KR100848794B1 - 파모티딘 주사액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 파모티딘 또는 이의 염, 수용성 산 아미드 및 산성 물질을 함유하고, pH가 약 5.5 내지 약 7.5이고, 실온에서의 동점도가 약 0.9cst 내지 약 3cst인 파모티딘 주사액에 관한 것이다. 본 발명은 지금까지 제공하기 어려웠던, 파모티딘을 고농도로 함유하며, 실온에서 장기간 안정적이며, 파모티딘의 흡수를 저해하지 않는 저점도의 파모티딘 주사액을 제공할 수 있도록 한 점에서 현저한 효과를 나타낸다.
파모티딘 주사액, 파모티딘 또는 이의 염, 수용성 산 아미드, 산성 물질, 동점도, 당 알콜, 당, 저점도.

Description

파모티딘 주사액{Famotidine injections}
본 발명은 파모티딘 또는 이의 염을 함유하는 주사액에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 파모티딘 또는 이의 염을 염기 환산량으로서 약 1 내지 약 40mg/ml 함유하며, 추가로 파모티딘 1mg당 약 1 내지 약 30mg의 수용성 산 아미드 및 산성 물질을 함유하며, pH가 약 5.5 내지 약 7.5이고, 실온에서의 동점도가 약 0.9cst 내지 약 3cst인 파모티딘 주사액에 관한 것이다.
파모티딘은 히스타민 H2 수용체 길항 작용에 근거하는 위산 분비 억제 작용이 우수하며, 위궤양, 십이지장궤양, 그 밖의 소화기계 질환의 치료제[참조: 머크인덱스, Thirteen edition, 696 페이지]로서, 경구제 또는 주사제로 범용되고 있는 의약품이다. 파모티딘 주사제에 관해서는 액제와 동결 건조제의 2종류가 있으며, 액제는 미국, 유럽에서 정맥내 투여용으로서 사용되며, 동결 건조제는 일본에서 정맥 투여를 주로 하는 투여계로서 시판되며, 근육내 투여에도 사용되고 있다. 그러나, 실온 보존 가능하면서 근육내 투여도 가능한 주사액은 판매되고 있지 않다.
파모티딘은 pKa 값이 약 7.1인 염기성 화합물이며, 산성 영역에서는 수용성 이지만 안정성이 낮고, 안정성이 높은 중성 영역에서는 용해도는 극단적으로 저하된다.
지금까지 파모티딘의 안정성이 양호한 중성 부근의 pH 영역에서 파모티딘을 가용화하면서 안정적인 주사제의 개발이 여러 가지 시도되어 왔다. 그러나, 근육내 투여의 경우, 투여량이 많으면 물리적으로 투여하기 어렵기 때문에, 투여액량은 한정된다. 통상적으로는 많아도 4ml 정도이다. 근육내 투여용의 파모티딘 주사액은 적은 액량(예: 3ml)에 있어서도 파모티딘의 가용화와 안정화를 달성하며, 또한 흡수성이 저하되지 않는 것이 필요하며, 이러한 근육내 투여도 가능한 파모티딘 주사액은 아직 공지되어 있지 않다.
파모티딘의 주사 제제에 관해서는 이하의 기술이 공지되어 있다.
일본 특허공보 제(소)63-65047호(또는 CA 제1184495호)에는 파모티딘의 수난용성(용해도 0.1w/v% 이하)이 이러한 주사제의 개발을 어렵게 하고 있으며, 주사제로서 개발하기 위해서는 파모티딘을 고농도로 가용화할 수 있는 물질의 선택이 필요하며, 산을 선택하는 것이 고려되었지만, 파모티딘이 산성 영역에서는 불안정한 화합물이기 때문에 단지 가용화시키는 것 뿐만 아니라 안정적으로 되는 산을 선택해야 하며, 특정 산인 L-아스파라긴산을 배합할 때에 처음으로 파모티딘을 고농도로 용해시키고(10mg/ml), 또한 안정적인 주사제를 제공할 수 있는 것 등이 기재되어 있다. 현재 의료 현장에서 사용되고 있는 파모티딘 주사제는 당해 특허 발명에 근거하여 제조된 동결 건조제이며, 이의 주된 투여 형태는 정맥내 투여이다. 그러나, 일반적으로 동결 건조제는 예를 들면, 생리 식염액 등의 생리학적으로 허용되 는 용해액을 사용하여 사용하기 직전에 제조되어야 하므로, 번잡함을 동반하는 제제라고 할 수 있다.
또한, 당해 동결 건조제를 주사용수에 용해시켰을 때 용액의 pH는 약 5.2이다.
또한, 미국 특허 제5,650,421호 명세서에는 파모티딘 또는 이의 염의 농도가 0.1 내지 0.8mg/ml이고, L-아스파라긴산 등의 산의 첨가에 의해, pH가 5.7 내지 6.4로 조정된, 미리 생리 식염액과 혼합되어 있는 주사제가 기재되어 있다. 그러나, 근육내 투여 가능한 제제의 적용을 고려한 경우, 가장 적은 용량이 요구되는 근육내 투여 용량에 적합한 고농도의 제제, 즉 6.67mg/ml 이상의 농도(근육내 투여가 가능한 액량을 약 3ml 이하로 하며, 파모티딘의 1회 투여량인 20mg를 함유시킨다고 가정하여 산출한 농도)로 한 제제가 필요하다.
