KR20070108247A

KR20070108247A - 프롤린 유도체의 염 또는 그 용매화물 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20070108247A
Application number: KR1020077021144A
Authority: KR
Inventors: 토모히로 요시다; 히로시 사카시타; 나오코 우에다; 신지 키리하라; 사토루 우에모리; 레이코 쓰쓰미우치; 후미히코 아카호시
Original assignee: 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-17
Publication date: 2007-11-08
Also published as: MX2007010054A; US20110282058A1; JP4208938B2; AU2006215041A1; CN102372704B; US20090216016A1; BRPI0607863A2; TW200640920A; KR101352650B1; ES2588164T3; EP2602259A3; EP1854795B1; CN101119991B; CA2598301C; EA200701756A1; CN102372705A; AU2006215041B2; BRPI0607863B8; NZ561489A; US8604198B2

Abstract

본 발명은 디펩티딜펩티다아제-IV 억제제로서 유용한 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘(화합물 I)의 안정성이나 흡습성의 면에서 우수한 특성 및 재생 가능한 결정 구조를 갖는 화합물을 발견하는 것 및 이들을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

Description

프롤린 유도체의 염 또는 그 용매화물 및 그 제조 방법 {SALT OF PROLINE DERIVATIVE, SOLVATE THEREOF, AND PRODUCTION METHOD THEREOF}

본 발명은 디펩티딜펩티다아제 IV(이하, DPP-IV라고 기재함) 억제제로서 유용한 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘의 신규한 염 또는 그 용매화물에 관한 것이다.

DPP-IV 억제제는 혈장 중의 글루카곤 유사 펩티드-1(이하, GLP-1이라고 기재함)의 불활성화를 억제하고, 그 인크레틴 작용을 증강시키기 때문에, 당뇨병 치료약 등으로서 유용하며, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료에 있어서 유효할 수 있는 약제로서 연구 개발 단계에 있다(특허 문헌 1 내지 6, 비특허 문헌 1 참조).

유용한 티아졸리딘 유도체에 대해서도 일련의 화합물이 보고되어 있다(특허 문헌 7 참조). 이 문헌에 기재된 실시예 화합물 중에서도 주목해야 할 것으로서, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘이 있다(이하, 화합물 I라고 기재함). 화합물 I는 3염산염의 형태로 기재되어 있지만, 이 염은 안정성이나 흡습성의 면에서 약학적으로 바람직하지 못한 특성을 가지며, 동일 형태로 재현성을 가지고 제조하는 것이 곤란하다는 것이 확인되었다. 의약품 개발에 있어서의 규제 요건을 만족시키기 위해서는, 특히, 일 정한 품질의 화합물을 재현성을 가지고 제조해야 하기 때문에, 화합물 I의 3염산염에서 확인되는 이들의 특성은 의약품의 개발에는 불리한 것으로 생각된다.

또한, 이 문헌(특허 문헌 7)에는 「화합물 I」 및 기타 티아졸리딘 유도체에 있어서의 특정한 염이 실시예 화합물로서 개시되어 있지만, 어느 쪽 실시예 화합물에 있어서도 결정 다형에 관한 의논은 행해지고 있지 않다.

어떤 물질이 2종 이상의 결정 구조로 결정화하는 능력은 다형성(polymorphism)으로서 알려져 있고, 개개의 결정형은 결정 다형이라 불리고 있다. 동일 화합물의 다른 결정 다형은 보존 안정성이나 용해성 등의 물성이 전혀 다른 경우가 있다. 이들 물성의 차이는 작용 효과에 있어서의 차에 결부되는 경우가 있다. 이들 차이에 의해 개개의 결정 다형이나 결정 다형의 혼합물의 검토는 의약품 개발에 있어서 특히 유용하다.

또한, 결정 다형은 명명 방법에 따라 A형, B형, I형, II형, α형, β형 등의 복수의 표기가 존재한다. 또한, 이들 표기에 있어서, 「형(形)」 대신에 「형(型)」(A형 등)을 사용하는 경우도 있지만, 어느 쪽의 표기라도 같은 의미로 이용된다.

그러나, 어떤 화합물에 있어서 여러 가지 결정 다형을 찾아내는 것은 반드시 용이하게 검토할 수 있은 아니다. 또한, 일단 특정한 결정 다형의 존재가 인식되고, 그 특징이 바람직한 것이라고 여겨졌을 경우, 연구자는 그 결정 다형을 항상 일정하게 단일 결정으로 하여 다량으로 공급하는 방법을 발견해야만 한다. 어떤 결정 다형의 단일 결정 또는 실질적인 단일 결정을 공급하는 방법을 확립하는 것은 용이하지 않으며, 예의 검토를 필요로 한다.

특허 문헌 1: 국제 공개 제97/040832호 팜플렛

특허 문헌 2: 국제 공개 제98/019998호 팜플렛

특허 문헌 3: 미국 특허 제5939560호

특허 문헌 4: 국제 공개 제01/055105호 팜플렛

특허 문헌 5: 국제 공개 제02/002560호 팜플렛

특허 문헌 6: 국제 공개 제02/062764호 팜플렛

특허 문헌 7: 국제 공개 제02/014271호 팜플렛

비특허 문헌 1: J. Med. Chem., 47(17), 4135-4141(2004)

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명에 있어서의 과제는 화합물 I에 관해서, 의약품으로 하기 위해서 소망되는 안정성, 용해성, 흡습성 또는 생물학적 이용능 등의 면에서 우수한 특성 및 재생 가능한 결정 구조를 갖는 화합물을 발견하는 것 및 이들을 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 화합물 I의 1 내지 3염기산염을 조제하여 각각의 염 또는 이들 용매화물의 결정을 특징지어 안정성 및 흡습성의 관점에서 바람직한 특성을 갖는 화합물 I의 신규염을 발견하였다. 또한, 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명의 신규염의 안정적인 공업적 조제 방법을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 요지는 이하의 (1) 내지 (33)에 기재한 염 또는 그 용매화물 및 이들의 제조 방법에 있다.

