JP4361710B2 - 徐放製剤 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
(発明の分野)
この発明は、成長ホルモン、特にヒト成長ホルモンの徐放調製物に関する。
【0002】
(関連した開示の説明)
徐放送達系は、患者の薬剤服用順守性、耐容性、製品性能を改善でき、製品の市場での潜在性を拡大させ得るので、興味深い。SABER系は新規な注射可能な液体非ポリマー性薬剤送達系である(SmithとTipton (1996) Pharmaceutical Research 13(3): 300)。SABER系は、Sucrose Acetate isoButyrate Extended Release(スクロースアセテートイソブチラート長期放出)の略で、スクロースアセテートイソブチレート(SAIB)と可塑化溶媒からなる。SABERは低粘度液体として注射され、注射後に急速に粘度が増大する。得られる高粘度マトリックスは接着性、生物分解性及び生体適合性である。
【0003】
臨床的には、rhGHは成長ホルモン欠乏(GHD)患者に毎日投与される。投薬頻度を減少させ患者の薬剤服用順守性を増大させるべく、徐放製剤の開発が行われている。最近、FDAは最初のrhGH徐放製剤を承認した。この製剤により、患者の投薬間隔は毎日からrhGHの要求に応じて一ヶ月に一回又は二回まで減少させることが可能になる。しかし、承認された蓄積(Depot)製剤は最初の二日でカプセル化タンパク質の10−20%を放出し、高rhGH血清レベルにしてしまう(Johnson等, (1996) Nature Medicine (2):795-799)。
【0004】
(発明の概要)
本発明は成長ホルモンの新規な非ポリマー性徐放製剤を提供する。
【0005】
(好適な実施態様の詳細な説明)
(発明の実施の形態)
この研究の目的は、非ポリマー性スクロースアセテートイソブチレート徐放系からの組換えヒト成長ホルモン(rhGH)の放出を評価することにあった。
上記系はスクロースアセテートイソブチレート(SAIB)と溶媒を含んでいた。重炭酸ナトリウム中のrhGHと亜鉛で錯化したrhGHの二種のスプレー凍結乾燥rhGH製剤を評価した。rhGHパウダーを、二つの異なったタンパク質負荷(5及び15%w/v)で様々な系とホモジェナイズした。放出速度とタンパク質安定性を逆相-HPLC、サイズ排除クロマトグラフィー及びBCAによって28日間モニターした。放出速度とタンパク質安定性に対する亜鉛と表面積の効果もまた調査した。
【0006】
亜鉛錯化rhGHに対するインビトロでの結果では0.1(SAIB:エタノール)から2.2%(SAIB:ミグリオール)の非常に低いバーストが示され、28日にわたるタンパク質の放出が続いた。異なった調製物からの放出速度と放出された全タンパク質は広く異なっていた。高いタンパク質負荷(15%)と低いタンパク質負荷(5%)がほぼ同じ量のタンパク質を放出しており、これはスクロースアセテートイソブチレート:溶媒/タンパク質混合物の表面積が初期のバーストと放出速度における重要な因子であったことを示している。放出媒質と接触するスクロースアセテートイソブチレート:溶媒/タンパク質の表面積を増加させたインビトロでの実験では、放出タンパク質のより高い全パーセントで1から4%のバーストの増加が生じた。重炭酸塩rhGH懸濁液はより高い初期バースト(7から14%)を示しており、亜鉛錯化rhGH懸濁液と比較した場合28日でより多くのタンパク質を放出した。
【0007】
溶媒の極性を変化させると、SAIBに対する溶媒の比と亜鉛の添加により、スクロースアセテートイソブチレート:溶媒系からのrhGHの放出速度を変化させることができる。これらの結果は、スクロースアセテートイソブチレート:溶媒送達系がインビトロで無傷のrhGHの徐放性をもたらし得ることを証明している。
スクロースアセテートイソブチレート長期放出系は例えば米国特許第5747058号に記載されており、その開示が出典明示により特にここに取り込まれる。
【0008】
成長ホルモン(GH)は好ましくはヒト成長ホルモン(hGH)、好ましくは生物学的に活性な非凝集hGHである。本発明によれば、GHは、好ましくは製剤の金属カチオン成分からの、好ましくは+2又はそれ以上の価数を持つ、少なくとも一つのタイプの多価金属カチオンで錯化される。
