CN110950895B - 以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110950895B CN110950895B CN201911029654.6A CN201911029654A CN110950895B CN 110950895 B CN110950895 B CN 110950895B CN 201911029654 A CN201911029654 A CN 201911029654A CN 110950895 B CN110950895 B CN 110950895B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- aldehyde
- ligand
- benzothiazole
- complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 title abstract description 30
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 27
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 5
- SBRUFOSORMQHES-UHFFFAOYSA-N anthracene-9,10-dialdehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C=CC=C3)C3=C(C=O)C2=C1 SBRUFOSORMQHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- JYSUYJCLUODSLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=C2SC(NN)=NC2=C1 JYSUYJCLUODSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- -1 anthracene hydrazone compound Chemical class 0.000 description 2
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical group C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种以9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用。该所述铜配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙和氯化铜在极性溶剂中反应，即得。申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体(配体无活性)相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。其中，所述的以9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物和9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙的结构分别如下述式(I)和式(II)所示：
Description
技术领域
本发明涉及以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
在常用的抗癌化疗药物中，以柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)为代表的蒽环类药物占有重要地位，其成功应用已达数十年之久，疗效显著。传统蒽环类抗癌药物具有特征的蒽醌结构，而蒽醌结构在生物体内能产生活性氧自由基，进而导致心脏细胞或其它细胞损伤，这被认为是其具有心脏毒性的原因。因此，进一步在蒽环结构基础上开发新的蒽环衍生物类抗肿瘤化合物是十分必要的。其中，有效降低其心脏毒性和其它方面的毒副作用，具有重要意义。新型蒽环类衍生物药物-比生群(Bisantrene)首次采用蒽腙结构，有效避免了蒽醌结构带来的心脏毒性，具有重要的里程碑意义。但比生群的临床应用也受到了限制，主要由于其它毒副作用，如肝毒性等。因此，继续在蒽腙结构基础上开展结构探索，获得具有更低毒性、更高活性的新型蒽腙化合物，仍然十分必要。
另一方面，顺铂为代表的铂类金属抗癌药物的成功应用也已数十年，充分显示了金属基抗癌药物的巨大潜力。但铂类药物的毒副作用同样显著。因此，是否可以在其它金属离子中发现新的铂替代物及新的配位结构，获得活性显著、毒性更低的金属基抗肿瘤化合物，同样具有重要意义。目前还未见有以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用。
本发明所述的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
本发明所述铜配合物为双核结构，两个金属中心以氯离子桥联，每个铜(II)的配位环境相同，均呈五配位四方锥构型，其中配体通过蒽腙C＝N双键N原子和噻唑N原子与铜(II)双齿螯合配位，两个桥联Cl原子与两个N原子构成四方锥的底部，另一个Cl原子占据锥顶位置。两个配体分子在整个配合物中呈现中心对称的反式配位模式，整个配合物呈电中性。
本发明还提供上述化合物的合成方法，具体为：取下述式(II)所示化合物和氯化铜在极性溶剂中反应，得到目标化合物；
本发明所述合成方法中，所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种以上的组合，更优选为甲醇或乙醇与选自氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种的组合，此时，醇类溶剂(甲醇或乙醇)与氯仿和/或二氯甲烷和/或丙酮的体积比优选为1：6～6：1。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为10～40mL。
