KR20080030024A

KR20080030024A - 도세탁셀의 약제학적 액상제제

Info

Publication number: KR20080030024A
Application number: KR1020087001355A
Authority: KR
Inventors: 아이쿤 줄리아 리우; 앨런 하비 스펜서; 앤드류 말콤 닐; 다니엘 데이비드 애쉬
Original assignee: 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2008-04-03
Also published as: EP2308467A2; EP2308467A3; US20110152360A1; EP2138164A1; EP1904052A4; EP1904052A1; CA2611592A1; JP2008543789A; US20090118354A1; TW200800159A; SG162798A1; WO2006133510A1; IL187957A0

Abstract

본 발명은, 도세탁셀 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염; 하나 이상의 글리콜; 및 약학적으로 허용가능한 비수성 용매계를 포함하고, pH가 2.5 내지 7의 범위인, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제를 제공한다.

Description

도세탁셀의 약제학적 액상제제 {LIQUID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF DOCETAXEL}

본원 발명은 1회 또는 다회용 복용 제제로서 사용될 수 있는 도세탁셀을 포함하는 약제학적 액상제제, 약제로서의 그의 용도 및 그를 이용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에서 문헌, 행위 또는 지식의 단편이 언급 또는 논의되는 경우, 이처럼 언급 또는 논의되었다고 하여 문헌, 행위 또는 지식의 단편 또는 이들의 어떠한 조합이 우선일을 기준으로 공중이 이용할 수 있거나, 공개되거나, 상식의 일부분이 되거나, 또는 어떤 문제를 해결하기 위한 시도와 관련하여 알려졌다고 인정되는 것은 아니다.

도세탁셀(CAS 114977-28-5)은 파클리탁셀을 대체하는 것으로서 1986년에 발견된 탁소이드계에 속하는 항종양제이다. 이는 주목(Taxus baccata)의 침엽으로부터 추출된 전구체를 시작 물질로 하여 반합성 과정에 의해 제조되어 진다. 도세탁셀의 화학명은 (2R, 3S)-N-카르복실-3-페닐이소세린, N-tert-부틸에스테르, 5베타-20-에폭시-1,2알파, 4,7베타,10베타,13알파-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온4-아세테이트 2 벤조에이트를 지닌 13-에스테르이며, 화학식은 아래와 같다.

도세탁셀은 C₄₃H₅₃NO₁₄의 실험식을 지닌 거의 백색의 분말이다. 또한 매우 친지질성이며 실질적으로 수불용성이다. 도세탁셀의 첫 번째 대응특허는 미국특허 제4,814,470(AU 591,309)호이다.

도세탁셀은 유사분열기(mitotic) 및 간기(interphase)의 세포 기능에 필수적인, 세포의 미세관구조(microtubular) 네트워크를 혼란시키는 역할을 한다. 도세탁셀은 자유 튜블린에 결합하여 안정된 미세소관으로 튜블린을 조립하는 것을 촉진하는 동시에 미세소관의 분해를 저해한다. 이것은 정상적인 기능을 하지 못하는 미세소관의 형성과 미세소관의 안정화를 초래하여 결과적으로 세포내에서 유사분열(복제)을 저해하게 된다. 미세소관에 대한 도세탁셀의 결합은 결합된 미세소관의 프로토피브로필라멘트(protofibrofilament)의 숫자를 변화시키지 않는데, 이러한 특성은 현재 임상용으로 사용되는 대부분의 방추사 독성물질과는 다른 것이다.

상용 제품으로는 아벤티스에 의해 1996년 처음으로 승인되어 판매된 탁소텔(Taxotere)^®이 있다. 이 제품은 현재 전세계적으로 수많은 다른 적응증에 대해서도 승인되어 있으며, 그 예는 아래의 표와 같다.

적응증	USA	EU	AU	CA
2차 유방암	√	√	√	√
안트라사이클린 치료 실패 후 카페시타빈(capecitabine)을 병용한 경우의 유방암	x	√	√	√
유방암: 독소루비신 및 사이클로포스파미드와의 병용 후, 예방 G-CSF 요법으로 림프절 양성 유방암 환자를 보조요법 치료한 경우	√	√	√	x
유방암: 잠재적인 생명을 위협하는 질환에서 독소루비신을 병용한 경우	x	x	x	√
유방암: 이전에 전이 질환에 대해 화학요법 치료를 받은 적이 없는, HER2를 과발현하는 전이유방암 환자에 대해 트라스투주맵(trastuzumab)을 병용한 경우	x	√	x	x
2차 난소암	x	x	√	√
백금 화합물로 치료 실패한 NSCLC(비소세포폐암)	√	√	√	√
NSCLC: 이전에 NSCLC에 대해 화학요법 치료를 받은 적은 없는, 비절제성의 국소적 진행 또는 전이 비소세포폐암환자의 치료를 위해 시스플라틴을 병용한 경우	√	√	x	√
전립선암; 안드로겐-비의존 (호르몬 무반응성)	√ (프레드니손을 병용한 경우)	√ (프레드니손 또는 프레드니솔론을 병용한 경우)	√	x
머리와 목의 편평세포암; 이전의 치료 실패 후 단일요법 또는 병용요법을 실시한 경우	x	x	x	√

이와 같이 도세탁셀은 단독으로 또는 다른 약물과 병용되는, 유용하고 효과적인 항종양 약물로 널리 알려져 있다.

탁소텔^®희석용 농축액으로써 제제화된다. 이는 투명한 노란색 내지 황갈색의 점성 용액이다. 용액 1 ㎖는 40 mg의 도세탁셀 및 1040 mg의 폴리솔베이트 80을 포함한다. 탁소텔^®희석액은 주사용수 중 13% 에탄올이다. 아래의 두 가지 시판 형태가 있다:

제품명	라벨드 필(labelled fill)	희석액(주사용수 중 13% 에탄올)
탁소텔^®80	20㎖ 폴리솔베이트 80 당 80 mg 도세탁셀	6㎖
탁소텔^®20	0.5㎖ 폴리솔베이트 80 당 20 mg 도세탁셀	1.5㎖

의료 행위자는 10mg/㎖ 의 도세탁셀을 포함한 용액을 만들기 위해 희석액 바이알의 내용물 전체를 무균상태로 취하여 도세탁셀 농축액을 포함한 바이알로 옮긴 후 내용물을 혼합해야 한다. 용액을 적정하게 혼합하기 위해서 혼합액을 45초 동안 반복해서 뒤집어 혼합한다. 이때 혼합액은 거품이 발생되거나 약효 상실의 가능성이 있으므로 흔들지 말아야 한다. 이 중간 용액을 0.9% 염화 나트륨 용액 또는 5% 포도당 용액을 포함하는 250㎖ 용량의 수액백에 넣어 희석시켜 0.3 내지 0.74 mg/㎖의 도세탁셀을 제조한다.