好適な多価金属カチオンには生体適合性及び非毒性金属カチオンが含まれる。GHのための好適な金属カチオン成分はZn+2である。典型的には、GHに対する金属カチオン成分のモル比は1:1から100:1、好ましくは1:1から20:1、好ましくは1:1〜10:1である。
【0009】
次の実施例は例証のために提供されるもので発明を限定するものではない。明細書の全ての引用文献の開示は出典明示によってここに取り込むものである。
(実施例)
実施例I
方法
亜鉛錯化rhGHの調製:25mMの重炭酸ナトリウムに入った20mg/mlのrhGHの溶液を、10:1のrhGH:亜鉛比にて亜鉛で錯化した。rhGH/亜鉛懸濁液をスプレー凍結乾燥して、およそ70重量%のrhGHである微小粉末をつくった。
【0010】
重炭酸塩rhGHの調製:10mMの重炭酸アンモニウム中におよそ5mg/mlのrhGHの入った溶液を凍結乾燥して賦形剤非含有パウダーをつくった。
SAIB/rhGH懸濁液の調製:剪断ホモジナイザーを用いてSABER製剤とrhGHパウダーを混合することにより、rhGH SABER懸濁液を調製した。放出速度の決定:0.2mLの各rhGH/SAIB懸濁液を二本のエッペンドルフ試験管に加え、ついで0.5mLの放出媒質(50mMのHEPES、10mMのKCl、0.1%のNaN3、pH7.2)を懸濁液の上に加えた。エッペンドルフ試験管を37℃でインキュベートし、様々な時点でサンプリングした。それぞれの時点で、0.5mLの放出媒質を除去し、0.5mLの新鮮な放出媒質を加えた。収集した試料を分析前に−70℃で貯蔵した。タンパク質濃度とタンパク質の品質について放出試料を分析した。
【0011】
BCAアッセイ:マイクロタイタープレートの形態のBCAアッセイを用いて放出試料のタンパク質濃度を決定した。rhGHタンパク質標準を0、0.005、0.01、0.02、0.05、0.2、0.5g/mlの放出媒質中で調製した。0.02mLの各ブランク、標準、及び放出試料をマイクロタイタープレート中の0.2mLのBCA作動試薬と混合した。マイクロタイタープレートを37℃で1時間インキュベートし、マイクロタイタープレートリーダーを用いて562nmで吸光度を測定した。放出試料のタンパク質濃度を、4つのパラメータの非線形曲線フィッティング法を用いて標準曲線から決定した。rhGH放出試料中の酸化した変異体の量はRP-HPLCによって測定した。このアッセイは室温に保持された4.6x15cm、8mm、300オングストロームのPLRPSカラムを使用して実施した。移動相Aは50mMのNaH2PO4、pH7.0を含んでおり、移動相Bはアセトニトリル中に20%のプロパノールを含んでいた。分離は49%で定組成であり(B)、溶離液について214nmでの吸光度をモニターした。
【0012】
サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、放出試料中に存在するモノマーの量を決定した。このアッセイは室温に保持した7.8x300mmのTSK2000SWXLカラムを使用して実施した。使用した移動相は50mMのNaH2PO4、150mMのNaCl、pH7.2で、流速は1.0ml/分で操作時間は20分であった。10gのタンパク質を注入し、214nmでの吸光度について溶離液をモニターした。
rhGHのインビボでの薬物動態学を、スピローグ・ドゥリー(SD)ラットでのrhGHのSABER製剤(SAIB:ベンジルアルコール;85:15w/w及びSAIB:安息香酸ベンジル;70:30w/w)でSC注射後に決定した。血清rhGHレベルを0.1ng/mLのアッセイ検出限界のエライザ(ジェネンテック)によって決定した。
【0013】
結果と検討
溶媒比
放出されたタンパク質に対するSAIB/溶媒比の影響を、SAIB:エタノール比、85:15、75:25及び50:50(w/w)でrhGHの累積放出をプロットすることによって調べた。このプロットはFig2Aに示す。85:15、75:25及び50:50w/w比は28日で10%、13%、及び26%のタンパク質の放出を生じた。SAIB/溶媒比は放出速度の一因子であるが、SAIB:エタノール製剤に対する初期バーストに影響は与えない。
【0014】
SABER溶媒タイプ
SABERからの放出速度に対する溶媒の影響をFig3に示す。全てのSAIB/溶媒調製物が最初の日にrhGHの低い初期バーストを示し、28日までタンパク質の放出を示した。rhGH/SAIB:ミグリオール懸濁液が乏しい放出曲線を持つ唯一の試料であった。全ての試料について28日にわたって放出されたタンパク質の全量は全タンパク質負荷の13%を超えることはなかった。この結果は、インビトロ実験ではこれらの酵素分解が欠如しているためであると予想された。
