CN105250265B - 鬼臼毒素靛红类衍生物在抗白血病药物中的应用及制备方法 - Google Patents

鬼臼毒素靛红类衍生物在抗白血病药物中的应用及制备方法 Download PDF

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Abstract

发明公开了一种式（I）所示的鬼臼毒素靛红类衍生物。本发明还公开了这类衍生物的制备方法及其用于制备抗白血病药物。

Description

鬼臼毒素靛红类衍生物在抗白血病药物中的应用及制备方法
技术领域
本发明涉及鬼臼毒素靛红类衍生物及其合成方法，以及用于制备抗白血病药物。
背景技术
鬼臼毒素是一类具有木质素结构的天然产物，主要从小蘖科鬼臼属植物的根、茎中分离得到，具有抗肿瘤等活性。鬼臼毒素虽然具有较强的抗肿瘤活性，但是由于其毒副作用较强，因此在临床上鬼臼毒素主要作为外用治疗尖锐湿疣等疾病。自从上个世纪50年代开始，人们就开始了对鬼臼毒素的结构修饰，得到了大量的结构类似物，并发现了一些具有较低毒副作用，同时保持了较强抗肿瘤活性的衍生物，如目前临床上使用的抗肿瘤药物依托泊苷和替尼泊苷等，同时还有一些鬼臼毒素衍生物正处于临床和临床前研究阶段。例如,依托泊苷主要用于治疗急性白血病、小细胞肺癌等症。虽然，针对鬼臼毒素的结构修饰和改造取得了较大的进展，但是目前临床上使用的鬼臼毒素类药物仍然存在一定的缺陷，如多药耐药性、骨髓抑制等。
发明内容
本发明目的是提供鬼臼毒素靛红类衍生物及其制备方法，以及用于制备抗白血病药物，本发明鬼臼毒素靛红类衍生物对人白血病细胞K562和人白血病阿霉素耐药株K562/ADR均有较强的抗增殖作用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种式（I）所示的鬼臼毒素靛红类衍生物：
其中R为单取代，取代位置任意，R表示H、卤素或CH3。
所述卤素为氟、氯或溴。
一种式（I）所示的鬼臼毒素靛红类衍生物的制备方法，所述的制备方法为：①化合物(b)氯乙酸酯鬼臼毒素的制备：冰浴条件下依次加入鬼臼毒素(a)、二氯甲烷和三乙胺，缓慢滴加氯乙酰氯，升至室温搅拌反应至反应结束；②鬼臼毒素靛红类衍生物（I）的制备：加入氯乙酸酯鬼臼毒素(b)、N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾、靛红或靛红衍生物，在80℃下搅拌反应至反应结束。
本发明的鬼臼毒素靛红类衍生物可用于制备抗白血病药物。
药理活性试验证明，本发明的通式（I）化合物能够有效的抑制K562和K562/ADR细胞的增殖。通过Annexin V-APC/7-AAD双染法和PI单染法证实，本发明的通式（I）化合物抗肿瘤的分子机制包括：（1）诱导凋亡；（2）阻滞细胞周期。
以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果
一、体外抗增殖活性
CCK-8（Cell Counting Kit-8）染色法
将细胞消化、计数，配制细胞悬浮液3.0 × 104个/毫升，96孔细胞培养板中每孔加入100 μL细胞悬液，37℃，5% CO2培养箱中培养24小时。每孔加入相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，阳性对照组和溶媒组。96孔板置于37℃，5% CO2培养箱中培养72小时，每孔加入100 μL CCK-8溶液，继续培养2小时。λ=450，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。以浓度-抑制率曲线得出回归方程，求出半数抑制浓度（IC50）。
本实验按照CCK-8方法，以依托泊苷为阳性对照药，进行了通式（I）化合物对K562和K562/ADR细胞株的抑制活性测试，结果如表1：
表1 本发明部分鬼臼毒素靛红类衍生物（I）的化学结构以及其体外抗增殖活性
以上实验结果显示，本发明如通式（I）所示化合物对K562和K562/ADR均具有较强的抗增殖活性，并且活性均强于阳性对照药依托泊苷。其中I-3的活性最强，对K562的IC50值为0.019±0.007 μM，对K562/ADR的IC50值为0.067±0.010 μM，分别是依托泊苷的21和30倍。
二、双染法检测细胞凋亡
将对数生长期的K562/ADR细胞消化接种到六孔板中，次日，待细胞贴壁后，根据组别设置加入相应的含药培养基，同时设立阴性对照组。药物作用48小时后，用0.25%胰酶（不含EDTA）消化收集细胞。用PBS洗涤细胞二次，收集5×105细胞。加入500 μL的BindingBuffer悬浮细胞。加入5 μL Annexin V-APC混匀后，加入5 μL 7-AAD，混匀。室温、避光、反应10分钟；用流式细胞仪检测细胞凋亡的情况，测试结果如表2。
表2 Annexin-V APC/7-AAD双染法检测细胞凋亡
以上实验结果表明，化合物I-3能够显著诱导K562/ADR细胞发生凋亡。
三、单染法检测细胞周期
将对数生长期的K562/ADR细胞消化接种到六孔板中，次日，待细胞贴壁后，根据组别设置加入相应的含药培养基，同时设立阴性对照组。药物作用48小时后，用0.25%胰酶（不含EDTA）消化收集细胞。用PBS洗涤细胞一次，收集5×105细胞。制备的单细胞悬液用体积分数为70％乙醇固定2小时，4℃保存，染色前用PBS洗去固定液。加100 μL RNase A 37℃水浴30分钟，再加入400 μL PI染色混匀，4℃避光30分钟。流式细胞仪记录激发波长488 nm处红色荧光，测试结果如表3。
表3 PI单染法检测细胞周期
上述实验结果表明，I-3化合物能够显著阻滞K562/ADR细胞停滞在G2期。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的描述，但本发明的保护并不限于此。
实施例1
4-α-[2-氯-乙酸酯]-鬼臼毒素（b）的制备
在50 ml圆底烧瓶中加入鬼臼毒素（a）（2.4 mmol）、三乙胺（9.6 mmol）和二氯甲烷（20 ml），搅拌，冰浴下滴加氯乙酰氯（6 mmol），滴毕，反应液升至室温搅拌反应。反应完毕，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析得到淡黄色固体4-α-[2-氯-乙酸酯]-鬼臼毒素（b）0.95 g，收率81%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s, 2H),5.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H),4.38-4.42 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.84-2.97(m, 2H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.41, 167.94, 152.65, 148.41, 147.70,137.11, 134.53, 132.55, 127.21, 109.78, 107.97, 106.92, 101.71, 75.64, 71.13,60.75, 56.13, 45.52, 43.64, 40.69, 40.48, 38.46。
实施例2
4-α-[2-(1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-1）的制备
在10 ml圆底烧瓶中加入氯乙酸酯鬼臼毒素（0.2 mmol)、碳酸钾（0.2 mmol）、靛红（0.19 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（2 ml），油浴加热至80℃搅拌反应。反应完毕，加入水（20ml）猝灭反应，二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析得橘红色固体4-α-[2-(1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-1）0.087g，收率73%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63~7.69(m, 2H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H),6.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.99 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.59(s, 1H), 4.53 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.33~4.36(m, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz,1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.84~2.99(m, 2H)；HRMS calcd for C32H31N2O11 [M+NH4]+ 619.1922, found 619.1926；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 181.80, 173.23,167.48, 158.06, 152.67, 149.88, 148.46, 147.73, 146.34, 138.61, 134.47,132.50, 126.88, 125.99, 124.62, 117.70, 109.84, 109.63, 107.91, 106.57,101.76, 75.85, 71.03, 63.99, 60.78, 56.16, 45.43, 41.49, 38.46, 35.14, 29.70；IR (KBr, cm-1) 3470, 1741, 1615, 1505, 1485, 1376, 1340, 1240, 1126, 1037,999, 930, 860.
实施例3
4-α-[2-(4-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-2）的制备
用4-氯靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(4-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-2），收率70%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.32 (s, 2H),5.99 (dd, J = 6.1, 1.1 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 17.8Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32~4.36(m,1H), 4.16 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.86~2.95(m, 2H)；HRMS calcd for C32H27ClNO11 [M+H]+ 636.1267, found 636.1271；13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 178.85, 173.23, 167.23, 157.19, 152.66, 150.94, 148.49, 147.72,138.69, 137.10, 134.60, 134.45, 132.53, 126.78, 126.21, 114.88, 109.86,107.88, 106.49, 101.81, 70.99, 60.77, 56.13, 45.40, 43.57, 41.54, 38.43,29.70；IR (KBr, cm-1) 3455, 2926, 1743, 1604, 1485, 1456, 1420, 1366, 1240,1126, 1036, 999, 930, 871.
实施例4
4-α-[2-(4-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-3）的制备
用4-溴靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(4-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-3），收率63%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.33 (s, 2H),5.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.7 Hz,1H), 4.59 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.32~4.36(m, 1H),4.16 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 2.86~2.95(m, 2H)；HRMScalcd for C32H27BrNO11 [M+H]+ 680.0762, found 680.0753；13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 179.27, 173.09, 167.16, 157.10, 152.72, 151.39, 148.51, 147.75, 137.34,134.37, 132.59, 129.36, 126.81, 122.43, 116.63, 109.87, 108.32, 108.07,106.44, 101.77, 76.01, 70.92, 60.73, 56.18, 45.44, 43.61, 41.46, 38.44,29.67；IR (KBr, cm-1) 3463, 2927, 2839, 1744, 1506, 1485, 1454, 1419, 1367,1240, 1126, 1035, 999, 929, 866, 781.
实施例5
4-α-[2-(5-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-4）的制备
