CN110903307B - 以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三例以9‑醛基‑10‑咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用。所述以9‑醛基‑10‑咪蒽腙为配体的双核金属配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑咪蒽腙和铜、锌或锰的醋酸盐在极性溶剂中反应，得到相应的目标化合物。申请人的试验结果表明，这三例金属配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，特别是锰配合物，其活性与配体相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
蒽环类抗癌药物通常是指以蒽醌为结构基础的一系列天然抗肿瘤抗生素及其衍生物，如柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)等。这类抗肿瘤抗生素目前已成功应用于临床抗肿瘤治疗，疗效显著，同时在CEF、AC和CAF等联合化疗方案中也占有很重要的地位，尤其对白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等疗效显著。近年来，新型非蒽醌型的蒽环类抗癌药物被合成并成功开发，如比生群(Bisantrene)就是一个典型的例子。比生群的蒽腙侧链基团为特殊的五元环咪唑啉基团，在蒽环嵌插到DNA碱基对之间时，该侧链基团可以通过氢键和静电作用进一步稳定这种结合。
另一方面，基于药用活性配体的药物无机化学研究在近年来随着生物无机化学的蓬勃发展而成为热点研究领域，尤其以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的第一、二、三代铂类抗癌药物作为一线化疗药物的成功应用，真正标志着金属药物研究与应用新时代的到来。但目前尚未见有以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供三例结构新颖且具有显著生物活性的以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用。
本发明所述的以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物为下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，M表示Cu(II)、Zn(II)或Mn(II)。
本发明所述的金属配合物为双核结构，两个金属中心以4个醋酸根分别桥联，每个金属的配位环境相同，均为六配位模式，其中每个配体均通过蒽腙亚胺键C＝N上的N原子与金属离子单齿配位，配体咪唑啉环的C＝N双键N原子质子化，使配体均呈+1价。每个醋酸根的两个氧原子分别和两个金属中心以双齿桥联方式配位；两个金属中心之间存在M-M金属键。整个双核配合物呈中心对称结构。
本发明还提供上述化合物的合成方法，具体为：取9-醛基-10-咪蒽腙和铜、锌或锰的醋酸盐在极性溶剂中反应，得到相应的目标化合物。
上述合成方法中，原料9-醛基-10-咪蒽腙参照公开号为CN103086975A的发明专利进行制备，在此不再详述。所述的铜、锌或锰的醋酸盐分别为Cu(Ac)2·H2O、Zn(Ac)2·2H2O、Mn(Ac)2。
上述合成方法中，9-醛基-10-咪蒽腙和铜、锌或锰的醋酸盐的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，醋酸盐的用量可相对过量一些，通常醋酸盐与9-醛基-10-咪蒽腙和铜的物质的量之比为1～1.5：1。
上述合成方法中，所述的极性溶剂优选为选自甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合，更优选为甲醇或乙醇与选自氯仿和二氯甲烷中的一种或两种的组合，此时，醇类溶剂(甲醇或乙醇)与氯仿和/或二氯甲烷的体积比优选为3：1～1：6。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的9-醛基-10-咪蒽腙为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为10～40mL。
上述合成方法中，反应可以在加热或不加热的条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。反应优选是在加热条件下进行，这样可以进一步提高产率；进一步优选反应在50～80℃条件下进行。
本发明还包括上述以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了三例结构新颖且以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，这三例金属配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，特别是锰配合物，其活性与配体相比获得极为显著地提高(6～20倍)，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图(除去溶剂分子)。
图2为本发明实施例5制得的最终产物的晶体结构图(除去溶剂分子)。
图3为本发明实施例9制得的最终产物的晶体结构图(除去溶剂分子)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中所述的9-醛基-10-咪蒽腙按下述方法进行制备：
1)取10mmol的9,10-蒽二甲醛和10mmol的2-肼-2-咪唑啉氢溴酸盐溶于70mL乙醇中，78℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约8h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率85％；
2)将所得混合产物上硅胶柱层析，用由体积比为1：30～80的甲醇和二氯甲烷组成的混合洗脱剂洗脱，薄层层析跟踪检测，收集含目的成分的洗脱液，所得洗脱液浓缩、干燥，得红色固体产物，产率60％。
对所得红色固体产物分别进行红外光谱、元素分析、1H核磁共振谱和电喷雾质谱鉴定，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3432(νN-H),1661(νC＝N)。
元素分析：Calcd.C,72.13；H,5.10；N,17.71％；Found:C,72.16；H,5.16；N,17.67％。
核磁共振谱(氢谱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.16(s,1H),9.00(d,J＝8.9Hz,2H),8.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.76–7.70(m,2H),7.67–7.60(m,2H),6.83(d,J＝15.4Hz,2H),3.45(s,4H).
