CN101074233B - 4'-去甲表鬼臼毒素衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类4’-去甲表鬼臼毒素衍生物IIIa-n，是以依托泊苷为原料，将其与碘化钠反应发生4位碘代，得到中间体II，搅拌后加入碳酸钡，调节反应体系至pH7-8，然后加入另一个原料氨基化合物，继续室温反应8-10小时，得到目标化合物IIIa-n。本发明方法避免了4位表异构化和4’位去甲基化，操作简便，产率高。本发明提供的化合物IIIa-n对多种肿瘤细胞株有较强的体外抑制作用，其中绝大多数的细胞毒活性大于母体化合物依托泊苷，尤其是针对依托泊苷的耐药细胞株KB-R，细胞毒活性较依托泊苷有显著性提高，并降低毒副作用。结构通式为：
Description
技术领域
本发明属有机化合物的合成方法，涉及一种4’-去甲表鬼臼毒素衍生物及制备方法，主要涉及4β-取代氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物及制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
依托泊苷是天然产物鬼臼毒素的半合成衍生物，作为一类高抗肿瘤活性的糖苷化合物，广泛用于睾丸癌，淋巴癌，白血病，非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病等癌症的临床治疗。
依托泊苷作为Topo II抑制剂发挥抗肿瘤作用。由于Topo II是细胞周期依赖性酶，又是P170糖蛋白的良好底物，所以与Topo I相比，肿瘤细胞对Topo II更易产生耐药性；此外，癌细胞是从正常细胞转化而来，两类细胞的差异并不显著，依托泊苷在杀死癌细胞的同时，对体内的正常细胞，特别是分裂较快的骨髓和肠黏膜细胞等有损害作用，产生骨髓抑制、中性粒细胞减少、恶心、肺透明膜病及改变正常的呼吸功能等毒副作用，从而抑制了用药量，阻碍了药物疗效的发挥。所以对依托泊苷进行结构改造，克服耐药性，降低毒副作用成为该类化合物抗肿瘤化学治疗得以继续的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种4’-去甲表鬼臼毒素衍生物，化学名为4β-取代氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物，具有如下的结构通式：
其中R取代基为氨基化合物，a-h为氨基杂环取代基，i-n为链状取代基：
R＝a时，目标化合物IIIa为：4β-[N-(4H-1，2，4-三唑-4基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝b时，目标化合物IIIb为：4β-[N-(6-氨基吡啶-2基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝c时，目标化合物IIIc为：4β-[N-(2-氯吡啶-3-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝d时，目标化合物IIId为：4β-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝e时，目标化合物IIIe为：4β-[N-(1H-吲哚-6-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝f时，目标化合物IIIf为：4β-[N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝g时，目标化合物IIIg为：4β-[N-(9H-嘌呤-6-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝h时，目标化合物IIIh为：4β-[N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝i时，目标化合物IIIi为：4β-(4-二乙胺基甲基-苯胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝j时，目标化合物IIIj为：4β-(3-二乙胺基甲基-苯胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝k时，目标化合物IIIk为：4β-[4-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝l时，目标化合物IIIl为：4β-[3-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝m时，目标化合物IIIm为：4β-[4-(1-哌啶基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；R＝n时，目标化合物IIIn为：4β-[3-(1-哌啶基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素。
本发明的另一个目的是提供4’-去甲表鬼臼毒素衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：将依托泊苷(化合物I)与碘化钠(NaI)反应发生4位碘代，得到中间体4β-碘代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物II)，此步反应所用的溶剂为二氯甲烷，催化剂为三甲基氯硅烷(TMSCl)，反应在室温条件下进行。搅拌约1小时后，加入碳酸钡(BaCO3)，并以三乙胺(Et3N)调节反应体系至pH7-8，然后加入R＝a-n的另一个原料氨基化合物(RNH2)，继续室温反应8-10小时，得到化合物IIIa-n。所得的产物经制备层析可得纯产物。
本发明的合成路线：
本发明的又一个目的是提供4’-去甲表鬼臼毒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞株，包括K562、KB、KB-R、A549、U251等均有抑制增殖作用，绝大部分产物显示出较依托泊苷更强的细胞毒活性，尤其是对依托泊苷的耐药肿瘤细胞株KB-R，除化合物IIIc外，其他产物的细胞毒活性较依托泊苷有显著性提高，约提高10-1000倍。
