EA031225B1 - Ингибиторы дпп-4 для заживления ран - Google Patents

Ингибиторы дпп-4 для заживления ран Download PDF

Info

Publication number
EA031225B1
EA031225B1 EA201100335A EA201100335A EA031225B1 EA 031225 B1 EA031225 B1 EA 031225B1 EA 201100335 A EA201100335 A EA 201100335A EA 201100335 A EA201100335 A EA 201100335A EA 031225 B1 EA031225 B1 EA 031225B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
dpp
inhibitor
xanthine
inhibitors
Prior art date
Application number
EA201100335A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100335A8 (ru
EA201100335A1 (ru
Inventor
Томас Клайн
Михаэль Марк
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2008/060740 external-priority patent/WO2009024542A2/en
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201100335A1 publication Critical patent/EA201100335A1/ru
Publication of EA201100335A8 publication Critical patent/EA201100335A8/ru
Publication of EA031225B1 publication Critical patent/EA031225B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описано применение ингибитора ДПП-4 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для использования при заживлении ран у больных диабетом, причем указанный ингибитор ДПП-4 выбран из группы, состоящей из 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(бут-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5-дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-4-она, 1-[(3-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(S)-(2-аминопропил)метиламино]ксантина, 1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина и 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым ингибиторам ДПП-4, предназначенным для улучшения заживления ран, прежде всего у больных диабетом (прежде всего у больных диабетом типа 2), а также к применению таких ингибиторов ДПП-4 для лечения и/или профилактики кожных заболеваний, ран и/или нарушения процесса заживления ран, связанных, прежде всего, с диабетом.
Эффективность заживления ран имеет важное значение для выживания любого организма после нанесения раны. Тяжелые нарушения процесса заживления могут привести к образованию хронических ран и, наконец, язвы. Прежде всего, диабет связан с нарушением процесса заживления ран, таким как, например, медленное заживление ран или язв, хронических ран и, наконец, язв, ассоциированных с диабетом (например, трофические язвы артериальной связки или липидный некробиоз) или диабетической стопы. У пациентов с диабетом могут наблюдаться изъязвления кожи лица, при этом риск развития таких осложнений составляет 15%, при этом указанные осложнения часто приводят к развитию инфекций и последующей ампутации. Естественный процесс восстановления кожи включает динамические процессы в тканях, включая иммунную инфильтрацию клеток, ангиогенез, реэпителизацию и ремоделирование. Кроме того, в настоящее время известно, что воспаление раны оказывает значительное влияние на указанные процессы и определяет эффективность регенерации тканей. У больных диабетом с хроническими ранами наблюдается повышение уровня металлопротеаз и снижение продуцирования факторов роста, необходимых для срастания раны. Больные диабетом часто страдают от заболеваний периферических сосудов, что препятствует кровоснабжению и капиллярной перфузии. Кроме того, нейропатия и пониженный порог чувствительности у таких больных может привести к развитию глубоких ран и ухудшению процесса заживления ран. При этом контроль уровня сахара в крови является необходимой процедурой для предотвращения осложнений при диабете, таких как ухудшение заживления ран.
Однако в связи с множеством сложных физиологических процессов, принимающих непосредственное участие в заживлении ран, многочисленные факторы могут привести к нарушению заживления ран.
Диетотерапия и лечебная физкультура играют важную роль в лечении сахарного диабета. Когда эти способы не эффективны, состояние пациентов необходимо контролировать (прежде всего, уровень сахара в крови) при введении пероральных или непероральных антидиабетических средств. Стандартные противодиабетические или гипогликемические агенты включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, блокаторы альфа-глюкозидазы, аналоги GLP1 и GLP-1, а также инсулин и аналоги инсулина. Однако использование стандартных противодиабетических или гипогликемических агентов может приводить к различным отрицательным эффектам. Например, метформин может вызывать молочный ацидоз или побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте, сульфонилмочевины, глиниды и инсулин или аналоги инсулина могут привести к гипогликемии или увеличению массы тела, тиазолидиндионы могут провоцировать отеки, переломы костей, увеличение массы тела или приводить к сердечной недостаточности/сердечным эффектам, блокаторы альфаглюкозидазы и аналоги GLP-1 или GLP-1 могут вызывать отрицательные эффекты в желудочнокишечном тракте (например, диспепсия, диарея, метеоризм, тошнота или рвота).
