CN104557962A - 鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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赵卫国
王小明
韩洪苇
周宏�
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用，在本发明中，所获鬼臼毒素杂环酯衍生物与鬼臼毒素相比，均具有明显的肿瘤细胞抑制活性，部分新颖化合物对肿瘤细胞株的抑制活性明显优于其母体分子鬼臼毒素，并且毒副作用低。如在背景技术文献中IC50值为4.0μM而本发明实验中IC50值达到1.93μM。

Description

鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其制备方法和在制备肿瘤抑制药物方面的应用。
背景技术
鬼臼毒素(Podophyllotoxin，PPT)是一种具有天然活性的木质素类(lignans)化合物，近年来许多研究表明鬼臼毒素是非常重要的抗肿瘤药物的先导化合物，其衍生物的抗肿瘤活性研究一直备受关注。如Liang Kou等在《European Journal of Medicinal Chemistry》第75期P228-288页发表的Toward synthesis of third-generation spin-labeled podophyllotoxin derivatives usingisocyanides multicomponent reactions(利用多组分反应合成第三代自旋标记的鬼臼毒素衍生物)文章表明以鬼臼毒素骨架进行修饰的鬼臼毒素衍生物对DNA拓扑异构酶II的抑制作用显著优于鬼臼毒素。同时该衍生物能够抑制A-549，MCF-7，Hela三株癌细胞的生长，这说明该杂环酸酯鬼臼毒素在肿瘤抑制方面具有很好的活性。
由于鬼臼毒素是脂溶性的天然产物，存在水溶性低的问题，并且在后续研究中发现鬼臼毒素具有毒副作用等缺点。对鬼臼毒素进行结构修饰，提高抗癌活性、水溶性及更好的药物代谢作用，获得高效低毒的衍生物成为主要的研究课题。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一种鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用，抗肿瘤活性表明，该衍生物对肿瘤细胞株HepG2、Mcf-7、Hela具有明显的抑制活性。
技术方案：鬼臼毒素杂环脂类衍生物，结构式如下所示：
上述鬼臼毒素杂环脂类衍生物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
一种肿瘤治疗药物，有效成分为上述的鬼臼毒素杂环脂类衍生物。
所述鬼臼毒素杂环脂类衍生物的制备方法，步骤为：取50mmol的鬼臼毒素和50mmol的2-吲哚甲酸解在20mL的二氯甲烷中，于室温中继续分别加入反应体系重量5％-10％的N，N-二环己基碳二亚胺和4-二氨基吡啶，TLC跟踪检测生成相应的酯类衍生物，加入产物重量的1-1.5倍的硅胶减压浓缩溶剂，以二氯甲烷∶丙酮体积比＝100∶1柱层析，得到相应的鬼臼毒素酯类衍生物。
上述化合物4对HepG2的抑制活性最强，IC50值达1.93μM。
有益效果：在本发明中，所获鬼臼毒素杂环酯衍生物与鬼臼毒素相比，均具有明显的肿瘤细胞抑制活性，部分新颖化合物对肿瘤细胞株的抑制活性明显优于其母体分子鬼臼毒素，并且毒副作用低。如在背景技术文献中IC50值为4.0μM而本发明实验中IC50值达到1.93μM。
附图说明
图1表示鬼臼毒素杂环酯衍生物对肿瘤细胞HepG2的抑制活性图，横坐标代表对应的化合物；
图2表示鬼臼毒素杂环酯衍生物对肿瘤细胞HepG2的抑制活性图，横坐标代表对应的化合物；
图3表示鬼臼毒素杂环酯衍生物对肿瘤细胞Hela的抑制活性图，横坐标代表对应的化合物。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。
本发明的式I结构鬼臼毒素杂环酯衍生物是通过鬼臼毒素与相应杂环半合成得到的结构活性功能化合物。本发明通过体外肿瘤细胞抑制活性证明鬼臼毒素杂环衍生物对HepG2、MCF-7、Hela、具有明显的抑制活性，其中化合物4对HepG2的抑制活性最强，IC50值达1.93μM。通过毒性实验证明了这一类化合物毒副作用低，CC50值都大于100μM。
实施例1：鬼臼毒素杂环脂类衍生物的制备
室温条件下，于50mL三角锥瓶中依次加入鬼臼毒素、相应杂环酸、精制二氯甲烷和催化剂，TLC检测反应完全，经柱层析分离得到相应鬼臼毒素杂环脂类衍生物。取50mmol的鬼臼毒素和50mmol的2-吲哚甲酸溶解在20mL的二氯甲烷中，于室温中继续分别加入反应体系重量5％-10％的N，N-二环己基碳二亚胺和4-二氨基吡啶，TLC跟踪检测生成相应的酯类衍生物，加入产物重量的1-1.5倍的胶减压浓缩溶剂，以二氯甲烷∶丙酮体积比＝100∶1柱层析，得到相应的鬼臼毒素酯类衍生物。
