26 | 2006-06-22 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 서방성 의약 조성물 |
US6174547B1 (en) | 1999-07-14 | 2001-01-16 | Alza Corporation | Dosage form comprising liquid formulation |
US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
HUP0104756A3 (en) | 1998-12-23 | 2006-04-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Polyol/oil suspensions for the sustained release of proteins |
WO2000078335A1 (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Southern Biosystems, Inc. | COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF THE HORMONE GnRH AND ITS ANALOGS |
US6245806B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
US6458387B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
WO2002000261A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Monsanto Technology Llc | Surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
-
2001
- 2001-04-19 DK DK01932596T patent/DK1274459T3/da active
- 2001-04-19 US US09/839,684 patent/US6992065B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 WO PCT/US2001/012909 patent/WO2001078683A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-19 ES ES01932596T patent/ES2253375T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 AT AT01932596T patent/ATE309822T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 AU AU5911101A patent/AU5911101A/xx active Pending
- 2001-04-19 DE DE60115005T patent/DE60115005T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 AU AU2001259111A patent/AU2001259111B2/en not_active Ceased
- 2001-04-19 CA CA002406790A patent/CA2406790C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 JP JP2001575984A patent/JP4361710B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 EP EP01932596A patent/EP1274459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 IL IL15236001A patent/IL152360A0/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006512370A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | アルザ・コーポレーション | 安定な非水性単相ゲル、および植込み型デバイスから送達するためのその配合物 |
JP2018188457A (ja) * | 2010-11-24 | 2018-11-29 | デュレクト コーポレイション | 生分解性薬物送達組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2253375T3 (es) | 2006-06-01 |
DE60115005T2 (de) | 2006-07-27 |
ATE309822T1 (de) | 2005-12-15 |
US6992065B2 (en) | 2006-01-31 |
US20020001631A1 (en) | 2002-01-03 |
WO2001078683A3 (en) | 2002-05-30 |
IL152360A0 (en) | 2003-05-29 |
JP4361710B2 (ja) | 2009-11-11 |
DK1274459T3 (da) | 2006-02-06 |
DE60115005D1 (de) | 2005-12-22 |
EP1274459B1 (en) | 2005-11-16 |
AU2001259111B2 (en) | 2005-12-08 |
AU5911101A (en) | 2001-10-30 |
CA2406790C (en) | 2009-07-07 |
CA2406790A1 (en) | 2001-10-25 |
WO2001078683A2 (en) | 2001-10-25 |
EP1274459A2 (en) | 2003-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4361710B2 (ja) | 徐放製剤 | |
AU2001259111A1 (en) | Sustained release formulations comprising growth hormone | |
AU2002320122B2 (en) | Sustained release formulation | |
AU2002320122A1 (en) | Sustained release formulation | |
AU722687B2 (en) | Improved process and composition for therapeutic cisplatin (CDDP) | |
JPH09208485A (ja) | ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物 | |
JPH09506869A (ja) | 副甲状腺ホルモン製剤 | |
JP2003519195A (ja) | Glp−2製剤 | |
JPH02101022A (ja) | 糖尿病治療用医薬組成物 | |
EP2533800B1 (en) | Liquid formulation of follicle stimulating hormone | |
US5028587A (en) | Mixed crystals of insulin and insulin derivatives | |
JP2000504696A (ja) | 安定化された成長ホルモン処方物およびその製造方法 | |
SK284640B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok zahŕňajúci LHRH agonistu, antagonistu alebo GRF | |
JP2008543950A (ja) | 金属イオンとポリペプチドとの錯化 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050607 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050607 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080418 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080418 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20080509 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20080602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080708 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081008 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090106 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090403 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090423 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090608 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090721 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090813 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130821 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |