TWI504602B - 吡里哌若平（ｐｙｒｉｐｙｒｏｐｅｎｅ）衍生物的製造方法 - Google Patents

吡里哌若平（ｐｙｒｉｐｙｒｏｐｅｎｅ）衍生物的製造方法 Download PDF

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Takashi Ando
Kimihiko Goto
Nozomu Nakanishi
Takashi Watanabe
Kenichi Kurihara
Nobuto Minowa
Masaaki Mitomi
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Meiji Seika Pharma Co Ltd
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Description

吡里哌若平(PYRIPYROPENE)衍生物的製造方法
本專利申請案為主張以先前之日本專利申請案第44416/2010號(申請日：2010年3月1日)為基礎的優先權之申請案。該先前之申請案的整個內容以引用方式合併於本文中。
本發明係關於一種可用作害蟲(pest)防治劑之吡里哌若平(pyripyropene)衍生物的製造方法，且更明確地說，是關於一種在1-位置及11-位置具有醯氧基且7-位置具有羥基之吡里哌若平衍生物的製造方法。
在1-位置及11-位置具有醯氧基且於7-位置具有羥基之吡里哌若平衍生物如WO2006/129714中所述為具有防治害蟲效果之化合物。
WO 2006/129714及日本專利申請案公開第259569/1996號揭示一種其1-位置及11-位置具有醯氧基且7-位置具有羥基之吡里哌若平衍生物的製造方法。根據該製造方法，係從藉由醯氧基的非選擇性水解使用1,7,11-三醯氧基化合物作為起始化合物製造之複數個產物純化或分離吡里哌若平衍生物。
此外，日本專利申請案公開第259569/1996號揭述組合保護基而使用於吡里哌若平衍生物的合成中。於Journal of Antibiotics，第49冊，第11號，第1149頁(1996)、Bioorganic Medicinal Chemistry Letter，第5冊，第22號，第2683頁(1995)及日本專利申請案公開第269065/1996號中揭示利用保護基將醯基導入於7-位置的合成例。
WO 2009/022702揭示利用保護基從1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平製造1,11-二醯基-7-去乙醯基吡里哌若平的方法。
至今已透過使用1,7,11-三醯氧基化合物之非選擇性水解和使用保護基之複數個步驟製造1-位置及11-位置具有醯氧基且7-位置具有羥基之吡里哌若平衍生物。因此，在以商業規模製造吡里哌若平衍生物中，希望例如透過製造成本之減低、產率提高、純化和分離之簡化或步驟數的減少來進一步提高製造效率。
本發明人已成功地藉由將容易從吡里哌若平A物質(天然存在之物質)及其類似物(Pure Appl. Chem.，第71冊，第6號，第1059-1064頁，1999；WO 94/09147；日本專利申請案公開第239385/1996號、日本專利申請案公開第259569/1996號、Bioorganic Medicinal Chemistry Letter第5冊第22號第2683頁1995年；WO 2004/060065)製造之三去醯基化合物(日本專利申請案公開第259569/1996號、Journal of Technical Disclosure第500997/2008號)之1-位置和11-位置之羥基直接或逐步驟地選擇性醯化而透過短步驟製造預期有效之1,11-二醯氧基化合物，其已導致本發明之完成。
1.根據本發明，提供一種以式C表示之化合物C的製造方法：
其中R表示直鏈、支鏈或環狀C2-6 烷羰基，其條件為：當該烷羰基中的烷基部分為支鏈或環狀類型時，R表示C3-6 烷羰基，該方法包含：透過一至三個步驟將以式B1表示之化合物B1的1-位置及11-位置之羥基
在鹼存在下或不存在下用醯化劑選擇性醯化。
2.根據本發明，提供根據上述第1.項的方法，其特徵在於透過單一步驟從化合物B1醯化化合物C。即，根據本體系，在根據上述第1.項的方法中，藉由透過單一步驟將化合物B1的1-位置及11-位置之羥基醯化而製得化合物C。
3.根據本發明，提供根據上述第1.項的方法，其特徵在於透過由下述組成之二個步驟進行醯化作用：用醯化劑將化合物B1的11-位置之羥基醯化以產生以式B2表示之化合物B2：
其中R如上述第1.項之式C中所定義者；及進一步將化合物B2的1-位置之羥基醯化。即，根據此實施體系，在根據上述第1.項的方法中，藉由透過由下述步驟組成之二個步驟的醯化作用製造化合物C：用醯化劑將化合物B1的11-位置之羥基醯化以產生化合物B2；及進一步將化合物B2的1-位置之羥基醯化。
4.根據本發明的另一方面，提供根據上述第1.項的方法，其特徵在於透過由下述步驟組成之三個步驟進行醯化作用：將化合物B1的11-位置之羥基醯化以產生化合物B2；將化合物B2的11-位置之醯基轉移至1-位置之羥基而產生以式B3表示之化合物B3：
其中R如上述第1.項之式C中所定義者；及將化合物B3的11-位置之羥基醯化。即，根據此實施體系，在根據上述第1.項的方法中，藉由透過由下述步驟組成之三個步驟的醯化作用製造化合物C：將化合物B1的11-位置之羥基醯化以產生化合物B2；將化合物B2的11-位置之醯基轉移至1-位置之羥基而產生化合物B3；及將化合物B3的11-位置之羥基醯化。
5.此外，根據本發明，提供根據上述第1.至4.項中任一項的方法，其包含將以式A1表示之化合物A1的1-位置、7-位置及11-位置之醯基在鹼存在下水解，作為製造化合物B1之步驟：
其中，A1 、A7 及A11 可為相同或不同，表示乙醯基或丙醯基。即，根據此實施體系，根據上述第1.至4.項中任一項的方法進一步包含將化合物A1的1-位置、7-位置及11-位置之醯基在鹼存在下水解，作為製造化合物B1之步驟。
6.根據本發明的另一方面，提供化合物C的製造方法，其包含下列步驟：將化合物B1的1-位置、7-位置及11-位置之羥基醯化以產生以式B4表示之化合物B4：
其中，R如前述所定義；及然後將7-位置之羥基選擇性脫醯化。
根據本發明的另一方面，提供一種用於將根據上述第1.至5.項中任一項方法製造的化合物C之溶劑合物晶體分離和純化之方法，該方法包含：將適當溶劑添加至化合物C之粗製產物，該粗製產物係藉由在減壓下將以上述第1.至5.項中任一項製造的含有化合物C之反應溶液濃縮而獲得；濃縮含有化合物C之反應溶液的乙酸乙酯萃取物，該萃取物係藉由根據上述第1.至5.項中任一項的方法製造；或進一步將一種經選擇之溶劑添加至濃縮物以沈澱化合物C之溶劑合物晶體。
根據本發明的另一方面，提供一種化合物C之溶劑合物晶體的分離及純化方法，該方法包含下列步驟：
(a)將含有化合物C之反應溶液用選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃及二烷所組成群組之有機溶劑萃取，及在乾燥後或未經乾燥下濃縮萃取液，
(b)將含有化合物C之反應溶液蒸發至乾以產生粗製產物，及然後在室溫下或在加熱下將該粗製產物溶解在選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、甲醇及乙醇所組成群組之有機溶劑中，或
(c)將含有化合物C之反應溶液蒸發至乾以產生粗製產物，在室溫下或在加熱下將該粗製產物溶解在選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、甲醇及乙醇所組成群組之有機溶劑中，及將選自由庚烷、己烷及環己烷所組成群組之不良溶劑加至溶液中。在本發明一較佳實施體系中，該步驟(a)應為(a')用乙酸乙酯萃取含有化合物C之反應溶液，和在乾燥後或未經乾燥下濃縮萃取液之步驟。在本發明另一較佳實施體系中，該步驟(b)應為(b')將含有化合物C之反應溶液蒸發至乾以產生粗製產物，及然後在室溫下或在加熱下將該粗製產物溶解在乙酸乙酯中之步驟。在本發明另一較佳實施體系中，該步驟(c)應為(c')將含有化合物C之反應溶液蒸發至乾以產生粗製產物，在室溫下或在加熱下將該粗製產物溶解在乙酸乙酯中，並將己烷添加至該溶液之步驟。
根據本發明又另一方面，提供一種根據上述第1.至5.項中任一項之從化合物B1製造化合物C的方法，其包含藉由結晶化從含有化合物C之反應溶液分離和純化化合物C之步驟。即，根據此實施體系，根據上述第1.至5.項中任一項的方法進一步包含藉由結晶化從含有化合物C之反應溶液分離和純化化合物C之步驟。
根據本發明，可透過短方法有效率地製造1-位置和11-位置具有醯氧基及在7-位置具有羥基且可作為昆蟲害蟲防治劑之吡里哌若平衍生物。
 製造方法
本文中所用之作為取代基或取代基一部份的術語"烷基"表示烷基為直鏈、支鏈、環狀類型或其組合之類型，除非另有說明。
本文中所用之附於取代基之符號“Ca-b ”表示文中所用該取代基中所包含之碳原子數為a至b。此外，“Ca-b 烷羰基”中的"Ca-b "表示排除羰基部分中之碳原子的烷基部分中之碳原子數為a至b。
以表示R之直鏈、支鏈、或環狀C2-6 烷羰基的特定例子包括環丙烷羰基和丙醯基，其限制條件為；當烷羰基基團中之烷基部分為支鏈或環狀類型時，R表示C3-6 烷羰基。
根據本發明另一較佳實施體系，在根據上述第1.至5.項中任一項的方法中，該醯化作用係於鹼不存在下進行。
根據本發明一較佳實施體系，在根據上述第1.至5.項中任一項的方法中，用於醯化化合物B1之1-位置和11-位置的羥基之鹼為2,4,6-柯林鹼或2,6-二甲吡啶。
根據本發明另一較佳實施體系，在根據上述第2.項的方法中，醯化劑係使用於以化合物B1為基準為2.0至5.0當量之量。
根據本發明另一較佳實施體系，根據上述第3.項的方法其特徵在於製造化合物B2之步驟中所使用之溶劑係與進一步醯化化合物B2之1-位置的羥基之步驟中所使用之溶劑不同。
根據本發明另一較佳實施體系，根據上述第4.項的方法其特徵在於從化合物B2製造化合物B3之步驟係鹼存在下進行。
根據本發明又另一較佳實施體系，根據上述第4.項的方法其特徵在於從化合物B2製造化合物B3之步驟係在1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)作為鹼存在下進行。