总的来看，链状取代基产物(IIIi-n)较氨基杂环取代基产物(IIIa-h)有更高的细胞毒活性，证实该类基团(i-n)的长度合适，有利于抗肿瘤活性的提高。在氨基杂环取代基产物(IIIa-h)中，双杂环产物(IIIe-h)的细胞毒活性较单杂环产物(IIIa-d)更强，说明4位大体积取代基有利于抗肿瘤活性的提高。在链状取代基产物(IIIi-n)中，取代基是以杂环通过一个碳原子与苯胺进行取代，对位取代(IIIi，IIIk，IIIm)较间位取代(IIIj，IIIl，IIIn)有更强的细胞毒活性；取代基中的杂环对细胞毒活性的影响为：哌啶杂环(IIIm，IIIn)＞吡咯烷杂环(IIIk，IIIl)＞二乙胺(IIIi，IIIj)。
本发明的特点是以依托泊苷为原料，在依托泊苷的4位上进行氨基化合物的取代，合成抗耐药性的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物(IIIa-n)，与鬼臼毒素为原料的方法相比较，避免了4位表异构化和4’位去甲基化。该类化合物经初步的药理活性筛选试验表明绝大多数化合物对肿瘤细胞有体外抑制作用，尤其是针对依托泊苷的耐药株KB-R，细胞毒活性与母体化合物依托泊苷相比有显著提高，说明这类杂环的引入能克服依托泊苷的耐药性缺陷是成功的，可降低毒副作用。本方法操作简便，产率较高。
具体实施方式
本发明结合实施例和附图作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：4β-[N-(4H-1，2，4-三唑-4基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIa)的制备
将依托泊苷88mg(0.15mmol)与碘化钠90mg(0.6mmol)溶于1.5mL无水乙腈中，室温搅拌；另将干燥的三甲基氯硅烷76μL溶于1.5mL无水乙腈中，将此溶液缓慢滴加到反应液中，室温搅拌1小时，得到中间体4β-碘代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物II)，反应液中加无水碳酸钡90mg(0.45mmol)，搅拌10分钟，加入无水三乙胺数滴至反应液呈碱性，加入3-氨基-4H-1，2，4-三唑(0.18mmol)，室温搅拌8-10小时，抽滤，滤液减压浓缩，残留物少量二氯甲烷溶解，制备层析纯化，得到黄色固体IIIa 54mg，收率：78％。熔点：123-127℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H，triazole-H)8.04(brs，2H，4’-OH，4-NH)，6.86(s，1H，H-5)，6.60(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2’，H-6’)，5.98(m，2H，OCH2O)，5.67(brs，1H，NH)，5.39(brs，1H，H-4)，4.48(m，1H，H-1)，4.32(m，1H，H-11a)，4.00(m，1H，H-11b)，3.64(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.34(m，1H，H-2)，3.05(m，1H，H-3).
实施例2：4β-[N-(6-氨基吡啶-2基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIb)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2，6-二氨基吡啶代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIb 62mg，收率：84％。熔点：131-135℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(brs，1H，4’-OH)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H，pyridine-H)，6.83(s，1H，H-5)，6.52(s，1H，H-8)，6.45(d，J＝8Hz，1H，4-NH)，6.26(s，2H，H-2’，H-6’)，5.97(d，J＝11.6Hz，2H，OCH2O)，5.69(dd，J＝17.6，8.0Hz，2H，pyridine-H)，5.45(brs，2H，NH2)，5.37(m，1H，H-4)，4.50(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.34(t，J＝7.8Hz，1H，H-11a)，3.74(m，1H，H-11b)，3.64(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.26(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H，H-2)，2.91(m，1H，H-3).
实施例3：4β-[N-(2-氯吡啶-3-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIc)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-氯-3-氨基吡啶代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIc 61mg，收率：80％。熔点：129-134℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84(brs，1H，4’-OH)，7.27(s，1H，pyridine-H)，7.17(m，1H，pyridine-H)，6.84(m，1H，pyridine-H)，6.74(s，1H，H-5)，6.59(s，1H，H-8)，6.34(s，2H，H-2’，H-6’)，5.99(m，2H，OCH2O)，4.69(m，2H，H-4，4-NH)，4.57(m，1H，H-1)，4.36(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，3.87(m，1H，H-11b)，3.80(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.15(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H，H-2)，3.07(m，1H，H-3).