电喷雾质谱的正离子峰:m/z＝317.14[L+H]+(L表示9-醛基-10-咪蒽腙)。
因此，可确定上述红色固体产物为9-醛基-10-咪蒽腙，分子式为C19H16N4O，分子量为316g/mol，其化学结构式如下述式(II)所示：
实施例1：9-醛基-10-咪蒽腙-双核铜(II)配合物(以下也简称为铜配合物)的合成
将0.15mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.20mmol Cu(Ac)2·H2O溶于由10.0mL甲醇和8.0mL氯仿组成的极性溶剂中，于50℃(冷凝回流)下反应4小时，反应后溶液冷却，得到棕色悬液，有大量配合物固体生成；过滤，收集滤饼，得棕色粉末状固体产物。该产物经甲醇重结晶后得到棕色方形块状单晶，产率50％。
对上述所得棕色粉末状固体产物分别进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱表征，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3332,2925,1661,1618,1432,1390,1286,1050,753,601。
元素分析：Calcd.C,46.69；H,3.76；N,9.08％；Found:C,46.72；H,3.81；N,9.03％。
电喷雾质谱的阴离子峰:m/z＝317.14[L+H]+；378.05[L-H+Cu]+；694.19[2L-H+Cu]+；1075.24[M+2CH3OH+H2O-H]+(L表示9-醛基-10-咪蒽腙配体；M表示铜配合物)。
选取尺寸合适、表面结构完好的上述所得棕色方形块状单晶通过单晶衍射分析以确定其晶体结构，所得晶体结构数据如下述表1所示，部分键长键角数据如下述表2所示，晶体结构图如图1所示，因此，确定所得棕色方形块状状单晶为目标化合物铜配合物(分子式为C48H46Cl6Cu2N8O10，分子量为1234.71g/mol)，其化学结构式如下：
表1：铜配合物、锌配合物和锰配合物的晶体结构数据表
表2：铜配合物、锌配合物和锰配合物的部分键长键角数据表
实施例2：铜配合物的合成
将0.25mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.25mmol Cu(Ac)2·H2O溶于由5mL乙醇和20mL二氯甲烷组成的极性溶剂中，于60℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到棕色悬液，过滤，收集滤饼，得棕色固体粉末，产率45％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得棕色固体粉末为目标化合物铜配合物。
实施例3：铜配合物的合成
将0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.25mmol Cu(Ac)2·H2O溶于由10.0mL甲醇和10.0mL氯仿组成的极性溶剂中，于60℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到棕色悬液，过滤，收集滤饼，得到棕色固体粉末，产率40％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得棕色固体粉末为目标化合物铜配合物。
实施例4：铜配合物的合成
重复实施例1，不同的是，反应改在25℃条件下进行，反应时间改为10小时。
结果得到棕色固体粉末，产率40％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得棕色固体粉末为目标化合物铜配合物。
实施例5：9-醛基-10-咪蒽腙-双核锌(II)配合物(以下也简称为锌配合物)的合成
将0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.20mmol Zn(Ac)2·2H2O溶于由10.0mL甲醇和8.0mL氯仿组成的极性溶剂中，于60℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到黄色悬液，过滤，收集滤饼，得到黄色粉末状固体。该产物经甲醇重结晶后得到黄色片状单晶，产率50％。
对上述所得黄色粉末状固体产物分别进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱表征，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3431,2987,2344,1650,1627,1400,1289,1064,753,618。
元素分析：Calcd.C,46.55；H,3.74；N,9.05％；Found:C,46.51；H,3.80；N,9.00％。
电喷雾质谱：m/z＝317.14[L+H]+(L表示9-醛基-10-咪蒽腙配体)，因锌配合物在质谱中不稳定，在高温电离源下易解离，故仅有配体峰。