(1) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘과 유기 또는 무기의 1 내지 3염기산과의 염 또는 그 용매화물,

(2) 유기 또는 무기의 1염기산이 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 토실산, 베실산, 염산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 몰식자산 또는 캄파술폰산인 상기 (1)에 기재한 염 또는 그 용매화물(단, 1염기산이 염산인 경우, 염은 2 또는 2.5 염산염임),

(3) 유기 또는 무기의 2염기산이 푸마르산, 말레산, 황산, 숙신산, L-타르타르산, 에탄디술폰산 또는 시트르산인 상기 (1)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(4) 유기 또는 무기의 3염기산이 인산인 상기 (1)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(5) 2.0브롬화수소산, 2.5브롬화수소산, 2말레산, 2토실산, 2베실산, 2염산, 2.5염산, 2나프탈렌-1-술폰산, 2나프탈렌-2-술폰산, 2캄파술폰산, 푸마르산, 황산, 숙신산, L-타르타르산 또는 시트르산과의 염인 상기 (1)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(6) 2.0브롬화수소산, 2.5브롬화수소산, 2말레산, 2토실산, 2.5염산, 2나프탈렌-1-술폰산, 2메실산, 3메실산 또는 2나프탈렌-2-술폰산과의 염인 상기 (5)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(7) 주위 온도에서의 물에 대한 용해도가 7 ㎎/㎖ 내지 2 g/㎖인 1염기산과 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘와의 염 또는 그 용매화물,

(8) 37℃에서의 물에 대한 용해도가 20 ㎎/㎖ 이상인 상기 (7)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(9) pH 9∼12에서의 물에 대한 용해도가 7 ㎎/㎖인 상기 (7)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(10) 25℃에서 측정한 흡습성이 6% 이하인 상기 (1)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(11) 25℃에서 측정한 상대 습도 0%∼50% 범위에서의 흡습성이 5%인 상기 (10)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(12) 25℃에서 측정한 상대 습도 5%∼90% 범위에서의 흡습성이 2%인 상기 (10)에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(13) 염이 상기 (2)에 기재한 1염기성산과의 염인 상기 (10) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재한 염 또는 그 용매화물,

(14) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염 또는 그 용매화물,

(15) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.4°, 13.4° 및 14.4°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 (14)에 기재한 염 또는 그 수화물,

(16) 1.0∼2.0 수화물인 상기 (15)에 기재한 수화물,

(17) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6° 및 26.5°(각각 ± 0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 (14)에 기재한 염 또는 그 수화물,

(18) 1.0 내지 2.0 수화물인 상기 (17)에 기재한 수화물,

(19) 도 1에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 상기 (14)에 기재한 염 또는 그 수화물,

(20) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.0브롬화수소산염 또는 그 용매화물,

(21) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.7°, 7.7°, 11.3°, 16.2° 및 17.0°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 (20)에 기재한 염의 수화물,

(22) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8° 및 20.7°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 (20)에 기재한 염의 수화물,

(23) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4° 및 26.7°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 (20)에 기재한 염의 수화물,

(24) 도 2에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 상기 (20)에 기재한 염의 수화물,

(25) 도 3에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 상기 (20)에 기재한 염의 수화물,

(26) 도 4에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 상기 (20)에 기재한 염의 수화물,

(27) 3-{(2S,4S)-1-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘에 대하여 브롬화수소산으로 탈1,1-디메틸에틸옥시카르보닐 반응을 행하는 동시에 조염(造鹽)을 행하는 것을 특징으로 하는 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염 또는 그 용매화물의 제조 방법,

(28) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염을, 허용되는 용매를 이용하여 결정화하는 공정을 포함하는 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염 또는 그 용매화물의 제조 방법,

(29) 허용되는 용매가 물 및/또는 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드 라인"에 있어서 1일 섭취 허용량("PDE")이 10 ㎎/day를 초과하는 용매로부터 선택되는 용매인 상기 (28)에 기재한 방법,

(30) 허용되는 용매가 물 및/또는 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드 라인"에 있어서의 클래스 3의 용매로부터 선택되는 용매인 상기 (28)에 기재한 방법,

(31) 허용되는 용매가 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산에틸, 아세톤으로부터 선택되는 용매인 상기 (28)에 기재한 방법,

(32) 허용되는 용매가 에탄올 및/또는 물인 상기 (28)에 기재한 방법 또는

(33) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염의 1.0 내지 2.0 수화물.

발명의 효과

화합물 I의 염 또는 그 용매화물 혹은 각각의 신규의 결정 다형은 안정성의 개선, 흡습성(조해성; 潮解性)의 개선, 용매로부터의 신속한 단리 및 제제화의 용이성으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖고 있고, 화합물 I의 의약품으로서의 개발을 촉진한다.

도 1은 실시예 4의 표제 화합물의 분말 X선 회절의 측정 결과로서, Y축을 회절 강도로 하고, 횡축을 회절각(2θ)으로 표시한 도면.

도 2는 실시예 5의 (1)의 화합물의 분말 X선 회절의 측정 결과로서, Y축을 회절 강도로 하고, 횡축을 회절각(2θ)으로 표시한 도면.

도 3은 실시예 5의 (2)의 화합물의 분말 X선 회절의 측정 결과로서, Y축을 회절 강도로 하고, 횡축을 회절각(2θ)으로 표시한 도면.

도 4는 실시예 5의 (3)의 화합물의 분말 X선 회절의 측정 결과로서, Y축을 회절 강도로 하고, 횡축을 회절각(2θ)으로 표시한 도면.

도 5는 실시예 3의 표제 화합물의 흡습성의 측정 결과로서, -○-는 횡축의 습도에 있어서의 화합물로의 물의 흡착, -●-는 횡축의 습도에 있어서의 화합물로 의 물의 탈착을 플롯한 도면.

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘(화합물 I)을 이하에 나타낸다.

[화학식 1]

화합물 I의 3염산염은 국제 공개 제02/14271호 팜플렛의 실시예 222로서 기재되어 있는 합성 방법에 준하여 제조할 수 있다. 이것은 적당한 염기를 이용하여 유리염기로 할 수 있다. 이용하는 염기로서는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등) 등을 들 수 있다.

예컨대, 실시예 222의 화합물을 상기 어느 하나의 염기의 수용액에 첨가한 후에, 탄화수소계 용매(벤젠 또는 톨루엔 등), 할로겐계 탄화수소 용매(디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 4염화탄소 등), 아세트산에틸 등으로 추출함으로써 화합물 I을 얻을 수 있다.

또한, 화합물 I의 2.5브롬화수소산염은 이하의 스킴에 의해서도 제조할 수 있다.

[화학식 2]

1-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진(II) 또는 그의 염과 3-[(2S)-1-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘(III)을 환원적 아미노화 반응시킨 후, 브롬화수소산에 의해 탈1,1-디메틸에틸옥시카르보닐 반응시키면 화합물 I의 2.5브롬화수소산염(IV)을 얻을 수 있다.

