ES2253375T3 - Formulaciones de liberacion sostenida. - Google Patents
Formulaciones de liberacion sostenida.Info
- Publication number
- ES2253375T3 ES2253375T3 ES01932596T ES01932596T ES2253375T3 ES 2253375 T3 ES2253375 T3 ES 2253375T3 ES 01932596 T ES01932596 T ES 01932596T ES 01932596 T ES01932596 T ES 01932596T ES 2253375 T3 ES2253375 T3 ES 2253375T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solvent
- composition according
- growth hormone
- zinc
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Abstract
Composición para liberación sostenida, que comprende: un material vehículo que comprende un material líquido no polimérico, insoluble en agua que tiene una viscosidad de al menos 5.000 mPaus (cP) a 37ºC que no cristaliza puro en condiciones fisiológicas ambientales; hormona de crecimiento; y un catión metálico multivalente.
Description
Formulaciones de liberación sostenida.
Esta invención se refiere a una preparación de
liberación sostenida de hormona de crecimiento, especialmente
hormona de crecimiento humana.
Los sistemas de administración de liberación
sostenida son de interés porque pueden mejorar el cumplimiento del
paciente, la tolerabilidad, el rendimiento del producto, y expandir
el potencial de mercado para un producto. El sistema SABER es un
sistema de administración de fármaco no polimérico líquido
inyectable novedoso (Smith y Tipton (1996) Pharmaceutical Research
13(3) : 300). El sistema SABER, que significa Sucrose
Acetate isoButyrate Extended Release (liberación extendida de
acetato-isobutirato de sacarosa), está compuesto por
acetato-isobutirato de sacarosa (SAIB) y un
disolvente plastificante. Se inyecta SABER como un líquido de baja
viscosidad que aumenta rápidamente de viscosidad tras la inyección.
La matriz de elevada viscosidad resultante es adhesiva,
biodegradable y biocompatible.
Clínicamente, se administra rhGH diariamente en
pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento (GHD). Para
disminuir la frecuencia de la dosis y aumentar el cumplimiento del
paciente están en desarrollo varias formulaciones de liberación
sostenida. Recientemente, la FDA aprobó la primera formulación de
liberación sostenida de rhGH. Esta formulación permite a los
pacientes disminuir su intervalo de dosis desde diario hasta una o
dos veces al mes, dependiendo de las necesidades de rhGH. Sin
embargo, la formulación de depósito (depot) aprobada libera el
10-20% de la proteína encapsulada en los dos
primeros días conduciendo a niveles séricos de rhGH elevados
(Johnson et al., (1996) Nature Medicine (2):
795-799).
El documento EP0216485A describe una formulación
de liberación prolongada de hormona promotora del crecimiento que
comprende un vehículo de aceite y un complejo metálico de transición
de hormona promotora del crecimiento y un metal de transición
(Zn).
La presente invención proporciona formulaciones
de liberación sostenida no poliméricas novedosas de hormona de
crecimiento.
La presente invención se refiere a una
composición de liberación sostenida, que comprende:
- -
- un material vehículo que comprende un material líquido no polimérico, insoluble en agua, que tiene una viscosidad de al menos 5.000 mPa\cdots (cP) a 37ºC que no cristaliza puro en condiciones fisiológicas ambientales;
- -
- hormona de crecimiento; y
- -
- un catión metálico multivalente.
Figura 1: la estructura de
acetato-isobutirato de sacarosa se muestra en la
figura 1.
Figura 2: el efecto de la razón de disolvente
(figura 2A) y la carga (figura 2B y 2C) sobre la liberación de hGH
a partir de formulaciones de acetato-isobutirato de
sacarosa que contienen etanol.
Figura 3: el efecto del disolvente sobre la
liberación de rhGH a partir de formulaciones de
acetato-isobutirato de sacarosa.
Figura 4: el efecto que tiene la formulación de
proteína sobre la recaída de rhGH a partir de formulaciones de
acetato-isobutirato de sacarosa.
Figura 5: integridad de la proteína tras la
recaída a partir de formulaciones de acetato- isobutirato de
sacarosa determinada mediante cromatografía de exclusión por tamaño
nativo y HPLC en fase inversa.
Figura 6: efecto de la calidad del disolvente
sobre la estabilidad de la rhGH liberada a partir de formulaciones
de acetato-isobutirato de sacarosa que contienen
benzoato de bencilo de grado reactivo y USP (farmacopea de los
Estados Unidos).
\newpage
Figura 7: el efecto que el agente quelatante
(EDTA) tiene sobre la recaída de rhGH complejada con zinc a partir
de formulaciones de acetato-isobutirato de
sacarosa.
Figura 8: el efecto que el área superficial
expuesta al tampón y la razón de tampón de
acetato-isobutirato de sacarosa tienen sobre la
recaída de rhGH a partir de formulaciones de
acetato-isobutirato de sacarosa.
