CN108623530B - 1，2，8-氧代二氮杂环壬-9-硫酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

1，2，8-氧代二氮杂环壬-9-硫酮衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1，2，8‑氧代二氮杂环壬‑9‑硫酮衍生物及其合成方法和应用。本发明所述衍生物的结构如下式(I)所示，其合成方法为：取如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品。本发明所述方法简单易控，周期短，不需无水无氧条件。所述式(I)、式(II)和式(III)所示结构的化合物分别如下：
Figure DDA0001725639770000011
R6N＝C＝X(III)；其中：R1表示苯基；R2表示苯基；R3表示
Figure DDA0001725639770000012
R4表示
Figure DDA0001725639770000013
R5表示氢原子；R6表示4‑三氟甲基苯基；X表示硫原子。

Description

1，2，8-氧代二氮杂环壬-9-硫酮衍生物及其合成方法和应用
本申请是“1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法”的分案申请，原申请的申请日为：2016年9月18日，申请号为：201610826407.9，发明名称为：1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法。
背景技术
二氮杂环壬烷骨架是天然产物及药物分子中重要的核心骨架，是重要的生理活性单元，在抗肿瘤、抗癌等方面具有重要的应用。由于二氮杂九元环骨架一直是有机合成中的难点和挑战，使得这类化合物的应用受到了很大的限制。目前合成这一九元杂环骨架的策略可以通过钯催化的串联反应(R.Shintani,K.Ikehata,T.Hayashi,J.Org.Chem.2011,76,4776-4780)，多组分的串联反应(A.F.De la Torre,D.G.Rivera,O.Concepción,R.Echemendia,A.G.Correa,M.W.Paixao,J.Org.Chem.2016,81,803-809)等，但这些方法都存在底物受限，官能团兼容性差，以及使用原料较复杂等不足。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物，以及它们的合成方法。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001725639760000011
其中：
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X表示氧或硫原子。
上述化合物中：
R1进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
R2进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
R3进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
R4进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
R5进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
R6进一步优选为氢或C1～12烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基。
上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；
Figure BDA0001725639760000021
其中：
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X表示氧或硫原子。
上述合成方法中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的优先选择如前所述。
上述合成方法中，式(II)所示化合物为N-烯基α,β-不饱和硝酮衍生物，其可参考现有文献(D.Kontokosta,D.S.Muller,D.L.Mo,W.H.Pace,R.A.Simpon,L.L.Anderson,Beilstein J.Org,Chem.2015,11,2097)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。而式(III)所示化合物为异腈酸酯或异硫腈酸酯，可直接从市场上购买得到(如苯基异腈酸、异丁基异腈酸酯、苄基异腈酸酯、苯基异硫腈酸酯等)
上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。
上述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，同时反应优选是在低于100℃的条件下进行，进一步优选是在常温至80℃的条件下进行，更优选是在80℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温至80℃条件下进行时，反应时间控制在5～20h较为适宜。
本发明所述的合成方法中，各原料的用量配比为化学计量比，在实际操作时，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比通常为1.0：1.0～5.0。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的式(II)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用1～10mL的有机溶剂来溶解。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，或者是重结晶的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂和重结晶时用的溶剂相同，可以是由石油醚和乙酸乙酯按10：1～1：1的体积比组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按10:1～1:1的体积比组成的混合溶剂，还可以是由石油醚和甲醇按100:1～10:1的体积比组成的混合溶剂，又或者是由二氯甲烷和甲醇按100:1～10:1的体积比组成的混合溶剂。
本发明还提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法，本发明提供的合成方法简单易控，周期短，不需无水无氧条件。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的N-烯基α,β-不饱和硝酮衍生物(即式(II)所示化合物)参照下述合成路线进行合成：
Figure BDA0001725639760000041
其中，
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子。
将Cu(OAc)2(0.3mmol,54mg)、α,β-不饱和肟底物S1(0.3mmol)和烯基硼酸S2(0.9mmol)置于反应管中，加入3mL1，2-二氯乙烷，室温下加入吡啶(3mmol,0.24mL)；在25℃下搅拌12～24h，所得反应物加入水(10mL),用二氯甲烷萃取(2×10mL),合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1，体积比)，得到目标产物1(即式(II)所示化合物N-烯基α,β-不饱和硝酮)。
以下各实施例中涉及的异腈酸酯或异硫腈酸酯(即式(III)所示化合物)均为从市场上直接购买得到。
实施例1
按下述合成路线合成本发明所述的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物。
Figure BDA0001725639760000051
其中，
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子。
将N-烯基α,β-不饱和硝酮底物1(0.3mmol)、异腈酸酯2(0.9mmol)置于反应管中，加入3mL二甲基亚砜，在80℃下搅拌反应5-20h，所得反应物加入水(10mL),用二氯甲烷萃取(2×10mL),合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1，体积比)，得到目标产物3。不同的目标产物及其表征如下：
3a:固体,66mg,76％yield；mp 100-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35–7.29(m,2H),7.23(t,J＝6.5Hz,3H),7.19–7.07(m,7H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.40(q,J＝16.1Hz,2H),5.92(d,J＝10.9Hz,1H),3.83(d,J＝10.9Hz,1H),2.66(q,J＝7.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.99(s,3H),1.39(d,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.3,154.1,143.7,137.2,136.2,135.5,134.5,130.1,128.4,128.4,127.9,127.5,126.8,126.2,125.6,125.4,124.3,123.3,46.8,44.6,20.1,19.9,13.1；IR(neat):3453,3036,2928,1731,1634,1509,969,695cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C29H29N2O2]+:437.2229；found:437.2230.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000061
3b:固体,40mg,40％yield；mp 96-97℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19–7.08(m,4H),7.04(dd,J＝10.7,8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.87–6.79(m,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.35–6.22(m,2H),5.82(d,J＝10.9Hz,1H),4.08–3.95(m,1H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),2.60(q,J＝7.4Hz,1H),2.17(s,3H),1.95(d,J＝4.3Hz,3H),1.34(d,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.2,158.6,150.6,150.1,135.9,135.6,134.8,133.6,130.5,130.1,129.5,129.1,128.2,125.0,124.3,121.4,114.4,114.1,56.7,56.1,51.7,45.6,21.1,18.4,16.2.IR(neat):3451,3032,2924,2850,1733,1606,1510,968,635cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C31H33N2O4]+:497.2440；found:497.2470.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000071
3c:固体,67mg,59％yield；mp 98-99℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝16.0Hz,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.95(d,J＝10.9Hz,1H),3.92(d,J＝10.9Hz,1H),2.64(q,J＝7.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.02(s,3H),1.42(d,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ178.3,155.2,148.6,140.1,138.9,137.2,136.2,130.5,129.9,129.5,127.8,127.4,126.9,126.8(d,J＝15Hz),125.8(d,J＝15Hz),47.7,45.9,30.0,21.4,21.2,14.4.IR(neat):3446,3047,2925,1730,1624,1511,966,685cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C31H27F6N2O2]+:573.1977；found:573.1963.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000072
3d:固体,72.5mg,61％yield；mp 153-154℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.12–7.03(m,4H),6.98(m,4H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),5.84(d,J＝10.9Hz,1H),3.76(d,J＝10.9Hz,1H),2.70(q,J＝7.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.97(s,3H),1.33(d,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.7,155.6,144.1,138.9,137.5,136.3,135.9,133.1,132.2,130.8,130.1,129.3,128.9,128.5,126.4,124.7,122.3,121.7,48.2,45.7,21.8,21.6,14.6.IR(neat):3433,3022,2919,2858,1722,1632,1486,974,658cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C28H27Br2N2O2]+:593.0439；found:593.0432.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000081
3e:固体,34mg,52％yield；mp 93-94℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.64–7.50(m,2H),7.46–7.31(m,3H),7.14(s,4H),5.10(d,J＝10.8Hz,1H),3.18-3.15(m,2H),2.43(q,J＝7.4Hz,1H),2.10(s,3H),1.93(s,3H),1.33(d,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ156.2,152.3,138.4,136.8,136.0,134.8,132.3,130.5,130.3,130.2,125.5,122.6,36.7,33.6,22.4,19.9,18.8.IR(neat):3426,3014,2927,2846,1713,1647,1467,989,654cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C21H23N2O2]+:335.1760；found:335.1743.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000082
