ES2607191T3 - Procedimiento para producir derivados de piripiropeno - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para producir el compuesto C representado por la fórmula C:**Fórmula** en la que R representa ciclopropanocarbonilo, comprendiendo el procedimiento: acilar selectivamente grupos hidroxilo en la posición 1 y la posición 11 del compuesto B1 representado por la fórmula B1:**Fórmula** con agente de acilación en una cantidad de 2,0 a 5,0 equivalentes basada en las cantidades del compuesto B1, a través de una a tres etapas en presencia o ausencia de una base seleccionada de 2,6-lutidina y 2,4,6- colidina, en un disolvente orgánico polar aprótico seleccionado de N,N-dimetilacetamida y N-metil-2- pirrolidinona, en el que el procedimiento comprende además las etapas de: (a) extraer una disolución de reacción que contiene el compuesto C con etilbenceno y concentrar el extracto tras o sin secado; o (b) evaporar la disolución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para proporcionar un producto en bruto y luego disolver el producto en bruto en etilbenceno a temperatura ambiente o con calentamiento; o (c) evaporar la disolución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para proporcionar un producto en bruto, disolver el producto en bruto en etilbenceno a temperatura ambiente o con calentamiento, y añadir un mal disolvente seleccionado del grupo que consiste en heptano, hexano y ciclohexano a la disolución.
Description
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(6) Método para purificar y aislar el compuesto C a partir del producto en bruto
Se menciona preferiblemente un método para obtener el compuesto C mediante cristalización como método para purificar y aislar el compuesto C a partir de una disolución de reacción o un producto en bruto del compuesto C producido en el procedimiento descrito en el punto (1), (3) o (5) anterior. Los cristales pueden obtenerse como cristales de solvato que comprenden un disolvente incorporado en una red cristalina. Alternativamente, el compuesto C libre de cualquier disolvente o agua puede obtenerse mediante secado de los cristales de solvato, o produciendo precipitados, por ejemplo, disolviendo los cristales de solvato en metanol y añadiendo agua a la disolución, recogiendo los precipitados mediante filtración y secado de los precipitados recogidos calentando a presión reducida.
Según una realización preferida para obtener cristales del compuesto C, el método comprende extraer una disolución de reacción que contiene el compuesto C, obtenido mediante el procedimiento según uno cualquiera de los puntos 1. a 5. anteriores, con etilbenceno, concentrar el extracto tras o sin secado y, en este estado, permitir que tenga lugar la cristalización, o el método comprende evaporar la disolución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para proporcionar un producto en bruto, disolver el producto en bruto en etilbenceno a temperatura ambiente o con calentamiento, y añadir un mal disolvente seleccionado del grupo que consiste en heptano, hexano y ciclohexano a la disolución para producir la cristalización.
Ejemplos
La pureza descrita en los ejemplos experimentales significa el área en porcentaje de una sustancia contemplada medida en las siguientes condiciones de HPLC a menos que se especifique de otro modo.
Condiciones de medición para HPLC
Columna: Inertsil ODS-2 u ODS-4 (5 m); 4,6 x 150 mm (se usó ODS-2 en los ejemplos 1 a 13 y se usó ODS-4 en los ejemplos 14 a 20).
Temp. de columna: 30ºC
Fase móvil: agua-acetonitrilo
Condiciones para la fase móvil: tal como se muestra en la tabla 1 a continuación
[Tabla 1]
- Tiempo (min.)
- 0 1 9 17 20 21,01 30
- Agua (%)
- 80 80 40 10 10 80 80
- Acetonitrilo (%)
- 20 20 60 90 90 20 20
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Longitud de onda de detección: UV 320 nm
Ejemplo 1
Síntesis de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A
Se suspendió 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (1,00 g) sintetizado según el método descrito en el documento WO2006/129714 en 5 ml de N-metil-2-pirrolidinona, se añadieron 0,55 ml (2,2 equivalentes) de 2,6-lutidina a la suspensión y se añadieron gota a gota 0,44 ml (2,2 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión a temperatura ambiente. Tras una hora desde la adición gota a gota, se añadió gota a gota la disolución de reacción a 200 ml de agua. Se agitó la mezcla durante 5 h, y entonces se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar 0,816 g de un polvo que se componía principalmente de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. Por separado, se añadieron 25 g de cloruro de sodio al filtrado, y se extrajo la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase de acetato de etilo con agua, se eliminó el acetato de etilo mediante destilación, y se secó el residuo para proporcionar 0,27 g de un material espumoso que se componía principalmente de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. Se combinaron juntos el polvo y el material espumoso, seguido por cromatografía sobre gel de sílice (100 ml de gel de sílice C-60 fabricado por Merck Ltd.; acetato de etilo-metanol (50:1 (v/v); velocidad de flujo de 10 ml/min) para proporcionar 532 mg de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 46,3%) (pureza: 95,6%).