化合物1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.03(s，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝1.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.9，7.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.59(s，1H)，6.46(s，2H)，6.12(d，J＝7.0Hz，1H)，6.02-5.97(m，2H)，4.65(s，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.31(t，J＝9.8Hz，1H)，3.81(d，J＝2.8Hz，6H)，3.74(d，J＝6.7Hz，1H)，3.01(d，J＝4.5Hz，1H)，2.17(s，3H).
化合物2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，7.64(d，J＝4.9Hz，1H)，7.16(t，J＝4.3Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.57(s，1H)，6.43(s，2H)，6.37(d，J＝4.3Hz，1H)，6.00(d，J＝4.7Hz,1H),5.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),4.47(d,J＝9.5Hz,1H),4.29(s,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.76–3.72(m,1H),3.71(s,2H),2.99(s,1H),2.71–2.54(m,1H).
化合物3：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.73–7.56(m,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,1H),6.97(dd,J＝15.8,4.5Hz,1H),6.87–6.75(m,1H),6.60–6.53(m,1H),6.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.39–6.25(m,1H),6.08–6.02(m,1H),6.00(d,J＝4.5Hz,1H),5.97(d,J＝6.8Hz,1H),4.66(d,J＝15.1Hz,1H),4.45(t,J＝7.6Hz,1H),4.31–4.21(m,1H),3.84(d,J＝5.7Hz,1H),3.82(d,J＝3.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.79–3.74(m,3H),3.73(s,1H),3.05–2.90(m,1H).
化合物4：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.03(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.59(s,1H),6.46(s,2H),6.12(d,J＝7.0Hz,1H),6.02–5.97(m,2H),4.65(s,1H),4.52–4.43(m,1H),4.31(t,J＝9.8Hz,1H),3.81(d,J＝2.8Hz,6H),3.74(d,J＝6.7Hz,1H),3.01(d,J＝4.5Hz,1H),2.17(s,3H).
化合物5：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.17(d,J＝30.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.08(s,3H),6.59(s,1H),6.50(s,1H),6.39(d,J＝17.6Hz,1H),6.01(d,J＝18.2Hz,1H),5.94(s,1H),5.81(d,J＝8.2Hz,1H),4.56(s,1H),4.17(d,J＝22.9Hz,2H),4.10(s,1H),3.96–3.60(m,9H),3.49(s,2H),2.86(d,J＝15.7Hz,1H),2.76(s,1H),2.40(d,J＝11.1Hz,3H).
化合物6：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.86(d,J＝3.7Hz,1H),7.69–7.57(m,1H),7.31–7.22(m,1H),7.16(t,J＝4.3Hz,1H),6.93–6.83(m,1H),6.63–6.52(m,1H),6.43(s,1H),6.37(d,J＝4.3Hz,1H),6.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.00(d,J＝4.6Hz,1H),5.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(d,J＝9.5Hz,1H),4.37–4.17(m,1H),3.88–3.68(m,9H),2.97(q,J＝9.2Hz,1H),2.72–2.50(m,1H).
