CN103626661B - 一种化合物及其应用、制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种化合物及其应用、制备方法。该如式I所示的化合物的分子式为C29H34O9。本发明提供的化合物可用于多西他赛杂质的检测。

Description

一种化合物及其应用、制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种化合物及其应用、制备方法。
背景技术
癌，亦称为恶性肿瘤（Malignant neoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分，可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。常见的癌症有血癌（白血病）、骨癌、淋巴癌（包括淋巴细胞瘤）、肠癌、肝癌、胃癌、盆腔癌（包括子宫癌、宫颈癌）、肺癌（包括纵隔癌）、脑癌、神经癌、乳腺癌、食道癌、肾癌等。近三十年来，世界癌症发病率以年均3-5%的速度递增，癌症已成为人类第一位死因。如何有效预防和治疗癌症一直是医学研究的重点课题。
目前，已有多种治疗癌症的药物。多西他赛（Docetaxel），结构如式II所示，属于紫杉烷类化合物，是法国安万特公司开发的半合成紫杉醇衍生物，于1995年4月在墨西哥首次上市，已获准的适应症有晚期或转移性乳腺癌及晚期或转移性非小细胞肺癌，其对前列腺癌、胰腺癌、软组织肿瘤、头部肿瘤、胃癌和食管癌等实体肿瘤均有显著疗效，目前已在80多个国家上市。
式II
多西他赛作用机制与紫杉醇类似，亦是影响蛋白质合成与功能的药物，但其对微管解聚的抑制作用比紫杉醇强2倍，其不良反应与紫杉醇相似，但无明显的心脏毒性，临床上治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。对多柔比星或米托蒽醌耐药的晚期乳腺癌患者的治疗，多西他赛的有效率最高为56%。2003年安万特公司的多西他赛销售额为15.4亿美元，2007年达到25.7亿美元。虽然近年来不断有新的抗癌药物上市，但由于多西他赛疗效好，毒性低，临床联合用药广泛，仍然占有重要的市场地位。随着国际学术界对多西他赛的研究越来越深入，该产品已经成为肿瘤临床治疗的常用药物之一。由于多西他赛良好的疗效，其市场蕴含着巨大的商机，更是许多研发机构的仿制目标。自2002年起，便先后有多家国内企业开始生产多西他赛仿制品。
药品是特殊的商品。在药品的研发、仿制、申报过程中，相关杂质的研究是不可缺少而且很重要的一部分。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）将杂质定义为，新药中存在的、化学结构与新药不一样的任何成分。药品杂质是影响药品质量的重要因素。药物中的杂质多数具有潜在生物活性，有的与活性成分相互作用，能影响药物安全性及效能，甚至产生毒副作用。在药物研发过程中，对杂质进行研究，弄清杂质的结构、来源，是工艺副产物、副产物的降解产物、活性成分的降解产物还是副产物间形成的新的杂质，能为药品质量的控制提供有效的理论依据。
目前，美国药典中记录的多西他赛有关物质主要包括2-Debenzoxyl2-pentenoyl docetaxel、6-Oxodocetaxel、4-Epidocetaxel、4-Epi-6-oxodocetaxel等。另外，公开的多西他赛有关物质还包括7-Epidocetaxel、10-Oxodocetaxel、10-Oxo-7-Epidocetaxel及环氧丙烷开环杂质等。对于药物中的有关物质，不同的合成工艺、保存方法等都会产生不同的有关物质。对多西他赛在不同条件下产生的有关物质进行研究，也有利于多西他赛药品质量的研究及控制。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种化合物及其应用、制备方法。如式I所示的化合物可用于多西他赛杂质的检测。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种如式I所示的化合物，该化合物的分子式为C29H34O9。
式I