FAB-EM; m/z 526 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3) 2,15 (1H, dt, J = 3,4, 9,5 Hz), 2,42 (1H, sa), 2,96 (1H, s), 3,41 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 3,75 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 4,9, 11,9 Hz), 4,29 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,52 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz), 8,11 (1H, dt, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 1,3, 4,8 Hz), 9,00 (1H, d, J = 1,7 Hz)
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(100 ml de gel de sílice C-60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC.; sólo acetato de etilo; velocidad de flujo de 5 ml/min) para proporcionar 338 mg de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 52,0%) (pureza: 93,2%).
Ejemplo 6
Síntesis de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A
Se suspendió 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (500 mg) en 2,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona, se enfrió la suspensión hasta 0ºC, y se añadieron gota a gota 0,15 ml (1,5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la misma. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 h, y entonces se añadieron adicionalmente 0,1 ml (1,0 equivalente) de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Se agitó la mezcla durante 66 h, y se añadió además adicionalmente 0,1 ml (1,0 equivalente) de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Se agitó la mezcla durante 95 h, y se añadió gota a gota a 50 ml de hielo-agua. Se ajustó la mezcla a pH 7,5 mediante la adición de bicarbonato de sodio al 8%/agua. Entonces se añadió cloruro de sodio (5 g) a la misma, y se agitó la mezcla. Entonces se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con agua. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo, y entonces se lavó la fase de acetato de etilo con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Entonces se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida. Se combinaron juntos el residuo y el precipitado, seguido por purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (150 ml de gel de sílice C-60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC.; sólo acetato de etilo; velocidad de flujo de 5 ml/min) para proporcionar 396 mg de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 60,9%) (pureza: 95,3%).
Ejemplo 7
Síntesis de 1,11-di-O-ciclolopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A
Se suspendió el 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (200 mg, pureza: 95,6%) obtenido en el ejemplo 1 en 1,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona y se añadieron gota a gota 0,06 ml (1,5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión a temperatura ambiente. Se permitió que avanzase la reacción durante 21,5 h, y se añadieron 20 ml de agua a la disolución de reacción. Se ajustó la mezcla a pH 7,5 mediante la adición de bicarbonato de sodio al 8%/agua y se añadieron 10 ml de acetato de etilo y 3 g de cloruro de sodio a la misma. Se extrajo la mezcla y entonces se lavó con agua. Se añadió adicionalmente acetato de etilo (10 ml) a la fase acuosa, y se extrajo la mezcla. Entonces se lavó el extracto con agua y se combinó con la fase de acetato de etilo obtenida anteriormente. Se eliminó el acetato de etilo mediante destilación a presión reducida para proporcionar un polvo (295 mg) que se componía principalmente de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. Se purificó el polvo mediante cromatografía sobre gel de sílice (100 ml de gel de sílice C-60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC.; sólo acetato de etilo; velocidad de flujo de 5 ml/min) para proporcionar 119 mg de 1,11-di-Ociclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 55,0%) (pureza: 96,5%).
Ejemplo 8 (no es según la invención)
Síntesis de 1,7,11-tri-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A
Se suspendió 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (500 mg) en 2,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona, se añadieron 0,44 ml (5 eq.) de piridina a la suspensión y se añadieron gota a gota 0,45 ml (4,5 eq.) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión a temperatura ambiente. Se permitió que avanzase la reacción durante 1,5 h. Se añadió gota a gota la disolución de reacción a 50 ml de agua. Se agitó la mezcla durante tres horas, y entonces se añadieron 5 g de cloruro de sodio a la misma. Después de eso, se agitó la disolución de reacción durante 1,5 h, y entonces se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con agua. Se secó el polvo así obtenido para proporcionar 721 mg de 1,7,11-tri-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A como un polvo (rendimiento: 99,4%) (pureza: 89,6%). Para el compuesto así obtenido, se midieron FAB-EM y 1H-RMN, y, como resultado, se encontró que los datos estaban de acuerdo con el compuesto 218 descrito en el documento WO 2006/129714.