选取尺寸合适、表面结构完好的上述所得黄色片状单晶通过单晶衍射分析以确定其晶体结构，所得晶体结构数据如上述表1所示，部分键长键角数据如上述表2所示，晶体结构图如图2所示，因此，确定所得黄色片状单晶为目标化合物锌配合物(分子式为C48H46Cl6Zn2N8O10，分子量为1238.37g/mol)，其化学结构式如下：
实施例6：锌配合物的合成
将0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.30mmol Zn(Ac)2·2H2O溶于由16.0mL甲醇和8.0mL氯仿组成的极性溶剂中，于55℃(冷凝回流)下反应4小时，反应后溶液冷却，得到黄色悬液，过滤，收集滤饼，得到黄色固体粉末，产率45％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得黄色固体粉末为目标化合物锌配合物。
实施例7：锌配合物的合成
将0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.30mmol Zn(Ac)2·2H2O溶于由10.0mL甲醇和10.0mL二氯甲烷组成的极性溶剂中，置于65℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到黄色悬液，过滤，收集滤饼，得黄色固体粉末，产率35％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得黄色固体粉末为目标化合物锌配合物。
实施例8：锌配合物的合成
重复实施例1，不同的是，极性溶剂改为5.0mL甲醇、5.0mL甲醇和20.0mL二氯甲烷组成，反应改在30℃条件下进行。
结果得到黄色固体粉末，产率30％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得黄色固体粉末为目标化合物锌配合物。
实施例9：9-醛基-10-咪蒽腙-双核锰(II)配合物(以下也简称为锰配合物)的合成
将0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.20mmol Mn(Ac)2溶于由18.0mL甲醇和8.0mL氯仿组成的极性溶剂中，置于55℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到红棕色悬液，过滤，收集滤饼，得到红棕色粉末状固体。该产物经甲醇重结晶后得到红棕色方形块状单晶，产率45％。
对上述所得红棕色粉末状固体产物分别进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3292,2870,2355,1662,1633,1386,1278,1056,758,594。
元素分析：Calcd.C,47.35；H,3.81；N,9.20％；Found:C,47.41；H,3.75；N,9.14％。
电喷雾质谱：m/z＝317.14[L+H]+(L表示9-醛基-10-咪蒽腙配体)，因锰配合物在质谱中不稳定，在高温电离源下易解离，故仅有配体峰。
选取尺寸合适、表面结构完好的上述所得红棕色方形块状单晶通过单晶衍射分析以确定其晶体结构，所得晶体结构数据如上述表1所示，部分键长键角数据如上述表2所示，晶体结构图如图2所示，因此，确定所得红棕色方形块状单晶为目标化合物锰配合物(分子式为C48H46Cl6Mn2N8O10，分子量为1217.51g/mol)，其化学结构式如下：
实施例10：锰配合物的合成
将0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.25mmol Mn(Ac)2溶于由4.0mL甲醇和20.0mL二氯甲烷组成的极性溶剂中，置于55℃(冷凝回流)下反应4小时，反应后溶液冷却，得到红棕色悬液，过滤，收集滤饼，得到红棕色固体粉末，产率40％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得红棕色固体粉末为目标化合物锰配合物。
实施例11：锰配合物的合成
将0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.30mmol Mn(Ac)2溶于由15.0mL甲醇和10.0mL氯仿组成的极性溶剂中，置于65℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到红棕色悬液，过滤，收集滤饼，得到红棕色固体粉末，产率35％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得红棕色固体粉末为目标化合物锰配合物。
实施例12：锰配合物的合成
重复实施例1，不同的是，极性溶剂改为10.0mL乙醇、20.0mL二氯甲烷和10.0mL氯仿组成，反应改在80℃条件下进行。