3f:固体,51mg,56％yield；mp 165-166℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.25–7.23(m,2H),7.17–7.09(m,3H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),5.85(d,J＝10.8Hz,1H),4.06(d,J＝10.8Hz,1H),2.62(q,J＝7.4Hz,1H),2.13(s,3H),2.03(s,3H),1.38(d,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.4,155.3,152.4,147.4,141.4,136.8,136.6,136.0,129.7,128.7,128.7,127.9,127.4,125.2,125.1,123.8,47.1,46.2,21.5,21.2,14.4.IR(neat):3451,2959,2925,2859,1740,1640,1513,984,754,693cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C27H26N3O4]+:456.1923；found:456.1919.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000083
3g:固体,38mg,54％yield；mp 96-97℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.79–7.64(m,2H),7.59–7.43(m,3H),7.32–7.20(m,4H),5.12(d,J＝12.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.34(s,3H),2.20–1.87(m,1H),1.59–1.32(m,1H),1.08-1.06(d,J＝10.1,3H),1.05-1.03(d,J＝10.1,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ157.5,152.3,137.8,136.9,136.5,136.1,132.1,130.5,130.4,130.1,125.2,45.1,35.9,22.2,19.7,19.1,14.5.IR(neat):3453,2961,2865,1746,1654,1503,980,694cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C22H25N2O2]+:349.1916；found:349.1925.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000091
3h:固体,37mg,46％yield；mp 99-100℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45–7.41(m,1H),7.34–7.28(m,3H),7.33(s,4H),5.49(d,J＝12.5Hz,1H),2.85(dd,J＝22.2,12.4Hz,1H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.14(d,J＝12.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.3,152.4(,144.4,137.8,133.9,131.6,131.0,128.8,126.1,124.5,122.4,120.3,111.9,53.1,47.8,23.1,20.5,18.2.IR(neat):3442,2978,2858,1739,1649,1505,973,691cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C22H22F3N2O2]+:403.1633；found:403.1654.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000092
3i:固体,63mg,63％yield；mp 104-105℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.94–7.85(m,2H),7.53–7.45(m,5H),7.38–7.26(m,6H),7.26–7.15(m,6H),6.76(d,J＝16Hz,1H),6.50(d,J＝16Hz,1H),5.51(d,J＝12.5Hz,1H),3.85(d,J＝12.5Hz,1H),3.53(q J＝7.5Hz,1H),2.27(s,3H),1.19(d,J＝13.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ142.9,136.6,136.5,135.7,135.4,134.5,130.6,130.7,129.8,129.7,129.7,129.2,128.8,128.6,128.5,128.3,48.3,42.8,21.3,15.2.IR(neat):3458,3048,2930,1754,1623,1521,956,698cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C34H31N2O2]+:499.2386；found:499.2364.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000093
3j:固体,54mg,58％yield；mp 103-104℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36–7.25(m,2H),7.26–7.18(m,2H),7.15–7.04(m,7H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.42(d,J＝16Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),5.96(d,J＝11.0Hz,1H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),2.56–2.38(m,2H),2.16(s,3H),2.01–1.86(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ181.6,155.4,144.8,138.1,137.3,136.6,135.6,131.1,129.6,129.4,128.8,128.5,127.8,127.2,126.7,126.5,125.6,124.5,53.4,46.6,30.6,23.5,20.94,13.4,10.8.IR(neat):3452,3039,291,1735,1638,152,981,693cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C27H33N2O2]+:417.2542；found:417.2561.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000101