FAB-EM; m/z 662 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3) 2,89 (1H, s), 3,72 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 4,9, 11,5 Hz), 5,01 (1H, sa), 5,02 (1H, dd, J = 4,9, 11,2 Hz), 6,46 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 8,10 (1H, dt, J = 1,7, 6,4 Hz), 8,69 (1H, sa), 9,02 (1H, s)
Ejemplo 9
Síntesis de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A
Se disolvió el 1,7,11-O-triciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (1,0 g) sintetizado en el ejemplo 8 en una disolución en metanol acuoso al 95% (30 ml) y se añadió terc-butóxido de potasio (85 mg) a la misma a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a esa temperatura durante 16 h, y entonces se añadió ácido acético a la misma. Se eliminó el metanol mediante destilación a presión reducida, y se extrajo el residuo con cloroformo. Se lavó la fase de cloroformo con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Entonces se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida para proporcionar un producto en bruto de 1,11-Odiciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (724 mg, pureza: 50%). Se purificó el producto en bruto
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Síntesis de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A
Se suspendió 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (50,0 g) en 200 ml de N-metil-2-pirrolidinona, se enfrió la suspensión hasta -10ºC, y se añadieron gota a gota 15,0 ml (1,5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión. Después de eso, se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo, gota a gota a la mezcla, en una cantidad de 15,0 ml (1,5 equivalentes) 3 h tras la adición gota a gota y en una cantidad de 10,0 ml (1,0 equivalente) 5 h tras la adición gota a gota a -10ºC. Se permitió que avanzase la reacción a -10ºC durante 75 h. Entonces se vertió la disolución de reacción en una disolución mixta que se componía de 500 ml de acetato de etilo, 500 ml de hielo-agua y 40,0 g de bicarbonato de sodio a 5ºC o inferior. Se neutralizó la mezcla con una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio al 8%/agua y se añadieron 300 ml de salmuera al 15% a 10ºC o superior, seguido por separación. Se lavó la fase orgánica tres veces con 150 ml de agua y se concentró hasta 100 ml a presión reducida. Después de eso, se añadieron 200 ml de acetato de etilo a la misma, y se concentró de nuevo la mezcla hasta 150 ml a presión reducida. Además, se añadieron entonces 50 ml de acetato de etilo a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se lavaron con 60 ml de acetato de etilo. Se secaron los cristales así obtenidos a presión reducida a 40ºC durante una hora, y se secaron a temperatura ambiente durante dos horas para proporcionar 49,10 g de cristales que contenían 1,11-di-Ociclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento en peso: 65,8% (como solvato de acetato de etilo)) (pureza: 84,7%).
Se analizaron los cristales de la misma manera que en el ejemplo 17 y se encontró que contenían 0,98 moles de acetato de etilo basado en 1,0 mol de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A.
Se suspendió una porción de 24,0 g en los cristales así obtenidos en 48,0 ml de acetato de etilo, y se agitó la suspensión a 70ºC durante una hora, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de eso, se filtró la disolución de reacción, seguido por lavado con 30 ml de acetato de etilo. Se secó el producto lavado a temperatura ambiente durante 5 h para proporcionar 20,54 g del producto contemplado (rendimiento en peso: 56,4% (como solvato de acetato de etilo; rendimiento total a partir de 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A) (pureza: 93,2%).
Los cristales así obtenidos contenían 1,00 mol de acetato de etilo basado en 1,0 mol de 1,11-di-Ociclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A.
Ejemplo 22
Se sintetizó 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A a partir del 1,7,11-Otriciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A sintetizado en el ejemplo 8 en las condiciones de reactivos, disolventes, tiempo y temperatura descritas en la tabla 3 a continuación. Tras completarse la reacción, se analizó la disolución de reacción mediante cromatografía de líquidos de alta resolución en las siguientes condiciones analíticas para determinar la cantidad de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A producido en la disolución de reacción. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Condiciones analíticas
Detector: absorciómetro ultravioleta o detector de red de fotodiodos (longitud de onda de medición: 254 nm)
Columna: CAPCELL PAK C18; 2,0 mm de D.I. x 150 mm de diámetro interno; 5 m
Temp. de columna: 40ºC
Fase móvil A: agua
Fase móvil B: acetonitrilo para cromatografía de líquidos
Alimentación de fase móvil: se regula el gradiente de concentración mediante la variación de la razón de mezclado entre la fase móvil A y la fase móvil B tal como sigue.
Velocidad de flujo de: 0,2 ml/min
Condiciones para la fase móvil: tal como se muestra a continuación en la tabla 2
[Tabla 2]
Tabla 2 5
- Tiempo tras la inyección (min.) 0 a 1 min. 1 a 20 min. 20 a 24 min.