이 환원적 아미노화 반응은 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 1몰에 대하여, 화학식 III으로 표시되는 화합물을 약 0.5∼10몰, 바람직하게는 약 1∼2몰 이용하고, 금속 수소 착화합물(수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 복합 수소 화합물 또는 디보란 등)을 약 0.5∼10몰, 바람직하게는 약 1∼2몰 이용하며, 필요에 따라 산성 촉매(아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 3불화붕소·디에틸에테르 착체 등)의 존재하, 불활성인 용매 중에서 행해진다. 불활성인 용매로서는 알코올류[메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올(이하, IPA라고 기재함) 또는 부탄올 등], 니트릴류(아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등), 아미드류(포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 에테르류(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란(이하, THF라고 기재함) 등), 할로겐화탄화수소류(디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등), 탄화수소류(n-헥산, 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔 등) 또는 이들 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

이 때, 반응 온도는 -20∼200℃, 바람직하게는 0∼80℃이며, 반응 시간은 약 0.5∼96시간, 바람직하게는 0.5∼24시간이다.

이 반응의 생성물을 단리 정제하지 않고 물, 알코올류(메탄올, 에탄올 또는 IPA 등), 에테르류(THF, 디옥산 등), 할로겐화탄화수소류(디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 아세트산에틸, 아세토니트릴 등 또는 이들 임의의 혼합 용매 중 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 1몰에 대하여 브롬화수소산을 1∼20몰, 바람직하게는 약 2.5∼5몰을 반응시키면 화합물 I의 2.5브롬화수소산염을 얻을 수 있다.

이 때, 반응 온도는 -20∼200℃, 바람직하게는 0∼100℃이며, 반응 시간은 약 0.5∼48시간, 바람직하게는 0.5∼24시간이다. 반응 후, 석출물을 여과하여 취함으로써 화학식 IV로 표시되는 염을 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물 I의 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 메실산염, 말레산염, 토실산염, 베실산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 몰식자산염, (+)-캄파술폰산염, (-)-캄파술폰산염, 푸마르산염, 황산염, 숙신산염, L-타르타르산염, 에탄디술폰산염, 시트르산염 또는 인산염(이하, 「본 발명의 염」이라 약칭하는 경우도 있음)은 광학적으로 순수하며, 예컨대 (2S,4S)-에난시오머의 광학 순도는 90% 이상의 에난시오머 과잉(이하, e.e.라 기재함), 바람직하게는 95% e.e. 이상, 보다 바람직하게는 99% e.e. 이상이다.

본 발명의 염의 형태는 특별히 제한되지 않고, 유상물, 비정질(아몰파스), 결정이어도 좋다. 바람직한 염의 형태는 결정이다.

상기 결정 형태의 염으로서는 2.0염산염, 2.5염산염, 2브롬화수소산염, 2.5브롬화수소산염, 2메실산염, 3메실산염, 2토실산염, 2베실산염, 2나프탈렌-1-술폰산염, 2나프탈렌-2-술폰산염, 2(+)-캄파술폰산염, 2말레산염, 2푸마르산염 또는 2L-타르타르산염 등을 예시할 수 있다. 이들 염은 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절 피크에 의해서도 특징을 부여할 수 있다.

본 발명에 있어서, 2.0브롬화수소산염의 결정 다형을 A형, B형 및 C형이라 칭한다. 상기 결정 형태의 염도 본 명세서에 있어서 적당하면 2.0브롬화수소산염이라 칭한다.

또한, 2토실산염의 결정 다형을 A형, B형 및 C형이라 칭하고, 2토실산염의 결정 다형을 A형, B형 및 C형이라 칭하며, 2베실산염의 결정 다형을 A형 및 B형이라 칭하고, 2말레산염의 결정 다형을 A형 및 B형이라 칭하며, 2푸마르산염의 결정 다형을 A형 및 B형이라 칭한다.

본 발명의 염의 용매화물은 헤미-, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사- 등의 용매화물로서 존재할 수 있다. 결정화에 사용하는 용매[알코올(메탄올, 에탄올 또는 IPA 등), 알데히드, 케톤(아세톤 등) 또는 에스테르(아세트산에틸 등) 등] 및 이들 용매에 포함되는 물은 결정 격자 중에 흡수될 수 있다. 일반적으로, 용매가 결정화 및 그 후의 제조 공정에 있어서, 용매화물이 될지 비용매화물이 될 지를 예측하는 것은 불가능하다. 이들은 화합물, 제조 조건 및 선택된 용매, 특히 물과의 사이의 여러 가지 상호 작용의 조합에 의존한다.

또한, 어떤 화합물의 염 또는 그 용매화물의 결정 또는 비정질의 각각의 안정성은 실측치에 의해서만 확인될 수 있는 것이다.

본 발명의 염은 용매(물 또는 유기 용매 등)의 용매화물이어도 좋고, 비용매화물이어도 좋다. 즉, 본 발명의 염은 수화물이어도 좋고, 비수화물이어도 좋다. 수화물인 경우, 수화하는 물의 양은 여러 가지 조건에 따라 변동하는 경우도 있지만, 바람직하게는 2.0 이하의 수화물이고, 보다 바람직하게는 1.0∼2.0 수화물이다.

본 발명의 염은 포유동물에 대하여 안전한(약학상, 약리학상 또는 생리학상으로 허용되는 것 등) 용매를 함유하고 있어도 좋거나 또는 용매와의 용매화라도 좋다. 「용매」로서는 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드 라인"에 있어서 1일 섭취 허용량("PDE")이 10 ㎎/day를 초과하는 것 및/또는 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드 라인"에 있어서의 클래스 3의 것으로부터 선택된다. 구체적으로는, 에탄올, 1-프로판올, IPA, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-펜탄올, 아세트산, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산이소부틸, 포름산, 포름산에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 헵탄, 펜탄, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, THF, 아니솔, 쿠멘 또는 디메틸설폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매 중 에탄올이 바람직하다. 「용매」의 함유량은 50000 ppm 이하, 바람직하게는 5000 ppm 이하이다.

본 발명의 염은 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있고, 예컨대, 화합물 I과, 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 말레산, 토실산, 베실산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 몰식자산, (+)-캄파술폰산, (-)-캄파술폰산, 푸마르산, 황산, 숙신산, L-타르타르산, 에탄디술폰산, 시트르산 또는 인산으로부터 선택된 유기산 또는 무기산을 반응시킴으로써, 본 발명의 염을 얻을 수 있다.

본 반응은 일반적으로 무용매 또는 불활성 용매 속에서 행해진다. 「불활성인 용매」로서는 물, 알코올류(메탄올, 에탄올, 1-프로판올, IPA 또는 부탄올 등), 케톤류(아세톤 또는 메틸에틸케톤 등), 니트릴류(아세토니트릴 또는 프로니트릴 등), 아미드류(포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 에테르류(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 THF 등), 에스테르류(포름산에틸, 아세트산에틸 또는 아세트산프로필 등), 할로겐화탄화수소류(디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등), 탄화수소류(n-헥산, 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔 등), 설폭시드류(디메틸설폭시드 등), 극성 용매(술포란 또는 헥사메틸포스포릴아미드 등) 또는 이들 임의의 혼합용매 등을 들 수 있다. 이들 용매 중에서도 물, 물과 알코올과의 혼합 용매(물과 메탄올과의 혼합 용매, 물과 에탄올과의 혼합 용매, 물과 1-프로판올과의 혼합 용매 또는 물과 IPA와의 혼합 용매 등)가 바람직하다.

「불활성인 용매」는 화합물 I에 대하여 통상 1 내지 100 w/v%, 바람직하게는 2 내지 50 w/v%가 이용된다.

반응 온도는 통상 -20℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용 매의 환류 온도이다. 반응 시간은 통상 약 1분∼24시간, 바람직하게는 약 10분∼6시간, 더욱 바람직하게는 약 30분∼3시간이다.

이와 같이 하여 얻어진 염은 자체 공지의 분리 수단(농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 전용(轉溶) 또는 크로마토그래피 등)에 의해 반응 혼합물로부터 단리, 정제할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 염을 결정화시킴으로써, 결정 상태에서 화합물 I의 염을 얻을 수 있다. 이 결정화 방법으로서는 자체 공지의 방법을 들 수 있고, 용액으로부터의 결정화, 증기로부터의 결정화, 용융체로부터의 결정화를 들 수 있다(A. S. Myerson Ed., Handbook of Industrial Crystallization Second Edition, Butterworth-Heinemann 2002 참조).

「용액으로부터의 결정화」의 방법으로서는 농축법, 서냉법, 반응법(확산법 또는 전해법), 수열 육성법 또는 융제법 등을 들 수 있다. 이용되는 용매로서는 상기 「불활성 용매」와 동일한 용매를 들 수 있다.

「증기로부터의 결정화」의 방법으로서는 기화법(봉관법 또는 기류법), 기상 반응법 또는 화학 수송법 등을 들 수 있다.

「용융체로부터의 결정화」의 방법으로서는 정상동결법(normal freezing)(인상법, 온도 경사법 또는 브리지만법), 대융해법(帶融解法)(존레벨링법 또는 플롯존법) 또는 특수 성장법(VLS법 또는 액상 에피택시법) 등을 들 수 있다.

또한, 화합물 I의 염의 결정화에는 일반적으로 40℃ 내지 사용하는 용매의 환류 온도 정도로 가열하여 화합물 I의 염을 용해시킨 용액의 냉각에 의한 정석(晶析) 또는 화합물 I의 염을 용해시킨 용액(특히 농축액)으로의 빈용매의 첨가에 의한 정석 등이 이용된다. 얻어진 결정의 해석 방법으로서는, X선 해석의 방법이 일반적이다. X선 해석의 측정 결과는 Y축을 회절 강도로 하고, 횡축을 회절각(2θ)으로 하여 표시되지만, 2θ값은 동일한 결정형을 측정한 경우라도 어느 정도의 범위에서 편차가 관찰된다. 구체적으로는 ±0.2°가 일반적인 편차의 정도이지만, 측정 조건 등에 따라 보다 큰 오차를 일으키는 경우도 있다. 2θ값에 의해 결정형을 비교할 때, 당업자에게 있어서 이들 편차를 고려하여 결정형의 비교가 행해진다. 또한, 본 발명의 염 또는 그 용매화물은 수분 함량에 따라 회절각에 다소의 어긋남을 발생시키는 경우가 있지만, 이들도 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 염 또는 그 용매화물(이하, 단순히 본 발명의 염이라고 기재함)은 안정성이 우수하기 때문에, 장기간에 걸쳐 실온에서 보존할 수 있을 뿐만 아니라, 제조 공정이나 보관에 있어서 번잡한 조작을 필요로 하지 않는 것, 또한, 제제화가 용이하기 때문에 의약품의 원약으로서 유용하다. 나아가서는 본 발명의 염은 물에의 용해도가 높기 때문에, 주사용 제제로서 보다 자유도가 높은 투여 형태를 개발할 수 있다.

본 발명의 염을 의약으로서 이용하는 경우, 본 발명의 염을 제제상 허용할 수 있는 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제 또는 용해 보조제 등)와 혼합하여 얻어지는 의약 조성물 또는 제제(정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 에멀젼제, 엘릭시르제, 현탁제, 용액제, 주사제, 점적제 또는 좌제 등)의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 의약 조성물은 통상 의 방법에 따라 제제화할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 비경구란, 피하주사, 정맥내주사, 근육내주사, 복강내주사 혹은 점적법 등을 포함하는 것이다. 주사용 조제는 그 분야에서 알려진 방법에 의해 조제할 수 있다. 직장 투여용 좌제는 그 약품과 적당한 보형제 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 고형 투여 제형으로서는 분말제, 과립제, 정제, 환제 또는 캡슐제 등의 상기한 것을 들 수 있다. 경구 투여용 액제는 의약으로서 허용되는 에멀젼제, 시럽제, 엘릭시르제, 현탁제 또는 용액제 등을 들 수 있다.

본 발명의 염의 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합 또는 환자의 그 때의 치료를 행하고 있는 병상의 정도에 따라, 이들 혹은 그 밖의 요인을 고려하여 결정된다. 본 발명의 염은 저독성으로 안전하게 사용할 수 있고, 그 1일 투여량은 환자의 상태나 체중, 염의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예컨대 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중/1일, 바람직하게는 0.05∼50 ㎎/㎏ 체중/1일을 투여하고, 또한 경구적으로는 0.01∼100 ㎎/㎏ 체중/1일, 바람직하게는 0.05∼50 ㎎/㎏ 체중/1일을, 1일 1∼수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

또한, 추출에 있어서의 유기 용액의 건조에는 특별히 명기하지 않는 한, 무수황산나트륨 또는 무수황산마그네슘을 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피는 후지실 리시아카가꾸사 제조의 실리카겔을 사용하여 행하였다.