【0015】
負荷
全てのSAIB/溶媒調製物と両方のタンパク質負荷に対する放出結果はFig2B−Cに詳細に示されている。理想的には、一ヶ月の徐放系はおよそ<10%の初期バーストと3%の一日平均放出を持っていなければならない。rhGHを有するSABERに対する結果では、0.1から2.2%のバーストが示され、28日にわたる一日平均放出は0.1から0.9%である。これらの値は極めて低いが、SABERのインビトロでの分解が欠如しているためであると予想される。
【0016】
製剤
SABERからのrhGHの放出に対する亜鉛の影響を、SABERからの重炭酸塩中の亜鉛錯化rhGHと凍結乾燥rhGHの放出速度を比較することにより、評価した。5%w/v懸濁液を、二つのSAIB/溶媒調製物、安息香酸ベンジル及びエタノールを使用して調製した。放出曲線はFig4に示す。重炭酸塩rhGHは両方のSABER調製物に対して亜鉛錯化rhGHよりも高い初期バーストをつくりだす。SAIB:エタノールからの重炭酸塩rhGHに対する初期バーストは亜鉛錯化rhGHに対する0.53%と比較して6.53%である。SAIB:安息香酸ベンジルからの初期バーストは亜鉛錯化rhGHについての1.06%と比較して重炭酸塩rhGHに対して14.64%である。毎日の放出と放出された全タンパク質の全体はまた重炭酸塩rhGHのものよりも更に高い。これらの結果は、亜鉛のような賦形剤がSABERからのタンパク質の放出に影響を及ぼし得ることを示している。この影響は粒子の形態の差異か又はよりありそうなものとしてはタンパク質の溶解度の差異による可能性がある。亜鉛錯化rhGHは重炭酸塩製剤よりも低い溶解度を持つ。放出されたタンパク質の完全性はRP-HPLCとSECによって測定した。その結果は、天然タンパク質での経時的な減少を示している(Fig5)。この減少は、安息香酸ベンジルとエタノールを含むSABER製剤から放出されるタンパク質において最も顕著であった。5%の負荷の製剤から放出されたタンパク質は15%負荷の製剤から放出されたタンパク質ほどは未変性ではなかった。これは、放出媒質での高い溶媒暴露を生じる、5%負荷の製剤中のタンパク質:溶媒比の減少のためである可能性がある。これらの実験の過程で、幾つかのグレードの安息香酸ベンジルを用いた(試薬グレード及びUSPグレード)。これらの溶媒グレードを使用する実験からの試料について酸化(RP-HPLC)と凝集(SEC)を試験した。結果は、USPグレードの安息香酸ベンジルを含むSABER製剤から放出されたタンパク質は、試薬グレードの安息香酸ベンジルから放出されたタンパク質よりも分解が少なかったことを示している(Fig6)。21日後に、残っているrhGHモノマーの量は、試薬グレードの製剤の75%と比較してUSPグレードの安息香酸の製剤では90%を超えていた。逆相の結果はまたUSPグレードの安息香酸ベンジルでタンパク質の品質が改善されることを示している。21日で、試薬グレード溶媒で見られた60%と比較して、主ピークの80%が残った。SABER製剤に使用された溶媒の純度はタンパク質の性質に直接的な影響を持っており、よってモニターされなければならない。
【0017】
亜鉛がタンパク質の放出速度に対して示した影響を測定するために、亜鉛錯化GHと重炭酸塩rhGHを、溶媒としてエタノールと安息香酸ベンジルを含む2つのSABER製剤と混合した。放出媒質(50mMのHEPES、10mMのKCl、50mMのEDTA、0.1%のNaN3、pH7.2)を含むEDTAを使用してインビトロの放出実験を実施した。これらの結果をFig7にまとめる。放出媒質中のEDTAの存在は両方のrhGHのSABER製剤に対して、初期バーストと全体的な放出の両方を増加させた。
【0018】
表面積
溶媒が接近できる露出した表面積とSABER:バッファー比はSABER製剤からのrhGHの放出に影響を及ぼすように思われた(Fig8)。大なる表面積と低いSABER:バッファー比(>バッファー容積)を用いた場合、より多くのrhGHが放出された。この結果は、露出した表面積とSABER:バッファー比の双方をインビトロ実験中に制御しなければならないことを示している。
【0019】
薬物動態学