Figura 9: niveles séricos de rhGH tras la
administración subcutánea de formulación de acetato de sacarosa de
rhGH (ratas SD 6/grupo, 15 mg/kg).
El propósito de este estudio fue evaluar la
liberación de hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) a
partir de un sistema de liberación sostenida de
acetato-isobutirato de sacarosa no polimérico.
El sistema comprendía
acetato-isobutirato de sacarosa (SAIB) y un
disolvente. Se evaluaron dos formulaciones liofilizadas por
pulverización de rhGH, rhGH en bicarbonato de sodio y rhGH
complejada con zinc. Los polvos de rhGH se homogeneizaron con
diversos sistemas con dos cargas de proteína diferentes (5 y 15%
p/v). La tasa de liberación y la estabilidad de la proteína se
monitorizaron mediante HPLC en fase inversa, cromatografía de
exclusión por tamaño y BCA (ácido bicinconínico) durante 28 días.
El efecto del zinc y el área superficial sobre la tasa de liberación
y la estabilidad de la proteína también se investigó.
Los resultados in vitro para la rhGH
complejada con zinc indicaron un arranque muy bajo desde el 0,1
(SAIB : etanol) hasta el 2,2% (SAIB : Miglyol) seguido de una
liberación de la proteína durante 28 días. Las tasas de liberación
y proteína total liberada por las diferentes preparaciones variaron
ampliamente. La carga de proteína elevada (15%) y la carga de
proteína baja (5%) liberaron aproximadamente la misma cantidad de
proteína, indicando que el área superficial de la mezcla de
acetato-isobutirato de sacarosa : disolvente /
proteína demostró ser un factor importante en el arranque inicial y
la tasa de liberación. Los experimentos in vitro que
aumentaron el área superficial de acetato- isobutirato de sacarosa :
disolvente / proteína en contacto con el medio de liberación dieron
como resultado un aumento del arranque del 1 al 4% con un
porcentaje total de proteína liberada superior. La suspensión de
bicarbonato-rhGH tuvo un arranque inicial superior
(del 7 al 14%) y liberó más proteína en 28 días cuando se comparó
con la suspensión de rhGH complejada con zinc.
Cambiar la polaridad del disolvente, la razón de
disolvente con respecto a SAIB, y la adición de zinc pueden
modificar la tasa de liberación de la rhGH a partir de sistemas de
acetato-isobutirato de sacarosa : disolvente. Estos
resultados demuestran que el sistema de administración de acetato-
isobutirato de sacarosa : disolvente puede proporcionar liberación
sostenida de rhGH intacta in vitro.
Sistemas de liberación extendida de
acetato-isobutirato de sacarosa se describen en la
patente de los EE.UU número 5.747.058, por ejemplo.
La hormona de crecimiento (GH) es preferiblemente
hormona de crecimiento humana (hGH), preferiblemente hGH no
agregada biológicamente activa. Según la presente invención, la GH
se compleja con al menos un tipo de catión metálico multivalente,
que tiene preferiblemente una valencia de +2 o más, preferiblemente
de un componente de catión metálico de la formulación.
Cationes metálicos multivalentes adecuados
incluyen cationes metálicos biocompatibles y no tóxicos. Un
componente de catión metálico preferido para GH es Zn +2.
Normalmente, la razón molar de componente de catión metálico con
respecto a GH es de entre 1 : 1 y 100 : 1, preferiblemente de entre
1 : 1 y 20 : 1 y preferiblemente de entre 1 : 1 y 10 : 1.
Preparación de rhGH complejada con zinc: se
complejó una solución de 20 mg/ml de rhGH en bicarbonato de sodio
25 mM con zinc con una razón rhGH : zinc de 10 : 1. Se liofilizó por
pulverización la suspensión de rhGH / zinc para crear un polvo fino
que tiene aproximadamente el 70% de rhGH en peso.
Preparación de bicarbonato-rhGH:
se liofilizó una solución de aproximadamente 5 mg/ml de rhGH en
bicarbonato de amonio 10 mM para producir un polvo sin
excipiente.
Preparación de suspensión de SAIB / rhGH: se
prepararon las suspensiones SABER de rhGH mediante el mezclado de
polvos de rhGH con formulaciones SABER utilizando un homogeneizador
de cizalladura. Determinación de la tasa de liberación: se añadieron
0,2 ml de cada suspensión de rhGH / SAIB en tubos eppendorf por
duplicado, luego se añadieron 0,5 ml de medio de liberación (HEPES
50 mM, KC1 10 mM, NaN3 al 0,1%, pH 7,2) sobre la suspensión. Se
incubaron los tubos eppendorf a 37 grados C y se tomaron muestras
en diversos puntos de tiempo. En cada punto de tiempo, se retiraron
0,5 ml de medio de liberación y se añadieron 0,5 ml de medio de
liberación nuevo. Se almacenaron las muestras recogidas a -70
grados C antes del análisis. Se analizó la concentración de
proteína y la calidad de la proteína en las muestras de
liberación.