도세탁셀이 실질적으로 불용성이기 때문에 적당한 주사제제를 개발하기 위해 수많은 시도들이 있었다. 예를 들면, 도세탁셀이 에탄올에 용해되는 것으로 알려져 있으므로, 최초의 도세탁셀 제제 중 하나로는 50% 에탄올 및 50% Emulphor EL^®(피마자유를 에틸렌 옥사이드와 반응시켜 제조된 비이온성 가용화제 및 유화제)이 있다.

미국특허 제5,403,858호(AU 666,859; EP593 601; EP522 937)는 에탄올 농도를 감소시키거나, 용액으로부터 에탄올을 완전히 제거시킨 도세탁셀 제제를 개시하고 있다. 이 제제는 폴리솔베이트(예를 들면, Tween^®), 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르(예를 들면, Emulphor^®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 피마자유의 에스테르(예를 들면, Cremophor EL^®)를 포함하며; 실질적으로 에탄올을 포함하지 않는다.

미국특허 제5,714,512호는 상기 미국특허의 대응특허로서, 필수적으로 에탄올이 없는, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸화 식물성 기름 및 폴리에톡실화 피마자유 중에서 선택되는 계면활성제에 용해된 도세탁셀을 필수구성요소로 포함하는 제제에 관한 것이다. 미국특허 제5,698,582호 또한 상기 미국특허의 대응특허로서, 필수적으로 에탄올이 없는, 폴리솔베이트 또는 폴리에톡실화 피마자유 중에서 선택되는 계면활성제에 용해된 도세탁셀을 포함하는 제제에 관한 것이다.

호주특허 제691476호(EP 0 671 912)는 2부분으로 이루어진 주사용 조성물을 개시하고 있다. 이 조성물은 수액백에 중간용액을 주입하기 전에 저장용액을 사용하여 중간용액을 제조하는 단계가 필요하다. 상기 중간용액은, 저장용액 중의 계면활성제와 주사 용액의 물 사이에 형성되는 겔상을 파괴하거나 그러한 겔상의 형성을 방지하여 수용성 주사용액에서 저장용액의 용해를 촉진시키는 기능을 하는 첨가물을 포함한다. 상기 첨가물은 200 이하의 분자량을 가지고, 적어도 하나의 하이드록실 기능기 또는 하나의 아민 기능기를 지니며, 그 예로는, 에탄올, 포도당, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글리신, 솔비톨, 만니톨, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 첨가물은 또한 염화나트륨과 같은 무기염일 수도 있다.

도세탁셀의 제제에 관한 수많은 특허 출원이 있다. 그러나 지금까지 탁소텔^®과 경쟁할 수 있는 성공적인 상용 제품은 없었다. 따라서 필요한 물리화학적 성질, 생체이용율 및 저장기간을 지닌 대체적인 도세탁셀 제제의 개발이 필요한 실정이다.

현재 시판되는 도세탁셀 제제, 즉 탁소텔^®의 문제점 중의 하나는 투여 과정이 복잡하고 많은 단계를 포함한다는 것이다. 상술한 바와 같이 약을 투여하고자 하는 사람은 먼저 중간 용액을 만들고 중간용액을 수액백에 넣은 후, 이를 투여하여야 한다. 그러나, 도세탁셀이 아주 유독하기 때문에, 모든 단계에 있어서, 약물을 투여하기 위해 요구되는 접촉을 최소화할 필요가 있다.

중간 용액을 만들기 위해서 의료행위자는 바이알을 45초 동안 손으로 뒤집어 혼합해야 한다. 탁소텔^®의 제품설명서에는 바이알을 흔들지 말라고 명확하게 지시되어 있다. 이는 발생할 수 있는 거품 형성과 약효의 상실의 가능성 때문이다.

탁소텔^®의 다른 문제점은 혼합물이 만들어진 후 8시간 내에 중간 용액을 수액백에 주입해야 한다는 것이다. 따라서 도세탁셀의 현재 시판형태는 1회 사용 바이알뿐이다.

더욱이 일단 수액백에 주입되면, 수액백 내에서 제한된 안정성만을 지닌다. 탁소텔^®의 제품설명서에는 단지 4시간 동안 안정하며 이 시간 내에 사용되어야 한다고 기재되어 있다.

비수계 용매 중에 pH 조절제 및 글리세롤의 조합을 포함하는 도세탁셀 제제는 놀랍게도 아래와 같은 장점들을 지닌 것으로 밝혀졌다:

(a) 탁소텔^®농축액(즉, 희석전의 형태)과 비교할 때 제제의 상당한 안정성;

(b) 증가된 알콜 함량 때문에 다회용 제품으로 사용하기에 적합함;

(c) 1회용 바이알 제품은 중간 용액의 필요 없이 수액백에 직접 주입할 수 있으므로, 환자에게 투여하기 전에 의료행위자의 접촉을 거의 요구하지 않음;

(d) 약효 상실의 위험을 최소화하는 제품을 제조하는 경우, 감소된 거품의 결과로서 더욱 정확해진 약물의 복용량; 및

(e) 일단 제제가 주입 용액에 도입되었을 때의 상당한 안정성.

본원 발명의 제1 실시형태로서, 다음 구성성분을 포함하는 비경구 투여용 약제학적 액상제제를 제공한다:

· 도세탁셀 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;

· 하나 이상의 글리콜; 및

· 약학적으로 허용가능한 비수성 용매계.

여기서 조성물의 pH는 2.5 내지 7의 범위이다.

본원 발명의 제2 실시형태로서, 다음의 구성성분을 포함하는 비경구 투여용 약제학적 액상제제를 제공한다;

· 도세탁셀 또는 약학적으로 허용되는 이의 염;

· 하나 또는 그 이상의 글리콜;

· 조성물의 pH를 2.5 내지 7의 범위로 제공하기에 충분한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 산; 및

· 약학적으로 허용가능한 비수성 용매계.