实施例4：4β-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIId)的制备
操作过程与实施例1同，只是用3-氨基-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIId 43.5mg，收率：46％。熔点：135-138℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H，4’-OH)，7.40(m，8H，Ph-H)，7.01(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，6.96(s，1H，H-5)6.61(s，1H，H-8)，6.30(m，3H，H-2’，H-6’，4-NH)，6.02(s，2H，OCH2O)，4.64(d，J＝5.2Hz，1H，H-4)，4.50(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，4.26(m，1H，H-1)4.12(m，1H，H-11b)，3.66(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.48(m，2H，H-2，H-3).
实施例5：4β-[N-(1H-吲哚-6-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIe)的制备
操作过程与实施例1同，只是用6-氨基-1H-吲哚代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIe 36mg，收率：46％。熔点：136-139℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.40(brs，1H，NH)，7.77(s，1H，indole-H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H，indole-H)，6.80(s，1H，H-5)，6.63(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H，H-8)，6.57(m，2H，indole-H)，6.30(m，3H，indole-H，H-2’，H-6’)，5.98(d，J＝8.0Hz，2H，OCH2O)，4.93(m，1H，H-4)，4.55(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.35(m，1H，H-11a)，3.75(t，J＝9.2Hz，1H，H-11b)，3.64(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.37(m，1H，H-2)，3.06(m，1H，H-3).
实施例6：4β-[N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIf)的制备
操作过程与实施例1同，只是用8-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIf 35mg，收率：45％。熔点：132-137℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H，4’-OH)，7.85(m，2H，heterocyclic-H)，7.40(s，1H，4-NH)，6.79(s，1H，H-5)，6.72(t，J＝7.2Hz，1H，heterocyclic-H)，6.56(s，1H，H-8)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H，heterocyclic-H)，6.28(s，2H，H-2’，H-6’)，5.97(m，3H，OCH2O，heterocyclic-H)，5.09(m，1H，H-4)，4.51(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.43(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，3.74(m，1H，H-11b)，3.65(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.57(dd，J＝14.8，5.2Hz，1H，H-2)，3.06(m，1H，H-3).
实施例7：4β-[N-(9H-嘌呤-6-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIg)的制备
操作过程与实施例1同，只是用6-氨基-9H-嘌呤代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIg 45mg，收率：58％。熔点：134-138℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15(brs，1H，adenine-NH)，8.54(brs，1H，4’-OH)，7.93(s，1H，adenine-H)，7.52(s，1H，adenine-H)，6.96(s，1H，H-5)，6.86(s，1H，H-8)，6.20(s，2H，H-2’，H-6’)，5.95(s，1H，OCH2O)，5.87(s，1H，OCH2O)，5.42(brs，2H，H-4，4-NH)，5.00(m，H-11a)，4.41(m，2H，H-1，H-11b)，3.78(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.06(m，1H，H-2)，2.98(m，1H，H-3).
实施例8：4β-[N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIh)的制备
操作过程与实施例1同，只是用3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIh 63mg，收率：82％。熔点：135-138℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，0.65H，4’-OH)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H，heterocyclic-H)，7.89，(d，J＝4.0Hz，1H，heterocyclic-H)，7.04(m，1H，heterocyclic-H)，6.86(s，1H，H-5)6.57(s，1H，H-8)，6.36(s，2H，H-2’，H-6’)，5.97(d，J＝6.4Hz，2H，OCH2O)，5.25(brs，1H，H-4)，4.63(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.47(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，4.31(m，1H，4-NH)，3.96(t，J＝8.0Hz，1H，H-11b)，3.80(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.19(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H，H-2)，3.06(m，1H，H-3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.88，170.39，152.70，149.01，148.32，147.19，146.51，134.71，131.88，131.66，130.38，129.82，113.97，109.53，109.26，108.50，101.18，94.15，72.41，69.85，67.69，56.02，50.35，43.00，41.22，37.84.
实施例9：4β-(4-二乙胺基甲基-苯胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIi)的制备
操作过程与实施例1同，只是用4-二乙胺基甲基苯胺代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIi 71.4mg，收率：85％。熔点：101-103℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.0Hz，2H，Ph-H)，6.78(s，1H，H-5)，6.52(m，3H，Ph-H，H-8)，6.33(s，2H，H-2’，H-6’)，5.96(d，J＝6.8Hz，2H，OCH2O)，4.67(m，1H，H-4)，4.58(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.38(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，3.99(t，J＝8.0Hz，1H，H-11b)，3.88(m，1H，4-NH)，3.76(m，6H，3’，5’-OCH3)，3.56(s，2H，N-CH2-Ph)，3.15(m，1H，H-2)，3.00(m，1H，H-3)，2.61(m，4H，CH2CH3)，1.10(t，J＝6.8Hz，6H，CH2CH3).