本发明所述合成方法中，反应可以在加热或不加热的条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。反应优选是在加热条件下进行，这样可以进一步提高产率；进一步优选反应在50～80℃条件下进行。
本发明所述合成方法中，式(II)所示化合物和氯化铜的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，氯化铜的用量可相对过量一些。其中所述的氯化铜可以是无水氯化铜或者是二水合氯化铜。所述的式(II)所示化合物为9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙，可参考公开号为CN103086975A的发明专利中公开的9-醛基-10-咪蒽腙的方法进行制备，优选按下述方法进行制备：
1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基苯并噻唑在有机溶剂中进行醛胺缩合反应，所得反应液过滤，收集滤饼，得到混合产物；
2)所得混合产物上硅胶柱层析，薄层层析跟踪检测，收集含有目的成分的洗脱液，浓缩、干燥，即得。
上述式(II)所示化合物制备方法的步骤1)中，9,10-蒽二甲醛和2-肼基苯并噻唑的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中通常选取两者摩尔比为1：1～3。所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇，有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。醛胺缩合反应优选是在加热条件下进行，更优选是在50～100℃条件下回流反应，反应是否完全采用薄层层析跟踪监测。在上述限定条件下反应至完全大约需要5～12h。
上述式(II)所示化合物制备方法的步骤2)中，在混合产物上硅胶柱层析时，采用石油醚与选自二氯甲烷和氯仿中的一种组成的混合溶剂进行洗脱。在混合溶剂的组成中，石油醚与二氯甲烷或氯仿的体积比优选为4：1～1：8，更优选为1：1～7。
本发明还包括上述以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物或其药学上可接受的盐。
与现技术相比，本发明提供了一种结构新颖的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体(配体无活性)相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外光谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；
图4为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱谱图；
图5为本发明实施例4制得的最终产物的红外光谱谱图；
图6为本发明实施例4制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
图7为本发明实施例4制得的最终产物的晶体结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：式(II)所示化合物(即9-醛基-10-苯并噻蒽腙，以下也简称为配体)的制备
1)取5.0mmol的9,10-蒽二甲醛和6.5mmol的2-肼基苯并噻蒽腙溶于100mL的乙醇中，78℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约6h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率85％；
2)将所得混合产物上硅胶柱层析，用由石油醚和二氯甲烷组成的混合洗脱剂(石油醚和二氯甲烷的体积比为1：3)洗脱，同时用薄层层析跟踪监测，收集含有目的产物的洗脱液，对其浓缩、干燥，得到红褐色固体产物，产率65％。
对本实施例所得红褐色固体产物分别进行红外光谱、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，其谱图分别如图1、2、3和4所示，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱(KBr,cm-1)：3430(νN-H),1612.0(νC＝N)；
核磁共振谱(氢谱)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H,NH),11.48(s,1H,CHO),9.33(s,1H,CH＝N),8.97(d,J＝8.8Hz,2H,H-3,11),8.73(d,J＝3.4Hz,1H,H-26),8.72(d,J＝2.9Hz,2H,H-6,14),7.80–7.76(m,4H,H-2,12/H-1,13),7.71(d,J＝3.2Hz,1H,H-23),7.34(m,1H,H-24),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,H-25).
核磁共振谱(碳谱)：13C NMR(151MHz,DMSO-d 6)δ195.51,131.01,129.65,129.27,129.05,127.34,127.31,127.12,126.61,126.57,126.28,125.94,124.54,122.46,122.33,122.19.
电喷雾质谱的阴离子峰：m/z＝380.0867[L-H]-(L表示9-醛基-10-苯并噻蒽腙配体)。
因此，可确定上述所得红褐色固体产物为式(II)所示化合物即9-醛基-10-苯并噻蒽腙，分子式为C23H15N3OS，分子量为381.45g/mol，其化学结构式如下述式(II)所示：