당업자이면 상기 pH가 용액내의 유리 H⁺ 이온을 측정한 것임을 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 유리 H⁺ 이온은 산을 포함하는 알콜계에 존재할 것이다. pH는, 표준 수성 완충액으로 적합한 pH 범위로 조정된 pH 미터를 액상제제에 직접 접촉시켜 측정될 수 있을 것이다. 당업자라면 pH를 측정하기 위해 사용되는 다른 방법들도 알 수 있을 것이다. 더욱이 당업자라면, 실질적으로 비수계 제제에 대한 pH 미터를 이용한 측정이 용액 중 실제의 유리 H⁺ 이온 농도를 반영하지는 않지만, 본 명세서에서 개시된 도세탁솔 제제의 경우에서는 pH 미터를 이용한 측정이 용액의 상대적인 pH/염기도를 나타내는 의미있고 반복적인 측정치를 제공할 수 있음을 알 수 있을 것이다. pH 미터를 이용한 바람직한 pH는 3 내지 7이며, 더욱 바람직하게는 3 내지 6이다. 가장 바람직하게는 pH 4 내지 6의 범위이다. 이러한 범위는 상온(20℃ 내지 25℃)에서 측정된 것이다. 당업자라면 pH가 온도에 따라 변화하는 것을 알 수 있을 것이다.

1ml 당 10mg 도세탁셀, 260mg 폴리솔베이트 80, 0.23ml 에탄올 및 PEG 300을 포함하는 제제의 pH는 8.2이며, 폴리솔베이트 80 자체만의 pH는 8.0 이다.

당업자라면 본원 발명에 따른 제제의 pH는 제제 자체를 산성화시키거나 제제의 구성성분 중 어느 하나의 pH를 조절하는 것, 예를 들면, 제제를 혼합하기 전에 구성성분 중 어느 하나를 산성화하거나, 염기성 불순물을 제거하기 위해 계면활성제를 정제함으로써 얻어질 수 있음을 알 수 있을 것이다.

상기 산은 비수성 용매계에서 용해되고 도세탁셀과 함께 사용될 수 있는, 당업자에게 공지된 약학적으로 허용가능한 산 중에서 선택될 수 있다. 당업자라면, 도세탁셀과 반응하여 분해산물을 생성하는 특정 강산을 알 수 있을 것이며 이러한 산은 피할 것이다. 예를 들면, 도세탁셀의 수산기 기능성의 에피머화는 특정 강산에 의해 촉진된다는 것이 알려져 있다. 어떤 경우에는 안정화제의 사용이 산에 의한 분해 효과를 방해할 수도 있다. 산은 무기 또는 유기산이 될 수 있으며, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유기산이다. 더욱 바람직하게는 카복실산 및 디카복실산으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 산이다. 가장 바람직하게는 구연산, 주석산, 아세트산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 산이다.

당업자라면 약학적으로 허용가능한 산의 사용량이 약학적으로 허용가능한 비수성 용매계에서 특정 산의 용해도에 의해 제한될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 산의 필요양은 산의 상대 강도에 의해 추가로 결정될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 산이 구연산일 경우, 바람직한 농도는 1.6 내지 6 mg/ml이며, 더욱 바람직하게는 4 mg/ml의 범위이다.

본원 발명의 제제를 제조하는데 사용되는 도세탁솔은 무수형, 수화형, 다형체, 유도체 및 전구체를 포함하는 당업자에게 공지된 어떠한 형태일 수도 있다.

도세탁솔의 농도는 최대 90mg/ml까지 가능하며, 바람직하게는 5 내지 20mg/ml, 더욱 바람직하게는 8 내지 12 mg/ml, 및 가장 바람직하게는 약 10mg/ml이다.

글리콜은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 테트라 글리콜 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것이 바람직하다. 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 300 및 PEG 400)은 약학적 제제에 널리 사용되는 부형제이다. 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 200 내지 600의 범위의 분자량을 지닌다. 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 (PEG 300)의 분자량을 지닌다. 당업자라면 600 이상의 분자량을 지닌 폴리에틸렌 글리콜은 고체에 가깝고 비수계에 사용될 수 있음을 알 것이다.

프로필렌 글리콜과 테트라 글리콜은 또한 용매로서 약학적 제제에 사용되며, 미국 식품 의약관리국 및 이와 동등한 유럽의 기관을 포함한 전세계의 관리기관에 의해 비경구 사용에 대해 승인되어 있다.

제제에 포함되는 글리콜의 양은 바람직하게는 30 내지 65%v/v이며, 더욱 바람직하게는 약 57%이다.

약학적으로 허용가능한 비수성 용매계는 도세탁셀이 용해되는, 당업자에게 알려진 어떠한 약학적으로 허용가능한 비수계 성분을 포함할 수 있으며, 알콜 및 계면활성제를 그 예로 들 수 있다. 일반적으로, 약학적으로 허용가능한 비수성 용매계는 하나이상의 알콜; 및 Tween 80^®과 같은 폴리에톡실렌 솔비탄 지방산 에스테르(폴리솔베이트), Emulphor^®와 같은 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르, Cremophor-EL^®와 같은 폴리에톡실레이트화 피마자유 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함할 것이다. 바람직하게는 알콜은 에탄올 그리고 계면활성제는 폴리솔베이트이다.

알콜은 제제의 10 내지 55% v/v 범위인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 18 내지 26%이며, 가장 바람직하게는 약 23% v/v 이다.

비이온성 계면활성제는 제제의 10 내지 50% v/v 범위인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10 내지 40%이며, 가장 바람직하게는 약 25% 이다.

약학적으로 허용가능한 비수성 용매계는 벤질 벤조에이트 등의 용해보조제 또는 포비돈 등의 안정화제와 같은 다른 성분들을 포함할 수도 있다.

당업자라면 용매계가 비수계로 기술되어 있긴 하지만, 이는 단지 물이 제제에 특징적으로 첨가되지 않았음을 의미하는 것임을 알 수 있을 것이다. 따라서 계면활성제와 같은 상용성분에 존재하는 물로 인해 제제 중에 일부 물이 존재할 수 있고, 주변환경으로부터 물이 일부 제제로 흡수될 수는 있을 것이다. 따라서 이와 같이 우연히 발생할 수 있는 정도의 물을 포함하는 제제는 본원 발명의 범주 내에 포함된다.

당업자라면, 본원발명에 따른 제제를 제조함에 있어서, 각 구성성분의 비율은 사용된 특정 구성성분들에 의해 변화된다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 다른 계면활성제 및 알콜을 사용하는 경우에는 특정 계면활성제와 특정 알콜간의 혼화성에 따라 비율의 직접적인 변경을 필요로 할 것이다. 당업자라면 구성성분들의 혼합물로부터 균질의 용액이 형성되고 그 용액에 도세탁셀이 용해되어 있을 때 각각의 부형제의 적합한 상대 비율이 얻어질 수 있음을 알 수 있을 것이다.