根據本發明另一較佳實施體系，以表示R之C2-6 烷羰基為環狀C3-6 烷羰基，更佳為環丙烷羰基。
根據本發明一較佳實施體系，在根據上述第3.項的方法中，該鹼係使用在製造化合物B2之步驟及將在化合物B2的1-位置之羥基進一步醯化的步驟中，在製造化合物B2之步驟中所使用之鹼的量以化合物B1為基準為1.0至3.0當量，使用在製造化合物B2之步驟的鹼及使用在將化合物B2的1-位置之羥基進一步醯化之步驟中的鹼之總量為2.0至4.5當量，更佳為2.0至3.0當量。
根據本發明一較佳實施體系，在根據上述第1.至4.項中任一項的方法中，該醯化劑係使用於以化合物B1為基準為2.0至5.0當量之量。
根據本發明一較佳實施體系，在根據上述第3.項的方法中，該醯化劑係使用在製造化合物B2之步驟及將在化合物B2的1-位置之羥基進一步醯化的步驟中，在製造化合物B2之步驟中所使用之醯化劑的量以化合物B1為基準為1.0至3.5當量，使用在製造化合物B2之步驟的醯化劑及使用在將化合物B2的1-位置之羥基進一步醯化的步驟中的醯化劑之總量為2.0至4.5當量。
根據本發明另一較佳實施體系，提供化合物B2作為從化合物B1製造化合物C的中間化合物之用途。即，在該實施體系中，提供化合物B2在製造化合物C之用途。
根據本發明又另一較佳實施體系，提供化合物B2和化合物B3作為從化合物B1製造化合物C的中間化合物之用途。即，在此實施體系中，提供化合物B3在製備化合物C之用途。
本發明將根據以下流程更詳細地說明。
其中A1 、A7 、A11 及R如上述所定義。
在流程各步驟中所製得之產物也可無須後處理或分離而直接使用於下個步驟。
1-1：從化合物A1製造化合物B1
化合物A1可藉由例如Pure Appl. Chem.，第71冊，第6號，第1059-1064頁，1999；日本專利申請案公開第239385/1996號、日本專利申請案公開第184158/1994號、WO 2004/060065、日本專利申請案公開第259569/1996號中、或Bioorganic Medicinal Chemistry Letter第5冊，第22號，第2683頁所述之方法製得。
當作為起始原料之化合物A1為吡里哌若平A時，吡里哌若平A可藉由一種Journal of Synthetic Organic Chemistry(1998)，第56冊，第6號，第478-488頁或WO 94/09147中所述之方法製得。
化合物B1也可為藉由日本專利申請案公開第259569/1996號或Journal of Technical Disclosure第50997/2008號中所述之方法製造的衍生物。
WO 2009/022702中所述之方法可描述為一種從化合物A1製造化合物B1之方法，和化合物B1可藉由在鹼存在下水解化合物A1之1-位置、7-位置和11-位置的醯基製得。
更具體地說，可使用於此處之溶劑包括具有1至4個碳原子之醇溶劑諸如甲醇；醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺和乙腈；鹵化溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或水；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。
可使用於此處之鹼類包括無機鹼類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氰化鈉、氰化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰和氫氧化鋇；鹼金屬諸如甲醇鈉、乙醇鈉和第三丁醇鉀；鹼土金屬之醇鹽類；和有機鹼類諸如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、聯胺和胍。較佳為1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
所使用之鹼的量以化合物A1之量為基準較佳為0.01至4.5當量。反應溫度較佳為-20℃至50℃。反應時間較佳為0.5小時至72小時。
2-1：從化合物B1製造化合物C (1)直接從化合物B1製造化合物C之步驟
可使用於上述第2項中從化合物B1製造化合物C之方法中的溶劑包括醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-哌酮和N,N-二甲基-2-咪唑啶酮；鹵化溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或芳族烴溶劑諸如甲苯；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。較佳為非質子極性有機溶劑。更佳為N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基-2-咪唑啶酮和N,N-二甲基乙醯胺。特佳為N-甲基-2-吡咯啶酮和N,N-二甲基乙醯胺。
根據上述第2.項的方法較佳係在鹼存在下進行。然而，當方法在鹼存在下進行時，可使用之鹼類的例子包括無機鹼類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氰化鈉、氰化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰和氫氧化鋇；和有機鹼類諸如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、胍、二甲吡啶、柯林鹼、2,2'-聯吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。較佳為吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、2,2'-聯吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等等。更佳為2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。特佳為2,6-二甲吡啶和2,4,6-柯林鹼。
當使用鹼時，鹼之量以化合物B1之量為基準較佳為2.0至4.5當量，更佳為2.0至3.0當量。
基團R可使用ROH、RC1、(R)2 O或混合酸酐，較佳RC1或(R)2 O，作為對應於所預期之R的醯化劑而引進於1-位置和11-位置。反應可在鹼存在下或不存在下或使用縮合劑諸如二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、二硫化二吡啶基、二硫化二咪唑基、1,3,5-三氯苯甲醯氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop進行。較佳，反應係在鹼存在下或不存在下使用RC1或(R)2 O進行。
更佳醯化劑包括環丙烷羰基氯、丁醯氯和環丙烷甲酸酐。
所使用之醯化劑的量以化合物B1之量為基準較佳為2.0至5.0當量，更佳為2.2至4.5當量。此量係以一次或以2至5次分開部分使用。
反應溫度較佳為-20℃至50℃，更佳為-10℃至50℃，仍更佳為-10℃至室溫。反應時間較佳為0.1小時至7天，更佳為3小時至4天。
根據此方法，化合物C可透過單一步驟以不少於40%之產率從化合物B1製造。
(2)從化合物B1製造化合物B2之步驟
可使用於上述第3.或4.項中從化合物B1製造化合物B2之方法中的溶劑包括醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-哌酮和N,N-二甲基-2-咪唑啶酮；鹵化溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或芳族烴溶劑諸如甲苯；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。較佳為非質子極性有機溶劑。特佳為N-甲基-2-吡咯啶酮和N,N-二甲基乙醯胺。
反應可沒有使用鹼進行。然而，當使用鹼時，可使用之鹼類的例子包括無機鹼類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氰化鈉、氰化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇、第三丁醇鈉(NaOt-Bu)、甲醇鉀(KOMe)、乙酸鉀(KOAc)、甲醇鈉(NaOMe)、氫氧化銫單水合物(CsOH.H2 O)、甲醇鋰(LiOMe)和第三丁醇鋰(LiOt-Bu)；和有機鹼類諸如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、胍、二甲吡啶、柯林鹼、2,2'-聯吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。較佳為吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、2,2'-聯吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等等。更佳為三乙胺、2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。特佳為三乙胺和2,6-二甲吡啶。
ROH、RCl、(R)2 O或混合酸酐,較佳RCl、(R)2 O或混合酸酐係用作被引入作為R基團的醯化劑。反應可在鹼存在下或不存在下或使用縮合劑諸如二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、二硫化二吡啶基、二硫化二咪唑基、1,3,5-三氯苯甲醯氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop進行。較佳，反應係使用RCl或(R)2 O在鹼存在下或不存在下進行。
更佳醯化劑包括環丙烷羰基氯、環丙烷羧酸酐和環丙烷羧酸特戊酸酐。
所使用之醯化劑的量以化合物B1之量為基準較佳為1.0至3.5當量，更佳為1.1至3.0當量。
當使用鹼時，鹼之量以化合物B1之量為基準較佳為1.0至3.0當量，更佳為1.1至2.5當量。