Кроме того, лечение диабета и его осложнений представляет собой сложный процесс и требуется учитывать множество факторов, помимо контроля гликемии.
Таким образом, существует необходимость в создании новых и эффективных лекарственных средств (преимущественно антидиабетических), которые оказывают благоприятное действие на заживление ран, прежде всего у больных диабетом.
Фермент ДПП-4, также известный как CD26, представляет собой сериновую протеазу, расщепляющую дипептид в N-концевом фрагменте ряда белков, содержащих в N-концевом фрагменте остаток пролина или аланина. Таким образом, ингибиторы ДПП-4 изменяют уровень биоактивных пептидов в плазме, включая пептид GLP-1, и они являются перспективными лекарственными средствами для лечения сахарного диабета.
Например, ингибиторы ДПП-4 и их применение, прежде всего их применение при лечении метаболических (прежде всего диабетических) заболеваний, описаны в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 или WO2007/014886, или в заявках WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901 или WO 2005/097798, или в заявках WO 2006/068163, WO 2007/071738 или WO 2008/017670 или в заявках WO 2007/128721 или WO 2007/128761.
Можно упомянуть следующие ингибиторы ДПП-4:
Ситаглиптин (MK-0431) структурной формулы А, приведенной ниже, представляет собой (3R)-3амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5Ы-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он, другое название (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-7 (8Н)-ил] -1-(2,4,5 -трифторфенил)бутан-2-амин.
- 1 031225
В одном варианте ситаглиптин находится в форме дигидрофосфата, т.е. фосфата ситаглиптина. В другом варианте, фосфат ситаглиптина находится в безводной кристаллической форме или в форме моногидрата. В одном варианте предлагается моногидрат фосфата ситаглиптина. Ситаглиптин в форме свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли описаны в патенте US № 6699871 и в заявке WO 03/004498, пример 7. Кристаллический моногидрат фосфата ситаглиптина описан в заявках WO 2005/003135 и WO 2007/050485.
Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
Составы в таблетированной форме, содержащие ситаглиптин, являются коммерческим продуктом с торговым названием Januvia®. Таблетки, содержащие в своем составе комбинацию ситаглиптин/метформин, являются коммерческим продуктом с торговым названием Janumet®.
Вилдаглиптин (LAF-237) структурной формулы В, приведенной ниже, представляет собой (2S){[(3-гидроксиадамантан-1 -ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, другое название (S)-1-[(3-гидрокси- 1 -адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин
Вилдаглиптин подробно описан в патенте US № 6166063 и в заявке WO 00/34241, пример 1. Некоторые соли вилдаглиптина описаны в заявке WO 2007/019255. Кристаллическая форма вилдаглиптина, а также вилдаглиптин в таблетированной форме, описаны в заявке WO 2006/078593. способы переработки вилдаглиптина описаны в заявках WO 00/34241 или WO 2005/067976. Состав вилдаглиптина с модифицированным высвобождением описан в заявке WO 2006/135723.
Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки и при менения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
Таблетированный состав вилдаглиптина является коммерческим продуктом с торговым названием Galvus®. Состав таблетки на основе комбинации вилдаглиптин/метформин являются коммерческим продуктом с торговым названием Eucreas®.
Саксаглиптин (BMS-477118) структурной формулы С, приведенной ниже, представляет собой (1S,3S,5S)-2-{ ^)-2-амино-2-(3 -гидроксиадамантан-1 -ил)ацетил } -2-азабицикло [3.1.0]гексан-3 -карбонитрил, другое название ^)-3-гидроксиадамантилглицин^-цис-4,5-метанопролиннитрил.
Саксаглиптин подробно описан в патенте US № 6395767 и в заявке WO 01/68603, пример 60.