Ensayo BCA: se utilizó el ensayo BCA en un
formato de placa de microvaloración para determinar la
concentración de proteína de las muestras de liberación. Se
prepararon patrones de rhGH en medio de liberación con 0, 0,005,
0,01, 0,02, 0,05, 0,2, 0,5 g/ml. Se mezclaron 0,02 ml de cada
blanco, patrones, y muestras de liberación con 0,2 ml del reactivo
de trabajo BCA en una placa de microvaloración. Se incubó la placa
de microvaloración a 37 grados C durante 1 h. y se determinó la
absorbancia a 562 nm utilizando un lector de placa de
microvaloración. Se determinaron las concentraciones de proteína de
las muestras de liberación a partir de la curva patrón utilizando un
ajuste de la curva no lineal de cuatro parámetros. Se determinó la
cantidad de variantes oxidadas en las muestras de liberación de
rhGH mediante RP-HPLC (HPLC en fase inversa). Se
realizó este ensayo utilizando una columna PLRPS (separación en
fase inversa de Polymer Laboratories) de 4,6 x 15 cm, 8 mm, 300
angstrom mantenida a temperatura ambiente. La fase móvil A contenía
NaH2PO4 50 mM, pH 7,0 y la fase móvil B contenía 20% de propanol en
acetonitrilo. La separación fue isocrática al 49% (B) y se
monitorizó la absorbancia del eluyente a 214 nm.
Se utilizó la cromatografía de exclusión por
tamaño para determinar la cantidad de monómero presente en las
muestras de liberación. Se realizó este ensayo utilizando una
columna TSK 2000SWXL de 7,8 x 300 mm mantenida a temperatura
ambiente. La fase móvil utilizada fue NaH2PO4 50 mM, NaCl 150 mM,
pH 7,2 con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min y un tiempo de
ejecución de 20 min. Se inyectaron 10 g de proteína y se monitorizó
la absorbancia del eluyente a 214 nm.
Se determinó la farmacocinética in vivo de
la rhGH tras la inyección s.c. de formulaciones SABER de rhGH (SAIB
: alcohol bencílico; 85 : 15 p/p y SAIB : benzoato de bencilo; 70 :
30 p/p) en ratas Sprague Dawley (SD). Se determinaron los niveles
séricos de rhGH mediante ELISA (Genentech) con un límite de
detección del ensayo de 0,1 ng/ml.
Se examinó el efecto de la razón de SAIB /
disolvente sobre la proteína liberada mediante el trazado de la
liberación acumulativa para rhGH en razones de SAIB : etanol, 85 :
15, 75 : 25, y 50 : 50 (p/p). Este gráfico se muestra en la figura
2A. Las razones de 85 : 15, 75 : 25, y 50 : 50 p/p dieron como
resultado el 10%, 13% y 26% de liberación de la proteína en 28 días.
La razón de SAIB / disolvente es un factor en la tasa de
liberación, pero no afecta al arranque inicial para las
formulaciones de SAIB : etanol.
El efecto del disolvente sobre la tasa de
liberación a partir de SABER se muestra en la figura 3. Todas las
preparaciones de SAIB / disolvente muestran un arranque inicial de
la rhGH en el primer día y liberación de la proteína a los 28 días
bajo. La suspensión de rhGH / SAIB : miglyol fue la única muestra
con una curva de liberación mala. Para todas las muestras, la
cantidad total de proteína liberada durante los 28 días no fue
superior al 13% de la carga total de proteína. Se preveía este
resultado debido a la falta de degradación enzimática en estos
experimentos in vitro.
Los resultados de liberación para todas las
preparaciones de SAIB / disolvente y ambas cargas de proteína se
detallan en la figura 2B-C. Idealmente, un sistema
de liberación sostenida de un mes debería tener un arranque inicial
de aproximadamente <10% y una liberación diaria media del 3%.
Los resultados para SABER con rhGH muestran un arranque desde el 0,1
hasta el 2,2%, con una liberación diaria promedio durante 28 días
desde el 0,1 hasta el 0,9%. Estos valores son extremadamente bajos,
pero previstos debido a la falta de degradación in vitro de
SABER.