약학적 제제는 일반적으로 ICH(International Conference on Harmonisation)의 지침을 따를 것이다.

본원 발명의 바람직한 예로, 다음을 포함하는 비경구 투여용 액상 제제가 제공된다:

· 5 내지 20mg/ml 농도 범위의 도세탁셀 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염;

· 30 내지 65% v/v 범위의 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜;

· 제제의 pH가 3 내지 7의 범위로 유지되기에 충분한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 산;

· 10 내지 55% v/v 범위의 하나 이상의 알콜;

· 10 내지 50% v/v 범위의 하나 이상의 계면 활성제.

본원 발명의 하나의 바람직한 예로, 다음을 포함하는 비경구 투여용 약제학적 액상 제제가 제공된다:

· 6 내지 20 mg/ml 농도 범위의 도세탁셀;

· 30% 내지 65% v/v 범위의 폴리에틸렌 글리콜 300;

· 1.6 내지 6 mg/ml 농도 범위의 구연산;

· 10 내지 55% v/v 범위의 폴리솔베이트 80; 및

· 10 내지 50% v/v 범위의 에탄올.

본원 발명의 특히 바람직한 예로, 다음을 포함하는 비경구 투여용 약제학적 액상 제제가 제공된다:

· 약 10 mg/ml 농도의 도세탁셀;

· 약 57% v/v 의 폴리에틸렌 글리콜 300;

· 약 4 mg/ml 농도의 구연산;

· 약 25% v/v 의 폴리솔베이트; 및

· 약 23% v/v 의 에탄올.

본원 발명의 또 다른 예로, 다음을 포함하는 비경구 투여용 약제학적 액상 제제가 제공된다:

· 6 내지 20 mg/ml 농도 범위의 도세탁셀;

· 1.6 내지 6 mg/ml 농도 범위의 구연산;

· 10 내지 55% v/v 범위의 폴리솔베이트 80;

· 10 내지 50 % v/v 범위의 에탄올;

· 제제의 전체 부피를 100%로 맞추기에 충분한 양의 폴리에틸렌 글리콜 300.

본원 발명의 또 다른 바람직한 예로, 다음을 포함하는 비경구 투여용 약제학적 액상 제제가 제공된다:

· 약 10 mg/ml 농도의 도세탁셀;

· 약 4 mg/ml 농도의 구연산;

· 약 25% v/v 의 폴리솔베이트 80;

· 약 23% v/v 의 에탄올; 및

· 제제의 부피를 100%로 맞추기에 충분한 양의 폴리에틸렌 글리콜 300.

본원 발명의 제3 실시형태로서, 암 치료용 제제의 제조를 위한 제1 및 제2 실시형태에 따른 약제학적 제제의 용도가 제공된다.

본원 발명의 제4 실시형태로서, 제1 및 제2 실시형태에 따른 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본원 발명의 제5 실시형태로서, 본원 발명의 제1 및 제2 실시형태에 따른 약제학적 제제와 0.9% NaCl 또는 5% 포도당과 같은 주사 희석액의 혼합에 의해 제조되는 주사액이 제공된다.

이하, 본원 발명의 다양한 실시형태/양상이 아래의 도면을 참조하여 기술될 것이다:

도 1(표 1)은 시작 시점에서 실시예 1의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 2(표 2)는 1 개월 시점에서 실시예 1의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 3(표 3)은 2 개월 시점에서 실시예 1의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 4(표 4)는 3, 4 및 5 개월 시점에서 실시예 1의 제제 3의 불순물 수준을 나타낸다.

도 5(표 5)는 시작 시점에서 실시예 2의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 6(표 6)은 1 개월 시점에서 실시예 2의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 7(표 7)은 실시예 3의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 8(표 8)은 실시예 4의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 9(표 9)는 실시예 5의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 10(표 10)은 실시예 6의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 11(표 11)은 실시예 7의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 12(표 12)는 실시예 8의 제제의 불순물 수준을 나타낸다.

도 13(표 13)은 실시예 9에 있어서, 염화나트륨 용액에 대해 얻어진 결과를 나타낸다.

도 14(표 14)는 실시예 9에 있어서, 포도당 용액에 대해 얻어진 결과를 나타낸다.

이들 표에 있어서, 불순물의 수준은 피크의 % 면적으로 표시된다.

표에서 사용된 약어들은 아래와 같다.　

ND 는 검출되지 않음.

n/t 는 검사하지 않음.

N/R 은 피크 면적이 < 0.05% 이어서 기록되지 않음.

n/a 는 적용할 수 없음.

이하, 본원 발명의 다양한 실시형태가 아래의 제한되지 않는 실시예들을 참조하여 설명될 것이다.

제제에 사용된 성분들

도세탁셀을 포함한 모든 성분들은 표준 제약 등급 품질이었다.

폴리에틸렌 글리콜은 비경구, 국부, 안부, 경구 및 직장 투여 제제를 포함하는 다양한 약제학적 제제 중에 널리 사용된다. 폴리에틸렌 글리콜들은 피부에 자극적이지 않으며 안정되고 친수성인 화합물이다. 비록 이 화합물은 피부를 침투하는 것이 용이하진 않지만, 수용성이며 세척에 의해 쉽게 제거된다; 따라서 이 화합물은 연고의 기제로서 유용하다. 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜은 액체 형태의 폴리에틸렌 글리콜의 첨가에 의해 경도가 조절되어 국소 연고 중에 일반적으로 사용된다.

프로필렌 글리콜은 항균성 보존제; 소독제; 습윤제; 가소제; 용매; 비타민의 안정화제; 및 물혼화성 공용매로서 사용되어 진다. 프로필렌 글리콜은 다양한 경구 및 비경구 약제학적 제제 중에 용매, 추출제, 및 보존제로서 널리 사용되어 지고 있다. 프로필렌 글리콜은 글리세린 보다 더 좋은 일반 용매이며, 코르티코스테로이드, 페놀, 술파제, 바르비투르산염, 비타민(A 및 D), 대부분의 알칼로이드, 및 많은 국소 마취제와 같은 다양한 물질을 용해시킨다.

구연산은 일수소화(monohydrate) 또는 무수 화합물 어느 쪽이던 약학적 제제 및 식료품에 있어서 우선적으로 용액의 pH를 조절하기 위해 널리 사용되고 있다. 무수 구연산이 비등정의 제조에 널리 사용되는 반면, 일수소화 구연산은 발포 과립의 제조에 사용되고 있다.　