또한, 열분석(DSC)은 열량 곡선에 있어서의 융해 개시전의 직선 부분과, 융해중인 직선 부분과의 연장상의 교점의 온도(onset값) 및 열량 곡선에 있어서의 융점 부근의 변극점의 온도(peak top값)를 나타내었다. 분말 X선 회절 패턴(XRD)은 각도(2θ)의 특징적인 피크를 나타내었다(±0.2°). ¹H-NMR은 300 MHz 핵자기 공명 분광 장치로 측정하였다. ¹H-NMR의 케미컬 시프트는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하고, 상대적인 델타(δ)값을 파트 퍼 밀리언(ppm)으로 표시하였다. 커플링 정수는 자명한 다중도를 헤르츠(Hz)로 나타내고, s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), m(멀티플렛) 등으로 표시하였다. 적외 분광(IR)의 흡광도의 강도를 st(강), m(중), w(약)로 표시하였다.

또한, 이하의 참고예, 실시예의 표제 화합물은 비용매화물로서 표기하지만, 각각 염은 조제시의 조건 등에 따라 용매화물(특히 수화물)의 형태를 취하는 경우도 있다.

참고예 1

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘

3-{(2S,4S)-1-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘(국제 공개 제02/14271호 팜플렛의 실시예 222에 기재된 화합물에 준하여 합성) 25.45 g을 디클로로메탄 200 ㎖에 용해시키고, 실온하에 트리플루오로아세트산 50 ㎖를 첨가하여 19시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(19.28 g, 수율 93%).

실시예 1

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5염산염

(1) 참고예 1의 화합물 2.50 g을 THF 100 ㎖에 용해시키고, 실온하에 4 mol/ℓ 염산의 아세트산에틸 용액 3.0 ㎖를 첨가한 후, 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 50℃에서 건조시켜 고체 2.69 g를 얻었다.

(2) 상기 생성물 300 ㎎을 물 150 ㎕와 에탄올 1.0 ㎖의 혼합 용매에 가열 용해시키고, 빙냉하에 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(144 ㎎, 수율 48%).

XRD: 5.2°, 14.3°, 16.2°, 21.8°, 25.2°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2.3HCl·2H₂O: C, 48.35; H, 6.69; N, 15.38; found: C,48.02; H, 6.60; N, 15.20.

실시예 2

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2- 일카르보닐}티아졸리딘·2.0염산염

실시예 1의 표제 화합물 60 ㎎을 아세트산에틸 3.0 ㎖에 현탁시켜 13시간 가열 환류하였다. 실온에서 냉각시켜 석출물을 여과하여 취하고, 40℃의 온풍하에 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(50 ㎎, 수율 85%).

XRD: 5.0°, 14.8°, 21.0°, 21.5°, 25.2°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2.0HCl·H₂O: C, 51.05; H, 6.62; N, 16.24; found: C, 50.89; H, 6.58; N, 16.12.

실시예 3

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염

참고예 1의 화합물 5.09 g을 에탄올 50.9 ㎖에 용해시키고, 환류 온도에서 48% 브롬화수소산 5.03 g을 첨가한 후, 교반하면서 약 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각시켜 실온에서 1시간 더 교반하였다. 석출물을 여과하여 취한 후, 에탄올 5 ㎖로 세정하고, 45℃의 온풍하에 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(6.76 g).

융점: 202.0℃(분해)

IR(KBr): 3600-3300(st), 3116-2850(st), 2800-2400(st), 1647(st), 1592(m), 1572(m), 1496(m), 1450(m), 1385(m), 1361(w), 768(m), 692(w).

실시예 4

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2- 일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염(실시예 3의 표제 화합물의 별도 합성 방법)

(1) 수소화트리아세톡시붕소나트륨 13.68 ㎏의 톨루엔 300 ℓ 현탁액에 1-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진·아세트산염 15.00 ㎏, 3-[(2S)-1-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘 14.90 ㎏을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 물 90 ℓ를 적하하고, 0.5시간 교반한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 이 톨루엔층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 90 ℓ, 물 90 ℓ의 순으로 세정하고, 감압하에 농축, 건고(乾固)하였다. 이 잔류물에 IPA 224 ℓ를 첨가하여 약 80℃에서 48% 브롬화수소산 25.08 ㎏을 적하한 후, 2.5시간 환류하였다. 반응액을 냉각시켜 약 60℃에서 1.5시간, 계속해서 약 40℃에서 2시간, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 석출물을 여과하여 취한 후, IPA 30 ℓ로 세정하고, 온풍하에 건조시켜 표제 화합물의 고체를 얻었다(29.76 ㎏, 수율 91%).

(2) (1)에서 얻은 고체 28.00 ㎏에 에탄올 168 ℓ를 첨가하여 가열 용해시킨 후, 뜨거울 때 여과하고, 반응 용기를 에탄올 28 ℓ로 세정하였다. 이 여과액 및 세정액을 합하여 67℃에서 물 3 ℓ를 첨가한 후에 냉각시켜 49℃에서 1시간, 계속해서 20∼15℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취한 후, 에탄올 28 ℓ로 세정하고, 온풍하에 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(25.84 ㎏, 수율 92%).

XRD: 5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6°, 26.5°.

실시예 5

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.0브롬화수소산염

(1) 실시예 4의 표제 화합물 130 g을 실온에서 물 260 ㎖에 첨가하여 교반에 의해 용해시킨 후에 석출물을 여과하여 취하고, 건조시켜 표제 화합물의 A형 결정의 3.5 수화물을 얻었다(53.58 g).

XRD: 5.7°, 7.7°, 11.3°, 16.2°, 17.0°.

(2) (1)에서 얻은 A형 결정의 수화물 8.5 g을 28∼30℃에서 2%의 물을 함유하는 에탄올 100 ㎖에 첨가하여 교반에 의해 용해시킨 후에 석출물을 여과하여 취하고, 건조시켜 표제 화합물의 B형 결정의 수화물을 얻었다(4.56 g).

XRD: 5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8°, 20.7°.

(3) (1)에서 얻은 A형 결정의 수화물 8.5 g을 15∼18℃에서 2%의 물을 함유하는 에탄올 100 ㎖에 첨가하여 교반에 의해 용해시킨 후에 석출물을 여과하여 취하고, 건조시켜 표제 화합물의 C형 결정의 수화물을 얻었다(6.21 g).

XRD: 5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4°, 26.7°.

실시예 6

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·n질산염

참고예 1의 화합물 200 ㎎을 에탄올 2 ㎖에 용해시키고, 실온하에 질산 0.07 ㎖를 첨가하여 4시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸 3 ㎖를 첨 가하여 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 비정질로서 얻었다(208 ㎎, 수율 80%)(n은 1∼3을 나타냄).

실시예 7

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·3메실산염

(1) 참고예 1의 화합물 2.64 g을 THF 25 ㎖에 용해시키고, 실온하에 메실산 1.32 ㎖를 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 결정을 얻었다(3.52 g, 수율 80%).