化合物7：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),6.87(t,J＝8.1Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),6.61–6.51(m,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.39–6.25(m,1H),6.07–6.01(m,1H),6.00(d,J＝4.5Hz,1H),5.98(d,J＝5.5Hz,1H),4.73–4.53(m,1H),4.47(dd,J＝16.1,8.6Hz,1H),4.26(dt,J＝20.9,7.3Hz,1H),3.91–3.64(m,9H),3.02–2.89(m,1H).
化合物8：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.26(s,1H),7.19–7.07(m,1H),6.92(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.78–6.70(m,1H),6.54(s,1H),6.38(s,2H),5.99(d,J＝1.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.90(s,1H),5.87(s,1H),4.60(d,J＝4.1Hz,1H),4.36(dd,J＝9.3,7.0Hz,1H),4.20(t,J＝9.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(d,J＝3.4Hz,1H),3.74(s,6H),2.93(s,1H),2.91–2.89(m,1H),2.85(s,1H),2.50–2.46(m,1H),2.42–2.36(m,1H),1.76–1.66(m,1H),1.64–1.52(m,1H).
化合物9：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.20–8.04(m,1H),7.88(d,J＝7.1Hz,1H),7.57–7.45(m,1H),7.43(dd,J＝7.3,4.7Hz,1H),7.03–6.78(m,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.53–6.35(m,2H),6.14(s,1H),6.11(s,1H),6.06–6.00(m,1H),5.99(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),5.33(d,J＝20.1Hz,1H),4.68(t,J＝6.7Hz,1H),4.56–4.44(m,1H),4.33(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),4.04–3.66(m,9H),3.01(t,J＝4.8Hz,1H).
化合物10：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.19–8.06(m,1H),7.90(t,J＝8.7Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.49–7.45(m,1H),7.45–7.37(m,1H),6.97–6.87(m,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(d,J＝9.1Hz,2H),6.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.07–5.94(m,2H),5.33(d,J＝20.1Hz,1H),4.68(t,J＝6.7Hz,1H),4.55–4.43(m,1H),4.33(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),3.93–3.66(m,9H),3.01(t,J＝4.8Hz,1H).
其中在HepG2细胞活性结果中，(细胞培养在96孔板中，待细胞密度达到1*10^6。然后将不同浓度梯度0.1μM、1μM、10μM、100μM的药物加入到每孔中，37℃，5％CO2培养24h，每孔加入20μL的4mg/mL MTT，培养箱培养4h后，1200rcf离心5min，将上清液除去加入150μL的DMSO。用ELISA酶标仪光波波长570nm处测吸光值)化合物4活性最优，IC50值达到1.93μM；在Hela细胞活性结果中，化合物4活性最优，IC50值达到2.2μM；在Mcf-7细胞活性结果中，化合物3活性最优，IC50值达到1.82μM。

Claims (5)

1.鬼臼毒素杂环脂类衍生物，其特征在于结构式如下所示：
2.权利要求1所述鬼臼毒素杂环脂类衍生物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
3.一种肿瘤治疗药物，其特征在于有效成分为权利要求1所述的鬼臼毒素杂环脂类衍生物。
4.权利要求1所述鬼臼毒素杂环脂类衍生物的制备方法，其特征在于步骤为：取50mmol的鬼臼毒素和50mmol的2-吲哚甲酸解在20mL的二氯甲烷中，于室温中继续分别加入反应体系重量5％-10％的N，N-二环己基碳二亚胺和4-二氨基吡啶，TLC跟踪检测生成相应的酯类衍生物，加入产物重量的1-1.5倍的硅胶减压浓缩溶剂，以二氯甲烷∶丙酮体积比＝100∶1柱层析，得到相应的鬼臼毒素酯类衍生物。
5.根据权利要求4所述鬼臼毒素杂环脂类衍生物的制备方法，其特征在于获得化合物4对HepG2的抑制活性最强，IC50值达1.93μM。
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