주석산은 음료, 과자류, 식료품 및 약학적 제제에 있어서 산미료로서 사용되고 있으며, 또한 산성화제, 격리제(sequestering agent) 및 항산화 상승제로서도 사용되어 질 수 있다. 약학적 제제에 있어서 주석산은 중탄산염과 함께 비등 과립, 비등 산제 및 비등정의 산성 성분으로서 널리 사용되고 있다.

폴리에톡실렌 솔비탄 지방산 에스테르(폴리솔베이트)는 솔비톨 및 이의 무수물 각각의 몰에 대하여 대략 20, 5 또는 4 몰의 에틸렌 옥사이드와 공중합된 솔비톨 및 이의 무수물의 부분 지방산 에스테르 계열이다. 이로 인한 결과물은 서로 다른 크기의 분자들의 혼합물의 형태이다. 폴리솔베이트는 지용성 비타민을 포함한 다양한 물질에 대한 용해보조제 및 경구 및 비경구 현탁제의 제제에 있어서 습윤제로서 사용되고 있다. 폴리솔베이트 80은 비경구 사용에 대하여 FDA, EMEA 및 TGA에 의해 승인되어 있다.

에탄올은 용매, 항균성 보존제, 소독제 및 피부 침투 촉진제로서 일반적으로 사용된다. 에탄올 및 다양한 농도의 에탄올 수용액은 약학적 제제 및 화장품에서 널리 사용되고 있다. 비록 에탄올이 용매로서 주로 사용되지만 용액 내에서 항균성 보존제로서도 사용되어 진다.

벤질 벤조에이트는 가소제; 용해보조제; 용매; 및 치료제로서 사용되고 있다. 벤질 벤조에이트는 0.01 내지 46.0% v/v 범위의 농도로 근육내 주사제를 위한 용해보조제 및 비수계 용매로서 사용되고 있다. 벤질 벤조에이트는 또한 셀룰로오 스 및 니트로 셀룰로오스를 위한 용매 및 가소제로서도 사용되고 있다. 그러나, 벤질 벤조에이트는 옴의 치료를 위한 국소적 치료제로서 가장 널리 사용되고 있다.

제제

아래의 실시예에서 언급되는 모든 제제는 다음의 혼합 공정을 거쳐 제조된다.

· 필요량의 에탄올을 깨끗하고, 건조된 혼합용 비이커 용기에 첨가한다.

· 무수 알콜을 담고 있는 용기에 산을 첨가하고 모두 녹을 때까지 혼합한다.

· 도세탁셀 활성 성분을 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 혼합한다.

· (사전에 질소로 충진한 후) 폴리솔베이트 80을 상기 용액에 첨가한 후 용액이 균질하게 될 때까지 혼합한다.

· PEG 300을 사용하여 용액의 최종 부피를 맞춘다.

· 적어도 10분 동안 혼합한 후 질소로 충진한다.

· 용액을 봉인한 후 여과 및 충진을 할 때까지 상온에 보관한다.

· 적당한 살균된 필터를 통과시켜 벌크 용액을 여과한다.

· 상기 용액을 깨끗한 타입 I 유리 바이알에 채운 후, 비경구용으로 적당하며 도세탁셀 용액과 같이 사용될 수 있는 고무마개를 사용하여 뚜껑을 씌운다.

두 개의 마개와 하나의 타입 I 유리 바이알에 대하여 검사한 결과 안전한 것 으로 밝혀졌다. 당업자라면 제제에 포함된 성분에 의해 마개나 바이알로부터 특정 물질이 추출되는 마개나 바이알은 피해야 한다는 것을 알고 있을 것이다.

실험방법

제조된 제제는 40°C에서 가속 안정성 시험을 각각 행하였다.

pH 측정

pH는 표준 실험실용 pH 미터와 방법을 사용하여 이루어졌다. 사용된 pH 미터는 WTW 사에 의해 제조된 SenTix 81 전극 모델이 장착된 pH 330 포켓 pH/mV 미터였다. pH 미터는 pH 7.0 및 pH 3.0의 표준 수성 완충용액을 사용하여 보정되었다. pH 미터 전극은 희석 용액에 직접 삽입되었다. 측정치의 초기 변동 후에, pH 미터 측정이 이루어졌다. 당업자라면 수성 및 비수성 용매 모두에 있어서, pH 미터의 초기 측정치는 변동을 수반하지만, 30초 내지 5분, 일반적으로 1분간 측정하는 것이 이러한 문제를 해결하여 안정화시킨다는 것을 알 수 있을 것이다. 비록 비수성 용매에서는 변동이 더욱 클지는 몰라도 결국에는 안정화되어진다.

불순물 분석

불순물의 분석은 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 행해졌다. HPLC는 당업계에서 널리 사용되고 알려진 기술이다.

HPLC는 도세탁셀의 역가를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 여기서 역가는 도세탁셀의 초기 농도에 대한 백분율로서 정의되어 진다. HPLC는 또한 도세탁셀 제제 의 알려지거나 알려지지 않은 불순물의 상대 비율을 측정하기 위해 사용되어 질 수도 있다. 불순불을 분리할 수 있는 어떠한 적합한 HPLC 방법도 사용되어 질 수 있을 것이다.

불순물의 수준은 피크 면적의 정규분포에 의해 계산되어 졌다.

실시예 1

아래의 제제가 제조되었다.

재료	F1	F2	F3	F4
도세탁셀	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
폴리솔베이트 80	520mg	260mg	260mg	260mg
구연산	n/a	2mg	1.6mg	n/a
에탄올(무수)	qs to 1.0 ml	qs to 1.0 ml	0.23 ml	0.25 ml
PEG 300	n/a	n/a	qs to 1ml	qs to 1ml

제제 F1은 아반티스에 의해 도세탁셀의 임상 시험용으로 사용되는 제제를 복제한 것이다.　 제제 F2는 산을 포함하지만 PEG 300은 포함하고 있지 않다. 제제 F4는 PEG 300은 포함하지만 산은 포함하고 있지 않다. 제제 F3는 산과 PEG 300 모두를 포함하고 있다.

대조 제제

탁소텔^®20(아반티스, B/No: 4　 D404/4B057, 종료시기: 2005년 10월)이 대조군으로 사용되었다. 시판 제품인 두 개의 바이알을 가속 안정성 시험에 사용하였다. 그러나, 두 개의 탁소텔 바이알은 pH 측정 및 색상 시험을 위해서는 서로 혼합하여 사용하였다. 본 실시예에서 기술된 역가 및 불순물의 측정을 위해서는 두 개 의 바이알이 혼합하기 전의 도세탁셀을 포함하는 단일 바이알, 즉 탁소텔^®의 저장형태를 사용하였다.