3k:固体,56mg,61％yield；mp 81-82℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.18(m,5H),7.17–7.12(m,4H),7.10–7.02(m,3H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),6.49(d,J＝16.0Hz,1H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(d,J＝11.3Hz,1H),4.06(d,J＝11.3Hz,1H),2.69-2.66(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.16(s,1H),2.11–1.99(m,2H),1.79(d,J＝13.4Hz,1H),1.69(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),1.50(d,J＝13.6Hz,1H),1.37–1.27(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ180.8,156.0,143.4,139.7,137.1,136.8,135.5,131.4,129.7,129.4,128.9,128.7,128.0,127.7,127.4,126.7,125.2,123.9,55.1,44.8,35.8,30.9,30.2,26.9,21.1.IR(neat):3442,3035,2934,2853,1726,1636,1494,1444,1379,983,692cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C31H31N2O2]+:462.2307；found:462.2316.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000102
3l:固体,41mg,50％yield；mp 93-94℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34–7.30(m,2H),7.29–7.24(m,3H),7.24–7.13(m,5H),6.54(d,J＝16.1Hz,1H),6.49(d,J＝16.1Hz,1H),5.76(d,J＝10.8Hz,1H),3.99–3.81(m,1H),3.70(d,J＝10.8Hz,1H),3.19–2.94(m,1H),2.64–2.43(m,1H),1.96(s,3H),1.77–1.53(m,1H),1.35(s,1H),1.30(d,J＝7.4Hz,3H),1.26(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.4,154.8,1440,137.3,135.4,129.1,128.3,127.7,127.2,127.0,126.1,125.6,125.5,124.2,46.6,45.1,45.0,28.6,20.3,19.0,12.8,12.7.IR(neat):3439,3031,2926,2858,1723,1631,1493,1450,1383,972,697cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C26H31N2O2]+:403.2385；found:403.2377.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000103
3m:固体,52mg,60％yield；mp 89-90℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38–7.34(m,2H),7.30-7.26(m,4H),7.22–7.11(m,4H),7.10–7.04(m,3H),6.63(d,J＝16.1Hz,1H),6.54(d,J＝16.1Hz,1H),6.42–6.34(m,2H),5.61(d,J＝10.7Hz,1H),5.16(d,J＝14.2Hz,1H),4.17(d,J＝14.2Hz,1H),3.16(d,J＝10.7Hz,1H),2.48(q,J＝7.4Hz,1H),1.92(s,3H),1.26(d,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.6,156.1,144.3,137.2,136.7,136.4,130.4,129.9,129.6,128.8,128.7,128.6,128.1,127.8,126.7,126.6,126.6,125.0,49.4,46.7,45.7,21.3,14.1.IR(neat):3448,3035,2927,2862,1719,1634,1495,973,698cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C29H29N2O2]+:437.2229；found:437.2222.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000111
3n:固体,25mg,29％yield；mp 67-68℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.46–7.43(m,2H),7.42–7.35(m,4H),7.32-7.27(m,4H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),6.65(d,J＝16.0Hz,1H),5.87(d,J＝10.9Hz,1H),3.80-3.78(m,1H),3.38-3.33(m,1H),2.61(q,J＝7.4Hz,1H),2.30-2.37(m,1H),2.06(s,3H),1.96(d,J＝6.2Hz,1H),1.85-1.80(m,3H),1.59(d,J＝4.7Hz,1H),1.48–1.44(m,1H),1.38(d,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.2,155.3,144.9,140.0,136.6,129.4,129.4,128.7,127.9,127.7,127.1,127.0,126.6,126.6,59.8,48.2,45.4,29.8,29.3,26.4,26.2,25.3,21.3,13.7.IR(neat):3437,3034,2928,2858,1720,1635,1494,984,696cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C28H33N2O2]+:429.2542；found:429.25394.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000112
3o:固体,84mg,76％yield；mp 84-85℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.66–7.62(m,2H),7.44-7.41(M,3H),7.37–7.27(m,4H),7.26–7.20(m,3H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),6.08(d,J＝11.0Hz,1H),3.89(d,J＝11.0Hz,1H),2.79(q,J＝7.5Hz,1H),2.11(s,3H),1.50(d,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.53(s),154.86(s),146.14(s),144.35(s),139.72(s),137.89(d,J＝2.1Hz),136.20(s),131.44(s),129.75(s),129.50(s),128.62(s),128.04(s),127.36(s),126.61(s),,126.15(s),124.85(s),117.29(s),90.09(s),47.91(s),21.13(s),14.10(s).IR(neat):3450,3029,2939,2868,1719,1634,1515,983,692cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C28H26IN2O2]+:549.1039；found:549.1034.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000121