用5-甲基靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(5-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-4），收率46%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.33(s, 2H), 5.98 (dd, J =9.1, 1.1 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.58(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.32~4.35(m, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.72(s, 6H), 2.83~2.93(m, 2H), 2.37 (s, 3H)；HRMS calcdfor C33H33N2O11 [M+NH4]+ 633.2079, found 633.2086；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ182.13, 173.15, 167.53, 158.22, 152.71, 148.45, 147.75, 138.90, 137.30,134.59, 134.41, 132.53, 126.94, 126.26, 117.78, 109.82, 109.36, 108.04,106.55, 75.78, 70.97, 60.73, 56.16, 45.44, 43.63, 41.49, 38.46, 29.67, 20.70；IR (KBr, cm-1) 3456, 2935, 2838, 1736, 1621, 1598, 1492, 1460, 1420, 1337,1240, 1199, 1122, 1033, 871, 798.
实施例6
4-α-[2-(5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-5）的制备
用5-氯靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-5），收率67%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.00 (d, J =8.6 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.33~4.36(m, 1H), 4.15 (t, J = 9.4Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.73(s, 6H), 2.85~2.94(m, 2H)；HRMS calcd for C32H27ClNO11[M+H]+ 636.1267, found 636.1265；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 180.87, 173.07,167.19, 157.52, 152.73, 148.52, 148.14, 147.76, 137.90, 137.41, 134.37,132.61, 130.51, 126.81, 125.84, 118.56, 110.96, 109.90, 108.15, 106.47,101.78, 76.03, 60.74, 56.21, 45.45, 43.61, 41.52, 38.44, 29.67；IR (KBr, cm-1)3447, 2936, 2838, 1741, 1607, 1507, 1484, 1446, 1419, 1377, 1240, 1202, 1120,991, 868.
实施例7
4-α-[2-(5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-6）的制备
用5-溴靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-6），收率71%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.93 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.51 (d, J = 17.7 Hz,1H), 4.32~4.36(m, 1H), 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.71(s, 6H),2.84~2.89(m, 2H)；HRMS calcd for C32H26BrNNaO11 [M+Na]+ 702.0581, found702.0589；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 180.80, 173.15, 167.22, 157.37, 152.68,148.64, 148.48, 147.72, 140.75, 137.32, 134.44, 132.58, 128.60, 126.86,118.84, 117.40, 111.48, 109.86, 108.12, 106.52, 101.77, 75.98, 70.93, 60.72,56.17, 45.40, 41.47, 38.42, 29.66；IR (KBr, cm-1) 3454, 2968, 2937, 2837, 1740,1604, 1506, 1483, 1420, 1373, 1334, 1202, 1120, 1031, 1002, 954, 869, 767.
实施例8
4-α-[2-(6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-7）的制备
用6-溴靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-7），收率48%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5,3.3 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.34(s, 2H), 5.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H),5.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.8 Hz,1H), 4.51 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.33~4.36(m ,1H), 4.13~4.18(m, 1H), 3.81(s,3H), 3.72(s, 6H), 2.86~2.94(m, 2H)；HRMS calcd for C32H26BrNNaO11 [M+Na]+702.0581, found 702.0586；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.12, 167.31, 160.86,158.40, 157.85, 152.71, 148.50, 147.74, 145.98, 137.37, 134.40, 132.60,126.85, 125.07, 124.83, 113.10, 112.86, 110.95, 109.88, 108.13, 106.48,101.76, 75.97, 70.93, 60.73, 56.19, 45.44, 43.60, 41.53, 38.44, 29.67；IR(KBr, cm-1) 3447, 2934, 1624, 1588, 1487, 1465, 1368, 1331, 1240, 1126, 1037,999, 930, 786.
实施例9
4-α-[2-(5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-8）的制备
用5-氟靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-8），收率50%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.34(s, 2H), 5.99 (d, J =6.9 Hz, 2H), 5.96(s, 1H), 4.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.1 Hz,1H), 4.52 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.35~4.39 (m, 1H), 4.14~4.19 (m, 1H), 3.81(s,3H), 3.73(s, 6H), 2.87~2.95(m, 2H)；HRMS calcd for C32H27FNO11 [M+H]+ 620.1563,found 620.1563；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 180.65, 173.15, 167.18, 157.86,152.70, 150.64, 148.51, 147.78, 137.34, 134.43, 132.61, 127.77, 126.87,126.79, 116.41, 113.49, 109.89, 108.11, 106.56, 101.75, 76.05, 70.93, 60.73,56.19, 45.45, 43.62, 41.57, 38.42, 29.67；IR (KBr, cm-1) 3442, 2936, 1773,1736, 1606, 1507, 1487, 1420, 1376, 1241, 1125, 1032, 999, 885, 768.
实施例10
4-α-[2-(6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-9）的制备
用6-氯靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-9），收率39%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.35(s, 2H), 5.99 (d, J = 7.4Hz, 2H), 5.96(s, 1H), 4.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H),4.52 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.35~4.39(m, 1H), 4.09~4.19(m, 1H), 3.82(s, 3H),3.74(s, 6H), 2.83~2.95(m, 2H)；HRMS calcd for C32H27ClNO11 [M+H]+ 636.1267,found 636.1271；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 180.34, 173.11, 167.16, 157.97,152.73, 150.86, 148.52, 147.79, 137.38, 134.40, 132.62, 126.92, 126.85,124.78, 116.05, 110.60, 109.90, 108.13, 106.52, 101.75, 76.08, 70.90, 60.74,56.20, 45.47, 43.63, 41.56, 38.41, 29.67；IR (KBr, cm-1) 3443, 2935, 2850,1777, 1609, 1506, 1487, 1457, 1421, 1379, 1241, 1125, 1032, 999, 892, 796.
实施例11
4-α-[2-(7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-10）的制备
用7-氟靛红代替靛红，按实施例2所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例2，得橘红色固体4-α-[2-(7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮-1-基)-乙酸酯]-鬼臼毒素（I-10），收率63%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J =11.1, 8.6 Hz, 1H), 7.16~7.19(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.37(s, 2H),6.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.85~4.90(m, 1H), 4.60~4.70(m, 2H), 4.36~4.39(m,1H), 4.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74(s, 6H), 2.88~2.96(m, 2H)；HRMS calcd for C32H30FN2O11 [M+NH4]+ 637.1828, found 637.1828；13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 180.99, 173.21, 167.95, 157.44, 152.71, 149.32, 148.45, 147.76,146.89, 137.37, 134.48, 132.54, 127.08, 126.30, 126.11, 125.28, 125.22,121.79, 120.11, 109.84, 108.18, 106.69, 101.71, 75.67, 70.92, 60.74, 56.20,45.45, 43.67, 38.49, 29.67；IR (KBr, cm-1) 3448, 2933, 2840, 1749, 1646, 1634,1589, 1558, 1540, 1506, 1488, 1419, 1373, 1338, 1241, 1190, 1126, 999, 849,768。

Claims (3)

1.鬼臼毒素靛红类衍生物，其特征在于：
结构式（I）所示的鬼臼毒素靛红类衍生物：
其中R为单取代，取代位置任意，R表示H、卤素或CH3；
所述的卤素为氟、氯或溴。
2.如权利要求1所述的鬼臼毒素靛红类衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：
①化合物(b)氯乙酸酯鬼臼毒素的制备：冰浴条件下依次加入鬼臼毒素(a)、二氯甲烷和三乙胺，缓慢滴加氯乙酰氯，升至室温搅拌反应至反应结束；
②鬼臼毒素靛红类衍生物（I）的制备：加入氯乙酸酯鬼臼毒素(b)、N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾、靛红或靛红衍生物，在80℃下搅拌反应至反应结束；
。
3.如权利要求1所述的结构式（I）所示的鬼臼毒素靛红类衍生物在制备抗白血病药物中的用途。
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