결과 및 고찰

시작 시점에서(표 1), 2 내지 8℃에서 보관되었던 비제형화된 도세탁셀 활성 성분과 비교할 때 제제 F3은 어떠한 유의성 있는 불순물도 생성하지 않았다. 제제 F3는 탁소텔^®20 보다도 적은 불순물을 지닌 것으로 관찰되었다.

1개월 시점(표 2)에서 얻어진 결과에서는, 제제 F3가 제제 F2에 비해 매우 안정한 것이 분명히 나타났는데, 이들 두 제제의 중요한 차이점은 PEG 300이었다. 이로부터 PEG 300이 도세탁셀을 안정화시키는 효과를 지닌다는 것을 알 수 있다. 그러나, 제제 F4의 결과에 의하면 PEG 300 만을 사용해서는 상용의 약학적 제제로서 만족할 만큼의 불순물 농도로까지 낮추기에 충분하지 못한 것으로 나타났다. 이러한 결과들은 PEG 300, 폴리솔베이트 80, 알콜 및 산성화의 조합이 도세탁셀 제제를 더욱 안정화시킨다는 것을 분명히 보여준다.

1 개월 시점의 결과에 근거하여, 제제 F3에 대해서만 시험을 계속하기로 결정하였다. 2 개월 시점에서의 결과(표 3)에 따르면, 제제 F3가 대조군인 탁소텔^®20에 비해 전체 불순물의 수준이 낮은 것으로 나타났다.

3, 4 및 5 개월 시점의 제제 F3에 대한 결과는 표 4에 나타내었다.

요약하면, 상기의 불순물 시험의 결과에 따르면 제제 F3은 탁소텔^®20과 적 어도 동등한 정도의 안정성을 지닌 것으로 나타났다.

실시예 2

본 실시예에서는 본원 발명에 따른 추가적 제제에 대하여 시험하였다.

아래의 제제가 제조되었다.

제제	조성
F5	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가. 질소하에서 충진.
F6	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.20ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F7	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.20ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F8	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 6.0mg 구연산, 0.20ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F9	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.25ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F10	10mg 도세탁셀, 520 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.10ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F11	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.20ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F12	20mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.20ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F13	20mg 도세탁셀, 520 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.20ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F14	10mg 도세탁셀, 520 mg 폴리솔베이트 80, 2.0mg 구연산, 0.10ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.

상기 제제에 대해 가속 안정성 시험을 각각 행하였으며, pH, 역가 및 불순물은 실시예 1에서 실시한 것과 같은 방법으로 시험하였다.

결과 및 고찰

시작 시점의 불순물 수준을 표5에 나타내고, 1 개월 시점의 결과를 표 6에 나타내었다. 1 개월 시점에서 잔여 시료의 양이 충분하지 않아 2 개월 시점의 시료에 대해 pH를 측정하였다.

다양한 양의 도세탁셀, 산, 에탄올 및 폴리솔베이트 또는 다른 산들을 지닌 본원 발명에 따른 제제는 안정된 것으로 나타났다.

실시예 3

본 실시예에서는 서로 다른 글리콜을 포함하는 본원 발명에 따른 제제의 안정성을 조사하였다.

아래의 제제를 제조하여, 25 및 40℃에서 시작 시점(0) 및 1 개월 시점에서의 역가 분석 및 관련 사항을 서로 비교하였다.

제제	조성
C1	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG 300을 첨가.
F15	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 프로필렌 글리콜을 첨가.
F16	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올(무수) 및 최종 부피가 1ml가 되도록 테트라 글리콜을 첨가.

결과 및 고찰

결과는 표 7과 같다. 시작 시점(T=0) 및 1 개월 시점(T=1개월)의 F16 제제에 대한 불순물 수준은 거의 동일하며, 실험적 오차 범위 내에 있는 것으로 보인다. 흥미롭게도, C1과는 대조적으로 F16의 경우는 몇몇 불순물의 양이 가속 안정성 조건하에서 증가되질 않았다.

F17의 경우, 안정성 실험이 진행되면서 아주 미량의 알려지거나 알려지지 않은 불순물이 나타났다.

이러한 결과들은 본원 발명에 따른 제제에 있어서 다양한 범위의 서로 다른 글리콜이 사용되어 질 수 있음을 보여준다. 따라서 당업자라면 다른 글리콜들이 본원 발명을 위해 용이하게 대체될 수 있음을 알 수 있을 것이다.

실시예 4

본 실시예에서는 서로 다른 약학적으로 허용가능한 산을 포함하는 본원 발명에 따른 제제의 안정성을 조사하였다.

F18의 pH는 구연산으로 산성화된 에탄올의 pH를 참조하여 조절되었다. C1에 사용된 구연산으로 산성화된 에탄올의 pH는 이를 도세탁셀에 첨가한 후 측정하였다. F18의 경우, 에탄올에 4.0mg의 구연산 및 10mg의 도세탁셀을 첨가한 후 C1에 대해 얻은 pH을 얻는데 충분한 양의 아세트산을 첨가하였다.　

제제	조성
C1	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.
F17	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 아세트산으로 pH가 조절된 0.23ml 에탄올 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.

결과 및 고찰

결과는 표 8과 같다. 대조군과 비교할 때, F18에 포함된 아세트산은 알려지거나 알려지지 않은 미량의 불순물의 증가를 초래하였다. 그러나, 이는 약학적으로 허용가능한 안정성 이내의 범위였다.

본 실시예의 결과를 상술한 실시예 2(제제 F11)의 주석산에 대한 결과와 견주어 보면, 본원 발명에 따른 제제에는 서로 다른 유기산들이 사용되어 질 수 있음이 명백히 나타났다.

실시예 5

본 실시예에서는 비수성 용매계 중에 서로 다른 비이온성 계면활성제를 포함하는 본원 발명에 따른 제제의 안정성을 조사하였다. 앞에서 언급한 바와 같이, 당업자라면 다른 계면활성제와 같은 다른 성분을 사용할 경우, 제제 성분들의 상대 비율을 알맞게 조절하는 것이 필요하다는 것을 알 수 있을 것이다.

아래의 제제를 제조하여, 25 및 40℃에서 시작 시점(0) 및 1 주일 시점에서의 역가 분석 및 관련 사항을 서로 비교하였다.

제제	조성
C1	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.
F18	10mg 도세탁셀, 315mg Cremophor^® 5.2mg 구연산, 0.3ml 에탄올 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.

결과 및 고찰

결과는 표 9와 같다.