3p:固体,53mg,59％yield；mp 96-97℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.58-7.53(dm,2H),7.45–7.35(m,6H),7.34–7.25(m,2H),7.20(t,J＝3.0Hz,1H),6.83(t,J＝16.5Hz,3H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),6.46(d,J＝30.2Hz,1H),5.51(d,J＝12.5Hz,1H),3.33(s,3H),3.21-3.13(m,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)2.20-2.10(m,1H),1.35(d,J＝13.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ151.8,151.1,142.8,139.4,136.9,135.7,135.3,130.5,129.3,128.9,128.6,128.3,128.2),127.8,126.3,124.3,124.1,120.8,53.6,47.3,22.5,17.8,16.4.IR(neat):3447,3028,2922,2871,1731,1606,1323,1265,965,693cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C30H31N2O2]+:451.2386；found:451.2368.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000122
3q:固体,61mg,68％yield；mp 102-103℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61–7.55(m,2H),7.46–7.37(m,6H),7.37–7.25(m,6H),6.86(d,J＝16Hz,1H),6.58(d,J＝16Hz,1H),5.98(d,J＝12.5Hz,1H),3.30(d,J＝12.5Hz,1H),3.17(s,3H),2.37(s,3H),0.99(s,3H),0.95(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.3,152.7,142.5,137.6,136.7,136.6,134.5,132.8,131.9,130.4,129.6,128.9,128.7,128.2,127.4,126.6,125.5,125.2,59.3,45.3,26.3,22.4,22.1；IR(neat):3456,3032,2921,1742,1638,1501,985,692cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C30H31N2O2]+:451.2386；found:451.2391.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000123
实施例2：
按下述合成路线合成本发明所述的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物。
Figure BDA0001725639760000131
其中，
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；
R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子。
将N-烯基α,β-不饱和硝酮底物1(0.3mmol)、异硫腈酸酯2(0.9mmol)置于反应管中，加入3mL甲苯，在60℃下搅拌反应5-20h，所得反应物减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析分离(石油醚/甲醇＝100：1～10：1，体积比)，得到目标产物3。不同的目标产物及其表征如下：
3aa:固体,65mg,72％yield；mp 96-97℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54–7.45(m,2H),7.41–7.27(m,3H),7.27–7.16(m,7H),7.14–7.05(m,2H),6.76(d,J＝16.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.11(d,J＝12.5Hz,1H),3.45(dd,J＝12.3,1.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.49(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),2.28(s,3H),1.07(d,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.6,157.7,142.2,135.3,135.2,135.0,133.1,130.7,130.5,129.2,129.0,128.5,128.4,128.2,127.9,126.4,124.5,51.4,45.5,20.7,18.1,15.9；IR(neat):3444,3033,2926,1724,16451508,976,692cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C29H29N2O2]+:453.2001；found:453.2023.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000141
3ab:固体,79mg,58％yield；mp 161-162℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.95–7.87(m,2H),7.78–7.69(m,4H),7.66–7.57(m,2H),7.56-7.54(m,3H),7.45–7.35(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,2H),6,82(d,J＝16.0Hz,1H),6.70(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(d,J＝10.9Hz,1H),4.21(d,J＝10.9Hz,1H),3.26(q,J＝7.4Hz,1H),2.57(s,3H),1.76(d,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.5,160.3,139.9,135.7,135.5,134.8,133.7,132.3,131.9,131.3,131.1,130.9,130.7,130.3,129.7,128.9,128.7,125.1,123.3,121.3,120.1,49.6,47.4,22.2,15.8.IR(neat):3439,3025,2923,2864,1737,1641,1513,978,687cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C34H28Br2N2OS]+:671.0367；found:671.0346.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000142