일본 공개특허공보 제(평)11-193233호에는 파모티딘 또는 이의 염을 파모티딘으로 환산하여 약 1 내지 약 40mg/ml 함유하는 pH 약 5.5 내지 약 7.5의 주사제, 특히 파모티딘 또는 이의 염, 산성 물질 및 수용성 수 비함유 용매로 이루어진 파모티딘 주사제가 기재되어 있다.
상기 수용성 수 비함유 용매를 사용하는 발명은 상기의 과제를 해결하며, 특히 근육내 투여도 가능한 약 6.67mg/ml 이상의 약물 농도, 실온에서의 장시간 안정성을 달성한 것으로서 우수한 기술이었지만, 처방에 포함되는 폴리에틸렌글리콜이나 프로필렌글리콜 또는 글리세린 등의 수용성 수 비함유 용매의 특성상, 처방약액의 점도가 높아지고, 이러한 점도 등의 요인에 의해 근육내 투여 후의 흡수가 종래 제제에 비해 지연되기 때문에, 이의 개선이 요구된다.
1 내지 40mg/ml의 고농도의 파모티딘 또는 이의 염을 함유하며, 안정성이 양호하고, 또한 투여 후의 흡수성이 우수한, 근육내 투여도 가능한 파모티딘 주사액의 개발이 크게 기대되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 여러 가지 검토한 결과, 일반적인 가용화제로는 목적을 달성할 수 없으며, 지금까지 파모티딘 제제용의 가용화제로서는 사용되지 않았던 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 수용성 산 아미드가 락트산 등의 산성 물질의 공존하에서 근육내 투여 가능한 주사액으로 할 경우에, 의외로 파모티딘 또는 이의 염을 가용화할 수 있다는 것을 처음으로 밝혀냈다. 또한, 파모티딘 또는 이의 염, 당해 수용성 산 아미드 및 산성 물질을 함유하는 수성 주사액으로 할 경우에는, 대량의 용매를 사용하지 않고 처방중에 파모티딘을 고농도로 함유시킬 수 있으며, 또한 실온에서 장기간 동안 안정성을 확보할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 또한, L-아스파라긴산을 포함하는 파모티딘 동결 건조제, 수용성 수 비함유 용매를 포함하는 파모티딘 주사제 및 본 발명에 의해 제공되는 주사액의 동점도를 측정한 바, 육안으로는 전혀 차이를 확인할 수 없음에도 불구하고, 본 발명에 의해 제공되는 주사액이 동결 건조제와 동일한 정도의 저점도이며, 또한 파모티딘 주사액에서 제제의 실온에서의 동점도가 약 3cst 이하인 것이 파모티딘의 흡수 지연을 피할 수 있으며, 흡수성을 저해하지 않는 처방화를 가능하게 한다는 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 파모티딘 또는 이의 염, 당해 수용성 산 아미드 및 산성 물질에 만니톨 등의 당 알콜 또는 글루코스 등의 당을 함유시킨 주사액으로 하는 경우에는, 흡수성을 더욱 높일 수 있다는 것을 밝혀내고, 이러한 견해에 근거하여 본 발명을 완성시키기에 이른 것이다.
동시에, 본 발명에 의한 경우는 파모티딘의 가용화 및 안정화 목적을 위하여 수 비함유 용매를 전혀 사용하지 않거나 또는 사용량을 극단적으로 제한할 수 있기 때문에, 수 비함유 용매에 기인하는 동통을 염려하지 않아도 되며, 벤질 알콜로 대표되는 무통화제를 높은 농도로 첨가할 필요성을 배제할 수 있으며, 일반적으로 공지되어 있는 고농도의 무통화제에 의한 투여시의 흡수지연에 대한 걱정도 불식시킬 수 있는 것은 특필할 만한 효과이다.
즉, 본 발명은 (1) 파모티딘 또는 이의 염을 염기 환산량으로서 약 1 내지 약 40mg/ml 함유하고, 추가로 파모티딘 1mg당 약 1 내지 약 30mg의 수용성 산 아미드 및 산성 물질을 함유하며, pH가 약 5.5 내지 약 7.5이고, 실온에서의 동점도가 약 0.9cst 내지 약 3cst인 파모티딘 주사액, (2) 당 알콜 또는 당을 함유하는 파모티딘 주사액, (3) 당 알콜 또는 당의 배합량이 약 0.2 내지 약 16중량%인 파모티딘 주사액, (4) 당 알콜 또는 당이 만니톨, 소르비톨, 글루코스 및 만노스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 파모티딘 주사액, (5) 당 알콜 또는 당이 만니톨인 파모티딘 주사액, (6) 아스코르브산 및/또는 에리소르브산을 함유하는 파모티딘 주사액, (7) 파모티딘 또는 이의 염의 농도가 염기 환산량으로서 약 5 내 지 약 20mg/ml인 파모티딘 주사액, (8) 산성 물질의 첨가량이 파모티딘 또는 이의 염 1mol에 대하여 0.2 내지 20mol인 청구항 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 파모티딘 주사액, (9) 수용성 산 아미드가 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, 겐티딘산 에탄올아미드, 우레아 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 파모티딘 주사액, (10) 산성 물질이 염산, 락트산, L-아스파라긴산, L-글루탐산, 벤조산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 에리소르브산, 글루콘산, 아세트산 및 니코틴산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 파모티딘 주사액, (11) 수용성 산 아미드가 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 파모티딘 주사액, (12) 산성 물질이 락트산, L-아스파라긴산 또는 L-글루탐산인 파모티딘 주사액에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 안정적인 파모티딘 주사액을 제조하기 위한 수용성 산 아미드의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 파모티딘의 흡수성을 높인 안정적인 파모티딘 주사액을 제조하기 위한 만니톨의 사용에 관한 것이다.
