CN110950896B - 以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以9‑醛基‑10‑嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用。该所述铜配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑(4’,6’‑二甲基嘧啶)蒽腙和氯化铜在极性溶剂中于加热条件下反应，即得。申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。其中，所述的以9‑醛基‑10‑嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物和9‑醛基‑10‑(4’,6’‑二甲基嘧啶)蒽腙的结构分别如下述式(I)和式(II)所示：
Description
技术领域
本发明涉及以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
蒽环类抗癌药物一般是指以蒽醌为结构基础的一系列天然抗肿瘤抗生素及其衍生物，如柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)等。这类抗肿瘤抗生素目前已成功应用于临床抗肿瘤治疗，疗效显著，同时在CEF、AC和CAF等联合化疗方案中也占有很重要的地位，尤其对白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等疗效显著。
在构筑配合物时，本领域的研究人员公认通过使用具有生物活性的配体来参与构筑是实现合成多功能化合物的有效方法，如此建构目标产物能理想地使金属中心和配体之间产生协同效应。目前尚未见有以活性不显著的9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙为配体与过渡金属离子-铜(II)配位得到具有显著生物活性的双核铜(II)配合物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖且对多种肿瘤细胞具有显著生物活性的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用。
本发明所述的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物具体是以9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙为配体的铜(II)配合物，其具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供上述化合物的合成方法，具体为：取下述式(II)所示化合物和氯化铜置于极性溶剂中，于加热条件下反应，得到目标化合物；
本发明所述合成方法中，所述的极性溶剂优选为甲醇和/或乙醇，或者是选自甲醇和乙醇中的一种或两种与二氯甲烷的组合。当极性溶剂为醇类溶剂(甲醇和/或乙醇)与二氯甲烷的组合时，醇类溶剂与二氯甲烷的体积比优选为1：1～8：1。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为2～10mL。
本发明所述合成方法中，所述反应优选是大于或等于40℃的条件下进行，通常是反应在40～80℃的条件下进行。当反应在40～80℃条件下进行时，反应的时间通常控制在36～100h。
本发明所述合成方法中，式(II)所示化合物和氯化铜的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，氯化铜的用量可相对过量一些。其中所述的氯化铜可以是无水氯化铜或者是二水合氯化铜。所述的式(II)所示化合物为9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙，优选按下述方法进行制备：
1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基-4,6-二甲基嘧啶在有机溶剂中进行醛胺缩合反应，所得反应液过滤，收集滤饼，得到混合产物；
2)所得混合产物上硅胶柱层析，薄层层析跟踪检测，收集含有目的成分的洗脱液，浓缩、干燥，即得。
上述式(II)所示化合物制备方法的步骤1)中，所述9,10-蒽二甲醛和2-肼基-4,6-二甲基嘧啶的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中通常选取两者摩尔比为1：1～3。所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇，有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。醛胺缩合反应优选是在加热条件下进行，更优选是在50～100℃条件下回流反应，反应是否完全采用薄层层析跟踪监测。在上述限定条件下反应至完全大约需要5～12h。
上述式(II)所示化合物制备方法的步骤2)中，在混合产物上硅胶柱层析时，用石油醚与选自二氯甲烷和氯仿中的一种组成的混合溶剂进行洗脱。在混合溶剂的组成中，石油醚与二氯甲烷或氯仿的体积比优选为4：1～1：8，更优选为1：1～7。
本发明还包括上述以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体(配体无显著活性)相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明实施例4制得的最终产物的的晶体结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：式(II)所示化合物(即9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙，以下也简称为配体)的制备
1)取5.0mmol的9,10-蒽二甲醛和6.5mmol的2-肼基-4,6-二甲基嘧啶溶于100mL的甲醇中，65℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约8h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率85％；
2)将所得混合产物通过硅胶柱层析，由石油醚和二氯甲烷组成的混合洗脱剂(石油醚和二氯甲烷的体积比为1：3)洗脱，同时用薄层层析跟踪监测，收集含有目的产物的洗脱液，对其浓缩、干燥，得到黄色固体产物，产率65％。