反應溫度較佳為-20℃至60℃，更佳為-10℃至60℃。反應時間較佳為0.1小時至7天，更佳為45分鐘至48小時。
(3)從化合物B2製造化合物C之步驟
可使用於上述第3.項中從化合物B2製造化合物C之方法中的溶劑包括醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-哌酮和N,N-二甲基-2-咪唑啶酮；鹵化溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或芳族烴溶劑諸如甲苯；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。較佳為非質子極性有機溶劑。特佳為N-甲基-2-吡咯啶酮。
反應可沒有使用鹼進行。然而，當使用鹼時，可使用之鹼類的例子包括無機鹼類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氰化鈉、氰化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰和氫氧化鋇；和有機鹼類諸如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、胍、二甲吡啶、柯林鹼、2,2’-聯吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。較佳為吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、2,2'-聯吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等等。更佳為三乙胺、2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。特佳為三乙胺和2,6-二甲吡啶。
ROH、RCl、(R)2 O或混合酸酐，較佳RCl或(R)2 O係用作被引入作為R基團的醯化劑。反應可在鹼存在下或不存在下或使用縮合劑諸如二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、二硫化二吡啶基、二硫化二咪唑基、1,3,5-三氯苯甲醯氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop進行。較佳，反應係使用RCl或(R)2 O在鹼存在下或不存在下進行。
更佳醯化劑包括環丙烷羰基氯和環丙烷羧酸酐。
當使用鹼時，鹼之量以化合物B2之量為基準較佳為0.1至5.0當量，更佳為0.1至3.0當量。在一更佳實施體系中，使用於此步驟和上述第(2)項的步驟中之鹼的總量為2.0至4.5當量，更佳為2.0至3.0當量。
所用醯化劑的量以化合物B1之量為基準較佳為1.0至3.0當量，更佳依據使用於此步驟和上述第(2)項中之醯化劑的總量為2.0至4.5當量。
反應溫度較佳為-20℃至60℃。反應時間較佳為0.1小時至7天。
此步驟也可連續地進行而沒有取出上述第(2)項中所述之步驟中製得的產物。
(4)從化合物B2製造化合物B3之步驟
可使用於上述第4.項中從化合物B2製造化合物B3之方法中的溶劑包括醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-哌酮和N,N-二甲基-2-咪唑啶酮；鹵化溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或芳族烴溶劑諸如甲苯、氯苯和二氯苯；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。較佳為非質子極性有機溶劑。
可使用於此處之鹼類包括無機鹼類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氰化鈉、氰化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇和第三丁醇鉀；和有機鹼類諸如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、胍、二甲吡啶、柯林鹼、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、偶磷氮(phosphazene)。較佳為碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯和1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯等等。更佳為1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯和1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯。
所使用之鹼的量以化合物B2之量為基準較佳為0.1至3.0當量，更佳為0.1至2.0當量。
反應溫度較佳為0℃至150℃。反應時間較佳為0.1小時至7天。
(5)從化合物B3製造化合物C之步驟
可使用於上述第4.項中從化合物B3製造化合物C之方法中的溶劑包括醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-哌酮和N,N-二甲基-2-咪唑啶酮；鹵化溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或芳族烴溶劑諸如甲苯；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。較佳為非質子極性有機溶劑。特佳為N-甲基-2-吡咯啶酮。
反應可沒有使用鹼進行。然而，當使用鹼時，可使用之鹼類的例子包括無機鹼類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氰化鈉、氰化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰和氫氧化鋇；和有機鹼類諸如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、胍、二甲吡啶、柯林鹼、2,2'-聯吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。較佳為吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、2,2'-聯吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等等。更佳為2,6-二甲吡啶、2,4,6-柯林鹼、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。
ROH、RCl、(R)2 O或混合酸酐，較佳RCl或(R)2 O係用作被引入作為R基團的醯化劑。反應可在鹼存在下或不存在下或使用縮合劑諸如二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、二硫化二吡啶基、二硫化二咪唑基、1,3,5-三氯苯甲醯氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop進行。較佳，反應使用RC1或(R)2 O在鹼存在下或不存在下進行。
更佳醯化劑包括環丙烷羰基氯和環丙烷羧酸酐。
當使用鹼時，鹼之量以化合物B2之量為基準較佳為1.0至3.0當量。
所使用之醯化劑的量以化合物B1之量為基準較佳為1.0至2.5當量。
反應溫度較佳為-20℃至60℃。反應時間較佳為0.1小時至7天。
(6)用於從粗製產物純化和分離化合物C之方法
一種藉由結晶化獲得化合物C之方法較佳提及為一種用於從上述第(1)、(3)或(5)項中所述之方法製得之化合物C的反應溶液或粗製產物純化和分離化合物C之方法。該晶體亦可以含有併入晶格中的溶劑合物晶體獲得。或者，沒有任何溶劑或水之化合物C可藉由乾燥溶劑合物晶體，或藉由製造沈澱物而獲得，例如，藉由將溶劑合物晶體溶解在甲醇中並將水加至溶液，藉由過濾收集沈澱物且藉由在減壓下加熱乾燥所收集之沈澱物而獲得。
根據一獲得化合物C之晶體的較佳實施體系，提供方法，其包含藉由用選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷和醚所組成群組之有機溶劑萃取藉由根據上述第1.至5.項中任一項的方法獲得之含有化合物C之反應溶液，在乾燥後或未經乾燥下濃縮萃取物，在此狀態下，使結晶化發生，或該方法包含蒸發含有化合物C之反應溶液至乾以產粗製產物，將粗製產物在室溫下或在加熱下溶解在選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、醚、甲醇和乙醇所組成群組之有機溶劑中，及將選自由庚烷、己烷和環己烷所組成群組之不良溶劑加至溶液以引起結晶化。在此方法中所使用之醚較佳選自二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷。
用於獲得化合物C之晶體的方法之更特殊的例子包含：將溶劑加至反應溶液，藉由蒸餾除去溶劑以產生粗製產物，及將乙酸乙酯加至粗製產物之步驟，或濃縮反應溶液的乙酸乙酯萃取物之步驟；及在室溫下靜置之後或隨意地在加熱之後分離乙酸乙酯溶劑合物晶體。如需要，將戊烷、己烷或環己烷，較佳己烷，加至乙酸乙酯萃取物或乙酸乙酯萃取物之濃縮物以獲得乙酸乙酯溶劑合物晶體。化合物C可藉由將乙酸乙酯溶劑合物晶體溶解在甲醇中，將水加至溶液，藉由過濾收集所得沈澱物並藉由在減壓下加熱乾燥所收集之沈澱物獲得。
2-2：經由化合物B4從化合物B1製造化合物C
在上述第6.項中所述之方法中從化合物B1製造化合物B4之步驟也可在沒有溶劑下進行。然而，當步驟在溶劑存在下進行時，可使用之溶劑的例子包括酮溶劑諸如丙酮和二乙基酮；醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚和四氫呋喃；酯溶劑諸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮和N-甲基-2-哌酮；鹵化烴溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或芳族烴溶劑諸如甲苯；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。