여기서,「동점도」는 액체의 점도를 이의 밀도로 나눈 값을 의미하며, 일본 약국방 점도 측정법에 의해 우벨로데 점도계를 사용하여 측정한 값을 의미하며, 본원 발명에서는 일본 약국방에 따라서, CGS 단위계의 cst를 단위로 사용한다. 또한, 하기 실험예에서 밝혀지는 바와 같이, L-아스파라긴산을 포함하는 파모티딘 동결 건조제의 동점도는 약 1cst이고, 흡수 지연을 나타내는 수용성 수 비함유 용매를 함유하는 파모티딘 주사제의 동점도는 약 5cst이다. 이하에서, 상기 견해에 근거하여, 파모티딘 주사제, 또는 주사액에서 점도가「높다」고 표현하는 경우에는 3cst를 초과하는 점도를 의미하며, 특히 수용성 수 비함유 용매 함유 파모티딘 주사제에서 확인되는 약 5cst를 가리키며, 「낮다」고 표현하는 경우에는 약 0.9cst 이상, 약 3cst 이하를 의미한다.
또한, 본 발명에서 요구되는「파모티딘 또는 이의 염이 파모티딘으로 환산하여 고농도」라는 것은, 파모티딘의 함유량이 제제 단위당 약 1mg/ml 이상, 바람직하게는 약 5mg/ml 이상, 가장 바람직하게는 약 6.67mg/ml 이상을 의미한다.
또한, 본 발명에서 요구되는「주사액이 실온에서 장기간 안정」이라고 하는 것은 25℃에서 1년 이상, 바람직하게는 1.5년 이상 보존해도 파모티딘의 잔존율이 허용 한도 이상(약 94% 이상)인 것을 의미한다.
본 발명의 주사액을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서「파모티딘의 염」은 약제학적으로 허용되는 것이며, 본 발명의 주사액에서 파모티딘과 동일하게 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 파모티딘의 염이면 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 일본 특허공보 제(소)60-56143호 (또는 미국 특허 제4362736호)에 기재된 염, 또는 일본 공개특허공보 제(평)11-193233호에 기재된 산성 물질로 형성되는 염을 들 수 있다. 이러한 염은 파모티딘과 당해 산성 물질을 통상의 염 제조 반응에 적용함으로써 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명의 주사액에서, 파모티딘 또는 이의 염의 농도는 바람직하게는 파모티딘 또는 파모티딘으로 환산하여 20mg를 약 0.5 내지 약 20ml의 용량으로 투여할 수 있는 약 1 내지 약 40mg/ml이다. 더욱 바람직하게는, 약 5 내지 약 20mg/ml이 다. 약 5mg/ml 이상의 농도인 경우, 생리 식염액 등의 생리학적으로 허용되는 액으로 희석하여 서서히 정맥내 투여, 점적 정맥내 투여와 함께 실시할 수 있는 것 외, 희석하지 않고 근육내 투여 또는 피하 투여 등의 국소 투여를 실시하는 것도 가능하다.
본 발명에 사용되는 수용성 산 아미드로서는 약제학적으로 허용되며, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것으로서, 분자 중에 화학식 -CONH2의 그룹을 가지며, 파모티딘 또는 이의 염을 가용화하는 능력을 갖는 수용성 산 아미드이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, 겐티딘산 에탄올아미드, 우레아 및 N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다. 특히, 적합한 수용성 산 아미드는 시판되고 있는 주사액에 첨가물로서 사용되고 있는 경험이 있으며, 중대한 유해 작용이 보고되어 있지 않은 니코틴산 아미드이다. 또한, 우레아는 일본 약국방에도 수록되어 있는 것처럼 「카바민산 아미드」이며, 본 발명의 주사액의 가용화·안정화·저점도화를 가져오는 한 성분으로서 다른 수용성 산 아미드와 동일한 기능을 갖는 것이다.
이러한 수용성 산 아미드는 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 또한 점도에 중대한 영향을 주지 않는 범위에서, 이들외에, 일본 공개특허공보 제(평)11-193233호에 나타낸 것, 예를 들면, 하기 표 1에 기재된 수용성 수 비함유 용매를 보조적인 가용화 수단으로서 사용할 수 있다. 참고로, 이러한 수 비함유 용매의 물과의 혼합액의 25℃에서 측정한 동점도 값을 표 1에 나타낸다.