Se evaluó el efecto del zinc sobre la liberación
de rhGH a partir de SABER mediante la comparación de las tasas de
liberación de rhGH complejada con zinc y rhGH liofilizada en
bicarbonato a partir de SABER. Se prepararon suspensiones al 5% p/v
utilizando dos preparaciones de SAIB / disolvente, benzoato de
bencilo, y etanol. Las curvas de liberación se muestran en la figura
4. El bicarbonato-rhGH produce un arranque inicial
superior al de rhGH complejada con zinc para ambas preparaciones
SABER. El arranque inicial para el bicarbonato-rhGH
a partir de SAIB : etanol es del 6,53% en comparación con el 0,53%
para la rhGH complejada con zinc. El arranque inicial a partir de
SAIB : benzoato de bencilo es del 14,64% para el
bicarbonato-rhGH en comparación con el 1,06% para
la rhGH complejada con zinc. La liberación diaria y la proteína
total global liberada también es muy superior para el
bicarbonato-rhGH. Estos resultados indican que
excipientes tales como el zinc pueden afectar a la liberación de
proteína a partir de SABER. Este efecto puede deberse a diferencias
en la morfología de la partícula o más posiblemente a diferencias en
la solubilidad de la proteína. La rhGH complejada con zinc tiene
una solubilidad inferior a la de la formulación de bicarbonato. Se
determinó la integridad de la proteína liberada mediante
RP-HPLC y SEC. Los resultados indican una
disminución de la proteína nativa con el tiempo (figura 5). Esta
disminución fue la más pronunciada en la proteína liberada a partir
de formulaciones SABER que contenían benzoato de bencilo y etanol.
La proteína liberada a partir de las formulaciones al 5% de carga
fue menos nativa que la proteína liberada a partir de las
formulaciones al 15% de carga.
Esto puede deberse a una disminución de la razón
proteína : disolvente en las formulaciones al 5% de carga, lo que
conduce a una exposición al disolvente superior en el medio de
liberación. Durante el transcurso de estos experimentos se
utilizaron diversos grados de benzoato de bencilo (grado reactivo y
grado USP). Se probó la oxidación (RP-HPLC) y la
agregación (SEC) de muestras de los experimentos que utilizaron
estos grados de disolvente. Los resultados muestran que la proteína
liberada a partir de formulaciones SABER que contenían benzoato de
bencilo de grado USP estaba menos degradada que la proteína liberada
a partir de benzoato de bencilo de grado reactivo (figura 6). Tras
21 días, la cantidad de monómero de rhGH que permanecía era superior
al 90% para la formulación de benzoato de bencilo de grado USP en
comparación con el 75% para la formulación de grado reactivo. Los
resultados de fase inversa también muestran una mejora en la calidad
de la proteína con benzoato de bencilo de grado USP. A los 21 días,
el 80% del pico principal permaneció, en comparación con el 60%
observado con el disolvente de grado reactivo. La pureza del
disolvente utilizado en las formulaciones SABER tiene un efecto
directo sobre la calidad de la proteína y por tanto debe
monitorizarse.
Para determinar el efecto que tenía el zinc sobre
la tasa de liberación de la proteína, se mezclaron GH complejada
con zinc y bicarbonato-rhGH con dos formulaciones
SABER que contenían etanol y benzoato de bencilo como disolventes.
Se llevaron a cabo experimentos de liberación in vitro
utilizando un medio de liberación que contenía EDTA (HEPES 50 mM,
KC1 10 mM, EDTA 50 mM, NaN3 al 0,1%, pH 7,2). Estos resultados se
resumen en la figura 7. La presencia de EDTA en el medio de
liberación aumentó tanto el arranque inicial como la liberación
global para ambas formulaciones SABER de rhGH.
El área superficial accesible al disolvente
expuesta y la razón SABER : tampón pareció influenciar la
liberación de rhGH a partir de formulaciones SABER (figura 8).
Cuando se utilizó un área superficial mayor y una razón SABER :
tampón menor (> volumen del tampón), se liberó más rhGH. Este
resultado indica que tanto el área superficial expuesta como la
razón de SABER : tampón deben controlarse durante los experimentos
in vitro.
La farmacocinética in vivo muestra que las
formulaciones SABER pueden administrar rhGH durante periodos de
tiempo prolongados con un arranque inicial bastante bajo (figura 9).
Sin embargo, las propiedades del disolvente SABER desempeñan un
gran papel en el mecanismo de liberación. La formulación SABER que
contiene benzoato de bencilo liberó > 80% del material cargado
disponible en las primeras 48 h. mientras que la formulación de
alcohol bencílico administró niveles diana (10 ng/ml) de rhGH
durante la duración de estos estudios. Cuando se comparó con
microesferas de control, la formulación de alcohol bencilico tuvo
un arranque inicial significativamente inferior aunque mantuvo
niveles séricos similares durante 7 días.
La cinética de la liberación in vitro
depende de SAIB / tipo de disolvente, la razón de SAIB /
disolvente, excipientes, medio de liberación, y área
superficial.
La calidad de la proteína liberada depende del
tipo de disolvente y la pureza del disolvente utilizado en la
preparación SABER. Las formulaciones SABER de rhGH pueden
proporcionar un sistema de liberación sostenida, de arranque bajo,
para la administración de rhGH. Sin embargo, la cinética in
vivo podría depender de la elección de la formulación de
proteína y disolvente SABER.