ROH、RCl、(R)2 O或混合酸酐可提及作為被引入作為R基團的醯化劑。醯化劑較佳為RCl或(R)2 O。反應可在鹼存在下或不存在下或使用縮合劑諸如二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、二硫化二吡啶基、二硫化二咪唑基、1,3,5-三氯苯甲醯氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop進行。
可使用於此處之鹼類包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶、二甲吡啶、4-二甲胺基吡啶、咪唑、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯,1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺和二異丙基乙胺。
反應溫度較佳為-20℃至50℃。反應時間較佳為0.5小時至48小時。
可使用於上述第6.項中從化合物B4製造化合物C之方法中的溶劑包括具有1至4個碳原子之醇溶劑諸如甲醇；醚溶劑諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；非質子極性有機溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮和N-甲基-2-哌酮；鹵化溶劑諸如二氯甲烷和氯仿；或水；及由這些溶劑之二或多個組成之混合溶劑。
可使用於此處之鹼類包括無機鹼類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氰化鈉、氰化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰和氫氧化鋇；鹼金屬諸如甲醇鈉、乙醇鈉和第三丁醇鉀；鹼土金屬之醇鹽類；和有機鹼類諸如1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、聯胺和胍。較佳為1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
所使用之鹼的量以化合物B4之量為基準較佳為0.01至24當量。反應溫度較佳為-20℃至50℃。反應時間較佳為0.5小時至14天。
[實例]
本發明以下列不意欲作為本發明之限制的例子進一步說明。
實驗例中所述之純度表示在下列HPLC條件下測定之預期物質的面積百分比，除非另有說明。
HPLC之測定條件
管柱：Inertsil ODS-2或ODS-4(5μm) 4.6Φ ×150 mm
(實例1至13中使用ODS-2，實例14至20中使用ODS-4)
管柱溫度：30℃
移動相：水-乙腈
移動相之條件：如下表1所示
[表1]
流速：1.0毫升/分鐘
檢測波長：UV 320奈米
實例1 11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將根據WO2006/129714中所述之方法合成的1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(1.00克)懸浮於5毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將0.55毫升(2.2當量)的2,6-二甲吡啶加至懸浮液，在室溫下將0.44毫升(2.2當量)之環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。逐滴加入1小時後，將反應溶液逐滴加至200毫升之水中。將混合物攪拌5小時，並將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，及乾燥以產生0.816克的主要由11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之粉末。分開地，將25克氯化鈉加至濾液，用20毫升乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，藉由蒸餾除去乙酸乙酯，及乾燥殘餘物以產生0.27克的主要由11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之泡末狀物質。合併粉末及泡末狀物質，接著在矽凝膠上層析(100毫升MERCK公司製造之矽凝膠C-60；乙酸乙酯-甲醇(50：1(v/v)，流速10毫升/分鐘)以產生532毫克的11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(產率：46.3%)(純度95.6%)。
FAB-MS；m/z 526(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ2.15(1H,dt,J=3.4,9.5 Hz),2.42(1H,bs),2.96(1H,s),3.41(1H,dd,J=5.1,11.0Hz),3.75(1H,d,J=11.9 Hz),3.83(1H,dd,J=4.9,11.9 Hz),4.29(1H,d,J=11.7 Hz),5.00(1H,d,J=3.2 Hz),6.52(1H,s),7.42(1H,dd,J=4.9,8.1 Hz),8.11(1H,dt,J=2.0,8.3 Hz),8.69(1H,dd,J=1.3,4.8 Hz),9.00(1H,d,J=1.7 Hz)
實例2 11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(1.00克)懸浮於5毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮，將0.50毫升(2.0當量)的2,6-二甲吡啶加至懸浮液，及在室溫下將0.33毫升(1.7當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。逐滴加入45分鐘之後，將反應溶液逐滴加至100毫升之水。將氯化鈉(5克)加至其中，並將混合物攪拌過夜。然後將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，及乾燥以產生1.053克的主要由11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之粉末。將粉末(526毫克；一半量)藉由在矽凝膠上層析純化(100毫升之關東化學公司製造之矽凝膠C-60N(40-50微米)，乙酸乙酯-甲醇(50: 1(v/v)，流速5毫升/分鐘)以產生366毫克的11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(產率：63.7%)(純度95.1%)。
實例3 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(1.00克)懸浮於5毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將0.76毫升(2.6當量)的2,4,6-柯林鹼加至懸浮液，在室溫下將混合物逐滴加至0.50毫升(2.5當量)的環丙烷羰基氯。使反應進行8.5小時。將反應溶液逐滴加至200毫升之水中。將混合物攪拌過夜，且然後將所得沈澱物藉由過濾收集以產生1.135克的主要由1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之粉末。分開地，將25克氯化鈉加至濾液，用20毫升乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，藉由蒸餾除去乙酸乙酯，及乾燥以產生0.12克的主要由1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之泡末狀物質。合併粉末及泡末狀物質，接著在矽凝膠上層析(150毫升的MERCK公司製造之矽凝膠C-60，僅乙酸乙酯，流速10毫升/分鐘)以產生743毫克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(產率：57.2%)(純度80.8%)。測定如獲得之化合物的FAB-MS、1 H-NMR，結果，發現數據與WO2006/129714中所述之化合物261的數據一致。
FAB-MS；m/z 594(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ3.75(1H,d,J=12.0Hz),3.79(1H,dd,J=4.6,11.7 Hz),3.87(1H,d,J=11.7 Hz),4.82(1H,dd,J=4.9,11.2 Hz),4.99(1H,s),6.52(1H,s),7.42(1H,dd,J=4.8,7.9 Hz),8.10(1H,d,J=7.8Hz),8.69(1H,d,J=3.9 Hz),9.00(1H,s)
實例4 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(1.00克)懸浮於4毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將0.75毫升(3.0當量)的2,6-二甲吡啶加至懸浮液，並在室溫下將0.54毫升(2.7當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。使反應進行3小時。將反應溶液逐滴加至100毫升之水中。將混合物攪拌2小時，然後將10克氯化鈉加至其中。然後將混合物攪拌過夜，將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，及乾燥以產生1.276克的主要由1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之粉末。將如此獲得之1,11。二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A藉由在矽凝膠上層析純化(MERCK公司製造之矽凝膠C-60；第一次50毫升，第二次150毫升收集主要部分，僅乙酸乙酯，流速5毫升/分鐘)以產生576毫克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(產率：44.4%)(純度：88.6%)與115毫克(產率：8.8%)(純度：74.9%)。