또는, 약제학적으로 허용할 수 있는 사이클로덱스트린류나 계면활성제 등의 보조적인 가용화제를 흡수 지연시키지 않는 범위에서 첨가할 수 있다.
Figure 112003022155440-pct00001
상기 수용성 산 아미드의 첨가량으로서는 수용성 산 아미드의 종류나 다른 가용화 보조제의 첨가량 등에 따라서도 상이하며, 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상 파모티딘 또는 이의 염 1mg당 통상 1 내지 30mg 정도, 바람직하게는 2 내지 15mg 정도이다.
본 발명에 사용되는 산성 물질은 약제학적으로 허용되며, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것으로서, 파모티딘 또는 이의 염과 염 또는 착물을 형성함으로써 파모티딘 또는 이의 염을 가용화하여 안정화하는 능력을 갖는 산성 물질이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 염산, 락트산, L-아스파라긴산, L-글루탐산, 벤조산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 에리소르브산, 글루콘산, 아세트산, 니코틴산 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 락트산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 니코틴산이고, 더욱 바람직하게는 락트산, L-아스파라긴산 또는 L-글루탐산이다. 가장 바람직한 것은 락트산이다. 이러한 산성 물질은 1종 또는 2종 이상 혼 합하여 사용할 수 있다.
또한, 제제의 산화 방지 효과를 목적으로 하여, 아스코르브산 또는 에리소르브산을 가할 수 있다. 이들은 산성 물질로서 선택되지만, 산화방지제로서도 기능한다.
상기 산성 물질의 첨가량은 이의 종류나 수용성 산 아미드의 종류, 산화방지제를 채용하는 경우, 또는 완충제계를 채용하는 경우 등에 따라서도 상이하며, 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상 파모티딘 또는 이의 염 1mol당 0.2 내지 20mol 정도, 바람직하게는 0.3 내지 15mol 정도이다.
본 발명의 주사액의 pH는, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.5이고, 더욱 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.0이다. 본 발명의 주사액의 pH는 최종적으로 당해 범위로 조절되도록 산성 물질을 배합하거나, 과잉의 산성 물질을 배합한 후에 수산화 나트륨액 등의 염기성 물질로 당해 범위로 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명의 주사액의 실온에서의 동점도는, 바람직하게는 약 0.9cst 내지 약 3cst이고, 더욱 바람직하게는 약 0.9cst 내지 약 2cst, 가장 바람직하게는 약 0.9cst 내지 약 1cst이다.
근육내 투여시의 흡수성을 높이기 위해서 수용성 산 아미드 및 산성 물질 이외에, 당 알콜 또는 당을 첨가할 수 있다. 당 알콜 또는 당은 만니톨, 소르비톨, 글루코스 또는 만노스가 바람직하며, 만니톨이 더욱 바람직하다. 이러한 당 알콜 또는 당을 재조합하여 사용할 수 있다. 당 알콜 또는 당을 첨가하는 경우의 배합량은 기타 성분의 종류나 이의 배합량에 따라서 상이하지만, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 16중량% 정도, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량% 정도이다.
본 발명의 주사액에는 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위내에서, 벤질 알콜, 염산 메피바카인, 염산 키실로카인 등의 무통화제, 파라벤조산메틸, 파라벤조산프로필, 티메로살, 클로로부탄올 등의 방부제 등의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다. 또한, 국소 독성 완화를 위해 염화나트륨 등의 친수성 저분자 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
본 발명의 주사액은 생리 식염액 등의 염화나트륨 주사액, 당류 수액, 전해질 수액 및 이외의 수액류와의 배합성도 우수하며, 이러한 수액과 배합하여 사용할 수 있다.
다음에, 본 발명의 주사액의 제조법을 설명한다.
본 발명의 주사액을 제조하는 공정에서는 예를 들면, 파모티딘 또는 이의 염과 수용성 산 아미드에 주사용수를 가하며, 추가로 산성 물질을 가하여 파모티딘 또는 이의 염을 용해시킨다.
만니톨이나 그 밖의 첨가제는 주사용수, 수용성 산 아미드, 산성 물질과의 상용성 등을 고려하여 상기의 적절한 제조 단계에서 첨가하여 용해시킨다. 이어서, 수득한 주사액을 멸균시키고, 앰플 외의 주사제 용기에 분리 주입하고, 용기를 밀폐하여 포장한다.
본 발명의 주사액은 공지된 모든 방법에 의해 멸균시킬 수 있지만, 제조 중의 파모티딘의 함량 저하를 가능한 한 감소시키기 위해, 가열 멸균 이외의 공지된 무균 조작법, 예를 들면, 실시예에 기재된 제균 여과 등에 따라 제조되는 것이 바 람직하다. 또한, 제조액에 질소 가스를 통기시키거나 앰플 공간부를 질소 가스로 충전시키는 등, 제품이 산소에 접촉되지 않도록 처리할 수 있다. 또한, 제조 중의 약물의 광분해를 막을 목적으로 어두운 곳에서 조작할 수 있다.
도 1은 비교 처방예 2와 비교 처방예 1의 혈장내 농도 변화를 나타내는 그래프를 도시한 것이다.