Claims (31)
1. Composición para liberación sostenida, que
comprende:
un material vehículo que comprende un material
líquido no polimérico, insoluble en agua que tiene una viscosidad
de al menos 5.000 mPa\cdots (cP) a 37ºC que no cristaliza puro en
condiciones fisiológicas ambientales;
hormona de crecimiento; y
un catión metálico multivalente.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el material líquido es un éster de estearato, una amida de
estearato, una amida de ácido graso de cadena larga, un alcohol
graso de cadena larga, un éster de cadena larga, o un éster de
disacárido.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el material líquido es diestearato de sacarosa acetilado.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el material líquido es acetato-butirato de
disacárido.
5. Composición según la reivindicación 4, en la
que el material líquido es acetato-isobutirato de
sacarosa.
6. Composición según la reivindicación 5, en la
que la hormona de crecimiento es hormona de crecimiento humana.
7. Composición según la reivindicación 5, en la
que el catión metálico multivalente tiene una valencia de dos.
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que el catión metálico multivalente es Zn^{2+}.
9. Composición según la reivindicación 5, que
comprende además un disolvente.
10. Composición para liberación sostenida, que
comprende:
acetato-isobutirato de
sacarosa;
un disolvente;
zinc; y
hormona de crecimiento.
11. Composición según la reivindicación 10, en la
que la composición tiene una viscosidad inferior a 1000 mPa\cdots
(cP) a temperatura ambiente.
12. Composición según la reivindicación 10, en la
que la composición tiene una viscosidad inferior a 200 mPa\cdots
(cP) a temperatura ambiente.
13. Composición según la reivindicación 10, en la
que el disolvente es etanol, benzoato de bencilo, miglyol,
carbonato de propileno, alcohol bencilico, lactato de etilo,
glicofurol, N-metilpirrolidona,
2-pirrolidona, propilenglicol, acetona, acetato de
metilo, acetato de etilo, metil etil cetona, triacetina,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama,
decilmetilsulfóxido, ácido oleico, o
1-dodeciazacicloheptan-2-ona.
14. Composición según la reivindicación 10, en la
que el disolvente es etanol, benzoato de bencilo, miglyol,
carbonato de propileno o alcohol bencílico.
15. Composición según la reivindicación 10, en la
que la razón de acetato-isobutirato de sacarosa con
respecto a disolvente es de desde 50 : 50 p/p hasta 85 : 15 p/p.
16. Composición según la reivindicación 10, en la
que la razón molar de zinc con respecto a hormona de crecimiento es
de desde 100: 1 hasta 1 : 1.
17. Composición según la reivindicación 10, que
comprende:
una razón de acetato-isobutirato
de sacarosa con respecto a disolvente de desde 50 : 50 p/p hasta 85
: 15 p/p, en la que el acetato-isobutirato de
sacarosa y el disolvente juntos forman un líquido;
y una razón molar de zinc con respecto a hormona
de crecimiento de desde 100 : 1 hasta 1 : 1, en la que el zinc y la
hormona de crecimiento juntos forman un complejo.
18. Composición según la reivindicación 10 o la
reivindicación 17, en la que la razón de
acetato-isobutirato de sacarosa con respecto a
disolvente es de desde 50 : 50 p/p hasta 75 : 25 p/p,
preferiblemente desde 50 : 50 p/p hasta 70 : 30 p/p.
19. Composición según la reivindicación 10 o la
reivindicación 17, en la que la razón molar de zinc con respecto a
hormona de crecimiento es de desde 20 : 1 hasta 1 : 1,
preferiblemente de desde 10 : 1 hasta 1 : 1.
20. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la fabricación de un
medicamento para administrar mediante inyección hormona de
crecimiento a un paciente que necesita dicha hormona de
crecimiento.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que se
libera menos del 10% de la hormona de crecimiento en un plazo de 24
horas desde la administración, y en el que se libera preferiblemente
menos del 0,2% de la hormona de crecimiento en un plazo de 24 horas
desde la administración.
22. Uso según la reivindicación 20, en el que el
porcentaje de la hormona de crecimiento liberada en un periodo de
24 horas es de desde el 0,05% hasta el 3%, y en el que
preferiblemente el porcentaje de la hormona de crecimiento liberada
en un periodo de 24 horas es de desde el 1% hasta el 3%.
23. Método para realizar una composición de
liberación sostenida, que comprende:
mezclar un complejo y un vehículo líquido para
formar dicha composición de liberación sostenida;
en el que dicho vehículo líquido comprende
acetato-isobutirato de sacarosa; y
en el que dicho complejo comprende hormona de
crecimiento y Zn^{2+}.