インビボでの薬物動態学では、SABER製剤がかなり低い初期バーストで長い期間の間、rhGHを送達することができることが示されている(Fig9)。しかし、SABER溶媒の性質が放出機構に大きな役割を担っている。安息香酸ベンジルを含むSABER製剤は最初の48時間で>80%の利用できる負荷物質を放出したが、ベンジルアルコール製剤はこれらの実験の間にわたって目標(10ng/mL)レベルのrhGHを送達した。コントロールのミクロスフィアと比較すると、ベンジルアルコール製剤は顕著に低い初期バーストを持っていたが、7日間、同様の血清レベルを維持した。
【0020】
結論
インビトロでは放出速度はSAIB/溶媒タイプ、SAIB/溶媒比、賦形剤、放出媒質、及び表面積に依存する。
放出されたタンパク質の品質はSABER調製物に使用される溶媒のタイプと溶媒の純度に依存する。rhGHのSABER製剤はrhGHの送達に対して低いバーストの徐放系を提供し得る。しかし、インビボでは速度はタンパク質製剤とSABER溶媒の選択に依存するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】 スクロースアセテートイソブチレートの構造がFig1に示される。
【図2】 Fig2はエタノールを含むスクロースアセテートイソブチレート製剤からのhGHの放出に対する溶媒比(Fig2A)及び負荷(Fig2B及び2C)の影響を示す。
【図3】 Fig2C。
【図4】 Fig3は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からのrhGHの放出に対する溶媒の影響を示す。
【図5】 Fig4は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からのrhGHの逆戻りに対してタンパク質製剤が持つ影響を示す。
【図6】 Fig5は天然サイズ排除クロマトグラフィー及び逆相HPLCによって測定したスクロースアセテートイソブチレート製剤からの逆戻り後のタンパク質の完全性を示す。
【図7】 Fig5C−5D。
【図8】 Fig6は、試薬及びUSPグレードの安息香酸ベンジルを含むスクロースアセテートイソブチレート製剤から放出されたrhGHの安定性に対する溶媒の性質の影響を示す。
【図9】 Fig7は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からの亜鉛錯化rhGHの逆戻りへのキレート剤(EDTA)が持つ影響を示す。
【図10】 Fig8は、スクロースアセテートイソブチレート製剤からのrhGHの逆戻りへの、バッファー露出表面積とスクロースアセテートイソブチレートバッファー比が持つ影響を示す。
【図11】 Fig9は、rhGHスクロースアセテート製剤の皮下投与後(SDラット6/群、15mg/Kg)のrhGH血清レベルを示す。
Claims (38)
- スクロースアセテートイソブチレートを含む担体物質と;
成長ホルモンと;
Zn 2+ と;
安息香酸ベンジル又はミグリオールから選択される溶媒とを含有する、徐放組成物。 - 成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項1に記載の組成物。
- スクロースアセテートイソブチレートと;
安息香酸ベンジル又はミグリオールから選択される溶媒と;
Zn 2+ と;
成長ホルモンと、
を含有する徐放組成物。 - 室温で1000cPより低い粘度を持つ請求項3に記載の組成物。
- 室温で200cPより低い粘度を持つ請求項3に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから85:15w/wである請求項3に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから75:25w/wである請求項3に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項3に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が100:1から1:1である請求項3に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が20:1から1:1である請求項3に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が10:1から1:1である請求項3に記載の組成物。