- Fase móvil A (% en vol.) 70 70 0 0 Fase móvil B (% en vol.) 30 30 100 100
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[Tabla 3]
Tabla 3
- Reactivo (número de equivalentes)
- Disolvente Tiempo Temp. % de área Rendimiento de aislamiento
- DBU (1,1)
- MeOH-H2O (4:1) 21 h t.a. 39%
- DBN (1,1)
- MeOH-H2O (4:1) 15 h t.a. 45%
- Na2CO3 (1,1)
- MeOH-H2O (9:1) 15 h t.a. 37%
- K2CO3 (0,5)
- MeOH-H2O (19:1) 16 h t.a. 48% 38%
- t-BuOK (0,5)
- MeOH-H2O (19:1) 16 h t.a. 50% 41%
- KHCO3 (1 ⇒24)
- MeOH-H2O (4:1) 14 d t.a. 47%
- NaHCO3 (1 ⇒24)
- MeOH-H2O (4:1) 14 d t.a. 45%
- NaOMe 0,05 M (1,0)
- MeOH 2 h 50ºC 42%
- NaOH 1 M (1,0)
- MeOH 2 h 50ºC 46%
- NaOMe 0,01 M (1,0)
- MeOH 2 d t.a. 49%
- K2CO3 (2 ⇒14)
- MeOH 6 h t.a. 50%
- Cs2CO3 (2,0)
- MeOH 24 h t.a. 50%
- LiOH 0,1 M (1,0)
- MeOH-H2O(9:1) 19 h t.a. 33%
- CsOH 0,1 M (1,0)
- MeOH-H2O (9:1) 19 h t.a. 32%
- Cs2CO3 (0,1)
- MeOH-THF (3,2) 15 h t.a. 34%
- K2CO3 (0,2)
- MeOH-CHCl3 (3:2) 45 h t.a. 31%
- K2CO3 (0,5)
- MeOH 13 h t.a. 44%
- Cs2CO3 (0,5)
- MeOH 13 h t.a. 45%
Ejemplo 23 Síntesis de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetil-piripiropeno A
Se suspendió 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (45.0 g) en N,N-dimetilacetamida (185.0 g), se enfrió la suspensión hasta -10ºC, y se añadieron 34,4 g (3,5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión en 15 min. Se permitió que avanzase la mezcla de reacción a -10ºC durante 72 h. Entonces se dosificó la disolución de reacción en un plazo de 15 min en una disolución mixta que se componía de tolueno (640 g) y bicarbonato de sodio al 8% (500 g) a 20ºC. Tras cesar el desprendimiento de CO2, se calentó la mezcla hasta 60ºC y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica tres veces con agua (135 g) y entonces se eliminó por destilación el tolueno (595 g). Tras la adición de tolueno (160 g), se sembró la disolución con 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (0,06 g), se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se lavaron con tolueno (25 g). Se secaron los cristales así obtenidos a presión reducida a 100ºC durante 3 días para proporcionar 29,3 g de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11tridesacetil-piripiropeno A (rendimiento: 46,9%, pureza: 87,8%).
Ejemplo 24 Síntesis de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetil-piripiropeno A
Se suspendió 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (45,0 g) en N,N-dimetilacetamida (185,0 g), se enfrió la suspensión hasta -10ºC, y se añadieron 34,4 g (3,5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión en 15 min. Se permitió que avanzase la mezcla de reacción a -10ºC durante 88 h. Entonces se dosificó la disolución de reacción en un plazo de 15 min en una disolución mixta que se componía de tolueno (640 g) y bicarbonato de sodio al 8% (500 g) a 20ºC. Tras cesar el desprendimiento de CO2, se calentó la mezcla hasta 40ºC y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica tres veces con agua (135 g) y entonces se eliminó por destilación el tolueno (630 g). Tras la adición de tolueno (100 g), se sembró la disolución con 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (0,05 g), se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se lavaron con tolueno (25 g). Se secaron los cristales así obtenidos a presión reducida a 120ºC durante 1 día para proporcionar 32,7 g de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11tridesacetil-piripiropeno A (rendimiento: 50,9%, pureza: 85,2%).
Ejemplo 25 Síntesis de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetil-piripiropeno A
Se suspendió 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (45,0 g) en N,N-dimetilacetamida (185,0 g), se enfrió la suspensión hasta 0ºC, y se añadieron 34,4 g (3,5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión en 15 min. Se permitió que avanzase la mezcla de reacción a -10ºC durante 50 h. Entonces se dosificó la disolución de reacción en un plazo de 15 min en una disolución mixta que se componía de tolueno (640 g) y bicarbonato de sodio
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