实施例2：式(II)所示化合物的制备
重复实施例1，不同的是：步骤2)中，采用由石油醚和二氯甲烷按1：7的体积比组成的混合洗脱剂洗脱。
结果得到红褐色固体产物，产率53％。
对本实施例所得红褐色固体产物分别进行红外光谱、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，确定为式(II)所示化合物。
实施例3：式(II)所示化合物的制备
重复实施例1，不同的是：
步骤1)中，用甲醇替换乙醇，反应改在50℃条件下进行；
步骤2)中，采用由石油醚和二氯甲烷按1：1的体积比组成的混合洗脱剂洗脱。
结果得到红褐色固体产物，产率36％。
对本实施例所得红褐色固体产物分别进行红外光谱、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，确定为式(II)所示化合物。
实施例4：式(I)所示化合物(即以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物，以下也简称为铜配合物)的合成
取0.15mmol的9-醛基-10-苯并噻蒽腙和0.20mmol CuCl2·2H2O溶于由5.0mL氯仿和15.0mL丙酮组成的极性溶剂中，于50℃(冷凝回流)下反应8小时，反应后溶液冷却，得到棕色悬液，过滤，收集滤饼，干燥，得到棕色粉末状固体产物。所得产物经甲醇重结晶，得到棕色正六边形晶体，产率75％。
对上述所得棕色粉末状固体产物分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，所得谱图分别如图5和图6所示，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3435(νN-H),1618(νC＝N)；
电喷雾质谱的阳离子峰(+m/z)：557.00[Cu+L+2Cl+CH3CN+H]+；331.94[Cu+Cl+3DMSO]+(L表示配体)。
因此，可确定上述所得棕色粉末状固体产物为目标化合物以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物，其化学结构式如下述式(I)所示：
选取尺寸合适、表面结构完好的上述所得棕色正六边形晶体通过单晶衍射分析以确定其晶体结构，所得晶体结构数据如下述表1所示，部分键长键角数据如下述表2所示，晶体结构图如图7所示，因此，确定所得棕色正六边形晶体为目标化合物以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物。
表1：铜配合物的晶体结构数据表
表2：铜配合物的部分键长键角数据表
实施例5：式(I)所示化合物的合成
取0.1mmol的9-醛基-10-苯并噻蒽腙和0.1mmol CuCl2·2H2O溶于由5mL乙醇和20mL二氯甲烷组成的极性溶剂中，置于60℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到棕色悬液，过滤，收集滤饼，干燥，得到棕色固体粉末，产率65％。
对上述所得棕色固体粉末分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标产物铜配合物。
实施例6：式(I)所示化合物的合成
取0.10mmol的9-醛基-10-苯并噻蒽腙和0.3mmol CuCl2·2H2O溶于10.0mL甲醇和10.0mL丙酮，置于60℃(冷凝回流)下反应6小时，反应后溶液冷却，得到棕色悬液，过滤，收集滤饼，干燥，得到棕色固体粉末，产率35％。
对上述所得棕色固体粉末分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标产物铜配合物。
实施例7：式(I)所示化合物的合成
重复实施例4，不同的是，反应在常温下进行。
结果得到棕色固体粉末，产率46％。
对上述所得棕色固体粉末分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标产物铜配合物。
实施例7：式(I)所示化合物的合成
重复实施例4，不同的是，将极性溶剂改为单一的乙醇，用无水氯化铜替换CuCl2·2H2O。
结果得到棕色固体粉末，产率28％。
对上述所得棕色固体粉末分别进行红外光谱和电喷雾质谱分析进行结构测定，确定为目标产物铜配合物。
实施验：体外抗肿瘤活性实验
1、细胞株的培养
本实验选用人肺癌细胞NCI-H460、肝癌细胞Hep-G2、胃癌细胞MGC-803、肝癌细胞BEL-7402、卵巢癌细胞SK-OV-3、宫颈癌细胞HeLa-229以及人正常肝脏细胞HL-7702、人正常胎肺细胞WI-38，所用细胞株均用含有1％青链霉素、10％新生胎牛血清的RPMI-1640或高糖DMEM培养液内放置于37℃、5％CO2培养箱中培养，间断性用倒置显微镜观察细胞生长情况，依据实际情况定期更换培养液，或用0.25％胰蛋白酶进行消化传代。
2.活性初筛
本发明使用的化合物(配体(按上述实施例1所述方法制得)、铜配合物(按上述实施例4所述方法制得))的纯度≥95％。将化合物配制成20μmol/L，助溶剂DMSO终浓度≤1％，测试在该浓度下化合物对肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.细胞生长抑制实验
(1)将化合物用DMSO助溶后(DMSO终浓度≤1％)，使用相应培养基稀释至终浓度为20μmol/L的工作液并置于4℃下保存。
(2)随后将处于对数生长期的不同肿瘤细胞株分别均匀地接种于96孔板(孔板边缘孔位用无菌的PBS填充)，待各肿瘤细胞贴壁后，加入受试化合物工作液，每个化合物平行设5个复孔，同时设置相应对照组(培养液中只有肿瘤细胞和等量DMSO，无化合物)，同等条件下继续培养48小时。
(3)待培养结束前4～6小时，每孔加入10μL MTT(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4～6小时.