如式II所示的多西他赛在酸性条件下发生一系列的结构变化生成如式I所示的化合物，结构变化包括：多西他赛13位酯键水解，13位-OH羟基所在的环进行了重排，C4、C5、C20所在的环发生开环反应，10位羟基被氧化。
式II
本发明还提供了该化合物在检测多西他赛杂质中的应用。如在多西他赛原料药或制剂的质量控制或稳定性考察方面，该化合物可作为杂质对照品使用。
本发明还提供了该化合物的制备方法，制备方法为：取有机溶剂与水，经第一混合，获得混合溶剂；取多西他赛、酸和混合溶剂，经第二混合、纯化，即得；该化合物的分子式为C29H34O9；结构式如式I所示。
式I
如式I所示化合物的发现，可以作为多西他赛质量检测时的对比物质。该相关物质合成出来后，即是已知物质，对多西他赛质量分析来说，是一个存在的已知杂质。在药物质量检测中规定，如果是未知杂质，其含量应该控制在千分之一以内，而对于已知杂质，其含量可以控制在千分之5以内。所以该多西他赛相关物质的合成对多西他赛质量控制是有意义的。
作为优选，混合溶剂中的有机溶剂为溶于水的脂肪腈。
优选地，有机溶剂为乙腈。
作为优选，在混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比为（0.5～1.2）:1。
优选地，有机溶剂与水的体积比为（0.8～1）:1。
在本发明提供的一些实施例中，以g/L计，多西他赛与混合溶剂的质量体积比为（1.4～2）:1。
在本发明提供的一些实施例中，以g/mol计，多西他赛与酸的用量比为（1.4～3.33）:1。
在本发明中，多西他赛在酸性条件下生成如式I所示的化合物。作为优选，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸或柠檬酸。
式I
优选地，酸为盐酸或乙酸。
在本发明提供的一些实施例中，纯化为柱层析分离或制备色谱分离。
在本发明提供的一些实施例中，柱层析分离为硅胶柱层析。
作为优选，在硅胶柱层析中，采用的洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物。
作为优选，洗脱剂中的乙酸乙酯与正己烷的体积比为3:1。
在本发明提供的一些实施例中，在混合溶剂存在的条件下，多西他赛与酸在混合的过程中发生反应生成如式I所示的化合物。作为优选，第二混合的时间为1～5h。
式I
优选地，第二混合的时间为2～3h。
作为优选，第二混合的温度为15～30℃。
本发明提供了一种化合物及其应用、制备方法。该如式I所示的化合物的分子式为C29H34O9。通过对多西他赛制剂的质量检测，显示该如式I所示的化合物可用于多西他赛的质量控制；该如式I所示的化合物可用于多西他赛的稳定性考察。由此可见，该化合物可用于多西他赛杂质的检测。
附图说明
图1示实施例7提供的多西他赛高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及其应用、制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明中采用了单晶X-射线衍射、高分辨质谱、核磁共振碳谱等分析方法对制得的如式I所示化合物进行结构鉴定。其中，单晶X-射线衍射分析使用的仪器设备为：配有石墨单色Moka射线的日本Rigaku Spider X-射线粉末衍射仪，测定条件与方法：波长温度153(2)K，测试数据通过Rapid Auto Version3.0数据处理程序得到，晶体结构解析用SHELXS-97程序采用直接法并用SHELXS-97做基于F2的全矩阵最小二乘法修正；高分辨质谱分析使用的仪器设备为：Bruker microOTOF-Q II高分辨质谱，测定条件与方法：正离子模式、ESI电离源、扫描范围50m/z～3000m/z；核磁共振碳谱分析使用的仪器设备为：Bruker AV-600核磁共振仪，以TMS(四甲基硅烷)做内标，DMSO为溶剂。
本发明中提供的化合物及其应用、制备方法中所用原料或辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 如式I所示化合物的制备
取100mg多西他赛，加入60mL体积百分比为50%的乙腈水溶液溶解，然后加入30mL2mol/L的盐酸，搅拌反应2h，反应完成后，加入NaHCO3溶液中和反应液，用CH2Cl2进行萃取，然后用制备色谱进行分离，得到一种化合物，经高效液相色谱测定其纯度为98%。分别采用单晶X-射线衍射、高分辨质谱、核磁共振碳谱等分析方法对制得的化合物进行结构鉴定。