对本实施例所得黄色固体产物分别进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱(KBr,cm-1)：3433,2924,2270,1670,1622,1557,1441,1377,1259,1085,946,746,597。
元素分析：Calcd.C 74.56；H,5.12；N,15.81％；Found:C,74.60；H,5.14；N,15.75％。
核磁共振谱(氢谱)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),11.48(s,1H),9.26(s,1H),8.99(d,J＝9.0Hz,2H),8.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.77-7.74(m,2H),7.70-7.67(m,2H),6.70(s,1H),2.33(s,6H)。
核磁共振谱(碳谱)：13C NMR(126MHz,DMSO)δ195.29，168.00，160.14，139.36，134.92，131.16，129.30，129.03，127.02，126.63，126.41，124.39，112.74。
电喷雾质谱的正离子峰：m/z＝355[L+H]+(L表示9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙)。
因此，可确定上述黄色固体产物为9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙，分子式为C22H18N4O，分子量为354g/mol，其化学结构式如下述式(II)所示：
实施例2：式(II)所示化合物的制备
1)取5.0mmol的9,10-蒽二甲醛和5.0mmol的2-肼基-4,6-二甲基嘧啶溶于100mL的甲醇中，65℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约6h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率75％；
2)将所得混合产物通过硅胶柱层析，由石油醚和二氯甲烷组成的混合洗脱剂(石油醚和二氯甲烷的体积比为1：1)洗脱，同时用薄层层析跟踪监测，收集含有目的产物的洗脱液，对其浓缩、干燥，得到黄色固体产物，产率45％。
对本实施例所得黄色固体产物分别进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，确定为式(II)所示化合物。
实施例3：式(II)所示化合物的制备
1)取5.0mmol的9,10-蒽二甲醛和7.0mmol的2-肼基-4,6-二甲基嘧啶溶于100mL的乙醇中，78℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约7h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率65％；
2)将所得混合产物通过硅胶柱层析，由石油醚和二氯甲烷组成的混合洗脱剂(石油醚和二氯甲烷的体积比为1：5)洗脱，同时用薄层层析跟踪监测，收集含有目的产物的洗脱液，对其浓缩、干燥，得到黄色固体产物，产率50％。
对本实施例所得黄色固体产物分别进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，确定为式(II)所示化合物。
实施例4：式(I)所示化合物(即以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物，以下也简称为铜(II)配合物)的合成
取0.10mmol的式(II)所示化合物和0.25mmol CuCl2·2H2O于一端封闭的硬质玻璃管中，加入2.4mL甲醇和0.4mL二氯甲烷，随后液氮冷冻后抽真空熔封开口端，将玻璃管置于55℃烘箱内反应3天后程序降温，观察玻璃管中有黄色固体粉末析出，过滤，收集固体，得到黄色粉末状固体。该产物经甲醇重结晶，得到黄色方形单晶，产率45％。
对上述所得橙黄色粉末状固体产物分别进行红外光谱元素分析和电喷雾质谱分析进行结构测定，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3437,2929,2300,1605,1506,1383,1179,1107,850,753,601。
元素分析：Calcd.C,54.05；H,3.71；N,11.46％；；Found:C,53.99；H,3.75；N,11.49％。
电喷雾质谱的正离子峰(+m/z)：863.31[2L+Cu+2Cl+Na]+。(L表示9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙)。
因此，可确定上述所得黄色粉末状固体产物为目标化合物以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物，其化学结构式如下述式(I)所示：
选取尺寸合适、表面结构完好的上述所得黄色方形单晶通过单晶衍射分析以确定其晶体结构，所得晶体结构数据如下述表1所示，部分键长键角数据如下述表2所示，晶体结构图如图1所示，因此，确定所得黄色方形单晶为目标化合物以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物。
表1：铜(II)配合物的晶体结构数据表
表2：铜(II)配合物的部分键长键角数据表
实施例5：式(I)所示化合物的合成
取0.15mmol的式(II)所示化合物和0.20mmol CuCl2·2H2O于一端封闭的玻璃管中，加入2.0mL甲醇和2.0mL二氯甲烷，随后液氮冷冻后抽真空熔封开口端，将玻璃管置于75℃烘箱内反应2天后程序降温，观察玻璃管中有黄色固体粉末析出，过滤，收集固体，得到黄色粉末状固体，产率30％。
对上述所得黄色粉末状固体产物分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标化合物以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物。
实施例6：式(I)所示化合物的合成
取0.25mmol的式(II)所示化合物和0.25mmol CuCl2·2H2O于一端封闭的玻璃管中，加入2.4mL甲醇和0.4mL乙醇，随后液氮冷冻后抽真空熔封开口端，将玻璃管置于50℃烘箱内反应4天后程序降温，观察玻璃管中有黄色固体粉末析出，过滤，收集固体，得到黄色粉末状固体，产率40％。
对上述所得黄色粉末状固体产物分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标化合物以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物。