(2) 상기 결정 1.76 g을 에탄올 10 ㎖에 가열 용해시키고, 실온에서 17시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(1.26 g, 수율 72%).

DSC: 193-197℃

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·3CH₄O₃S·H₂O: C, 40.97%; H, 6.05%; N, 11.47%; found: C, 41.05%; H, 5.72%; N, 11.48%.

실시예 8

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2메실산염

(1) 참고예 1의 화합물 7.96 g을 IPA 60 ㎖에 용해시키고, 실온하에 메실산 3.59 g의 IPA 20 ㎖ 용액을 첨가하여 2시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하 고, 감압하에서 건조시켜 고체를 얻었다(9.03 g, 수율 78%).

(2) 상기 고체 1000 ㎎을 아세토니트릴 20 ㎖에 현탁시켜 30분간 가열 환류하였다. 실온에서 냉각시키고, 석출물을 여과하여 취하여 고체 847 ㎎을 얻었다. 이 고체 813 ㎎을 아세토니트릴 16 ㎖에 더 현탁시켜 1시간 가열 환류하였다. 실온에서 냉각시키고, 석출물을 여과하여 취하여 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(690 ㎎, 수율 72%).

DSC: 213-216℃

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2CH₄O₃S·0.5H₂O: C, 45.92; H, 6.26; N, 13.39; found: C, 45.96; H, 6.17; N, 13.37.

실시예 9

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2토실산염

(1) 참고예 1의 화합물 5.28 g을 IPA 30 ㎖에 용해시키고, 실온하에 토실산 1수화물 4.94 g을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 A형 결정을 얻었다(7.84 g, 수율 82%).

XRD: 5.3°, 6.0°, 14.8°, 16.4°, 20.8°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₇H₈O₃S·0.25H₂O: C, 55.76%; H, 6.04%; N, 10.84%; found: C, 55.71%; H, 6.06%; N, 10.80%.

(2) 상기 생성물 1.5 g을 물 20 ㎖에 가열 용해하였다. 실온에서 1시간 교반 하여 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 B형 결정을 얻었다(1.2 g, 수율 80%).

XRD: 5.7°, 11.4°, 14.0°, 18.2°, 19.7°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₇H₈O₃S·0.5H₂O: C, 55.43%; H, 6.07%; N, 10.77%; found: C, 55.14%; H, 6.09%; N, 10.73%.

(3) (1)의 생성물 1.4 g을 IPA 100 ㎖에 현탁시켜 1시간 가열 환류하였다. 실온에서 냉각시키고, 석출물을 여과하여 취하여 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 C형 결정을 얻었다(1.1 g, 수율 81%).

DSC: 227-230℃

XRD: 4.7°, 5.7°, 11.3°, 19.8°, 21.4°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₇H₈O₃S: C, 56.08%; H, 6.01%; N, 10.90%; found: C, 55.83%; H, 6.11%; N, 10.87%.

실시예 10

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2베실산염

(1) 참고예 1의 화합물 4.36 g을 IPA 70 ㎖에 용해시키고, 실온하에 베실산 3.78 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 A형 결정을 얻었다(6.05 g, 수율 80%).

XRD: 5.7°, 8.9°, 19.4°, 20.2°, 21.6°.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.82-2.10(1H, m), 2.17(3H, s), 2.60-4.20(16H, m), 4.11-4.72(3H, m), 5.91(1H, s), 7.31-7.35(7H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.59-7.62(4H, m), 7.75(2H, d, J=7.8 Hz).

(2) 상기 생성물 1.81 g을 에탄올 25 ㎖에 가열 용해하였다. 실온에서 1시간 교반하여 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 B형 결정을 얻었다(1.25 g, 수율 69%)

XRD: 5.6°, 6.7°, 19.3°, 22.9°, 23.2°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₆H₆O₃S: C, 54.97%; H, 5.70%; N, 11.31%; found: C, 54.67%; H, 5.61%; N, 11.25%.

실시예 11

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2나프탈렌-1-술폰산염

(1) 참고예 1의 화합물 4.01 g을 THF 80 ㎖에 용해시키고, 실온하에 나프탈렌-1-술폰산 4.11 g의 THF 40 ㎖ 용액을 첨가하여 3시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 고체를 얻었다(5.96 g, 수율 75%).

(2) 상기 고체 500 ㎎을 에탄올 25 ㎖에 가열 용해시켜 30분간 환류하였다. 실온에서 냉각시키고, 석출물을 여과하여 취하여 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(445 ㎎, 수율 89%).

DSC: 184-189℃

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₁₀H₈O₃S·0.25H₂O: C, 59.52; H, 5.52; N, 9.92; found: C, 59.32; H, 5.46; N, 9.88.

실시예 12

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2나프탈렌-2-술폰산염

(1) 참고예 1의 화합물 2.57 g을 아세트산에틸 50 ㎖에 용해시키고, 실온하에 나프탈렌-2-술폰산1수화물 2.86 g의 아세트산에틸 25 ㎖ 용액을 첨가하여 12시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 고체를 얻었다(4.60 g, 수율 91%).

(2) 상기 고체 500 ㎎을 에탄올 25 ㎖에 가열 용해하였다. 실온에서 교반하여 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(372 ㎎, 수율 74%).

DSC: 205-211℃

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₁₀H₈O₃S·0.75H₂O: C, 58.89; H, 5.59; N, 9.81; found: C, 58.96; H, 5.49; N, 9.76.

실시예 13

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·몰식자산염

참고예 1의 화합물 4.05 g을 IPA 30 ㎖에 용해시키고, 실온하에 몰식자산1수 화물 1.96 g의 IPA 용액 30 ㎖를 첨가하여 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(4.84 g, 수율 85%).

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.43-1.62(1H, m), 2.14(3H, s), 2.19-3.08(13H, m), 3.55-3.96(4H, m), 4.20-4.69(2H, m), 5.91(1H, s), 7.31-7.35(7H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.59-7.62(4H, m), 7.75(2H, d, J=7.8Hz).

실시예 14

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2(+)-캄파술폰산염

(1) 참고예 1의 화합물 3.00 g을 THF 72.5 ㎖와 t-부틸메틸에테르 52.5 ㎖의 혼합 용매에 용해시키고, 실온하에 (+)-캄파술폰산 3.25 g을 첨가하여 5시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 고체를 얻었다(5.65 g, 수율 90%).

(2) 상기 고체 650 ㎎을 에탄올 7.0 ㎖와 디에틸에테르 15.0 ㎖의 혼합 용매에 가열 용해하였다. 실온에서 밤새 교반하여 석출물을 여과하여 취하고, 온풍하에 건조시켜 에탄올을 함유한 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(380 ㎎, 수율 58%).