24. Método según la reivindicación 23, en el que
dicha composición de liberación sostenida tiene una viscosidad
inferior a 1000 mPa\cdots (cP) a temperatura ambiente,
preferiblemente una viscosidad inferior a 200 mPa\cdots (cP) a
temperatura ambiente.
25. Método según la reivindicación 23, en el que
la razón molar de zinc con respecto a hormona de crecimiento es de
desde 100 : 1 hasta 1 : 1, preferiblemente desde 10 : 1 hasta 1 :
1.
26. Método según la reivindicación 23, en el que
dicho vehículo líquido comprende además un disolvente.
27. Método según la reivindicación 26, en el que
dicho disolvente es etanol, benzoato de bencilo, miglyol, carbonato
de propileno, o alcohol bencílico.
28. Método según la reivindicación 26, en el que
la razón de acetato-isobutirato de sacarosa con
respecto a disolvente es de desde 50 : 50 p/p hasta 85 : 15 p/p,
preferiblemente de desde 50 : 50 p/p hasta 70 : 30 p/p.
29. Método según la reivindicación 26, en el que
dicha composición de liberación sostenida comprende:
una razón de acetato-isobutirato
de sacarosa con respecto a disolvente de desde 50 : 50 p/p hasta 85
: 15 p/p, en la que el acetato-isobutirato de
sacarosa y el disolvente juntos forman dicho vehículo líquido;
una razón molar de zinc con respecto a hormona de
crecimiento de desde 100: 1 hasta 1 : 1, en la que el zinc y la
hormona de crecimiento juntos forman dicho complejo; y
una razón de vehículo líquido con respecto a
complejo de desde 95 : 5 p/v hasta 85 : 15 p/v.
30. Método según la reivindicación 29, en el que
la razón de acetato-isobutirato de sacarosa frente
a disolvente es de desde 50 : 50 p/p hasta 70 : 30 p/p.
31. Método según la reivindicación 29, en el que
la razón molar de zinc con respecto a hormona de crecimiento es de
desde 10 : 1 hasta 1 : 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19820900P | 2000-04-19 | 2000-04-19 | |
| US198209P | 2000-04-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253375T3 true ES2253375T3 (es) | 2006-06-01 |
Family
ID=22732439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01932596T Expired - Lifetime ES2253375T3 (es) | 2000-04-19 | 2001-04-19 | Formulaciones de liberacion sostenida. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6992065B2 (es) |
| EP (1) | EP1274459B1 (es) |
| JP (1) | JP4361710B2 (es) |
| AT (1) | ATE309822T1 (es) |
| AU (2) | AU2001259111B2 (es) |
| CA (1) | CA2406790C (es) |
| DE (1) | DE60115005T2 (es) |
| DK (1) | DK1274459T3 (es) |
| ES (1) | ES2253375T3 (es) |
| IL (1) | IL152360A0 (es) |
| WO (1) | WO2001078683A2 (es) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003000282A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Genentech, Inc. | Sustained release formulation |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| DE10242088A1 (de) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Bayer Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem, welches Saccharoseacetatisobutyrat enthält |
| CA2801155A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
| JP2006512370A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | アルザ・コーポレーション | 安定な非水性単相ゲル、および植込み型デバイスから送達するためのその配合物 |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| CN1901931A (zh) * | 2004-01-07 | 2007-01-24 | 特里梅里斯公司 | HIV gp41 HR2－来源的合成肽,及其在抑制人类免疫缺陷性病毒传递的治疗中的用途 |
| US8753665B2 (en) * | 2004-09-17 | 2014-06-17 | Durect Corporation | Controlled delivery system |
| CN101106979A (zh) * | 2005-01-21 | 2008-01-16 | 阿尔扎公司 | 具有改善的稳定性的含有至少一种反离子的用于涂覆微针的治疗性的肽试剂 |
| US20060263433A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-11-23 | Ayer Rupal A | Suspension formulation of interferon |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| CN106038473A (zh) | 2005-05-23 | 2016-10-26 | 自然选择国际公司 | 持续释放β‑丙氨酸的组合物和方法 |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| AR059300A1 (es) | 2006-02-02 | 2008-03-26 | Trimeris Inc | Peptidos inhibidores de la fusion de vih con propiedades biologicas mejoradas |
| AU2007266475B2 (en) | 2006-05-30 | 2009-12-03 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator |
| DK2359808T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-08-05 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelaggregater |
| AU2007325918B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-10-17 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
| US20080140106A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Enhanced cuff sealing for endotracheal tubes |
| AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
| CN101678125A (zh) * | 2007-04-03 | 2010-03-24 | 特里梅里斯公司 | 用于递送抗病毒肽治疗剂的新制剂 |
| MX2009011123A (es) | 2007-04-23 | 2009-11-02 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos. |
| US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
| JP5323832B2 (ja) | 2007-08-07 | 2013-10-23 | アドバンスト・テクノロジーズ・アンド・リジェネレイティブ・メディスン・エルエルシー | 酸性水溶液中にｇｄｆ−５を含むタンパク質製剤 |
| CA2700354A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Trimeris, Inc. | Novel methods of synthesis for therapeutic antiviral peptides |
| US8114883B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-02-14 | Landec Corporation | Polymer formulations for delivery of bioactive materials |
| JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
| US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| WO2009100216A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Qps Llc | Composition for sustained release delivery of proteins or peptides |
| EP2244679A4 (en) * | 2008-02-08 | 2013-10-09 | Qps Llc | NON-POLYMERIC COMPOSITIONS FOR CONTROLLED MEDICINAL PRODUCTION |
| CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US7947649B2 (en) | 2008-04-14 | 2011-05-24 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Liquid buffered GDF-5 formulations |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| ES2650667T3 (es) | 2009-09-28 | 2018-01-19 | Intarcia Therapeutics, Inc | Rápido establecimiento y/o terminación de la administración sustancial de fármaco en estado estacionario |
| BR112012014721B1 (pt) | 2009-12-15 | 2022-06-28 | Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S | Composições de hormônio do crescimento, seus métodos de fabricação, recipiente e kit |
| EA026964B1 (ru) * | 2010-11-24 | 2017-06-30 | Дьюрект Корпорейшн | Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства (варианты) |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| ITMI20110445A1 (it) * | 2011-03-22 | 2012-09-23 | Lo Li Pharma Srl | Formulazione farmaceutica comprendente inositolo. |
| CN102389571B (zh) * | 2011-11-22 | 2013-04-24 | 朱成钢 | 一种可体内注射的药物缓释栓剂 |
| CN103127514B (zh) * | 2011-11-22 | 2014-07-02 | 朱成钢 | 一种可体内注射的药物缓释栓剂 |
| EP2983468A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Durect Corp | COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY |
| CA2931547A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| MA44390A (fr) | 2015-06-03 | 2019-01-23 | Intarcia Therapeutics Inc | Systèmes de mise en place et de retrait d'implant |
| WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| US10835580B2 (en) | 2017-01-03 | 2020-11-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| WO2019060921A1 (en) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Bolt Threads, Inc. | METHODS OF GENERATING HIGHLY CRYSTALLINE RECOMBINANT SPIDER SILK PROTEIN FIBERS |
| EP3833524A4 (en) * | 2018-08-10 | 2022-06-22 | Bolt Threads, Inc. | COMPOSITION FOR A MOLDED BODY |
| CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016273A (en) * | 1975-07-16 | 1977-04-05 | American Cyanamid Company | Sustained release forms of certain oxazepines for parenteral administration |
| DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5411951A (en) * | 1984-10-04 | 1995-05-02 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropin |
| IL79681A (en) * | 1985-08-12 | 1991-06-10 | Int Minerals & Chem Corp | Transition metal complexes of growth hormones and their prolonged release compositions |
| WO1989003671A1 (en) | 1987-10-29 | 1989-05-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained-release preparation |
| US5096885A (en) | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
| US5324520A (en) | 1988-12-19 | 1994-06-28 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease |
| US4975271A (en) | 1988-12-19 | 1990-12-04 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Muscosal delivery systems for treatment of periodontal disease |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| US5077049A (en) | 1989-07-24 | 1991-12-31 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Biodegradable system for regenerating the periodontium |
| US5133981A (en) | 1989-11-17 | 1992-07-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Purification of benzophenanthridine alkaloids extracts from alkaloid extracts |
| AU8935591A (en) | 1990-10-30 | 1992-05-26 | Alza Corporation | Drug delivery system and method |
| US5416071A (en) | 1991-03-12 | 1995-05-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid |
| WO1992017200A2 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Stable growth hormone metal ion formulations |
| US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
| AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
| US5711968A (en) | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
| US5242910A (en) | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| PT674506E (pt) | 1992-12-02 | 2001-01-31 | Alkermes Inc | Microsferas contendo hormona de crescimento com libertacao controlada |
| PT686045E (pt) | 1993-02-23 | 2001-04-30 | Genentech Inc | Estabilizacao por excipientes de polipeptidos tratados com solventes organicos |
| US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| US6080429A (en) | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| ATE178789T1 (de) | 1994-02-21 | 1999-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polyester matrix für eine pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter freigabe |
| US5556905A (en) | 1994-03-30 | 1996-09-17 | Reilly Industries, Inc. | Physically-modified degradable thermoplastic compositions |
| EP1125577B1 (en) | 1994-04-08 | 2006-02-15 | QLT USA, Inc. | Liquid drug delivery compositions |