(4)终止培养后，小心吸去孔内残余培养液，每孔加入100μLDMSO并用平板震荡器振荡10min以充分溶解甲瓒结晶，随后将空白对照组调零，用酶标仪在570nm/630nm双波长下测定各孔的吸光度
值，测得抑制率。
(5)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算结果如下表3所示。
表3：配体及铜配合物对不同细胞株的IC50值(μM)
从抗肿瘤活性测试结果来看，腙配体在体外对各种细胞的增殖抑制活性较弱，对所测的各种细胞株的IC50值均大于20μM；单纯金属盐(CuCl2·2H2O)也不具有对细胞的增殖抑制活性，但两者配位结合后所得的铜配合物对实验中所测试的各种典型的人肿瘤细胞株均表现出十分显著的增殖抑制活性，所有结果均高于顺铂；尤其是对HeLa-229、Hep-G2显示出较高的增殖抑制活性，IC50值分别为5.65±0.02μM、5.48±0.31μM，活性与顺铂相比提高2～3倍以上。而另一方面，该配合物对人正常肝脏细胞HL-7702的细胞毒性也在可接受的范围之内，明显低于顺铂；且显著低于其对各种肿瘤细胞的增殖抑制作用，表现出良好的细胞毒性选择性。
综上所述，本发明所述的以9-醛基-10-苯并噻蒽腙为配体的双核铜配合物经体外细胞毒性测试证明，其对特定肿瘤细胞株具有显著的增殖抑制活性，对正常肝细胞毒性相对较低，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (10)
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取下述式(II)所示化合物和氯化铜在极性溶剂中反应，得到目标化合物；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在加热或不加热的条件下进行。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：反应在50～80℃下进行。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)所示化合物按下述方法进行制备：
1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基苯并噻唑在有机溶剂中进行醛胺缩合反应，所得反应液过滤，收集滤饼，得到混合产物；
2)所得混合产物上硅胶柱层析，薄层层析跟踪检测，收集含有目的成分的洗脱液，浓缩、干燥，即得。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，在混合产物上硅胶柱层析时，用石油醚与选自二氯甲烷和氯仿中的一种组成的混合溶剂进行洗脱。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911029654.6A CN110950895B (zh) | 2019-10-28 | 2019-10-28 | 以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911029654.6A CN110950895B (zh) | 2019-10-28 | 2019-10-28 | 以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110950895A CN110950895A (zh) | 2020-04-03 |
| CN110950895B true CN110950895B (zh) | 2021-05-14 |
Family
ID=69975731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911029654.6A Active CN110950895B (zh) | 2019-10-28 | 2019-10-28 | 以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110950895B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102268046A (zh) * | 2011-08-03 | 2011-12-07 | 广西师范大学 | 基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物及其合成方法和应用 |
| CN106543208A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-03-29 | 广西师范大学 | 以1‑吡啶‑β‑咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用 |
| CN106554362A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-04-05 | 广西师范大学 | 一种以1‑吡啶‑β‑咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用 |
-
2019
- 2019-10-28 CN CN201911029654.6A patent/CN110950895B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102268046A (zh) * | 2011-08-03 | 2011-12-07 | 广西师范大学 | 基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物及其合成方法和应用 |
| CN106543208A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-03-29 | 广西师范大学 | 以1‑吡啶‑β‑咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用 |
| CN106554362A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-04-05 | 广西师范大学 | 一种以1‑吡啶‑β‑咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis andin vitro biological evaluation of new heterocycles based on the indole moiety;Nadia G. Kandile等;《J Enzyme Inhib Med Chem》;20140331;第30卷(第1期);第140-151页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110950895A (zh) | 2020-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10160759B2 (en) | Hydroxyethyl sulfonate of cyclin-dependent protein kinase inhibitor, crystalline form thereof and preparation method therefor | |
| CN101074233B (zh) | 4'-去甲表鬼臼毒素衍生物及制备方法和用途 | |
| CN110950914B (zh) | 一种铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN116143842A (zh) | 氧化异阿朴菲生物碱与n-杂环卡宾的环金属铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN114149470B (zh) | 一种亚硝酰钌(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN112321667B (zh) | 熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物及其制备方法和应用 | |
| CN110950895B (zh) | 以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用 | |
| CN116253763A (zh) | 氧化异阿朴菲生物碱的n-杂环卡宾类金属有机钯配合物及其合成方法和应用 | |
| CN110950913B (zh) | 以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的离子型金属配合物及其合成方法和应用 | |
| CN113735781B (zh) | 一种铜配合物及其制备方法和应用 | |
| CN110950896B (zh) | 以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| Zhang et al. | Novel Cu (II)-quinoline carboxamide complexes: Structural characterization, cytotoxicity and reactivity towards 5′-GMP | |
| CN114940682A (zh) | 芦比替定的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN108148080B (zh) | 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用 | |
| Shinde et al. | Keto-enol tautomerism of hydroxynaphthoquinoneoxime ligands: Copper complexes and topoisomerase inhibition activity | |
| CN110903307B (zh) | 以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用 | |
| EP3105243B1 (en) | 2',3'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof | |
| EP2431376B1 (en) | Novel stable crystal of 1-(2'-cyano-2'-deoxy-beta -d-arabinofuranosyl)cytosine monohydrochloride | |
| CN110938035B (zh) | 9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用 | |
| CN111499652B (zh) | 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116217626B (zh) | 氧化异阿朴菲生物碱的n-杂环卡宾环金属铑配合物及其合成方法和应用 | |
| CN108822038B (zh) | 一种高活性的离子型比生群衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN116023417A (zh) | 氧化异阿朴菲生物碱的n-杂环卡宾型环金属钌配合物及其合成方法和应用 | |
| CN115340577A (zh) | 一种铂(ii)配合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN116554235A (zh) | 一种二茂铁-异恶唑杂化化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |