ITMI20120511A1 - Processo one-pot per la sintesi di iloperidone - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO ONE-POT PER LA SINTESI DI ILOPERIDONEâ€
SFONDO DELL’INVENZIONE
L’Iloperidone (1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisossazol-3-il)-1-piperidinil]propossi]-3-metossifenil]etanone) à ̈ un farmaco antipsicotico atipico di nuova generazione, appartenente alla classe degli antipsicotici piperidinil-benzoisossazoli derivati ed utilizzato nel trattamento della schizofrenia, disordini bipolari e altre condizioni psichiatriche. L’Iloperidone agisce come antagonista dei recettori serotonina/dopamina (5-HT2A/D2).
La sintesi di Iloperidone à ̈ descritta nel brevetto di prodotto USRE39198 (corrispondente al EP402644 esempio 3) secondo il seguente schema di sintesi:
Sintesi Iloperidone riportata in USRE39198 (EP402644)
O
O
H3C CH3
Cl O
1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone
NH
HCl<K>2<CO>3<, DMF 90°C 16 ore>
N
F O O
6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2 benzoisossazolo idrocloruro O
H3C CH3
N O
ILOPERIDONE
N
F O
Schema 1
In accordo con questo brevetto l’intermedio isolato 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone viene fatto reagire con il 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato in N,N-dimetil formammide a 90°C per 16 ore. A reazione completa la miscela à ̈ colata in acqua ed estratta con acetato di etile. Il prodotto grezzo così ottenuto à ̈ cristallizzato due volte da etanolo a dare Iloperidone cristallizzato in una resa complessiva del 58%.
La resa di questo processo risulta essere molto bassa, inoltre il processo parte da due intermedi isolati ed infine necessita di una fase di work up acquoso estrattivo con incremento dei volumi e conseguente diminuzione della produttività e dell’efficienza del processo. Tale procedimento prevede inoltre un doppio step di cristallizzazione per poter ottenere un prodotto di colore beige. Nel testo dell’esempio non si descrivono livelli di qualità ottenuti ma il colore beige non indica un prodotto di elevata qualità essendo l’Iloperidone un prodotto bianco.
La sintesi dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone à ̈ descritta nel brevetto US4366162. L’esempio 1 descrive la preparazione di questo intermedio mediante la reazione di acetovanillone con 1-bromo-3-cloropropano in acetone con potassio carbonato. A fine reazione il prodotto ottenuto viene purificato mediante distillazione ed ottenuto come intermedio oleoso dal quale si ottiene poi l’intermedio solido mediante stazionamento.
La sintesi dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone à ̈ anche descritta nel brevetto US4810713. La preparazione 12 descrive la sintesi di questo intermedio da acetovanillone e 1-bromo-3-cloropropano in acqua basificata da sodio idrossido. A fine reazione il prodotto ottenuto viene estratto in toluene, le fasi organiche vengono lavate con soluzioni acquose basiche ed infine l’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone viene cristallizzato mediante l’ausilio di etere diisopropilico. L’intermedio isolato viene quindi ricristallizzato due volte da cicloesano e due volte da etere di petrolio.
Un processo alternativo per la sintesi di Iloperidone à ̈ riportato nel brevetto CN 102070626. Nello Schema 2 si riporta la procedura di sintesi: Schema 2
La scelta di alchilare l’acetovanillone con l’1-cloro-3-propanolo obbliga ad uno step di sintesi in più (per la trasformazione del gruppo OH in un gruppo uscente OR) rispetto alla procedura riportata dalla combinazione dei brevetti USRE39198 (EP402644) e US4366162 / US4810713 rendendo tale processo meno efficiente dal punto di vista economico.
La domanda di brevetto WO2011061750 descrive un processo alternativo di sintesi di Iloperidone come riportato nello Schema 3:
Schema 3
Tale processo utilizza reattivi, come il metil magnesio cloruro per fare la reazione di Grignard per la trasformazione del gruppo aldeidico in gruppo alcolico secondario, molto più complicati da gestire in scala industriale rispetto alle metodiche di sintesi precedentemente descritte. Inoltre la reazione di ossidazione dello step successivo utilizza reattivi, come l’acido cromico o il potassio permanganato, di elevatissimo impatto ambientale e di bassissima applicabilità industriale.
La domanda di brevetto WO2011055188 descrive un processo di sintesi di Iloperidone paragonabile a quello riportato nel brevetto di prodotto USRE39198 dai due intermedi isolati 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone e 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2 benzoisossazolo cloridrato. Nella stessa domanda di brevetto ci sono anche esempi di preparazione dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone isolato come solido cristallino mediante procedure simili a quelle note in letteratura.
Il brevetto CN 101824030 riporta una metodica di sintesi di Iloperidone simile a quella del brevetto CN 102070626 con gli stessi problemi di inefficienza per lo step aggiuntivo di inserimento del gruppo uscente necessario per l’alchilazione con 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato.
Il brevetto CN 101781243 descrive un processo alternativo di sintesi di Iloperidone come riportato nello Schema 4.
Schema 4
Tale processo non à ̈ vantaggioso rispetto ai precedenti processi dal momento che l’intermedio con il gruppo ossima per la natura stessa di questo gruppo funzionale à ̈ particolarmente soggetto a degradazione per azione di numerosi fattori come la presenza di metalli, pH acidi e pH basici.
Il brevetto CN101768154 descrive un processo di sintesi di Iloperidone paragonabile a quello riportato nel brevetto di prodotto USRE39198 dai due intermedi isolati 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone e 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2 benzoisossazolo cloridrato.
Il brevetto CN 101735208 descrive un processo di sintesi di Iloperidone paragonabile a quello riportato nel brevetto CN 101781243 e cioà ̈ attraverso l’intermedio con il gruppo funzionale ossima.
La domanda di brevetto IN 2007MU01980 descrive un processo di sintesi di Iloperidone paragonabile a quello riportato nel brevetto di prodotto USRE39198 dai due intermedi isolati 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone e 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato.
La domanda di brevetto WO 2010031497 descrive un processo alternativo di sintesi di Iloperidone come riportato nello Schema 5.
Schema 5
Il notevole svantaggio economico del processo riportato nella domanda di brevetto WO2010031497 à ̈ basato sul fatto che invertendo l’ordine di alchilazione ed effettuando per prima quella sull’intermedio 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato si provoca una maggiore perdita di resa proprio su questo intermedio che, sulla base della letteratura, risulta essere quello più difficile da sintetizzare e di conseguenza più costoso rispetto all’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone con una globale maggiore inefficienza economica del processo di preparazione di Iloperidone.
La domanda di brevetto CN 102212063 descrive un processo di sintesi di Iloperidone con la stessa disposizione degli step sintetici della domanda di brevetto WO 2010031497.
La domanda di brevetto WO2011154860 descrive un processo di sintesi di Iloperidone in cui un catalizzatore a trasferimento di fase viene utilizzato nella preparazione dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone che viene, come in tutti gli altri esempi di preparazione precedentemente descritti, cristallizzato, isolato ed essiccato prima del suo utilizzo nello step successivo con il 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2 benzoisossazolo cloridrato. Nello Schema 6 à ̈ riportato lo schema di sintesi del processo di WO2011154860.
Schema 6
Sulla base delle informazioni raccolte dalla letteratura à ̈ evidente la necessità di trovare un processo di sintesi di Iloperidone in elevata purezza che sia di maggiore efficienza economica per la sua attuabilità in scala industriale, intendendo con maggiore efficienza non solo l’incremento della resa molare ma anche la riduzione del numero di operazioni unitarie come le filtrazioni e gli isolamenti degli intermedi di processo ad in particolare dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si à ̈ ora trovato un vantaggioso processo di preparazione di Iloperidone in cui sorprendentemente l’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone non viene isolato ma viene utilizzato nello step successivo senza la necessità di effettuare alcuna fase di work-up, di isolamento o di purificazione. Il processo dell’invenzione à ̈ esemplificato nello Schema 7.
Schema 7
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di Iloperidone comprendente i seguenti passaggi:
i. alchilazione di acetovanillone con 1-bromo-3-cloropropano a dare l’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone in presenza di una base inorganica;
ii. alchilazione di 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato da parte dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone ottenuto nel primo passaggio, in presenza di una base inorganica, a dare una miscela di reazione contenente Iloperidone;
iii. isolamento di Iloperidone dalla miscela di reazione ottenute nel secondo passaggio;
caratterizzato dal fatto che l’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone ottenuto nel primo passaggio non viene isolato.
In una realizzazione preferita dell’invenzione l’isolamento di Iloperidone dalla miscela di reazione ottenuta nel secondo passaggio avviene semplicemente mediante filtrazione della miscela di reazione per rimuovere sali inorganici seguita dalla concentrazione della miscela di reazione, risultante nella separazione di Iloperidone in elevate rese e purezza.
Il primo step di sintesi, in cui viene prodotto l’intermedio non isolato 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone, avviene in un solvente organico o miscele di solventi selezionati tra acetonitrile, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, preferibilmente acetonitrile o miscele di acetonitrile con N,N-dimetilformammide in presenza di una base inorganica, preferibilmente potassio carbonato, potassio bicarbonato, sodio carbonato e sodio bicarbonato.
Il secondo step di sintesi, in cui viene prodotto Iloperidone mediante alchilazione di 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato da parte dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone non isolato, avviene in un solvente organico o in una miscela di solventi selezionati tra acetonitrile, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, preferibilmente acetonitrile o miscele di acetonitrile con N,N-dimetilformammide in presenza di una base inorganica, preferibilmente potassio carbonato, potassio bicarbonato, sodio carbonato e sodio bicarbonato.
Tipicamente il processo dell’invenzione prevede la sintesi di Iloperidone mediante alchilazione di 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato da parte dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone direttamente dalla miscela di reazione proveniente dal primo step di sintesi, senza alcuna fase di work-up, isolamento o purificazione, in cui la miscela di reazione del primo step di sintesi viene addizionata di un solvente organico selezionato tra acetonitrile, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, di una base inorganica, preferibilmente potassio carbonato, potassio bicarbonato, sodio carbonato, sodio bicarbonato, e della materia prima 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato.
L’ordine di aggiunta del solvente organico, della base inorganica e della materia prima 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato può essere anche diverso da quello riportato qui sopra.
L’Iloperidone ottenuto viene isolato direttamente dalla miscela di reazione del secondo step di sintesi mediante semplice filtrazione della miscela di reazione per rimuovere sali inorganici seguita dalla concentrazione della miscela di reazione mediante evaporazione del solvente, risultante nella separazione di Iloperidone. Il prodotto ottenuto à ̈ di qualità superiore al 99%.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, il processo à ̈ eseguito come segue:
tipicamente 1 equivalente molare di acetovanillone viene fatto reagire con 0,9 ÷ 1,5 equivalenti molari di 1-bromo-3-cloropropano, preferibilmente 1,0 ÷ 1,1 equivalenti molari, in presenza di una base inorganica, preferibilmente potassio carbonato, in quantità compresa tra 0,9 ÷ 2,0 equivalenti molari, preferibilmente tra 1,0 ÷ 1,2 equivalenti molari. La reazione à ̈ condotta in solvente organico o miscele di solventi selezionati tra acetonitrile, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, preferibilmente acetonitrile o miscela di acetonitrile e N,N-dimetilformammide, all’interno del range di temperatura tra 45°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente alla temperatura di 75°C ÷ 85°C. Si impiegano 5 ÷ 25 volumi di solvente, preferibilmente 10 ÷ 20 volumi rispetto alla quantità di acetovanillone. La reazione à ̈ controllata mediante tecniche analitiche convenzionali, ed esempio mediante analisi UPLC utilizzando una colonna ACQUITY BEH C18 e acqua/acetonitrile/0,1% di acido trifluoroacetico come fase eluente. Quando la reazione à ̈ terminata la miscela di reazione contenente l’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone viene addizionata di una base inorganica, preferibilmente potassio carbonato, in quantità compresa tra 1,0 ÷ 4,0 equivalenti molari rispetto ad 1 equivalente molare di acetovanillone iniziale, preferibilmente tra 2,0 ÷ 3,0 equivalenti molari. Alla miscela di reazione si addiziona il 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato in quantità compresa tra 0,85 ÷ 1,20 equivalenti molari rispetto ad 1 equivalente molare di acetovanillone iniziale, preferibilmente 0,90 ÷ 1,00 equivalenti molari. La miscela così ottenuta viene diluita con un solvente organico selezionato tra acetonitrile, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone e portata nell’intervallo di temperatura tra 70°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente alla temperatura di 80°C ÷ 95°C. Si impiegano 1 ÷ 10 volumi di solvente, preferibilmente 3 ÷ 5 volumi rispetto alla quantità iniziale di acetovanillone. La reazione à ̈ controllata mediante tecniche analitiche convenzionali, ed esempio mediante analisi UPLC utilizzando una colonna ACQUITY BEH C18 e acqua/acetonitrile/0,1% di acido trifluoroacetico come fase eluente. Quando la reazione à ̈ terminata la miscela di reazione contenente l’Iloperidone viene raffreddata alla temperatura di 40°C ÷ 60°C, preferibilmente 45°C ÷ 55°C e filtrata, il solido filtrato viene scartato essendo composto prevalentemente da sali inorganici. La soluzione limpida filtrata viene concentrata sotto vuoto fino a piccolo volume e raffreddata alla temperatura di 0°C ÷ 10°C. La sospensione così ottenuta viene filtrata con il fine di isolare l’Iloperidone. Il solido filtrato viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 30°C ÷ 90°C, preferibilmente 55°C ÷ 60°C per ottenere Iloperidone con purezza maggiore di 99%. Il solido così ottenuto, se necessario, può essere ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione da etanolo o da altri solventi noti in letteratura.
Il processo dell’invenzione à ̈ particolarmente vantaggioso in quanto, a differenza dei processi descritti in letteratura, à ̈ condotto senza l’isolamento dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone ed inoltre permette di ottenere il prodotto Iloperidone con rese elevate ed in qualità superiore al 99% direttamente dalla miscela di reazione per semplice filtrazione della miscela di reazione seguita dalla concentrazione della stessa e dalla filtrazione del prodotto, semplificando notevolmente le fasi di work up descritte in letteratura.
L’invenzione à ̈ illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1: sintesi di Iloperidone
Ad una sospensione di potassio carbonato (50 g, 0,36 mol), acetonitrile (860 ml) e 1-bromo-3-cloropropano (42,6 g, 0,27 mol) si aggiunge acetovanillone (45 g, 0,27 mol). Si scalda la miscela alla temperatura di 75°C - 80°C e si controlla tramite UPLC. A reazione terminata si aggiunge potassio carbonato (70 g, 0,50 mol), 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2 benzoisossazolo cloridrato (72 g, 0,28 mol) e 250 ml di N,N-dimetilformammide. Si scalda la miscela alla temperatura di 90°C - 95°C e si controlla tramite UPLC. A reazione terminata si raffredda la miscela ottenuta a 55°C e si filtrano i sali inorganici. La soluzione limpida ottenuta viene concentrata sotto vuoto fino ad un peso di 321 g e raffreddata a 5°C. La sospensione ottenuta viene filtrata. Il solido isolato viene essiccato a pressione ridotta a 55°C ottenendo Iloperidone (85 g, 0,20 mol) come solido bianco con purezza maggiore di 99%. Resa molare da acetovanillone a Iloperidone: 74%.
UPLC-MS [M+H+] = 427
1H-NMR (in DMSO) (chemical shifts espressi in ppm rispetto al segnale TMS): 2,06-1,78 (6H, m); 2,13 (2H, m); 2,49 (2H, t); 2,52 (2H, m); 2,97 (2H, m); 3,11 (1H, tt); 3,83 (3H, s); 4,12 (2H, t); 7,06 (1H, d); 7,22 (1H, m); 7,46 (1H, d); 7,61-7,58 (2H, m); 7,94 (1H, dd).
Esempio 2: sintesi di Iloperidone
Ad una sospensione di potassio carbonato (60 g, 0,43 mol), acetonitrile (800 ml), N,N-dimetilformammide (200 ml) e 1-bromo-3-cloropropano (55,2 g, 0,35 mol) si aggiunge acetovanillone (50 g, 0,30 mol). Si scalda la miscela alla temperatura di 75°C - 80°C e si controlla tramite UPLC. A reazione terminata si aggiunge potassio carbonato (80 g, 0,58 mol), 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato (90 g, 0,35 mol) e 100 ml di N,N-dimetilformammide. Si scalda la miscela alla temperatura di 90°C - 95°C e si controlla tramite UPLC. A reazione terminata si raffredda la miscela ottenuta a 55°C e si filtrano i sali inorganici. La soluzione limpida ottenuta viene concentrata sotto vuoto fino ad un peso di 370 g e raffreddata a 5°C. La sospensione ottenuta viene filtrata. Il solido isolato viene essiccato a pressione ridotta a 55°C ottenendo Iloperidone (97 g, 0,23 mol) come solido bianco con purezza maggiore di 99%. Resa molare da acetovanillone a Iloperidone: 76%.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Milano, Procedimento per la preparazione di Iloperidone comprendente i seguenti passaggi: i. alchilazione di acetovanillone con 1-bromo-3-cloropropano a dare l’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone in presenza di una base inorganica; ii. alchilazione di 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato da parte dell’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone ottenuto nel primo passaggio, in presenza di una base inorganica, a dare una miscela di reazione contenente Iloperidone; iii. isolamento di Iloperidone dalla miscela di reazione ottenute nel secondo passaggio; caratterizzato dal fatto che l’intermedio 1-[4-(3-cloropropossi)-3-metossifenil]etanone non viene isolato.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui l’isolamento di Iloperidone comprende la filtrazione della miscela di reazione per rimuovere sali inorganici seguita dalla concentrazione della miscela di reazione.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il primo e secondo passaggio avvengono in un solvente organico o in una miscela di solventi organici indipendentemente selezionati tra acetonitrile, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, preferibilmente acetonitrile o miscele di acetonitrile con N,N-dimetilformammide.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui la base inorganica del primo e secondo passaggio à ̈ scelta indipendentemente tra potassio carbonato, potassio bicarbonato, sodio carbonato e sodio bicarbonato, preferibilmente potassio carbonato.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-4 in cui nel primo passaggio 1 equivalente molare di acetovanillone viene fatto reagire con 0,9 ÷ 1,5 equivalenti molari di 1-bromo-3-cloropropano, in presenza di una base inorganica in quantità compresa tra 0,9 ÷ 2,0 equivalenti molari, ad una temperatura compresa tra 45°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-5 in cui nel secondo passaggio la base inorganica viene utilizzata in quantità compresa tra 1,0 ÷ 4,0 equivalenti molari rispetto ad 1 equivalente molare di acetovanillone iniziale ed il 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato viene utilizzato in quantità compresa tra 0,85 ÷ 1,20 equivalenti molari rispetto ad 1 equivalente molare di acetovanillone iniziale, ad una temperatura compresa tra 70°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| IT000511A ITMI20120511A1 (it) | 2012-03-29 | 2012-03-29 | Processo one-pot per la sintesi di iloperidone |
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Family Applications (1)
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4366162A (en) * | 1977-11-09 | 1982-12-28 | Ab Ferrosan | Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof |
| EP0402644A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-12-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments |
-
2012
- 2012-03-29 IT IT000511A patent/ITMI20120511A1/it unknown
-
2013
- 2013-03-25 EP EP13160798.8A patent/EP2644608A1/en not_active Withdrawn
- 2013-03-28 US US13/852,234 patent/US20130261308A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4366162A (en) * | 1977-11-09 | 1982-12-28 | Ab Ferrosan | Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof |
| EP0402644A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-12-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2644608A1 (en) | 2013-10-02 |
| US20130261308A1 (en) | 2013-10-03 |
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