结果得到红棕色固体粉末，产率20％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得红棕色色固体粉末为目标化合物锰配合物。
实施验1：体外抗肿瘤活性实验
1、细胞株的培养
本实验选用人卵巢癌细胞SK-OV-3、肝癌细胞Hep-G2、胃癌细胞MGC-803、膀胱癌细胞T-24、宫颈癌细胞HeLa-229、人大细胞肺癌细胞NCI-H460以及人正常肝脏细胞HL-7702、人正常胚胎肺成纤维细胞WI-38，所用细胞株均用含有1％青链霉素、10％新生胎牛血清的RPMI-1640或高糖DMEM培养液内放置于37℃、5％CO2培养箱中培养，间断性用倒置显微镜观察细胞生长情况，依据实际情况定期更换培养液，或用0.25％胰蛋白酶进行消化传代。
2.活性初筛
将本发明所述配合物及其配体分别配制成20μmol/L，助溶剂DMSO终浓度≤1％，测试在该浓度下化合物对肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.细胞生长抑制实验
(1)将化合物用DMSO助溶后(DMSO终浓度≤1％)，使用相应培养基稀释至终浓度为20μmol/L的工作液并置于4℃下保存。
(2)随后将处于对数生长期的不同肿瘤细胞株分别均匀地接种于96孔板(孔板边缘孔位用无菌的PBS填充)，待各肿瘤细胞贴壁后，加入受试化合物工作液，每个化合物平行设5个复孔，同时设置相应对照组(培养液中只有肿瘤细胞和等量DMSO，无化合物)，同等条件下继续培养48小时。
(3)待培养结束前4-6小时，每孔加入10μL MTT(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4～6小时.
(4)终止培养后，小心吸去孔内残余培养液，每孔加入100μLDMSO并用平板震荡器振荡10min以充分溶解甲瓒结晶，随后将空白对照组调零，用酶标仪在570nm/630nm双波长下测定各孔的吸光度
值，测得抑制率。
(5)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
根据初筛抑制率结果，进一步设定不同浓度梯度，测定出不同浓度下的抑制率，进而计算出化合物的半数抑制浓度(IC50值)，结果如下表3所示:
表3：配体及铜、锌、锰配合物对不同细胞株IC50(μM)
注：醋酸盐包括醋酸铜、醋酸锌、醋酸锰。
从抗肿瘤活性测试结果来看，本发明所述的9-醛基-10-咪蒽腙配体除对HeLa-229细胞株(IC50>20μM)抑制活性较弱之外，对其他肿瘤细胞株均有一定程度的增殖抑制活性。而其双核的铜配合物、锌配合物、锰配合物的细胞毒性则显著增强。其中，铜配合物的细胞毒性并未表现出较大的优势，较配体有所提高；而锌配合物的细胞毒性则显著提高，其对多种受测的肿瘤细胞的IC50值均在10μM以下，对MGC-803细胞低至3.0μM。值得注意的是，本发明合成的锰配合物显示出最强的细胞毒性，其IC50值总体在1～3μM之间(SK-OV-3除外)，如对人胃癌细胞MGC-803、人膀胱癌细胞T-24和人宫颈癌细胞HeLa-229的IC50值分别为1.64±0.66μM、2.05±0.20μM和2.09±0.08μM，活性与配体相比提高了6～20倍，属于具有较高细胞毒性的新型化合物；这与已有报道的锰配合物的较低抗肿瘤活性大不相同，这可能与其双核锰结构有关，也可能与本发明的9-醛基-10-咪蒽腙配体与锰(II)之间潜在的正协同效应有关。
此外，这三种双核金属配合物与临床抗癌药物-顺铂相比，其细胞毒性也优势明显(除对顺铂较为敏感的SK-OV-3细胞之外)；尤其是锰配合物，其对各肿瘤细胞株的增殖抑制活性超过顺铂的5～10倍。
综上所述，本发明所述的铜配合物、锌配合物、锰配合物表现出优良的体外抗肿瘤活性，对各种受测的典型人肿瘤细胞株的活性突出，且同一配位方式下的铜配合物、锌配合物、锰配合物的活性高低差异显著，表明该配体对配位金属离子具有选择性，进而发挥其最佳抗肿瘤活性。总体而言，三种配合物均表现出良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (7)
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，M表示Cu(II)、Zn(II)或Mn(II)。
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取9-醛基-10-咪蒽腙和铜、锌或锰的醋酸盐在极性溶剂中反应，得到相应的目标化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在加热或不加热的条件下进行。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：反应在50～80℃下进行。
6.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
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