도 2는 실시예 9와 비교 처방예 1의 혈장내 농도 변화를 나타내는 그래프를 도시한 것이다.
도 3은 실시예 10과 비교 처방예 1의 혈장내 농도 변화를 나타내는 그래프를 도시한 것이다.
도 4는 실시예 11과 비교 처방예 1의 혈장내 농도 변화를 나타내는 그래프를 도시한 것이다.
도 5는 실시예 12와 비교 처방예 1의 혈장내 농도 변화를 나타내는 그래프를 도시한 것이다.
도 6은 실시예 13과 비교 처방예 1의 혈장내 농도 변화를 나타내는 그래프를 도시한 것이다.
본 발명은 파모티딘 또는 이의 염을 염기 환산량으로서 약 1 내지 약 40mg/ml 함유하고, pH가 약 5.5 내지 약 7.5이고, 실온에서의 동점도가 약 0.9cst 내지 약 3cst인 주사액을 제공하거나, 파모티딘 또는 이의 염, 수용성 산 아미드 및 산성 물질을 함유하는 주사액을 제공함으로써, 지금까지 제공하기 어려웠던, 파모티딘을 고농도로 함유하며, 실온에서 장기간 안정적이며, 또한 파모티딘의 흡수를 저해하지 않는 저점도의 파모티딘 안정화 주사액을 제공할 수 있도록 한 점에서 현저한 효과를 나타낸다.
또한, 파모티딘 또는 이의 염, 수용성 산 아미드 및 산성 물질 이외에, 추가로 당 알콜 또는 당을 첨가하는 파모티딘 안정화 주사액의 발명은 동결 건조 주사제에 필적하는 흡수성까지 더욱 높일 수 있게 함으로써 유용하다.
이러한 효과는 이하의 실험예에 의해 확인된 것이다.
실험예
[비교 처방예 1] 시판중인 파모티딘 주사제(동결 건조제)
시판중인 파모티딘 주사제(동결 건조제)를 파모티딘의 농도가 10mg/ml이 되도록 주사용수로 재용해시켜 제조하였다.
[비교 처방예 2] 수용성 수 비함유 용매를 포함하는 파모티딘 주사제
일본 공개특허공보 제(평)11-193233호의 실시예 1에 준하여, 파모티딘을 10mg/ml, 폴리에틸렌글리콜 400을 370mg/ml, 벤질 알콜을 20mg/ml, 락트산을 1.8mg/ml 함유하는 pH 6.4의 처방 주사액을 제조하였다.
또한, 주사액의 pH는 일본 약국방 일반 시험법에 기재되어 있는 pH 측정법에 따라 측정된 것이다. 또한, 하기 실시예의 주사액의 pH에 관해서는 각각의 실시예에 기재하였다.
[실험 방법 1: 동점도 측정]
하기 실시예 1 내지 6 및 8의 주사액 및 비교 처방예 1 및 2의 주사액 각각에 관하여 일본 약국방 일반 시험법에 기재되어 있는 우벨로데 점도계를 사용하는 점도 측정법에 따라 측정하였다.
[실험 결과]
하기 실시예 1 내지 6 및 8 내지 13의 주사액의 동점도에 관해서는 각각의 실시예에 기재하였다.
한편, 시판중인 파모티딘 주사제(동결 건조제)[비교 처방예 1] 및 수용성 수 비함유 용매를 포함하는 파모티딘 주사제[비교 처방예 2]의 동점도는 각각 약 1cst 및 약 5cst이었다.
그 결과, 비교 처방예 1과 2에서는 육안으로는 차이를 전혀 확인할 수 없음에도 불구하고, 수용성 수 비함유 용매 배합 파모티딘 주사제인 비교 처방예 2의 동점도가 동결 건조 주사제인 비교 처방예 1보다 매우 높다는 것이 확인되었다.
[실험 방법 2: 비교 처방예 1 및 비교 처방예 2의 토끼 투여 시험]
비교 처방예 1 및 비교 처방예 2의 주사액을 크로스 오버법에 의해 토끼(n=5) 뒷다리 부분에 근육내 투여하였다. 경시적으로 채혈하며, 혈장 중 약물 농도는 LC-MS/MS 법으로 측정하였다.
[실험 결과]
비교 처방예 1 및 2의 약동력학적 파라미터는 각각 C max 3506.9±315.5ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.1±0.1hr(n=5), C max 1684.5±385.3ng/mL, T max 0.4±0.1hr, MRT 1.6±0.2hr(n=5)이었다(도 1 참조). 그 결과, 비교 처방예 2의 주사제는 비교 처방예 1의 시판중인 동결 건조 주사제에 비해 C max에서 1/2 이하, T max는 4배, MRT는 연장되어 있으며, 흡수는 대폭 지연되고 있다고 생각된다.
[실험 방법 3: 각 실시예의 토끼 투여 시험]
실시예 3, 4, 6, 9, 10 내지 13 및 19의 주사액 각각과 비교 처방예 1의 주사액을 동일한 토끼의 뒷다리 부분에 근육내 투여하였다. 또한, 실시예 17 및 18의 주사액 각각과 실시예 9의 주사액을 동일한 토끼의 뒷다리 부분에 근육내 투여하였다. 경시적으로 채혈하며, 혈장 중 약물 농도는 HPLC/UV 법으로 측정하였다.
[실험 결과]
실시예 3의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파 라미터는 C max 2973.6±755.6ng/mL, T max 0.2±0.1hr, MRT 1.4±0.1hr(n=8)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 3904.1±1168.6ng/mL, T max 0.2±0.1hr, MRT 1.1±0.1hr(n=8)이었다.
실시예 4의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 3736.9±1155.0ng/mL, T max 0.2±0.1hr, MRT 1.2±0.1hr(n=8)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 5281.0±1908.3ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.1±0.1hr(n=8)이었다.
실시예 6의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 3940.2±927.9ng/mL, T max 0.2±0.2hr, MRT 1.1±0.1hr(n=6)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 5114.4±1359.7ng/mL, T max 0.2±0.2hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이었다.
실시예 9의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4356.4±1075.4ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.1±0.1hr(n=10)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 4328.1±1276.1ng/mL, T max 0.2±0.1hr, MRT 1.1±0.2hr(n=10)이었다(도 2 참조).
실시예 10의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4290.9±1425.6ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.1±0.1hr(n=6)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 5299.3±1230.6ng/mL, T max 0.1±0.0hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이었다(도 3 참조).
실시예 11의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4935.2±1027.8ng/mL, T max 0.1±0.0hr, MRT 1.0±0.0hr(n=6)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 4794.4±1412.4ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이었다(도 4 참조).
실시예 12의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4711.4±1421.2ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 4601.8±1236.6ng/mL, T max 0.1±0.0hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이었다(도 5 참조).
실시예 13의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4642.9±1301.9ng/mL, T max 0.1±0.0hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이며, 크로스 오버 투여한 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액의 약동력학적 파라미터는 C max 5164.5±909.4ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 0.9±0.1hr(n=6)이었다(도 6 참조).
실시예 17의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4197.5±1278.8ng/mL, T max 0.1±0.0hr, MRT 1.2±0.1hr(n=6)이며, 실시예 9의 약액을 동일한 토끼의 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4804.3±1301.4ng/mL, T max 0.1±0.0hr, MRT 1.1±0.1hr(n=6)이었다.
실시예 18의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 4985.7±433.2ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이며, 실시예 9의 약액을 동일한 토끼의 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 5017.2±1159.8ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이었다.
실시예 19의 약액을 토끼 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 5000.6±1091.6ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.1±0.1hr(n=6)이며, 시판중인 동결 건조제를 주사용수로 재용해시킨 액을 동일한 토끼의 뒷다리 부분에 근육내 투여했을 때의 약동력학적 파라미터는 C max 5590.0±1348.0ng/mL, T max 0.1±0.1hr, MRT 1.0±0.1hr(n=6)이었다.
그 결과, 실시예 3, 4, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18 및 19의 주사액은 시판중인 동결 건조 주사제와 동일한 흡수성을 나타내는 것이 확인된다.
[실험 방법 4]
실시예 1, 2, 4 및 10 내지 15에서 제조한 주사액의 안정성에 관해서, 50℃의 조건하에서 1개월 및 40℃의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘의 잔존율을 측정하였다.
[실험 결과]
실시예 1의 제제를 50℃의 조건하에서 1개월 및 40℃에서의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 각각 96.7% 및 96.3%였다.
실시예 2의 제제를 50℃의 조건하에서 1개월 및 40℃에서의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 각각 96.3% 및 96.1%였다.
실시예 4의 제제를 50℃의 조건하에서 1개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 96.1%였다.
실시예 9의 제제를 40℃의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 96.0%였다.
실시예 10의 제제를 40℃의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 97.2%였다.
실시예 11의 제제를 40℃의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 96.4%였다.
실시예 12의 제제를 40℃의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 95.7%였다.
실시예 13의 제제를 40℃의 조건하에서 3개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 95.2%였다.
실시예 14의 제제를 50℃의 조건하에서 1개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 94.7%였다.
실시예 15의 제제를 50℃의 조건하에서 1개월 동안 보존했을 때의 파모티딘 잔존율은 95.9%였다.
[고찰]
이상의 실험예로부터 명백한 바와 같이, 수용성 수 비함유 용매 배합의 비교 처방예 2의 파모티딘 주사제는 시판중인 파모티딘 동결 건조 주사제인 비교 처방예 1과 비교하여 동점도가 높고, 파모티딘의 흡수가 지연되는데 반해, 본 발명의 파모티딘 주사액은 pH 약 5.5 내지 약 7.5의 범위내로 제조 가능하며, 동결 건조제인 비교 처방예 1과 동등한 흡수성을 나타내며, 또한 장기간 안정적이며, 시판중인 동결 건조 주사제와 동등한 흡수성을 나타내기 위해서는 동점도를 약 0.9cst 이상, 약 3cst 이하, 바람직하게는 약 0.9cst 이상, 약 2cst 이하, 가장 바람직하게는 약 0.9cst 이상, 약 1cst 이하로 설정하는 것이 바람직하며, 폴리에틸렌글리콜(마크로골) 등의 수용성 수 비함유 용매 배합 파모티딘 주사제의 약물 흡수 지연은 주로 이러한 제제의 높은 동점도에 기인하고 있는 것이 확인된다.