В одном варианте саксаглиптин в форме гидрохлорида или монобензоата описан в заявке WO 2004/052850. В другом варианте саксаглиптин находится в форме свободного основания. В еще одном варианте саксаглиптин в форме моногидрата свободного основания описан в заявке WO 2004/052850. Кристаллические формы гидрохлорида саксалиптина и свободного основания описаны в заявке WO 2008/131149. Способ получения саксаглиптина также описан в заявках WO 2005/106011 и WO 2005/115982. Получение таблетированного саксаглиптина описано в заявке WO 2005/117841.
Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
Алоглиптин (SYR-322) структурной формулы Е, приведенной ниже, представляет собой 2-({6[(3К)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Ы-пиримидин-1-ил}метил)бензонитрил.
- 2 031225
Алоглиптин подробно описан в патентах US 2005/261271, EP 1586571 и в заявке WO 2005/095381.
В одном варианте алоглиптин в форме бензоата или гидрохлорида или тозилата описан в заявке WO 2007/035629. В одном варианте настоящего изобретения предлагается бензоат алоглиптина. Полиморфные формы бензоата алоглиптина описаны в заявке WO 2007/035372. Способ получения алоглиптина описан в заявке WO 2007/112368 и более подробно в заявке WO 2007/035629. Таблетированную форму алоглиптина (а именно в форме бензоата) получают и вводят, как описано в заявке WO 2007/033266. Составы алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном описаны в заявках WO 2008/093882 или 2009/011451 соответственно.
Дополнительные сведения, например подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
^)-1-{[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно мезилат, или
^)-1-{[1,1-диметил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанные соединения и способы их получения описаны в заявке WO 03/037327.
Мезилат соединения, указанного выше, а также его кристаллические полиморфные формы описаны в заявке WO 2006/100181. Фумарат указанного соединения, а также его кристаллические полиморфные формы описаны в заявке WO 2007/071576. Указанные соединения можно перерабатывать в фармацевтические композиции, как описано в заявке WO 2007/017423.
Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
(S)-1 -((2S,3S,11 bS)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2И-пиридо[2,1 -а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке 2005/000848. Способ получения указанного соединения (прежде всего, его дигидрохлорида) также описан в заявках WO 2008/031749, WO 2008/031750 и WO 2008/055814. Получение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, описано в заявке WO 2007/017423.
Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-(^^)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2-ил)метанон (другое название госоглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке 2005/116014 и в патенте US № 7291618.
Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
(1-(^^)-4-Амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5дифторпиперидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль.
О IM ^.N
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке 2007/148185 и в патенте US № 20070299076. Дополнительные сведения, например подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
- 3 031225 (28,48)-1-{2-[(38,1К)-3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (другое название мелоглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявках WO 2006/040625 и WO 2008/001195. Прежде всего, описанные соли включают метансульфонат и паратолуолсульфонат. Дополнительные сведения, например подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
(R)-2-[6-(3-Аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]-4фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение, способы его получения и применения описаны в заявке 2005/095381, патенте US № 2007060530, заявках WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368, WO 2008/114807, WO 2008/114800 и WO 2008/033851. Прежде всего, описанные соли включают сукцинат (заявка WO 2008/067465), бензоат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, (Я)-манделат и гидрохлорид. Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
бис-Диметиламид 5-{(S)-2-[2-((S)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пропил}-5-(1H-тетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5H-дибензо[а,d]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке 2006/116157 и в патенте US № 2006/270701. Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки и применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-Метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил}тиазолидин (другое название тенелиглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке WO 02/14271. Некоторые соли описаны в заявках 2006/088129 и WO 2006/118127 (включая среди прочих прежде всего гидрохлорид, гидробромид). Комбинированная терапия с использованием указанного соединения описана в заявке WO 2006/129785. Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
[(2К)-1-{[(3К)-Пирролидин-3-иламино]ацетил}пирролидин-2-ил]бороновая кислота (другое название дутоглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявках 2005/047297, WO 2008/109681 и WO 2009/009751. Некоторые соли описаны в заявке 2008/027273 (включая цитрат и тартрат). Состав указанного соединения описан в заявке WO 2008/144730. Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах. ДО^)-1-[2-[(4-Этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке 2005/075421, патенте US № 2008/146818 и заявке WO 2008/114857.