實例5 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(500毫克)懸浮於2.5毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，在室溫下將0.25毫升(2.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。使反應進行24小時。將反應溶液逐滴加至50毫升之水中。藉由添加8%碳酸氫鈉將混合物調整至pH7.5。將氯化鈉(5克)加至其中，並將混合物攪拌過夜。然後將所得沈澱物藉由過濾收集並用水洗滌以產生粉末。將粉末乾燥以產生604毫克的主要由1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之粉末。將如此獲得之1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A藉由在矽凝膠上層析純化(100毫升的關東化學公司製造之矽凝膠C-60N，僅乙酸乙酯，流速5毫升/分鐘)以產生338毫克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(產率：52.0%)(純度：93.2%)。
實例6 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(500毫克)懸浮於2.5毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至0℃，並將0.15毫升(1.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至其中。將混合物於0℃下攪拌20小時，然後另外添加0.1毫升(1.0當量)的環丙烷羰基氯。將混合物攪拌66小時，及進一步另外添加0.1毫升(1.0當量)的環丙烷羰基氯。將混合物攪拌95小時且逐滴加至50毫升的冰水中。藉由添加8%碳酸氫鈉水將混合物調整至pH7.5。將氯化鈉(5克)加至其中，並攪拌混合物。然後將所得沈澱物藉由過濾收集並用水洗滌。用乙酸乙酯萃取濾液，且然後用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，並經無水硫酸鎂乾燥。然後藉由在減壓下蒸餾除去溶劑。合併該殘餘物與沈澱物，接著藉由在矽凝膠上層析純化(150毫升的關東化學公司製造之矽凝膠C-60N，僅乙酸乙酯，流速5毫升/分鐘)以產生396毫克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(產率：60.9%)(純度：95.3%)。
實例7 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將實例1中所得之11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(200毫克，純度：95.6%)懸浮於1.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，並在室溫下將0.06毫升(1.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。使反應進行21.5小時，並將20毫升之水加至反應溶液中。藉由添加8%碳酸氫鈉水將混合物調整至pH7.5，並將10毫升乙酸乙酯與3克氯化鈉加至其中。萃取混合物且然後用水洗滌。將乙酸乙酯(10毫升)進一步加至水層，並萃取混合物。然後用水洗滌萃取物，且與上述獲得之乙酸乙酯層合併。藉由在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯以產生主要由1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A組成之粉末(295毫克)。粉末係藉由在矽凝膠上層析純化(100毫升的關東化學公司製造之矽凝膠C-60N，僅乙酸乙酯，流速5毫升/分鐘進行)以產生119毫克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(產率：55.0%)(純度：96.5%)。
實例8 1,7,11-三-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(500毫克)懸浮於2.5毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將0.44毫升(5當量)的吡啶加至懸浮液中，及在室溫下將0.45毫升(4.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。使反應進行1.5小時，將反應溶液逐滴加至50毫升之水中。將混合物攪拌3小時。將5克的氯化鈉加至其中。其後，將反應溶液攪拌1.5小時，然後將所得沈澱物藉由過濾收集並用水洗滌。將如此獲得之粉末乾燥以產生721毫克之1,7,11-三-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A的粉末(產率99.4%)(純度89.6%)。對於此獲得之化合物，測定FAB-MS和1 H-NMR，結果，發現數據與WO 2006/129714中所述之化合物218一致。
FAB-MS；m/z 662(M+H)+ ；1 H-NMR(CDCl3 )δ2.89(1H,s),3.72(1H,d,J=11.7 Hz),3.82(1H,d,J=11.7 Hz),4.79(1H,dd,J=4.9,11.5 Hz),5.01(1H,bs),5.02(1H,dd,J=4.9,11.2 Hz),6.46(1H,s),7.41(1H,dd,J=4.8,7.9 Hz),8.10(1H,dt,J=1.7,6.4 Hz),8.69(1H,bs),9.02(1H,s)
實例9 1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將實例8中所合成之1,7,11-O-三環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(1.0克)溶解於95%甲醇水溶液(30毫升)中，並在室溫下將第三-丁醇鉀(85毫克)加至其中。在該溫度下將混合物攪拌16小時，然後將乙酸加至其中。藉由在減壓下蒸餾除去甲醇，並用氯仿萃取殘餘物。將氯仿層用飽和鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。然後由在減壓下蒸餾除去溶劑以產生1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之粗製產物(724毫克，純度50%)。將粗製產物藉由在矽凝膠上管柱層析法純化(Merck矽凝膠60F254 0.5毫米；己烷：丙酮=10：5.5)以產生1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(370毫克，產率41%)。
實例10 1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成(利用結晶化之方法)
藉由加熱將實例8中所合成之1,7,11-O-三環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(4克)溶解於甲醇(100毫升)中，並在室溫下將碳酸鉀(420毫克)加至其中。在該溫度下將混合物攪拌6小時，將乙酸(370毫克)與水(100毫升)加至其中，且使混合物靜置23小時。藉由過濾移出沈澱之起始原料，然後加水(50毫升)且使混合物靜置20小時。藉由在減壓下蒸餾除去甲醇，並使殘餘物靜置7小時。結果，1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A沈澱，並藉由過濾收集1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(900毫克，產率25.1%、純度81%)。
實例11 11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(4.53克)懸浮於22.5克的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將1.51克(1.51當量)的三乙胺與2.25克(1.47當量)的環丙烷羧酸酐加至懸浮液中，及在60℃下將混合物加熱並攪拌23小時。其後，在減壓下於70℃浴溫下將加熱混合物濃縮。將水(10毫升)加至如此獲得之油狀物質中以使固體化。將固體用水10毫升洗滌3次並藉由過濾收集。將如此獲得之粉末用5毫升水洗滌並在減壓下於40℃中乾燥一天以產生11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(4.73克，產率：91.4%，純度：76.2%)。
實例12 1-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將以與實例1相同之方式製造之11-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(199.7毫克，純度95.6%)懸浮於2.0毫升的氯苯中。將DBU(0.02毫升，約0.4當量)加至懸浮液中，並將混合物在80℃下加熱並攪拌9小時。其後，將反應溶液逐漸冷卻至室溫並在室溫下攪拌2天。將乙酸乙酯(20毫升)和5毫升的水加至其中，且將有機層分離並在減壓下濃縮。以氯苯殘留在系統中之狀態下沈澱晶體。因此，藉由過濾收集晶體並用甲苯洗滌。將晶體在減壓下於60℃乾燥過夜以產生1-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(153.4毫克，產率：76.8%，純度：94.5%)。