실시예
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1: 니코틴산 아미드 10% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 벤질 알콜 함유]
파모티딘 10g 및 니코틴산 아미드 100g에 주사용수 약 800ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 19ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 벤질 알콜 9g을 가하고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml로 하고, pH가 6.4이고, 실온에서의 동점도가 1.09cst인 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 2: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 벤질 알콜 함유]
파모티딘 10g 및 니코틴산 아미드 50g에 주사용수 약 800ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 22ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 벤질 알콜 9g을 가하고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml으로 하고, pH가 6.2이고, 실온에서의 동점도가 1.00cst인 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 3: 니코틴산 아미드 10% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 벤질 알콜 없음]
파모티딘 1g 및 니코틴산 아미드 10g에 주사용수 약 40ml 및 10mg/ml의 락트산 수용액 20ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 주사용수를 가하여 전체량을 100ml으로 하고, pH가 6.4이고, 실온에서의 동점도가 1.12cst인 주사액을 수득하였다.
[실시예 4: 니코틴산 아미드 10% + 아스파라긴산 함유 10mg/ml 주사액, 벤질 알콜 없음]
파모티딘 5g, L-아스파라긴산 1.478g 및 니코틴아미드 50g에 주사용수를 가하여 약 450ml로 하여 교반 용해시켰다. 완전 용해시킨 후에 주사용수를 가하여 전체량을 500ml로 하여, pH 6.4의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 5: 니코틴산 아미드 5% + 프로필렌글리콜 + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 벤질 알콜 함유]
파모티딘 1g 및 니코틴산 아미드 5g에 주사용수 약 80ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 1.90ml를 가하고, 추가로 프로필렌글리콜 5g 및 벤질 알콜 2g을 가하여 교반 용해하여 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 주사용수를 가하여 전체량을 100ml으로 하고, pH가 6.4이고, 실온에서의 동점도가 1.17cst인 주사액을 수득하였다.
[실시예 6: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액]
파모티딘 5g 및 니코틴산 아미드 25g에 주사용수 약 420ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 11.Oml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시키고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 500ml으로 하고, pH가 6.2이고, 실온에서의 동점도가 1.01cst인 주사액을 수득하였다.
[실시예 7: N,N-디메틸아세트아미드 + 락트산 함유 20mg/ml 주사액, 벤질 알콜 함유]
파모티딘 2g에 N,N-디메틸아세트아미드 20g을 가하여 용해시키고, 주사용수 약 60ml를 첨가하며, 100mg/ml의 락트산 수용액 3.58ml 및 벤질 알콜 0.9g을 가하여 교반한 후, 주사용수를 가하여 전체량을 100ml으로 하여, pH 6.2의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 8: 이소니코틴산 아미드 + 락트산 함유 10mg/ml 주사액]
파모티딘 1g 및 이소니코틴산 아미드 5g에 주사용수 약 80ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 2.20ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시키고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 100ml으로 하고, pH가 6.2이고, 실온에서의 동점도가 0.95cst인 주사액을 수득하였다.
[실시예 9: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2% 함유]
파모티딘 10g, 니코틴산 아미드 50g 및 만니톨 20g에 주사용수 약 800ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 22ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml로 하고, pH가 6.1이고, 실온에서의 동점도가 1.07cst인 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 10: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2% 함유(비완충제계 pH 6.2)]
파모티딘 10g, 니코틴산 아미드 50g 및 만니톨 20g에 주사용수 약 800ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 17ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 질소 가스를 약액에 통기시키면서 아스코르브산 1g을 가하여 용해시키고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml으로 하고, pH가 6.2이고, 실온에서의 동점도가 1.08cst인 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 11: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2% 함유(비완충제계 pH 5.8)]
파모티딘 10g, 니코틴산 아미드 50g 및 만니톨 20g에 주사용수 약 800ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 20ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 질소 가스를 약액에 통기시키면서 아스코르브산 1g을 가하여 용해시키고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml로 하고, pH가 5.8이고, 실온에서의 동점도가 1.07cst인 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 12: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2% 함유(완충제계 pH 6.2)]
파모티딘 10g, 니코틴산 아미드 50g 및 만니톨 20g에 주사용수 약 750ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 61ml와 1N 수산화나트륨 용액 30ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 질소 가스를 약액에 통기시키면서 아스코르브산 1g을 가하여 용해시키고, 적당량의 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 6.1로 하였다. 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml으로 하고, pH가 6.2이고, 실온에서의 동점도가 1.09cst인 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 13: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2% 함유(완충제계 pH 5.8)]
파모티딘 10g, 니코틴산 아미드 50g 및 만니톨 20g에 주사용수 약 750ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 70ml와 1N 수산화나트륨 용액 30ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 질소 가스를 약액에 통기시키면서 아스코르브산 1g을 가하여 용해시키고, 적당량의 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 5.8로 하였다. 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml으로 하고, pH가 5.8이고, 실온에서의 동점도가 1.09cst인 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 14: 니코틴산 아미드 5% + 시트르산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2% 함유]
파모티딘 10g, 니코틴산 아미드 50g, 시트르산 1수화물 2.07g 및 만니톨 20g에 주사용수 약 800ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml로 하여, pH 6.1의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 15: 니코틴산 아미드 5% +시트르산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2%, 아스코르브산 0.1% 함유]
파모티딘 10g, 니코틴산 아미드 50g, 시트르산 1수화물 1.60g 및 만니톨 20g에 주사용수 약 800ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 질소 가스를 약액에 통기시키면서 아스코르브산 1g을 가하여 용해시키고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml로 하여, pH 6.1의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 16: 니코틴산 아미드 5%+ 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 만니톨 2%, 에리소르브산 0.1% 함유]
파모티딘 2g, 니코틴산 아미드 10g 및 만니톨 4g에 주사용수 약 150ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 22ml를 가하여 교반 용해시킨 후, 적당량의 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 6.2로 하였다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 에리소르브산 0.2g을 가하여 용해시키고, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 1000ml로 하여, pH 6.2의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 따라 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
이 제제를 60℃의 조건하에서 1주일 동안 보존했을 때의 분해물 프로파일은 대조군으로서 에리소르브산 대신 아스코르브산을 첨가한 제제의 분해물 프로파일과 동등하다.