Дополнительные сведения, например, подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
- 4 031225
2-({6-[(3К)-3-Амино-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-те1раги,дро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль, или 6-[(3И)-3-аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-1,5-дигидропирроло[3,2-б]пиримидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанные соединения и способы их получения описаны в заявках 2009/084497 и WO 2006/068163, соответственно. Дополнительные сведения, например подробное описание способа получения, переработки или применения указанного соединения или его соли описаны в указанных документах.
Чтобы исключить любую неопределенность, содержание каждого из вышеупомянутых документов в полном объеме включено в данное описание в качестве ссылки.
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что некоторые ингибиторы ДПП-4, как определено в данном контексте, обладают неожиданными благоприятными свойствами, которые позволяют их использовать при заживлении ран, прежде всего у больных диабетом (прежде всего у больных диабетом типа 2).
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для применения при заживлении ран у диабетических или недиабетических пациентов.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для ускорения и улучшения заживления ран у диабетических или недиабетических пациентов, в том числе и прежде всего у больных диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для лечения и/или профилактики (включая профилактику или замедление развития или снижение прогрессирования или снижение частоты заболевания или замедление проявления заболевания) нарушения заживления или замедления процесса заживления ран, прежде всего у больных диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для лечения и/или профилактики (включая профилактику или замедление развития или снижение прогрессирования или снижение частоты заболевания риска развития или замедление проявления заболевания) заболеваний кожи, ран и/или нарушения заживления ран, включая, но не ограничиваясь только ими, заболевания, ассоциированные с диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для лечения и/или профилактики (включая профилактику или замедление развития или снижение прогрессирования или снижение частоты заболевания или замедления проявления заболевания) хронического изъязвления кожи, ран или язв, деструктивного воспалительного процесса в ране (например, инфильтрация нейтрофилов), замедления или нарушения процесса заживления ран или срастания раны, или нарушения процесса регенерации, формирования или ремоделирования ткани, прежде всего у больных диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для уменьшения размера раны и/или для улучшения процесса срастания ран, прежде всего ассоциированных с диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для улучшения процесса эпителизации раны, морфологии раны и/или регенерации тканей, прежде всего ассоциированных с диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для ускорения нео- или реэпитализации ран, прежде всего ассоциированных с диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для снижения деструктивных процессов в ране, например, для снижения числа полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯН) в ранах, прежде всего ассоциированных с диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для лечения и/или профилактики (включая снижение риска развития или прогрессирования) метаболических расстройств или заболеваний, прежде всего диабета (прежде всего диабета типа 2), у пациентов, страдающих от заболеваний кожи или включенных в группу риска заболеваний кожи, ран и/или нарушения или ухудшения заживления ран (прежде всего ран, ассоциированных с диабетом), например, описанных в данном контексте (например, хроническое изъязвление кожи, раны или язвы, деструктивные процессы в ране (например, инфильтрация нейтрофилов), замедления или нарушения процесса заживления ран или срастания раны, или нарушение процесса регенерации, формирования или ремоделирования ткани).