TG/DTA: 142-156℃, 200-205℃

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₁₀H₁₆O₄S·0.22C₂H₆O·2.5H₂O: C, 53.66; H, 7.29; N, 8.86; found: C, 53.82; H, 7.27; N, 8.88.

실시예 15

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2(-)-캄파술폰산염

참고예 1의 화합물 3.00 g을 THF/t-부틸메틸에테르의 1:3 혼합 용매 70 ㎖에 용해시키고, 실온하에 (-)-캄파술폰산 3.25 g의 THF/t-부틸메틸에테르의 1:3 혼합 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(5.66 g, 수율 91%).

실시예 16

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2말레산염

(1) 참고예 1의 화합물 1.70 g을 에탄올 50 ㎖에 용해시키고, 실온하에 말레산 0.98 g을 첨가하여 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 A형 결정을 얻었다(1.87 g, 수율 71%).

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₄H₄O₄: C, 54.70%; H, 5.81%; N, 12.76%; found: C, 54.42%; H, 5.76%; N, 12.57%.

XRD: 8.6°, 15.8°, 17.8°, 18.6°, 23.4°.

(2) 상기 결정 3.0 g을 물 15 ㎖에 가열 용해하였다. 실온에서 1시간 교반하여 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 B형 결정을 얻었다(1.83 g, 수율 61%).

XRD: 5.9°, 13.4°, 16.3°, 17.6°, 23.9°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₄H₄O₄·2H₂O: C, 51.86%; H, 6.09%; N, 12.10%; found; C, 51.80%; H, 5.84%; N, 12.10%.

실시예 17

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2푸마르산염

(1) 참고예 1의 화합물 1.50 g을 에탄올 20 ㎖에 용해시키고, 실온하에 푸마르산 814 ㎎의 에탄올 25 ㎖ 용액을 첨가하여 실온하에 1시간 교반한 후 빙냉하에 1시간 교반하였다. 반응 용매를 1/3 증류 제거하고, 석출물을 여과하여 취하여 감압하에서 건조시켜 고체를 얻었다(1.77 g, 수율 77%).

(2) (1)의 고체 200 ㎎을 아세토니트릴 5 ㎖에 현탁시켜 4시간 가열 환류하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 석출물을 여과하여 취하여 표제 화합물의 결정을 얻었다(141 ㎎, 수율 71%). 이 결정은 DSC에 의해 2개의 흡열 피크를 관측한 것으로부터 2개의 결정형(A, B)의 혼합물 또는 열에 의해 결정형 A가 B로 전이하는 것이라고 추측하였다.

DSC: 128-(135 및 142)℃

XRD: 3.1°, 15.2°, 17.4°, 23.4°, 25.5°.

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·2C₄H₄O₄: C, 54.70; H, 5.81; N, 12.76; found: C, 54.40; H, 5.88; N, 12.63

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.50-1.78(1H, m), 2.14(3H, m), 2.37-3.90(16H, m), 4.10-4.72(3H, m), 5.79(1H, s), 6.57(4H, s), 7.27(1H, t, J=7.2Hz), 7.46(2H, t, J=8.1Hz), 7.74(2H, d, J=7.7Hz).

(3) (1)의 고체 200 ㎎을 물 2 ㎖에 용해시켰다. 실온에서 교반하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(47.5 ㎎, 수율 24%). 이 결정은 (2)에서 얻은 결정과는 다른 분말 X선의 패턴을 나타내었다.

XRD: 9.4°, 17.8°, 19.6°, 21.0°, 23.5°, 24.3°.

실시예 18

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·1.6황산염

참고예 1의 화합물 2.00 g을 THF 40 ㎖에 용해시키고, 실온하에 0.5 mol/ℓ 황산수용액 14.5 ㎖를 첨가하여 0.5시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(2.57 g, 수율 94%).

Anal. calcd for C₂₂H₃₀N₆OS·1.6H₂O₄S·2H₂O: C, 42.65; H, 6.05; N, 13.57; found: C, 42.56; H, 5.67; N, 13.44.

실시예 19

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2L-타르타르산염

(1) 참고예 1의 화합물 1.17 g을 IPA 30 ㎖에 용해시키고, 실온하에 L-타르타르산 823 ㎎을 첨가하여 3시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 결정을 얻었다(1.55 g, 수율 78%).

(2) 상기 생성물 254 ㎎을 아세트산에틸 10 ㎖에 현탁시켜 1.5시간 가열 환류하였다. 실온에서 냉각시켜 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 결정으로서 얻었다(250 ㎎, 수율 98%).

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.50-1.69(1H, m), 2.14(3H, m), 2.40-3.90(16H, m), 4.08(2H, s), 4.30-4.70(3H, m), 5.79(1H, s), 7.27(1H, t, J=7.3Hz), 7.46(2H, m), 7.73(2H, d, J=7.8Hz).

실시예 20

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·m인산염

참고예 1의 화합물 100 ㎎을 THF 2 ㎖에 용해시키고, 실온하에 인산 0.032 ㎖를 첨가하여 1시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 비정질로서 얻었다(144 ㎎, 수율 93%). (m은 1∼3을 나타냄)

시험예 1

분말 X선 회절의 측정

이하의 측정 조건으로 실시예 4 및 5의 표제 화합물의 분말 X선 회절을 측정하였다.

장치: 시마즈세이사꾸쇼 제조 XRD-6000

대음극: Cu

모노크로메이터: 그래파이트

관전압: 40 kV

관전류: 40 mA

발산 슬릿: 1°

수광 슬릿: 0.15 ㎜

산란 슬릿: 1°

측정 범위: 2∼40°(2θ)

검체 회전 속도: 60 rpm

실시예 4의 표제 화합물의 분말 X선 회절의 측정 결과를 도 1에 나타낸다.

실시예 5의 표제 화합물의 A형 결정의 분말 X선 회절의 측정의 결과를 도 2에 나타낸다.

실시예 5의 표제 화합물의 B형 결정의 분말 X선 회절의 측정의 결과를 도 3에 나타낸다.

실시예 5의 표제 화합물의 C형 결정의 분말 X선 회절의 측정의 결과를 도 4에 나타낸다.

시험예 2

흡습성의 측정

수분 흡착 측정 장치를 이용하여 이하의 측정 조건으로 실시예 3의 표제 화합물의 흡습성을 측정하였다.

장치: VTI사 제조 MB-300G

측정 온도: 25℃

측정 범위: 0∼95% RH

흡습성의 측정 결과를 도 5에 나타내었다.