- 50:50w/wから85:15w/wの溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレート比を有し、スクロースアセテートイソブチレートと溶媒が共に液体を形成し;成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が100:1から1:1で、Zn 2+ と成長ホルモンが共に錯体を形成する、請求項3に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから75:25w/wである請求項12に記載の組成物。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項12に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が20:1から1:1である請求項12に記載の組成物。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が10:1から1:1である請求項12に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含む、成長ホルモンの注射製剤。
- 成長ホルモンの0.2%未満が注射の24時間以内に放出される請求項17に記載の製剤。
- 24時間の期間内に放出される成長ホルモンの割合が0.05%から3%である請求項17に記載の製剤。
- 24時間の期間内に放出される成長ホルモンの割合が1%から3%である請求項17に記載の製剤。
- 請求項3に記載の組成物を含む、成長ホルモンの注射製剤。
- 成長ホルモンの0.2%未満が注射の24時間以内に放出される請求項21に記載の製剤。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が0.05%から3%である請求項21に記載の製剤。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が1%から3%である請求項21に記載の製剤。
- 請求項12に記載の組成物を含む、成長ホルモンの注射製剤。
- 成長ホルモンの0.2%未満が注射の24時間以内に放出される請求項25に記載の製剤。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が0.05%から3%である請求項25に記載の製剤。
- 24時間以内に放出される成長ホルモンの割合が1%から3%である請求項25に記載の製剤。
- 徐放組成物を調製する方法において、錯体と液体担体を混合して徐放組成物を生成することを含み;前記液体担体がスクロースアセテートイソブチレート、及び安息香酸ベンジル又はミグリオールから選択される溶媒を含み;前記錯体が成長ホルモンとZn2+を含む方法。
- 前記徐放組成物が室温で1000cPより低い粘度を持つ請求項29に記載の方法。
- 前記徐放組成物が室温で200cPより低い粘度を持つ請求項29に記載の方法。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が100:1から1:1である請求項29に記載の方法。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が10:1から1:1である請求項29に記載の方法。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから85:15w/wである請求項29に記載の方法。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項29に記載の方法。
- 前記徐放組成物が、50:50w/wから85:15w/wの溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレート比を有し、スクロースアセテートイソブチレートと溶媒が共に前記液体担体を形成し;成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が100:1から1:1で、Zn 2+ と成長ホルモンが共に前記錯体を形成し;錯体に対する液体担体の比が95:5v/wから85:15v/wである、請求項29に記載の方法。
- 溶媒に対するスクロースアセテートイソブチレートの比が50:50w/wから70:30w/wである請求項36に記載の方法。
- 成長ホルモンに対するZn 2+ のモル比が10:1から1:1である請求項36に記載の方法。
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