Более того, в другом объекте настоящего изобретения предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, для получения лекарственного средства одного или более следующих назначений:
профилактика, снижение прогрессирования, замедление развития или лечение метаболических расстройств или заболеваний, таких как, например, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), нарушение уровня глюкозы в крови натощак (НГН), гипергликемия, постпрандиальная гипергликемия, избыточная масса тела, ожирение, дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, атеросклероз, дисфункция эндотелия, остеопо
- 5 031225 роз, хроническое системное воспаление, ретинопатия, нейропатия, нефропатия и/или метаболический синдром, улучшение гликемического контроля и/или снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак, постпрандиальной глюкозы в плазме и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c, профилактика, снижение, замедление или обращение прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушения уровня глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или состояний от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2, профилактика, снижение риска развития, снижение прогрессирования, снижение интенсивности симптомов или лечение осложнений при сахарном диабете, таких как микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракта, невропатия, нарушение когнитивной способности или ухудшение памяти, нейродегенеративные или когнитивные расстройства, сердечно-сосудистые заболевания или церебро-сосудистые заболевания, ишемия тканей, диабетическая стопа или язва, атеросклероз, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, окклюзионное заболевание периферических артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, сосудистый рестеноз и /или инсульт, уменьшение массы тела или профилактика увеличения массы тела или ускорение снижения массы тела, профилактика, снижение, замедление развития или лечение дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функционирования бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшение и/или восстановление функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или стимуляция и/или восстановление функциональности секреции инсулина поджелудочной железой, профилактика, снижение, замедление проявления симптомов или лечение неалкогольной жировой дистрофии печени (НАЖДП), включая печеночный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и/или фиброз печени, профилактика, снижение прогрессирования, замедление проявления симптомов или лечение диабета типа 2 у пациентов, неподдающихся первичному или вторичному лечению стандартными (пероральными) антигипергликемическими средствами в режиме моно- или комбинированной терапии, снижение дозы стандартных антигипергликемических лекарственных средств, необходимых для обеспечения благоприятного терапевтического эффекта, снижение риска проявления отрицательных эффектов, связанных с приемом стандартных (пероральных или непероральных) антигипергликемических лекарственных средств, и/или поддержание и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или лечение или профилактика гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину, прежде всего у пациентов, страдающих от заболеваний кожи (или включенных в группу риска), раны и/или нарушения или ухудшения заживления ран, прежде всего ассоциированных с диабетом, например, любые из описанных в данном контексте ран или заболеваний кожи (например, хроническое изъязвление кожи, раны или язвы, деструктивный процесс в ране (например, инфильтрация нейтрофилов), замедление или нарушение процесса заживления ран или срастания раны, или нарушение процесса регенерации, формирования или ремоделирования ткани), необязательно в комбинации с одним или более других активных соединений, например, описанных в данном контексте.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается фармацевтическая композиция для применения при заживлении ран, прежде всего у больных диабетом, причем указанная фармацевтическая композиция содержит ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается фиксированная или нефиксированная комбинация, включая набор компонентов для применения при заживлении ран, прежде всего у больных диабетом, причем указанная комбинация содержит ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и одно или более других активных соединений, например, описанных в указанном контексте.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается применение ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в комбинации с одним или более других активных соединений, таких как, например, любое из описанных в данном контексте соединений для получения фармацевтической композиции, предназначенной для заживления ран, прежде всего у больных диабетом.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается фармацевтическая композиция для применения при заживлении ран, прежде всего у больных диабетом, причем указанная фармацевтическая композиция содержит ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно в комбинации с одним или более других активных соединений, таких как, например, любое из описанных в данном контексте, например, для раздельного, последовательного, одновременного, параллельного или поочередного применения активных ингредиентов.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается способ лечения ран, прежде всего у больных диабетом, причем указанный способ заключается в введении субъекту (прежде всего, человеку), нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ингибитора ДПП-4, как определено в данном
- 6 031225 контексте, необязательно в отдельности или в комбинации, например, отдельно, последовательно, одновременно или поочередно в смеси с эффективным количеством одного, двух или более других активных соединений, таких как, например, любое из описанных в данном контексте.
В одном варианте настоящего изобретения предлагаются ингибиторы ДПП-4, которые проявляют кроме гликемического действия - направленный благоприятный (например, повышенный гликемический) эффект на процесс заживления раны у субъектов, страдающих от диабета типа 2. Помимо улучшения гликемического контроля, указанные ингибиторы ДПП-4 можно использовать для обеспечения дополнительного терапевтического воздействия на пациентов, включенных в группу риска заболеваний кожи, ран и/или нарушения или замедления заживления ран.
В другом варианте настоящего изобретения к пациентам, прежде всего, к пациентам с кожными заболеваниями, ранами и/или нарушениями заживления ран предлагается способ лечения заболеваний кожи, ран и/или нарушения заживления ран, прежде всего ассоциированными с диабетом, у пациентов, страдающих (или включенных в группу риска), которых можно лечить способом по изобретению, относятся, но не ограничиваясь только ими, больные диабетом, для которых терапия с применением метформина не показана по причине непереносимости или наличия противопоказаний к применению метформина, и/или пациенты, страдающие от заболевания почек, почечной дисфункции, почечной недостаточности, например, пациенты с почечной недостаточностью в легкой, умеренной или тяжелой степени почечной недостаточности или в конечной стадии хронической почечной недостаточности, и/или нефропатией, микро- или макроальбуминурией или протеинурией).