이 결과들은, 적당한 비수성 용매계 중의 다른 종류의 비이온성 계면활성제들이 본원 발명에 따른 제제에 사용되어 질 수 있다는 것을 분명히 보여준다.

실시예 6

본 실시예에서는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들이 본원 발명에 따른 제제 내에 포함될 수 있음을 보여주고 있다.

제제	조성
C1	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.
F19	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 4.0 mg 포비돈 12F, 0.23ml 에탄올 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.

결과 및 고찰

결과는 표 10과 같다. 제제 F19는 대조군인 C1에서 관찰된 안정성 상태와 유사한 안정성을 나타내었다.

이 결과들은 적당한 비수성 용매계 중에 다른 종류의 안정화제(예를 들면, 포비돈)들이 본원 발명에 따른 제제에 사용되어 질 수 있다는 것을 분명히 보여준다.

실시예 7

본 실시예에서는 다른 약학적으로 허용가능한 용매들이 본원 발명에 따른 제제 내에 포함될 수 있음을 보여주고 있다.

제제	조성
C1	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.23ml 에탄올 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.
F20	10mg 도세탁셀, 260 mg 폴리솔베이트 80, 4.0mg 구연산, 0.10ml 에탄올, 0.13ml 벤질 벤조에이트 및 최종 부피가 1ml가 되도록 PEG-300을 첨가.

결과 및 고찰

결과는 표 11과 같다. 제제 F20의 불순물 수준은 시간과 온도의 증가에도 일정하였다. RRT = 0.9(>0.5%)에서의 주 불순물은 부형제인 벤질 벤조에이트와 관련이 있으며, 도세탁셀의 분해 산물은 아닌 것으로 생각된다.

이 결과들은 다른 용매들도 본원 발명에 따른 제제의 적당한 비수성 용매계 에서 사용되어 질 수 있다는 것을 분명히 보여준다.

실시예 8

본원 발명에 따른 아래의 제제를 제조하여, 이들의 안정성을 조사하였다.

성분	함량
도세탁셀	10.67 mg
폴리솔베이트 80	260 mg
구연산	4 mg
무수 알콜(에탄올)	0.23 ml
PEG 300	최종 부피가 1ml가 되도록 첨가
밀봉 용기의 공간부분	질소

결과

25℃ 및 40℃에서 15주 동안 저장한 후에 얻어진 결과는 표 12와 같다.

실시예 9

본 실시예에서는 환자에게 투여되기 전의 수액백내로 희석된 상태로 본원 발명에 따른 제제의 안정성을 조사하였다.

본 실시예에서 사용된 본원 발명에 따른 제제는 아래와 같다:

성분	함량
도세탁셀(무수)	10 mg
폴리솔베이트 80	260 mg
구연산	4 mg
무수 알콜	0.23 ml
PEG 300	최종 부피가 1ml가 되도록 첨가
밀봉 용기의 공간부분	질소

대조군으로서, 시판 제품 탁소텔^®을 포함하는 수액백도 준비하였다. 수액백은 탁소텔^® 및 본원 발명에 따른 제제 모두에 대하여 도세탁셀의 최종농도가 0.74 mg/ml 이 되도록 탁소텔^®의 제품설명서에 따라 제조하였다. 수액백은 0.9% NaCl 용 액 및 5% 포도당 용액을 사용하여 제조하였다.

수액백의 투명성, 미립물질 여부 및 화학적 안정성에 대하여 분석하였다.

결과

표 13은 0.9% NaCl 용액에 대해 얻어진 결과들을 포함하며, 여기서 각 기호가 의미하는 바는 다음과 같다:

N - 눈에 보이는 물질이 없는 투명하고 무색의 용액.

N^* - 약간 혼탁한 용액, 눈에 보이는 물질은 관찰되지 않음.

N^** - 혼탁한 용액, 눈에 보이는 물질이 관찰됨.

표 14는 5% 포도당 용액에 대해 얻어진 결과들을 포함하며, 여기서 각 기호가 의미하는 바는 다음과 같다:

N - 눈에 보이는 물질이 없는 투명하고 무색의 용액.

N^* - 약간 혼탁한 용액, 눈에 보이는 물질은 관찰되지 않음.

N^** - 혼탁한 용액, 눈에 보이는 물질이 관찰됨.

이들 표에서 "OOS"는 측정이 "본원 명세서의 범위를 벗어나서(outside of specification)" 더 이상 투여에 적합하지 않는 것으로 간주됨을 말한다.

이들 표에서 "미립물질 허용가능"은 제제가 미립물질 시험 허용 기준(USP/BP/Ph.Eur 요구)에 부합한다는 것을 의미한다.

주입 부피	입자 크기	허용 기준
소량 주입(<100ml)	= 10 ㎛ = 20 ㎛	< 6000 개/용기 < 600 개/용기

고찰

수액백 용액이 사용하기에 안정하고 적합하기 위해서는, 눈에 보이는 물질이나 미립물질이 없이 투명하고 무색의 용액으로 유지되어 있어야 한다. 용액이 혼탁하게 된다면, 더 이상 사용하기에 적합하지 않으며, 특히 투여하는 동안 인라인 필터(in-line filter)가 사용되는 경우에는 더욱 그러하다.

0.9% 염화 나트륨 수액백으로부터 얻어진 결과에 의하면, 탁소텔^® 수액백에서 4시간까지 안정한 것으로 나타났다. 본원 발명에 따른 제제는 적어도 4시간 동안 안정한 것으로 나타났다.

5% 포도당 수액백에서 얻어진 결과에 의하면, 본원 발명에 따른 제제는 6시간까지 투명하고 무색의 상태로 유지되는 것으로 나타났다. 또한 본원 발명에 따른 제제에 대한 미립물질 시험은 최대 6시간까지 안정성 요건을 만족하는 것으로 나타났다. 각각의 시험 시점마다 약 25 ml의 시료가 필요하기 때문에, 시료의 부족으로 6시간 시점에서의 본원 발명의 제제에 대한 미립물질 시험은 이루어질 수 없었다. 7.5시간이 지나면서부터 눈에 보이는 물질들로 인해 용액의 외관이 혼탁해 보이는 등 본원 발명에 따른 제제의 물리적 안정성은 급격하게 변화하는 것 같았으므로, 이 시점 이후에는 시험을 수행하지 않았다.

5% 포도당 수액백으로부터 얻어진 결과에 의하면, 탁소텔^®은 4시간 시점에 서 혼탁하게 변했으며, 25㎛의 미립물질의 수가 본원 발명에 따른 제제가 4시간째 633개인데 비해 탁소텔^®은 3시간째 6398개인 것으로 나타났다. 제제의 pH는 시험 시작 시점에서 5시간까지 변화가 없었으나, 5시간 시점에서 탁소텔^®용액이 불안정한 상태인 혼탁함을 보였기 때문에 더 이상의 시험은 행하지 않았다.