3ac:固体,32mg,51％yield；mp 92-93℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85–7.72(m,2H),7.68–7.42(m,3H),5.96-5.80(m,1H),5.38–5.08(m,2H),4.85(tt,J＝12.4,2.0Hz,1H),3.87(dt,J＝12.4,2.0Hz,2H),2.98(t,J＝13.0Hz,2H),2.52-2.46(m,2H),2.23(q,J＝12.8Hz,2H),1.68-1.54(m,2H),0.96(t,J＝13.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ183.7,162.5,138.1,135.7,134.2,131.5,130.4,129.7,116.7,113.6,49.3,36.3,25.65(s),25.3,22.2,14.55；IR(neat):3435,3035,2936,2854,1748,1650,969,689cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C18H23N2OS]+:315.1531；found:315.1562.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000143
3ad:固体,86mg,74％yield；mp 107-108℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.95–7.88(m,2H),7.73–7.63(m,2H),7.56–7.43(m,8H),7.38–7.21(m,9H),7.02-6.96(m,1H),6.81(t,J＝3.0Hz,1H),6.65-6.98(m,1H),5.75(d,J＝12.3Hz,1H),4.01(d,J＝12.5Hz,1H),3.72(s,3H),1.72(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ185.6,164.9,161.5,143.1,141.4,139..7,1375,135.2,134.8,130.7,129.9,129.8,129.7,128.9,128.8,127.3,126.9,126.7,126.3,125.6,117.7,114.9,60,59.6,57.3,27.8.IR(neat):3447,3030,2941,2856,1752,1648,967,698cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C38H33N2O2S]+:581.2263；found:581.2269.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000151
3af:固体,60mg,60％yield；mp 101-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79–7.70(m,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.59–7.53(m,3H),7.39(d,J＝4.5Hz,4H),7.35–7.29(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H),5.19(d,J＝6.0Hz,1H),3.57(dd,J＝11.9,6.2Hz,1H),2.88-2.82(m,1H),2.53–2.23(m,2H),1.75–1.68(m,2H),1.67–1.57(m,2H),1.56–1.46(m,3H),1.43–1.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.3,163.1,143.1,142.1,132.3,137.2,131.09,132.0,130.5,130.2,130.0,129.5,129.4,129.1,128.7,127.2,126.3,124.2,122.3,53.2,48.3,32.7,29.3,28.9,28.5,27.9.IR(neat):3449,3027,2945,2862,1747,1654,978,692cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C30H28F3N2OS]+:521.1874；found:521.1859.其结构式如下：
Figure BDA0001725639760000152
实验例1：本发明所述1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验：
(1)细胞培养：将T24、HepG2、NCI-H460、7702细胞培养于含10％(体积比)胎牛血清和1％(体积比)双抗(含青霉素和链霉素)的DMEM培养基，在温度37℃、5％CO2及95％空气的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
(2)种板：取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用PBS洗涤两次，胰蛋白酶消化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μL，每孔细胞数为20000-40000。
(3)加药：于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品，每孔20μL，使样品的最终浓度为10μM，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5个复孔。加化合物后放CO2培养箱培养48h，每孔加入10μL配好的MTT溶液，放CO2培养箱继续培养4～6h。
(4)测试：吸弃96孔板内的培养基，加入100μL的DMSO，放摇床上震荡5～10min，使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值，计算抑制率。抑制率＝(1-样品组OD值/空白组OD值)×100％，用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。其测试结果如下表1所示：
表1：
Figure BDA0001725639760000161

Claims (8)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)。
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；
Figure 935582DEST_PATH_IMAGE002
(II)、
Figure 65212DEST_PATH_IMAGE003
(III)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在低于100℃的条件下进行。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在低于80℃的条件下进行。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具体是将制得的目标物粗品进行硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，或者是重结晶，得到纯化后的目标物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：在硅胶薄层色谱或硅胶柱层析时用的洗脱剂和重结晶时用的溶剂相同，具体为由石油醚或正己烷和乙酸乙酯按10：1～1：1的体积比组成的混合溶剂，或者是由石油醚或二氯甲烷和甲醇按100:1～10:1的体积比组成的混合溶剂。
8.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肝癌HepG2细胞或肺癌NCI-H460细胞药物中的应用。
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