Специалисту в данной области представляются очевидными другие объекты изобретения на основании вышеизложенного и следующих замечаний.
Ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению включает, но не ограничиваясь только ими, любой из ингибиторов ДПП-4, описанных в данном контексте, предпочтительно перорально активных ингибиторов ДПП-4.
Можно упомянуть следующие ингибиторы ДПП-4 формулы (I)
или формулы (II)
или формулы (III)
или формулы (IV)
где R1 обозначает ([1,5]нафтиридин-2-ил)метил, (хиназолин-2-ил)метил, (хиноксалин-б-ил)метил, (4-метилхиназолин-2-ил)метил, 2-цианобензил, (3-цианохинолин-2-ил)метил, (3-цианопиридин-2-ил)метил, (4-метилпиримидин-2-ил)метил или (4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил, a R2 обозначает 3-(R)аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)метиламино или (2-(8)-аминопропил)метиламино или их фармацевтически приемлемую соль.
Также можно упомянуть следующие ингибиторы ДПП-4 из группы, включающей ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, (28)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (2S)-1-{[1,1 ,-диметил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (S)-1 -((2S,3S, 11 bS)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,1 1Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2, 1 -а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он,
- 7 031225 (3,3-дифторпирролидин-1-ил)-((28,48)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2-ил)метанон, (1-((38,48)-4-амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5-дифторпиперидин-2-он, (2S,4S)-1-{2-[(3 S, 1 R)-3 -(1H-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламино] ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил, (R)-2- [6-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1 -илметил] -4фторбензонитрил, бисдиметиламид 5-{^)-2-[2-(^)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пропил}-5-(Ш-тетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5H-дибензо[а,d]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты,
3-{^^)-4-[4-(3-метил-1-фенил-Ш-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил}тиазолидин, [(2R)-1-{[(3R)-пирролидин-3-иламино]ацетил}пирролидин-2-ил]бороновая кислота, ^^)-1-[2-[(4-этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрил,
2-({6- [(3 R)-3 -амино-3 -метилпиперидин-1 -ил] - 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрил и
6-[(3R)-3 -аминопиперидин-1 -ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)- 1,3-диметил-1,5 -дигидропирроло [3,2б]пиримидин-2,4-дион, или их фармацевтически приемлемую соль.
Ингибиторы ДПП-4 по настоящему изобретению включают все следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
- [(4-Метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -^)-аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(142))
1-[([1,5]Нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(^)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(252))
- [(Хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(^)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см.
WO 2004/018468, пример 2(80))
2-((R)-3 - Аминопиперидин-1 -ил)-3 -(бут-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5-дигидроимидазо[4,5-б]пиридазин-4-он (см. WO 2004/050658, пример 136)
1-[(3-Цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(^)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин
1-[(4-Метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[^)-(2-аминопропил)метиламино]ксантин (см. WO 2006/029769, пример 2(4))
- 8 031225
1-[(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(82))
- [(Хиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(83))
Также можно упомянуть следующие ингибиторы ДПП-4:
1-[(4-Метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(2-амино-2-метилпропил)метиламино]ксантин (см. WO 2006/029769, пример 2(1))
-(2-Цианобензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. WO
2005/085246, пример 1(39))
- [(3 -Цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(52))
1-[(4-Метилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(81))
Указанные ингибиторы ДПП-4 отличаются от структурно родственных ингибиторов ДПП-4 тем, что они характеризуются как исключительной эффективностью, так и продолжительным действием с благоприятными фармакологическими свойствами, селективностью к рецептору и благоприятным профилем побочных эффектов, или обеспечивают неожиданные терапевтические эффекты или улучшение действия в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями. Получение таких ингибиторов описано в цитируемых публикациях.
Более предпочтительным ингибитором ДПП-4 среди вышеупомянутых ингибиторов ДПП-4 по настоящему изобретению является 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(Я)аминопиперидин-1-ил)ксантин, прежде всего в форме свободного основания (другое название BI 1356).