實例13 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(500毫克)懸浮於3.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，並將懸浮液在0℃下逐滴加至0.10毫升(1.0當量)的環丙烷羰基氯。使反應進行一天，且將0.025毫升(0.25當量)的環丙烷羰基氯加至其中。此外，環丙烷羰基氯添加41小時之後，將1.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮與0.025毫升(0.25當量)的環丙烷羰基氯加至反應溶液中，並使反應進行進行65小時。將反應溶液倒進30毫升之冰水與50毫升乙酸乙酯中。以8%碳酸氫鈉水中和混合物，將3克的氯化鈉加至其中，並攪拌混合物，接著分離。將有機層用10毫升水洗滌二2次，且藉由在減壓下蒸餾除去溶劑。將如此獲得之粉末(678毫克)在矽凝膠上進行層析(MERCK公司製造之矽凝膠C-60(80毫升)，乙酸乙酯-甲醇(50：1(v/v))以回收1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(479毫克，產率：83.3%)(純度95.2%)及51毫克(10.2%)的1-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A。
實例14 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(1.00克)懸浮於7.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，冷卻至0℃，將0.4毫升(2.0當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。
其後，環丙烷羰基氯逐滴加入完成之後每相隔過7小時、23小時後和26小時，在0℃下將0.1毫升(0.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至其中。逐滴加入4天之後將反應溶液倒進50毫升乙酸乙酯與50毫升冰水中。此外，用0.7克之碳酸氫鈉和8%碳酸氫鈉水中和混合物，且將5.0克的氯化鈉加至其中。攪拌混合物且使靜置，接著分離。將有機層用水20毫升洗滌二次且在減壓下濃縮。將乙酸乙酯(8.0毫升)加至所得泡末狀粉末中，將混合物加熱至60℃，並將8.0毫升的正己烷加至其中。將混合物冷卻至50℃，添加極少量的種晶。晶體沈澱後，添加2.0毫升正己烷，並將混合物攪拌過夜。藉由過濾收集晶體，以10毫升之正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗滌收集之晶體。如此獲得之晶體在60℃乾燥過夜以產生1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(787毫克，產率：60.5%，純度87.5%)。
實例15 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(10.0克)懸浮於40.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至0℃，並將3.0毫升(1.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。
其後，環丙烷羰基氯逐滴加入完成之後每相隔6小時(2.0毫升，1.0當量)、24小時(1.0毫升，0.5當量)、32小時(0.50毫升，0.25當量)和48小時(1.0毫升，0.5當量)之後，在0℃下將環丙烷羰基氯另外逐滴加至其中。此外，從逐滴加入完成之後每相隔6小時(20.0毫升)和48小時(10.0毫升)之後，添加N-甲基-2-吡咯啶酮。逐滴加入96小時之後，將反應溶液倒進100毫升的乙酸乙酯與200毫升的冰水中，攪拌且接著分離。
將乙酸乙酯(170毫升)加至水層，用10.1克的碳酸氫鈉進一步中和混合物且將20.0克的氯化鈉加至其中。將混合物攪拌且使靜置，接著分離。將有機層用50毫升的5%鹽水洗滌一次和用30毫升的水洗滌二次並在減壓下濃縮。將乙酸乙酯加至殘餘物至110毫升之總體積。然後將混合物加熱至60℃，且將100.0毫升的正己烷加至其中。將混合物冷卻至50℃並添加非常少量的種晶。結晶沈澱三小時之後，添加20毫升的正己烷並將混合物攪拌二天。藉由過濾收集結晶並用50毫升的正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v)))洗滌收集之結晶。將如此獲得之結晶在60℃下乾燥一天以產生1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(8.83克，重量產率：67.9%，純度：86.4%)。
其後，將8.83克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A中之8.70克部分在室溫下溶解在43.5毫升的甲醇中，並將29.0毫升的水加至其中。結果，溶液變成乳白色且因此加熱至30℃。將甲醇(1.0毫升)加至其中，並添加非常少量的種晶。晶體沈澱之後，以開二部分添加由15.0毫升水和3.0毫升甲醇組成之混合溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜並過濾。將結晶用由16.0毫升水和4.0毫升甲醇組成之混合溶液洗滌。將結晶在減壓下於80℃乾燥以產生1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(6.22克，總重量產率：48.5%，純度：94.5%)。
實例16 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(10.0克)懸浮在40.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至0℃，且將7.0毫升(3.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。
其後，使反應在0℃下進行53小時，並將反應溶液倒進50毫升的乙酸乙酯和80毫升的冰水中。將混合物在7℃或以下攪拌，接著分離。將乙酸乙酯(30毫升)加至水層並攪拌混合物，接著分離。將乙酸乙酯(100毫升)加至如此獲得之水層，並用72毫升的1N氫氧化鈉和小量之8%碳酸氫鈉水混合物中和。在10至15℃下將氯化鈉(15.0克)加至混合物，並將混合物攪拌且使靜置，接著分離。將有機層用30毫升的5%鹽水洗滌一次和用30毫升的水洗滌二次，並在減壓下濃縮混合物。將乙酸乙酯(20毫升)加至殘餘物，將混合物加熱至60℃並將14毫升的正己烷加至其中。結果，溶液變成乳白色，且因此，添加4.0毫升的乙酸乙酯用於溶解。然將溶液冷卻至50℃，且添加非常少量的種晶。沈澱結晶相隔1.5小時之後，添加10毫升的正己烷並將混合物攪拌過夜。藉由過濾收集結晶並用30毫升的正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗滌。將結晶在80℃下乾燥二天以產生1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(8.48克，重量產率：65.2%，純度：83.4%)。
將後處理中所得乙酸乙酯溶液中和、用鹽水和水洗滌，並在減壓下乾燥。分別地，將在結晶之收集中所得濾液和洗滌液濃縮和乾燥。將合併如此獲得之這二種物質(5.71克)，並將混合物溶解在甲醇(30.0毫升)中。其後，在室溫下逐滴添加5.16毫升的5N氫氧化鈉溶液。逐滴添加5N氫氧化鈉溶液相隔1.5小時之後進一步逐滴添加5N氫氧化鈉溶液(2.0毫升)。將混合物在室溫下攪拌18小時，過濾，並用22毫升的甲醇-水(1：1(v/v))洗滌。將如此獲得之結晶在80℃下乾燥一天以獲得起始原料，即，1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(1.96克，回收率：19.6%，純度：94.5%)。
當回考慮收率時，1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之產率為81.0%。
實例17 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(10.0克)懸浮在40.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至3℃，並將7.0毫升(3.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。然後使反應在0℃下進行48小時，並將反應溶液倒進50毫升的乙酸乙酯和80毫升的冰水中。將混合物在10℃或以下攪拌，接著分離。將乙酸乙酯(100毫升)加至水層，將混合物用25毫升的5 N氫氧化鈉和小量之8%碳酸氫鈉水中和，且將8克的氯化鈉在10至15℃下加至其中。將混合物攪拌以溶解並使靜置，接著分離。將有機層用30毫升的5%鹽水洗滌一次和用30毫升的水洗滌二次，在減壓下濃縮至40毫升，且在室溫下攪拌5小時以沈澱結晶。其後，經二小時添加20毫升的正己烷，並將混合物攪拌過夜。過濾結晶並用30毫升的正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗滌。將結晶在減壓下於室溫乾燥30分鐘以產生7.31克之1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A的結晶。NMR光譜(裝置：Lambda-400，溶劑：CDCl3 ，在δ4.12之CH3 COOCH2 CH3 的二質子之積分值和如此獲得之1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A)的結晶的一質子之積分值之間的比顯示乙酸乙酯之含量為0.96莫耳，以1.0莫耳的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A為基準(重量產率(呈乙酸乙酯溶劑合物)：49.1%，純度：88.9%)。