实施例10：4β-(3-二乙胺基甲基-苯胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIj)的制备
操作过程与实施例1同，只是用3-二乙胺基甲基苯胺代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIj 70mg，收率：84％。熔点：99-102℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，1H，Ph-H)，6.76(m，2H，H-5，Ph-H)，6.61(m，1H，Ph-H)，6.53(s，1H，H-8)，6.47(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，Ph-H)，6.33(s，2H，H-2’，H-6’)，5.96(d，J＝7.6Hz，2H，OCH2O)，4.65(m，1H，H-4)，4.59(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.37(m，1H，H-11a)，3.96(m，2H，H-11b，4-NH)，3.79(m，6H，3’，5’-OCH3)，3.50(m，2H，N-CH2-Ph)，3.22(m，1H，H-2)，3.01(m，1H，H-3)，2.64(m，4H，CH2CH3)，1.36(m，6H，CH2CH3)
实施例11：4β-[4-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIk)的制备
操作过程与实施例1同，只是用4-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIk 53mg，收率：63％。熔点：95-99℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(brs，1H，4’-OH)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H，Ph-H)，6.75(s，1H，H-5)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H，Ph-H)，6.53(s，1H，H-8)，6.25(s，2H，H-2’，H-6’)，5.97(d，J＝10.8Hz，2H，OCH2O)，4.89(m，1H，H-4)，4.51(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.34(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，3.98(m，2H，H-11b，4-NH)，3.65(m，8H，3’，5’-OCH3，N-CH2-Ph)，3.13(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H，H-2)，3.00(m，1H，H-3)，2.16(m，2H，pyrrolidine-H)，2.03(m，2H，pyrrolidine-H)，1.25(s，4H，pyrrolidine-H).
实施例12：4β-[3-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIl)的制备
操作过程与实施例1同，只是用3-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIl 53mg，收率：63％。熔点：97-102℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(m，2H，Ph-H)，6.78(s，1H，H-5)，6.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，Ph-H)，6.50(s，1H，H-8)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，6.33(s，2H，H-2’，H-6’)，5.95(d，J＝8.4Hz，2H，OCH2O)，4.74(m，1H，H-4)，4.57(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.37(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，3.95(m，2H，H-11b，4-NH)，3.78(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.58(s，2H，N-CH2-Ph)，3.13(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H，H-2)，3.00(m，1H，H-3)，2.17(m，4H，pyrrolidine-H)，1.25(s，4H，pyrrolidine-H)
实施例13：4β-[4-(1-哌啶基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIm)的制备
操作过程与实施例1同，只是用4-(1-哌啶基甲基)-苯胺代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIm 66mg，收率：77％。熔点：94-99℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.8Hz，2H，Ph-H)，6.78(s，1H，H-5)，6.51(m，3H，Ph-H，H-8)，6.33(s，2H，H-2’，H-6’)，5.96(d，J＝7.2Hz，2H，OCH2O)，4.74(m，1H，H-4)，4.58(d，J＝5.6Hz，1H，H-1)，4.37(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，3.96(m，2H，H-11b，4-NH)，3.78(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.54(m，2H，N-CH2-Ph)，3.15(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H，H-2)，3.01(m，1H，H-3)，1.47(m，6H，piperidine-H)，1.25(td，J＝7.2，1.2Hz，2H，piperidine-H)，0.92(td，J＝7.2，3.2Hz，2H，piperidine-H).
实施例14：4β-[3-(1-哌啶基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(化合物IIIn)的制备
操作过程与实施例1同，只是用3-(1-哌啶基甲基)-苯胺代替3-氨基-4H-1，2，4-三唑。得到黄色固体IIIn 64mg，收率：75％。熔点：95-100℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，6.80(s，1H，H-5)，6.70(m，2H，Ph-H)，6.52(s，1H，H-8)，6.46(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，Ph-H)，6.34(s，2H，H-2’，H-6’)，5.95(d，J＝7.6Hz，2H，OCH2O)，4.74(t，J＝4.8Hz，1H，H-4)，4.58(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.41(t，J＝8.0Hz，1H，H-11a)，3.97(m，2H，H-11b，4-NH)，3.79(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.49(m，2H，N-CH2-Ph)，3.15(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H，H-2)，3.24(m，1H，H-3)，1.47(m，8H，piperidine-H)，1.26(t，J＝7.2Hz，1H，piperidine-H)，0.92(td，J＝7.2，1.6Hz，1H，piperidine-H).