| US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| US5968542A (en) * | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
| US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
| US5904935A (en) | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
| US5932547A (en) | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
| US5981489A (en) | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
| US5851229A (en) * | 1996-09-13 | 1998-12-22 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable sealants for porous vascular grafts |
| DE69730093T2 (de) | 1996-10-31 | 2006-07-20 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Zubereitung mit verzögerter Freisetzung |
| PT949905E (pt) | 1996-12-20 | 2001-12-28 | Alza Corp | Composicao de gel injectavel de efeito retardado e processo para a sua preparacao |
| WO1998027980A2 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing a sustained-release preparation |
| US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
| US6113947A (en) | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
| US6191107B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Complex of human growth hormone and zinc |
| US6039977A (en) | 1997-12-09 | 2000-03-21 | Alza Corporation | Pharmaceutical hydrogel formulations, and associated drug delivery devices and methods |
| AU735147B2 (en) * | 1997-12-26 | 2001-07-05 | Toray Industries, Inc. | Sustained-release pharmaceutical composition |
| US6174547B1 (en) | 1999-07-14 | 2001-01-16 | Alza Corporation | Dosage form comprising liquid formulation |
| US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
| DK1140018T3 (da) | 1998-12-23 | 2004-02-02 | Amgen Inc | Polyol/olie-suspensioner til vedvarende frigørelse af proteiner |
| WO2000078335A1 (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Southern Biosystems, Inc. | COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF THE HORMONE GnRH AND ITS ANALOGS |
| US6245806B1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| US6458387B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| WO2002000261A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Monsanto Technology Llc | Surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
-
2001
- 2001-04-19 AT AT01932596T patent/ATE309822T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 EP EP01932596A patent/EP1274459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 DK DK01932596T patent/DK1274459T3/da active
- 2001-04-19 AU AU2001259111A patent/AU2001259111B2/en not_active Ceased
- 2001-04-19 US US09/839,684 patent/US6992065B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 JP JP2001575984A patent/JP4361710B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 CA CA002406790A patent/CA2406790C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 WO PCT/US2001/012909 patent/WO2001078683A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-19 AU AU5911101A patent/AU5911101A/xx active Pending
- 2001-04-19 IL IL15236001A patent/IL152360A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 ES ES01932596T patent/ES2253375T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 DE DE60115005T patent/DE60115005T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001078683A3 (en) | 2002-05-30 |
| EP1274459B1 (en) | 2005-11-16 |
| US20020001631A1 (en) | 2002-01-03 |
| DE60115005D1 (de) | 2005-12-22 |
| IL152360A0 (en) | 2003-05-29 |
| WO2001078683A2 (en) | 2001-10-25 |
| CA2406790A1 (en) | 2001-10-25 |
| DE60115005T2 (de) | 2006-07-27 |
| US6992065B2 (en) | 2006-01-31 |
| JP2004500423A (ja) | 2004-01-08 |
| AU2001259111B2 (en) | 2005-12-08 |
| AU5911101A (en) | 2001-10-30 |
| EP1274459A2 (en) | 2003-01-15 |
| JP4361710B2 (ja) | 2009-11-11 |
| ATE309822T1 (de) | 2005-12-15 |
| DK1274459T3 (da) | 2006-02-06 |
| CA2406790C (en) | 2009-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2253375T3 (es) | Formulaciones de liberacion sostenida. | |
| ES2554106T3 (es) | Formulación de liberación sostenida | |
| AU2001259111A1 (en) | Sustained release formulations comprising growth hormone | |
| AU2002320122A1 (en) | Sustained release formulation | |
| IL269991B2 (en) | Delayed release transfer systems featuring non-trace links | |
| JP2002519333A (ja) | 生物学的に活性な物質の徐放運搬のための感熱性生分解性ヒドロゲル | |
| US6077545A (en) | Process and composition for therapeutic cisplatin (CDDP) | |
| PT2219607E (pt) | Formulações líquidas de lh | |
| CA2672902A1 (en) | Formulations | |
| JPH09208485A (ja) | ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物 | |
| US4983386A (en) | Method for inhibiting the decrease in viscosity of gel ointment base and ointment | |
| US20150064283A1 (en) | Pharmaceutical compositions for parenteral administration | |
| US20230212227A1 (en) | Pharmaceutical parenteral composition of dual glp1/2 agonist | |
| KR100245994B1 (ko) | 소염진통겔제제 | |
| KR100848794B1 (ko) | 파모티딘 주사액 | |
| EP0458939B1 (de) | t-PA pro STABILISIERUNG | |
| JPH0383931A (ja) | 低刺激性ｇｒｆ経鼻投与製剤 | |
| JP4296374B2 (ja) | 安定な液状製剤 | |
| AU2010259102A1 (en) | Ipamorelin diacetate injection and infusion solutions | |
| CA2236207A1 (en) | Improved process and composition for therapeutic cisplatin (cddp) |