[실시예 17: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 글루코스 2% 함 유]
파모티딘 2g, 니코틴산 아미드 10g 및 글루코스 4g에 주사용수 약 160ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 4.4ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 200ml으로 하여, pH 6.1의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 의해 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 18: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 만노스 2% 함유]
파모티딘 2g, 니코틴산 아미드 10g 및 만노스 4g에 주사용수 약 160ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 4.4ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 200ml로 하여, pH 6.1의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 의해 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
[실시예 19: 니코틴산 아미드 5% + 락트산 함유 10mg/ml 주사액, 소르비톨 5% 함유]
파모티딘 2g, 니코틴산 아미드 10g 및 소르비톨 10g에 주사용수 약 160ml 및 100mg/ml의 락트산 수용액 4.4ml를 가하여 교반 용해시켰다. 파모티딘을 완전히 용해시킨 후, 추가로 주사용수를 가하여 전체량을 200ml로 하여, pH 6.1의 주사액을 수득하였다.
이 용액을 통상적인 방법에 의해 제균 여과한 후, 앰플에 충전시키고, 공간부를 질소 치환한 후에 앰플을 용융 밀폐시켜, 주사액을 제조하였다.
본 발명은 파모티딘 또는 이의 염을 염기 환산량으로서 약 1 내지 약 40mg/ml 함유하고, pH가 약 5.5 내지 약 7.5이고, 실온에서의 동점도가 약 0.9cst 내지 약 3cst인 주사액을 제공하거나, 파모티딘 또는 이의 염, 수용성 산 아미드 및 산성 물질을 함유하는 주사액을 제공함으로써, 지금까지 제공하기 어려웠던, 파모티딘을 고농도로 함유하며, 실온에서 장기간 안정하며, 또한 파모티딘의 흡수를 저해하지 않는 저점도의 파모티딘 주사액을 제공할 수 있도록 한 점에서 현저한 효과를 나타낸다.
또한, 파모티딘 또는 이의 염, 수용성 산 아미드 및 산성 물질 이외에, 추가로 당 알콜 또는 당을 첨가하는 파모티딘 주사액의 발명은 동결 건조 주사제에 필적하는 흡수성까지 더욱 높일 수 있는 것으로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 파모티딘 또는 이의 염을 염기 환산량으로서 1 내지 40mg/ml 함유하고, 추가로 파모티딘 1mg당 1 내지 30mg의 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, 겐티딘산 에탄올아미드, 우레아 및 N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택된 수용성 산 아미드 및 산성 물질을 함유하며, pH가 5.5 내지 7.5이고, 실온에서의 동점도가 0.9cst 내지 3cst인 파모티딘 주사액.
  2. 제1항에 있어서, 당 알콜 또는 당을 추가로 함유하는 파모티딘 주사액.
  3. 제2항에 있어서, 당 알콜 또는 당의 배합량이 0.2 내지 16중량%인 파모티딘 주사액.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 당 알콜 또는 당이 만니톨, 소르비톨, 글루코스 및 만노스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 파모티딘 주사액.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 당 알콜 또는 당이 만니톨인 파모티딘 주사액.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 아스코르브산 및/또는 에리소르브산을 함유하는 파모티딘 주사액.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 파모티딘 또는 이의 염의 농도가 염기 환산량으로서 5 내지 20mg/ml인 파모티딘 주사액.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 산성 물질의 첨가량이 파모티딘 또는 이의 염 1mol에 대하여 0.2 내지 20mol인 파모티딘 주사액.
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 산성 물질이 염산, 락트산, L-아스파라긴산, L-글루탐산, 벤조산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 에리소르브산, 글루콘산, 아세트산 및 니코틴산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 파모티딘 주사액.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용성 산 아미드가 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 파모티딘 주사액.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 산성 물질이 락트산, L-아스파라긴산 또는 L-글루탐산인 파모티딘 주사액.
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