单晶X-射线衍射分析具体为：取制得的化合物20mg于20mL试管中，加入2mL甲醇溶解，然后加入4mL水，混合均匀，置于真空度为500mmHg的环境中，缓慢挥发溶剂，3周后出现晶体状物质，继续生长1周，晶体到达合适尺寸。取无色的0.43mm×0.13mm×0.10mm的单晶用配有石墨单色MoKα射线的日本Rigaku Spider X射线衍射仪于波长温度153(2)K下测定其绝对构型。测试数据通过Rapid Auto Version3.0数据处理程序得到。共采集数据20875点，其中可观察点15441点，I>2(σ)I有15441点。晶体结构解析用SHELXS-97程序采用直接法并用SHELXS-97做基于F2的全矩阵最小二乘法修正。所有的非氢原子进行各向异性修正，所有涉及氢键的氢原子进行各向同性修正，对不涉及氢键的氢原子则采用理论计算的方法得到。最终得到的结果为：R1=0.0453，wR2=0.0731，(w=1/[σ2(Fo 2)+(0.0346P)2+0.0000P]，其中P=(Fo 2+2Fc 2)/3)；S=1.001，(Δ/σ)max=0.001，(Δρ)max=0.401，该化合物具体的单晶衍射结构信息和结构精修参数见表1。
表1 单晶衍射结构信息和结构精修参数
由表1数据可知，单晶X-射线衍射分析所得供试品分子式是C29H36O10，其中包含了一分子结晶水，此结晶水为在单晶培养过程中引入，故该化合物分子式是C29H34O9。由单晶X-射线衍射分析结果得到该化合物的结构式如式I所示，该化合物各原子连接关系如式III所示，该化合物手性碳原子的绝对构型见式IV所示。
式I
式III
式IV
高分辨质谱分析具体为：取制得的化合物，由Bruker microOTOF-Q II高分辨质谱测定所得分子离子峰，精确质荷比为549.2107，分析得到供试品分子离子峰对应的元素组成为C29H34NaO9 +，所得分子离子峰为样品的[M+Na]峰，样品分子式为C29H34O9。此结果与单晶分析所得分子式完全相同。
核磁共振分析具体为：取制得的化合物，采用1H-NMR、重水交换、1H-1HCOSY、13C-NMR、DEPT、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC等方法对该化合物进行检测，确定该化合物的结构，具体测试数据及数据分析见表2和表3。
表2 如式I所示化合物的1H-NMR、重水交换、1H-1H COSY测定数据归属
表3 如式I所示化合物的13C-NMR、13C-DEPT、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC测定数据及归属
由表2和表3数据可知，该化合物中含29个C，34个H，13C-NMR谱显示分子中只有27种C，表明该分子中有2个碳为对称性碳原子，正是结构中存在单取代苯环所致，即C20与C24相同，C21与C23相同。DEPT谱显示这27种C分别属于4种伯碳（含4个伯碳）、5种仲碳（含5个仲碳）、7种叔碳（含9个叔碳，2个有对称性）和11种季碳（含11个季碳）。1H-NMR谱及其重水交换H谱表明与C直接相连的H有31个，结合1H-13C HSQC的结果可知此31个H分别属于4个CH3、5个CH2、9个CH，另外还有3个羟基H，分别位于5.12ppm、4.88ppm、4.22ppm。与单晶分析所得结构式比较，核磁共振所得结果与结构式中C和H的种类、个数、连接方式完全吻合。
实施例2 如式I所示化合物的制备
取150mg多西他赛，加入80mL体积百分比为40%的乙腈水溶液溶解，然后加入45mL1mol/L的柠檬酸，搅拌反应3h，反应完成后，加入NaHCO3溶液中和反应液，用CH2Cl2进行萃取，然后用制备色谱进行分离，得到一种化合物。
采用单晶X-射线衍射、高分辨质谱、核磁共振碳谱等分析方法对制得的化合物进行结构鉴定。结果与实施例1检测的结果相近，该化合物分子式是C29H34O9，结构式如式I所示。
式I
实施例3 如式I所示化合物的制备
取200mg多西他赛，加入100mL体积百分比为50%的乙腈水溶液溶解，然后加入60mL1mol/L的硫酸，搅拌反应3.5h，反应完成后，加入NaHCO3溶液中和反应液，用乙酸乙酯进行萃取，然后用硅胶柱层析的方法，用乙酸乙酯：正己烷=3:1做洗脱剂进行分离，得到一种化合物。
采用单晶X-射线衍射、高分辨质谱、核磁共振碳谱等分析方法对制得的化合物进行结构鉴定。结果与实施例1检测的结果相近，该化合物分子式是C29H34O9，结构式如式I所示。
式I
实施例4 如式I所示化合物的制备
取70mg多西他赛，加入50mL体积百分比为55%的乙腈水溶液溶解，然后加入25mL2mol/L的乙酸，搅拌反应1.5h，反应完成后，加入NaHCO3溶液中和反应液，用CH2Cl2进行萃取，用制备色谱进行分离，得到一种化合物。
采用单晶X-射线衍射、高分辨质谱、核磁共振碳谱等分析方法对制得的化合物进行结构鉴定。结果与实施例1检测的结果相近，该化合物分子式是C29H34O9，结构式如式I所示。
式I
实施例5 如式I所示化合物的制备
取160mg多西他赛，加入100mL体积百分比为33%的乙腈水溶液溶解，然后加入32mL2mol/L的硝酸，搅拌反应1h，反应完成后，加入NaHCO3溶液中和反应液，用乙酸乙酯进行萃取，然后用硅胶柱层析的方法，用乙酸乙酯：正己烷=3:1做洗脱剂进行分离，得到一种化合物。
采用单晶X-射线衍射、高分辨质谱、核磁共振碳谱等分析方法对制得的化合物进行结构鉴定。结果与实施例1检测的结果相近，该化合物分子式是C29H34O9，结构式如式I所示。
式I
实施例6 如式I所示化合物的制备
取180mg多西他赛，加入100mL体积百分比为44.5%的乙腈水溶液溶解，然后加入45mL2mol/L的甲酸，搅拌反应5h，反应完成后，加入NaHCO3溶液中和反应液，用乙酸乙酯进行萃取，然后用硅胶柱层析的方法，用乙酸乙酯：正己烷=3:1做洗脱剂进行分离，得到一种化合物。
采用单晶X-射线衍射、高分辨质谱、核磁共振碳谱等分析方法对制得的化合物进行结构鉴定。结果与实施例1检测的结果相近，该化合物分子式是C29H34O9，结构式如式I所示。
式I
实施例7 多西他赛的质量检测
取市售的多西他赛原料药，检测该多西他赛原料药中如式I所示化合物的含量。检测方法具体为：采用高效液相色谱仪，检测波长：230nm，色谱柱：C18，4.6mm*150mm，粒径5μm，柱温：40℃，流速：1.5ml/min，进样量：10μl，流动相：A水，B甲醇，C乙腈，流动相按表4进行梯度洗脱。液相色谱分析的数据见表5，图谱见图1。
表4 梯度洗脱程序
时间（min） A（%） B（%） C（%）
0-3 47 35 18
3-10 47→35 35 18→30
10-30 35→15 35 30→50
30-40 15 35 50
40-42 15→47 35 50→18
42-50 47 35 18
注：→表示渐变至。
表5 液相色谱分析的数据
由图1或表5的结果可知，保留时间13.671min出现的峰是多西他赛，HPLC图表示含量为99.65%；保留时间8.137min的峰为本发明中提供的多西他赛相关物质，即式I所示的化合物，式I所示化合物的含量为0.15%，表明多西他赛原料药中如式I所示化合物的含量符合质量标准。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种如式I所示的化合物，其特征在于，所述化合物的分子式为C29H34O9；
2.如权利要求1所述的化合物在检测多西他赛杂质中的应用。
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，取有机溶剂与水，经第一混合，获得混合溶剂；取多西他赛、酸和所述混合溶剂，经第二混合、纯化，即得；
所述有机溶剂为乙腈；
所述纯化为柱层析分离，采用的洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物所述乙酸乙酯与所述正己烷的体积比为3:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述水的体积比为(0.5～1.2):1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸或柠檬酸。
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