实施例7：式(I)所示化合物的合成
重复实施例4，不同的是，极性溶剂仅为单一的甲醇，用量为2.8mL；反应温度改为40℃，反应时间改为4天。
结果得到黄色粉末状固体，产率55％。
对上述所得黄色粉末状固体产物分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标化合物以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物。
实施例8：式(I)所示化合物的合成
重复实施例5，不同的是，极性溶剂改为由0.5mL乙醇和2.0mL二氯甲烷组成，用CuCl2代替CuCl2·2H2O。
结果得到黄色粉末状固体，产率45％。
对上述所得黄色粉末状固体产物分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标化合物以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物。
实施验：体外抗肿瘤活性实验
1、细胞株的培养
本实验选用人卵巢癌细胞SK-OV-3、肝癌细胞Hep-G2、胃癌细胞MGC-803、膀胱癌细胞T-24、人大细胞肺癌细胞NCI-H460、宫颈癌细胞HeLa-229等6种人肿瘤细胞系，所用细胞株均用含有1％青链霉素、10％新生胎牛血清的RPMI-1640或高糖DMEM培养液内放置于37℃、5％CO2培养箱中培养，间断性用倒置显微镜观察细胞生长情况，依据实际情况定期更换培养液，或用0.25％胰蛋白酶进行消化传代。
2.活性初筛
本发明使用的化合物配体(按本发明实施例1所述方法制得)、铜(II)配合物的纯度≥95％(按本发明实施例4所述方法制得)。将化合物配制成20μmol/L，助溶剂DMSO终浓度≤1％，测试在该浓度下化合物对肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.细胞生长抑制实验
(1)将化合物用DMSO助溶后(DMSO终浓度≤1％)，使用相应培养基稀释至终浓度为20μmol/L的工作液并置于4℃下保存。
(2)随后将处于对数生长期的不同肿瘤细胞株分别均匀地接种于96孔板(孔板边缘孔位用无菌的PBS填充)，待各肿瘤细胞贴壁后，加入受试化合物工作液，每个化合物平行设5个复孔，同时设置相应对照组(培养液中只有肿瘤细胞和等量DMSO，无化合物)，同等条件下继续培养48小时。
(3)待培养结束前4-6小时，每孔加入10μL MTT(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4-6小时.
(4)终止培养后，小心吸去孔内残余培养液，每孔加入100μLDMSO并用平板震荡器振荡10min以充分溶解甲瓒结晶，随后将空白对照组调零，用酶标仪在570nm/630nm双波长下测定各孔的吸光度
值，测得抑制率。
(5)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用下述公式计算抑制率。
根据初筛抑制率结果，进一步设定不同浓度梯度，测定出不同浓度下的抑制率，进而计算出化合物的半数抑制浓度(IC50值)，结果如下表3所示:
表3：配体及铜(II)配合物对不同细胞株IC50(μM)
从抗肿瘤活性测试结果来看，本发明所述的9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙配体对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性均不显著，IC50值均大于20μM；而铜(II)配合物的显示出较强的增殖抑制活性，活性明显高于配体，也显著高于原料金属盐-二氯化铜本身。所述铜(II)配合物除对SK-OV-3和HeLa-229细胞活性较弱之外，对其它几种肿瘤细胞均形成显著增殖抑制；其中，铜(II)配合物对人肺癌细胞NCI-H460和人膀胱癌细胞T-24的抑制作用最强，其IC50值分别为7.28±1.09μM、6.24±0.34μM，活性与配体相比提高了3～5倍以上。此外，所述铜(II)配合物对所测试的多数肿瘤细胞株的活性也总体上超过了临床金属抗癌药物-顺铂。
综上所述，本发明所述的铜(II)配合物因其结合了新型蒽腙配体以及特有的双核配位结构而表现出优良的体外抗肿瘤活性，对其中部分细胞株系的活性突出，显示出配体与铜离子配位结合后的正协同效应。该配合物表现出良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (9)
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取下述式(II)所示化合物和氯化铜置于极性溶剂中，于加热条件下反应，得到目标化合物；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇和/或乙醇，或者是选自甲醇和乙醇中的一种或两种与二氯甲烷的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在40～80℃下进行。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)所示化合物按下述方法进行制备：
1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基-4,6-二甲基嘧啶在有机溶剂中进行醛胺缩合反应，所得反应液过滤，收集滤饼，得到混合产物；
2)所得混合产物上硅胶柱层析，薄层层析跟踪检测，收集含有目的成分的洗脱液，浓缩、干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，在混合产物上硅胶柱层析时，用石油醚与选自二氯甲烷和氯仿中的一种组成的混合溶剂进行洗脱。
8.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
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| Synthesis andin vitro biological evaluation of new heterocycles based on the indole moiety;Nadia G. Kandile等;《J Enzyme Inhib Med Chem》;20140331;第30卷(第1期);第140-151页 * |
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