实施例15：4β-取代氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
1.实验材料
细胞株：人白血病细胞株K562、人口腔表皮癌细胞株KB及其耐药株KB-R、人肺癌细胞株A549、人神经胶质瘤U251。
培养基：HG-DMEM培养基或RPMI1640培养基，含10％小牛血清或胎牛血清。
药物及配制：药物为4β-取代氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物IIIa-n，药物溶于DMSO，并按一定比例稀释得到5个浓度。
2.实验方法
将上述处于对数生长期的肿瘤细胞，以2×104个/ml接种于96孔培养板中，每孔加细胞悬液200μl，在培养24h后，分别加入上述配制的药液1μl，每个浓度设3个复孔。细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育48小时后，加入浓度为2.5mg/ml的MTT溶液20μl，继续培养4小时。吸去上清液，加入100μlDMSO摇匀，用酶标仪于570nm波长下测定各孔的OD值，细胞抑制率的计算公式为：
细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％用Bliss法求出IC50。
3.实验结果
4β-取代氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物作用48小时后，分别测定IC50值。结果表明，绝大多数化合物对5种肿瘤细胞有较依托泊苷更强的细胞毒活性，其中IC50值小于10μg/ml有：化合物IIIa-h、IIIj-n对人白血病细胞株K562；化合物IIIa、IIIe、IIIg-n对人口腔表皮癌细胞株KB；化合物IIIi、IIIk-n对人肺癌细胞株A549；化合物IIId、IIIf、IIIk-n对人神经胶质瘤U251。针对依托泊苷的耐药株：人口腔表皮癌耐药细胞株KB-R，化合物IIIa、IIIe-i、IIIk-n的IC50值小于10μg/ml，除化合物IIIc外，其他化合物的细胞毒活性较依托泊苷有显著性提高(10-1000倍)。它们对肿瘤细胞的体外抑制作用结果参见表1。
综合测试此类化合物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用，化合物IIIk-n对依托泊苷耐药株KB-R的抑制作用最显著，细胞毒活性明显比依托泊苷强，达到了克服依托泊苷耐药性效果。
表1 4β-取代氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物作用48小时对肿瘤细胞的体外抑制作用。
Claims (4)
1.一种4’-去甲表鬼臼毒素衍生物，化学名为：4β-取代氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物，其特征是具有以下结构通式：
其中R为如下f-n所述的取代基：
2.根据权利要求1所述的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物，其特征是：当R为f取代基时，目标化合物为4β-[N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为g取代基时，目标化合物为4β-[N-(9H-嘌呤-6-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为h取代基时，目标化合物为4β-[N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)]氨基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为i取代基时，目标化合物为4β-(4-二乙胺基甲基-苯胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为j取代基时，目标化合物为4β-(3-二乙胺基甲基-苯胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为k取代基时，目标化合物为4β-[4-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为l取代基时，目标化合物为4β-[3-(1-吡咯烷基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为m取代基时，目标化合物为4β-[4-(1-哌啶基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素；当R为n取代基时，目标化合物为4β-[3-(1-哌啶基甲基)-苯胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素。
3.根据权利要求1所述的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：将化合物I依托泊苷与碘化钠反应发生4位碘代，得到化合物II的中间体4β-碘代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素，此步反应所用的溶剂为二氯甲烷，催化剂为三甲基氯硅烷TMSCl，反应在室温条件下进行，搅拌约1小时后，加入碳酸钡，并以三乙胺Et3N调节反应体系至pH 7-8，然后加入R为f-n取代基的氨基化合物原料RNH2，继续室温反应8-10小时得到目标化合物IIIf-IIIn，
反应式为：
4.根据权利要求1所述的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是在制备抗人白血病细胞株K562、抗人口腔表皮癌细胞株KB及其耐药株KB-R、抗人肺癌细胞株A549和抗人神经胶质瘤U251的药物中的应用。
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