실시예 3의 표제 화합물을, 감압형의 수분 흡착 측정 장치를 이용하여 수분 흡착 측정을 행한 결과, 50% RH에서 1.8 수화 상당의 물을 유지하고, 0% RH에서는 거의 완전히 건조되어 있는 것을 알 수 있었다.

시험예 3

용해도의 측정

(1) 물에 대한 용해도의 측정

측정법으로서, 소량의 시료로 간편하게 대략적인 용해성을 파악할 수 있는 육안 관찰법을 이용하였다. 온도는 37℃에서 측정하였다. 실시예 3의 표제 화합물 약 3 ㎎을 스크류캡이 부착된 샘플병에 취하고, 시험액 0.15 ㎖를 첨가하여 밀봉하였다. 1분간 초음파를 걸어 시료를 분산시킨 후, 이것을 미리 37℃로 안정시킨 항온 진탕 수조(water bath shaker)에 넣어 1시간 진탕한 후, 육안 관찰에 의해 용해를 확인하였다. 그 결과, 실시예 3의 표제 화합물의 물에 대한 용해도는 37℃에 있어서 20 ㎎/㎖ 이상이었다.

(2) pH 9∼13에 있어서의 용해도의 측정

시험액으로서 0.2 mol/ℓ NaOH/0.1 mol/ℓ NaCl 혼합 용액을 이용하여 pH를 9∼13으로 조정했을 때의 실온에서의 실시예 3의 표제 화합물의 용해도에 대해서 액체 크로마토그래프법(HPLC)에 의해 분석하였다(n=3). 그 결과, 용해도는 6.4 ㎎/ ㎖∼8.4 ㎎/㎖였다. 이상으로부터 실시예 3의 표제 화합물의 용해도는 약 7 ㎎/㎖로 결론지었다.

[표 1]

화합물 I의 염 또는 그 용매화물 혹은 각각의 신규의 결정 다형은 안정성의 개선, 흡습성(조해성)의 개선, 용매로부터의 신속한 단리 및 제제화의 용이성으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖고 있고, 화합물 I의 의약품으로서의 개발을 촉진한다

또한, 본원은 일본 특허 출원 제2005-041851호를 우선권 주장하여 출원된 것이다.

Claims

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘과 유기 또는 무기의 1 내지 3염기산과의 염 또는 그 용매화물.
제1항에 있어서, 유기 또는 무기의 1염기산이 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 토실산, 베실산, 염산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 몰식자산 또는 캄파술폰산인(단, 1염기산이 염산인 경우, 염은 2 또는 2.5염산염임) 염 또는 그 용매화물.
제1항에 있어서, 유기 또는 무기의 2염기산이 푸마르산, 말레산, 황산, 숙신산, L-타르타르산, 에탄디술폰산 또는 시트르산인 염 또는 그 용매화물.
제1항에 있어서, 유기 또는 무기의 3염기산이 인산인 염 또는 그 용매화물.
제1항에 있어서, 2.0브롬화수소산, 2.5브롬화수소산, 2말레산, 2토실산, 2베실산, 2염산, 2.5염산, 2나프탈렌-1-술폰산, 2나프탈렌-2-술폰산, 2캄파술폰산, 푸마르산, 황산, 숙신산, L-타르타르산 또는 시트르산과의 염인 염 또는 그 용매화물.
제5항에 있어서, 2.0브롬화수소산, 2.5브롬화수소산, 2말레산, 2토실산, 2.5염산, 2나프탈렌-1-술폰산, 2메실산, 3메실산 또는 2나프탈렌-2-술폰산과의 염인 염 또는 그 용매화물.
주위 온도에서의 물에 대한 용해도가 7 ㎎/㎖ 내지 2 g/㎖인 1염기산과 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘과의 염 또는 그 용매화물.
제7항에 있어서, 37℃에서의 물에 대한 용해도가 20 ㎎/㎖ 이상인 염 또는 그 용매화물.
제7항에 있어서, pH 9∼12에서의 물에 대한 용해도가 7 ㎎/㎖인 염 또는 그 용매화물.
제1항에 있어서, 25℃에서 측정한 흡습성이 6% 이하인 염 또는 그 용매화물.
제10항에 있어서, 25℃에서 측정한 상대 습도 0%∼50% 범위에서의 흡습성이 5%인 염 또는 그 용매화물.
제10항에 있어서, 25℃에서 측정한 상대 습도 5%∼90% 범위에서의 흡습성이 2%인 염 또는 그 용매화물.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 제2항에 기재한 1염기성산과의 염인 염 또는 그 용매화물.
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염 또는 그 용매화물.
제14항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.4°, 13.4° 및 14.4°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 염 또는 그 수화물.
제15항에 있어서, 1.0∼2.0 수화물인 수화물.
제14항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6° 및 26.5°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 염 또는 그 수화물.
제17항에 있어서, 1.0 내지 2.0 수화물인 수화물.
제14항에 있어서, 도 1에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 염 또는 그 수화물.
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.0브롬화수소산염 또는 그 용매화물.
제20항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.7°, 7.7°, 11.3°, 16.2° 및 17.0°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 염의 수화물.
제20항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8° 및 20.7°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 염의 수화물.
제20항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4° 및 26.7°(각각 ±0.2°)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 염의 수화물.
제20항에 있어서, 도 2에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 염의 수 화물.
제20항에 있어서, 도 3에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 염의 수화물.
제20항에 있어서, 도 4에 예시되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 염의 수화물.
3-{(2S,4S)-1-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘에 대하여 브롬화수소산으로 탈1,1-디메틸에틸옥시카르보닐 반응을 행하는 동시에 조염(造鹽)을 행하는 것을 특징으로 하는 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염 또는 그 용매화물의 제조 방법.
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염을, 허용되는 용매를 이용하여 결정화하는 공정을 포함하는 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염 또는 그 용매화물의 제조 방법.
제28항에 있어서, 허용되는 용매가 물 및/또는 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드 라인"에 있어서 1일 섭취 허용량("PDE")이 10 ㎎/day를 초과하는 용매로부터 선택되는 용매인 방법.
제28항에 있어서, 허용되는 용매가 물 및/또는 "잔류 용매 Q3C의 ICH 가이드 라인"에 있어서의 클래스 3의 용매로부터 선택되는 용매인 방법.
제28항에 있어서, 허용되는 용매가 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산에틸, 아세톤으로부터 선택되는 용매인 방법.
제28항에 있어서, 허용되는 용매가 에탄올 및/또는 물인 방법.
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2.5브롬화수소산염의 1.0 내지 2.0 수화물.