結晶之粉末X射線繞射圖式具有下列值。
粉末X射線繞射圖式
裝置：RINT 2200(理學電氣股份有限公司製造)
測定條件：X射線：CuKα/40kV/20mA，取樣寬：0.020°，掃描速度：0.500°/分鐘，掃描寬：2θ/θ，掃描範圍：3.0至40.0°
特性波峰於顯示下列繞射角[2θ(°)]。
繞射角(2θ)：7.4±0.1°、12.0±0.1°、17.0±0.1°、18.3±0.1°、19.1±0.1°
粉末X射線繞射圖式顯示圖1中。
實例18 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(10.0克)懸浮在40.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至0℃，並將3.0毫升(1.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。逐滴添加相隔4小時之後，在0℃下將環丙烷羰基氯(2.0毫升(1.0當量))逐滴添加至其中。
使反應在0℃下進行69小時，然後將反應溶液倒進100毫升的乙酸乙酯和120毫升的冰水中並攪拌，接著分離。將乙酸乙酯(100毫升)加至水層，將混合物用9.5克的碳酸氫鈉進一步中和，並將8.0克的氯化鈉加至其中。將混合物攪拌且使靜置，接著分離。將有機層用30毫升的5%鹽水洗滌一次和用30毫升的水洗滌二次，並將混合物在減壓下濃縮。將乙酸乙酯(35.0毫升)加至殘餘物，然後將混合物在室溫下攪拌1.5小時。其後，經二小時將35.0毫升的正己烷逐滴加至其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後藉由過濾收集經沈澱之結晶，用30毫升的正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗滌，並在減壓下乾燥四小時以產生9.39克的包含1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之結晶。如此獲得之結晶以實例17中所述之方法分析且發現包含1莫耳的乙酸乙酯，以1.0莫耳的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A為基準(重量產率(呈乙酸乙酯溶劑合物)：63.0%)(純度：85.5%)。
結晶之粉末X射線繞射圖式與實例17中之粉末X射線繞射圖式一致。
將如此獲得之1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A的乙酸乙酯溶劑合物(9.39克中的8.00克部分)溶解在16.0毫升的甲醇中。將溶液加熱至35℃，並添加10.0毫升的水。結果，溶液變成乳白色，並且，因此，將1.0毫升的甲醇加至其中。添加甲醇一小時之後，將混合物冷卻至25℃，且在20至25℃下經二小時將由16.8毫升的水和7.2毫升的甲醇組成之混合溶液逐滴加至其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集所得沈澱物並用由7.0毫升的水和3.0毫升的甲醇組成之混合溶液洗滌。從如此獲得之固體萃取樣品(500毫克)並將剩餘部份在減壓下於80℃乾燥以產生5.68克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(6.01克，當考慮到萃取樣品之量時)(來自1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之總重量產率：54.2%)(純度：92.3%)。
實例19 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(20.0克)懸浮在80.0毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至-10℃，並將12.0毫升(3.0當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。使反應在-10℃下進行4小時，並將4.0毫升(1.0當量)的環丙烷羰基氯另外逐滴加至其中。然後使反應在-10℃下進行72小時，並將反應溶液倒進在5℃或以下之200毫升的乙酸乙酯和180毫升的8%碳酸氫鈉水中。將混合物用20毫升的8%碳酸氫鈉水中和，然後添加20毫升之15%鹽水並將混合物在10℃下攪拌，接著分離。將有機層用60毫升的水洗滌三次並在減壓下濃縮至60毫升。其後，將100毫升的乙酸乙酯加至其中，並在減壓下將混合物濃縮至80毫升。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後藉由過濾收集經沈澱之結晶並用由10毫升的正己烷和20毫升的乙酸乙酯組成之混合溶液洗滌。將如此獲得之結晶在減壓下於80℃乾燥過夜以產生17.80克的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A。結晶以實例17中所述之方法分析且發現包含0.75莫耳的乙酸乙酯，以1.0莫耳的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A為基準(重量產率：61.8%(呈乙酸乙酯溶劑合物))(純度：87.5%)。
實例20 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(50.0克)懸浮在200毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至-10℃並將15.0毫升(1.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。其後，在-10℃下，逐滴添加之後3小時以15.0毫升(1.5當量)之量和逐滴添加之後5小時以10.0毫升(1.0當量)之量，將環丙烷羰基氯逐滴加至混合物。使反應在-10℃下進行72小時。然後在5℃或以下將反應溶液倒進由500毫升的乙酸乙酯和500毫升的8%碳酸氫鈉水組成之混合溶液。將混合物用小量之8%碳酸氫鈉水中和，且在10℃或以上將300毫升的15%鹽水加至其中，接著分離。將有機層用100毫升的水洗滌三次且在減壓下濃縮至150毫升。其後，將250毫升的乙酸乙酯加至其中並，將混合物在減壓下再次濃縮至200毫升。將乙酸乙酯(50毫升)加至其中，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將沈澱之結晶藉由過濾收集並用80毫升的乙酸乙酯洗滌。如此獲得之結晶在減壓下於50℃乾燥二小時以產生44.90克的包含1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之結晶。結晶以實例17中所述之方法分析且發現包含0.99莫耳的乙酸乙酯，以1.0莫耳的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A為基準(重量產率：60.2%(呈乙酸乙酯溶劑合物))(純度：87.5%)。
實例21 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(50.0克)懸浮在200毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮中，將懸浮液冷卻至-10℃，並將15.0毫升(1.5當量)的環丙烷羰基氯逐滴加至懸浮液。其後，在-10℃下，逐滴添加之後3小時以15.0毫升(1.5當量)之量和逐滴添加之後5小時以10.0毫升(1.0當量)之量，將環丙烷羰基氯逐滴加至混合物。反應使在-10℃下進行75小時。然後在5℃或以下將反應溶液倒進由500毫升的乙酸乙酯、500毫升的冰水和40.0克的碳酸氫鈉組成之混合溶液。在10℃或以上將混合物用小量之8%碳酸氫鈉水中和並添加300毫升的15%鹽水，接著分離。將有機層用150毫升的水三次並在減壓下濃縮至100毫升。其後，在減壓下將200毫升的乙酸乙酯加至其中，並再次將混合物濃縮至150毫升。此外，然後將50毫升的乙酸乙酯加至其中，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將沈澱之結晶藉由過濾收集並用60毫升的乙酸乙酯洗滌。如此獲得之結晶在減壓下於40℃乾燥一小時及在室溫下乾燥二小時以產生49.10克的包含1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之結晶(重量產率：65.8%(呈乙酸乙酯溶劑合物))(純度：84.7%)。
結晶以實例17中所述之方法分析且發現包含0.98莫耳的乙酸乙酯，以1.0莫耳的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A為基準。
將如此獲得之結晶中之24.0克部分懸浮在48.0毫升的乙酸乙酯中，並將懸浮液在70℃下攪拌一小時並在室溫下攪拌過夜。其後，將反應溶液過濾，接著用30毫升的乙酸乙酯洗滌。將洗滌之產物在室溫下乾燥5小時以產生20.54克的所預期之產物(重量產率：56.4%(呈乙酸乙酯溶劑合物；來自1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A)之總產率(純度：93.2%)。
如此獲得之結晶包含1.00莫耳的乙酸乙酯，以1.0莫耳的1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A基準。
實例22
在下表3中所述之試劑、溶劑、時間和溫度下從實例8中所合成之1,7,11-O-三環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A合成1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A。反應完成之後，藉由高效液相層析法在下列分析條件下分析反應溶液以測定反應溶液中所製造之1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A的量。結果顯示於表3中。
分析條件
檢測器：紫外線吸收計或光二極管陣列檢測器(測定波長：254奈米)