결론

이 시험을 통해 본원 발명에 따른 제제는 NaCl 수액백 중에서 적어도 4시간 동안, 포도당 수액백 중에서 적어도 6시간 동안 안정한 것으로 결론지을 수 있을 것이다. 이러한 결과들을 근거로, 본원 발명에 따른 제제는 수액백에서 탁소텔^®과 적어도 동일한 물리적 안정성을 지니며, 특히 포도당 용액 중에서 보다 향상된 안정성을 지니는 것으로 결론지을 수 있을 것이다.

본원 발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용된 ‘포함하는’이란 용어는 어떠한 변형이나 부가를 배제하여 청구된 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지는 않는다.

당업자라면 용이하게 본원 발명을 변경 및 개량할 수 있을 것이며, 이러한 변경과 개량은 본원 발명의 범주에 포함될 것이다.

Claims

비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제로서,

상기 제제는

(a) 도세탁셀 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;

(b) 하나 이상의 글리콜; 및

(c) 약학적으로 허용가능한 비수성 용매계를 포함하고,

상기 제제의 pH는 2.5 내지 7의 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
(a) 도세탁셀 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;

(b) 하나 이상의 글리콜;

(c) pH 2.5 내지 7의 범위의 제제를 제공하기에 충분한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 산; 및

(d) 약학적으로 허용가능한 비수성 용매계를 포함하는, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 글리콜의 함량이 30 내지 65% v/v 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제3항에 있어서,

상기 글리콜의 함량이 약 57% v/v인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 테트라 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어져 있는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제5항에 있어서,

상기 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제6항에 있어서,

상기 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 300인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 제제의 pH가 3 내지 7 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제8항에 있어서,

상기 제제의 pH가 3 내지 6 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제9항에 있어서,

상기 제제의 pH가 4 내지 6 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제
제2항에 있어서,

상기 약학적으로 허용가능한 산이 유기산인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제11항에 있어서,

상기 약학적으로 허용가능한 산이 카복실산 및 디카복실산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제12항에 있어서,

상기 약학적으로 허용가능한 산이 구연산, 주석산, 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제13항에 있어서,

상기 약학적으로 허용가능한 산이 구연산인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제14항에 있어서,

상기 구연산의 농도가 1.6 내지 6 mg/ml 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제15항에 있어서,

상기 구연산의 농도가 약 4 mg/ml 인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 도세탁셀의 농도가 최대 90 mg/ml 인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제17항에 있어서,

상기 도세탁셀의 농도가 5 내지 20 mg/ml 인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제18항에 있어서,

상기 도세탁셀의 농도가 8 내지 12 mg/ml 인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제19항에 있어서,

상기 도세탁셀의 농도가 약 10 mg/ml 인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 비수성 용매계가 하나 이상의 알콜 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제21항에 있어서,

상기 알콜이 에탄올인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제21항에 있어서,

상기 하나 이상의 비이온성 계면활성제가 폴리에톡시렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제21항에 있어서,

상기 알콜은 에탄올이고, 상기 비이온성 계면활성제는 하나 이상의 폴리솔베이트 80인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제21항에 있어서,

상기 알콜의 함량은 10 내지 55% v/v 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제25항에 있어서,

상기 알콜의 함량은 18 내지 26% v/v 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제26항에 있어서,

상기 알콜의 함량은 약 23% v/v인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제21항에 있어서,

상기 비이온성 계면활성제의 함량이 제제의 10 내지 50% v/v 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제28항에 있어서,

상기 비이온성 계면활성제의 함량이 10 내지 40% v/v 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제29항에 있어서,

상기 비이온성 게면활성제의 함량이 약 25% v/v인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 성분을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제31항에 있어서,

상기 다른 약학적으로 허용가능한 성분이 안정화제인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
제31항에 있어서,

상기 다른 약학적으로 허용가능한 성분이 용해보조제인 것을 특징으로 하는 약제학적 액상 제제.
(a) 5 내지 20 mg/ml 농도 범위의 도세탁셀 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;

(b) 30 내지 65% v/v 범위의 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜;

(c) pH 3 내지 7 범위의 제제를 제공하기에 충분한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 산;

(d) 10 내지 57% v/v 범위의 하나 이상의 알콜; 및

(e) 10 내지 50% v/v 범위의 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제.
(a) 약 10 mg/ml 농도의 도세탁셀;

(b) 30 내지 65% v/v 범위의 폴리에틸렌 글리콜 300;

(c) 1.6 내지 6 mg/ml 농도 범위의 구연산;

(d) 10 내지 57% v/v 범위의 폴리솔베이트 80; 및

(e) 10 내지 50% v/v 범위의 에탄올을 포함하는, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제.
(a) 약 10 mg/ml 농도의 도세탁셀;

(b) 약 57% v/v 의 폴리에틸렌 글리콜 300;

(c) 약 4 mg/ml 농도의 구연산;

(d) 약 25% v/v 의 폴리솔베이트 80; 및

(e) 약 23% v/v 의 에탄올을 포함하는, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제.
(a) 5 내지 20 mg/ml 농도 범위의 도세탁셀 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염;

(b) pH 2.5 내지 7 범위의 제제를 제공하기에 충분한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 산;

(c) 10 내지 55% v/v 범위의 하나 이상의 알콜;

(d) 10 내지 50% v/v 범위의 하나 이상의 비이온성 계면활성제; 및

(e) 제제의 부피를 100%로 맞추기에 충분한 양의 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제.
(a) 약 10 mg/ml 농도의 도세탁셀;

(b) 1.6 내지 6 mg/ml 농도 범위의 구연산;

(c) 10 내지 55% v/v 범위의 폴리솔베이트 80;

(d) 10 내지 50% v/v 범위의 에탄올; 및

(e) 제제의 부피를 100%로 맞추기에 충분한 양의 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제.
(a) 약 10 mg/ml 농도의 도세탁셀;

(b) 약 4 mg/ml 농도의 구연산;

(c) 약 25% v/v의 폴리솔베이트 80;

(d) 약 23% v/v 의 에탄올; 및

(e) 제제의 부피를 100%로 맞추기에 충분한 양의 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는, 비경구 투여를 위한 약제학적 액상 제제.
암 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 액상 제제의 용도.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 액상 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 액상 제제와 주사 희석액의 혼합에 의해 제조되는 주사 용액.