管柱：CAPCELL PAK C18；2.0毫米I.D×150毫米　內徑；5微米
管柱溫度：40℃
移動相A：水
移動相B：液體層析法用乙腈
移動相之進料：濃度梯度係藉由改變移動相A及移動相B之間的混合比調節如下。
流速：0.2毫升/分鐘
移動相之條件：如以下表2所示
[表2]
[表3]
實例23 1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(45.0克)懸浮在N,N-二甲基乙醯胺(185.0克)中，將懸浮液冷卻至-10℃，在15分鐘內將34.4克(3.5當量)的環丙烷羰基氯加至懸浮液。使反應混合物在-10℃下進行72小時。在20℃下在15分鐘內將反應溶液劑量於由甲苯(640克)和8%碳酸氫鈉(500克)組成之混合溶液。在CO2 放出停止之後，將混合物加熱至60℃及分離該等相。將有機相用水(135克)洗滌三次且然後蒸餾掉甲苯(595克)。添加甲苯(160克)之後，用1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A(0.06克)將溶液種晶，慢慢地冷卻到室溫並攪拌過夜。將沈澱之結晶藉由過濾收集並用甲苯(25克)洗滌。如此獲得之結晶在減壓下於100℃乾燥3天以產生29.3克的1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A(產率：46.9%，純度：87.8%)。
實例24 1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(45.0克)懸浮在N,N-二甲基乙醯胺(185.0克)中，將懸浮液冷卻至-10℃，並在15分鐘內將34.4克(3.5當量)的環丙烷羰基氯加至懸浮液。使反應混合物在-10℃下進行88小時。然後在15分鐘內在20℃下將反應溶液劑量於由甲苯(640克)和8%碳酸氫鈉(500克)組成之混合溶液。在CO2 放出停止之後，將混合物加熱至40℃並分離該等相。將有機相用水(135克)洗滌三次且然後蒸餾掉甲苯(630克)。添加甲苯(100克)之後，將溶液以1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A(0.05克)種晶，慢慢地冷卻到室溫並攪拌過夜。將沈澱之結晶藉由過濾收集且用甲苯(25克)洗滌。將如此獲得之結晶在減壓下於120℃乾燥1天以產生32.7克的1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A(產率：50.9%，純度：85.2%)。
實例25 1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A之合成
將1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A(45.0克)懸浮在N,N-二甲基乙醯胺(185.0克)中，將懸浮液冷卻至0℃，並在15分鐘內將34.4克(3.5當量)的環丙烷羰基氯加至懸浮液。使反應混合物在-10℃下進行經50小時。然後在20℃下在15分鐘內將反應溶液劑量於由甲苯(640克)和8%碳酸氫鈉(500克)組成之混合溶液。CO2 停止釋出之後，將混合物加熱至40℃並分離該等相。用水(135克)洗滌有機相三次且然後逐部分添加甲苯(總共350克)和蒸餾掉(總共912克)。用1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A(0.05克)將溶液種晶，慢慢地冷卻到室溫並攪拌過夜。將沈澱之結晶藉由過濾收集並用甲苯(33克)洗滌。將如此獲得之結晶在減壓下於室溫乾燥3天且在120℃下經1天以產生27.6克的1,11-O-二環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A(產率：47.4%，純度：93.9%)。
實例26 用酸酐之直接醯化
將1,7,11-三去乙醯基-吡里哌若平A(1克)和(～20莫耳%)懸浮在N,N-二甲基乙醯胺(4.0克)中並將0.81克(2.1當量)之環丙烷羧酸特戊酸酐加至懸浮液中。將反應混合物攪拌約5小時，然後加熱至60℃並攪拌18小時。
反應之轉化率係依照定性HPLC-分析。HPLC所使之條件概述於表4中。數據概述於表5中。
[表4]
[表5]
圖1為1,11-二-O-環丙烷羰基-1,7,11-三去乙醯基吡里哌若平A的乙酸乙酯溶劑合物晶體所測得之粉末X射線圖譜。

Claims (15)

  1. 一種以式C表示之化合物C的製造方法： 其中R表示直鏈、支鏈或環狀C2-6 烷羰基，其條件為：當該烷羰基的烷基部分為支鏈或環狀類型時，R表示C3-6 烷羰基，該方法包含：在選自二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-哌酮和N,N-二甲基-2-咪唑啶酮的非質子極性有機溶劑中，透過一至三個步驟將以式B1表示之化合物B1的1-位置及11-位置之羥基 在鹼存在下或不存在下用以化合物B1的量為基準計為2.0至5.0當量的醯化劑選擇性醯化。
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中化合物C係藉由將化合物B1的1-位置及11-位置之羥基透過一個步驟醯化而製造。
  3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其包含藉由透過由下述步驟組成之二個步驟的醯化作用製造化合物C：用醯化劑將化合物B1的11-位置之羥基醯化以產生以式B2表示之化合物B2： 其中R如申請專利範圍第1項中式C中所定義者；及進一步將化合物B2的1-位置之羥基醯化。
  4. 根據申請專利範圍第1項的方法，其包含藉由透過由下述步驟組成之三個步驟的醯化作用製造化合物C：將化合物B1的11-位置之羥基醯化而產生以式B2表示之化合物B2： 其中，R如申請專利範圍第1項中式C中所定義者；在選自碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯和1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯之鹼存在下，將化合物B2的11-位置之醯基轉移至1-位置之羥基而產生以式B3表示之化合物B3： 其中，R如申請專利範圍第1項中式C中所定義者；及將化合物B3的11-位置之羥基醯化。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其進一步包含以下步驟作為製造化合物B1之步驟：在鹼存在下將以式A1表示之化合物A1的1-位置、7-位置及11-位置之醯基水解 其中，A1 、A7 及A11 可為相同或不同，表示乙醯基或丙醯基。
  6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其 中該醯化係於鹼不存在下進行。
  7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其中在醯化化合物B1的1-位置及/或11-位置之羥基中所使用的鹼為2,4,6-柯林鹼或2,6-二甲吡啶。
  8. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中該鹼係使用在製造化合物B2之步驟及進一步將化合物B2的1-位置之羥基醯化的步驟中，在製造化合物B2之步驟中所使用之鹼的量以化合物B1為基準為1.0至3.0當量，使用在製造化合物B2之步驟的鹼及使用在進一步將化合物B2的1-位置之羥基醯化之步驟中的鹼之總量為2.0至4.5當量。
  9. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中該醯化劑係使用在製造化合物B2之步驟及進一步將化合物B2的1-位置之羥基醯化的步驟中，在製造化合物B2之步驟中所使用之醯化劑的量以化合物B1為基準為1.0至3.5當量，使用在製造化合物B2之步驟的醯化劑及使用在進一步將化合物B2的1-位置之羥基醯化的步驟中的醯化劑之總量為2.0至4.5當量。
  10. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其中R為環丙烷羰基。
  11. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中從化合物B2製造化合物B3的步驟係在鹼存在下進行。
  12. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其中N-甲基-2-吡咯啶酮或N,N-二甲基乙醯胺係在直接從 化合物B1製造化合物C之步驟中或在從化合物B1製造化合物B2之步驟中作為溶劑。
  13. 根據申請專利範圍第12項的方法，其中N,N-二甲基乙醯胺係在直接從化合物B1製造化合物C之步驟中或在從化合物B1製造化合物B2之步驟中作為溶劑。
  14. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其進一步包含藉由結晶化從含有化合物C的反應溶液中分離及純化化合物C的步驟。
  15. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其進一步包含以下步驟：(a)將含有化合物C之反應溶液以選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃及二烷所組成群組之有機溶劑萃取，在乾燥後或未經乾燥下濃縮萃取液，或(b)將含有化合物C之反應溶液蒸發至乾以產生粗製產物，及然後在室溫下或在加熱下將該粗製產物溶解在選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、甲醇及乙醇所組成群組之有機溶劑中，或(c)將含有化合物C之反應溶液蒸發至乾以產生粗製產物，在室溫下或在加熱下將該粗製產物溶解在選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、甲醇及乙醇所組成群組之有機溶劑中，及將選自由庚烷、己烷 及環己烷所組成群組之不良溶劑加至溶液中。
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