Если не указано иное, согласно данному изобретению следует понимать, что определения активных соединений (включая ингибиторы ДПП-4), описанных в данном контексте, также включают их фармацевтически приемлемые соли, а также гидраты, сольваты и полиморфные соли. Предпочтительными со
- 9 031225 лями, гидратами и полиморфными формами являются формы, описанные в данном контексте.
Способы получения ингибиторов ДПП-4 являются известными специалистам в данной области. Прежде всего, ингибиторы ДПП-4 по настоящему изобретению получают с использованием известных методов синтеза, описанных в литературе. Например, производные пурина формулы (I) можно получать, как описано в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 или WO 2006/048427, которые в полном объеме включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылок.
Производные пурина формулы (II) можно получать, как описано, например, в заявках WO 2004/050658 или WO 2005/110999, которые в полном объеме включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылок.
Производные пурина формулы (III) и (IV) можно получать, как описано, например, в заявках WO 2006/068163, WO 2007/071738 или WO 2008/017670, которые в полном объеме включены в настоящее изобретение в качестве ссылок. Получение ингибиторов ДПП-4, которые подробно описаны выше, описано в цитируемых публикациях.
Полиморфные кристаллические модификации и композиции некоторых ингибиторов ДПП-4 описаны в заявках 2007/128721 и WO 2007/128724 соответственно, которые в полном объеме включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылок. Комбинации отдельных ингибиторов ДПП-4 и метформина или других компонентов комбинации описаны в патенте РСТ/EP 2009053978, которые в полном объеме включены в настоящее описание изобретения. Типичные дозы двойной комбинации BI 1356/метформин составляют 2,5/500, 2,5/850 и 2,5/1000 мг.
Используют известные методы синтеза ингибиторов ДПП-4, описанные в научной литературе и/или опубликованных патентных документах, прежде всего цитированных в данном контексте.
В фармацевтике для введения теплокровным позвоночным, прежде всего человеку, соединения по настоящему изобретению используют в дозах от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,1-15 мг/кг, в каждом случае от 1 до 4 раз в сутки. С этой целью, соединения, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, можно включать в смеси с одним и более инертными стандартными носителями и/или разбавителями, такими как, например, кукурузный крахмал, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, поливинилпирролидон, лимонная кислота, винная кислота, вода, вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или производные жиров, такие как твердые жиры или их пригодные смеси, в обычные галеновые препараты, такие как таблетки или таблетки с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие ингибиторы ДПП-4, как определено в данном контексте, можно получать по известным методикам с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, как описано в настоящем изобретении. Примеры таких эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, разбавители, связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, улучшители текучести, замедлители кристаллизации, дезинтегрирующие агенты, солюбилизаторы, красители, регуляторы pH, ПАВ и эмульгаторы.
В одном варианте ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению предназначен предпочтительно для перорального применения и предпочтительно в таблетированной форме. Такие таблетки обычно содержат активные ингредиент(ы) и один или более разбавителей, наполнителей и/или носителей, и необязательно одно или более связующих веществ, одно или более смазывающих веществ, один или более дезинтегрирующих агентов, и/или один или более скользящих агентов, а также, при необходимости, и пленочные покрытия.
Примеры пригодных разбавителей для соединений согласно изобретению включают порошкообразную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, маннит, предварительно желированный крахмал или ксилит. Среди разбавителей прежде всего предпочтительны манит, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и предварительно желированный крахмал.
Примеры пригодных смазывающих веществ для соединений согласно изобретению включают тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло или стеарат магния. Среди смазывающих веществ прежде всего предпочтителен стеарат магния.
Примеры пригодных связующих веществ для соединений согласно изобретению включают коповидон (сополимеры винипирролидона и других винилпроизводных), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), предварительно желированный крахмал или гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (НЗ-ГПЦ). Среди связующих веществ прежде всего предпочтительны коповидон и пептизированный крахмал.
Примеры пригодных дезинтегрирующих агентов для соединений согласно изобретению включают кукурузный крахмал или кросповидон. Среди дезинтегрирующих агентов прежде всего предпочтителен кукурузный крахмал.
Пригодные способы получения фармацевтических композиций ингибиторов ДПП-4 по настоящему изобретению включают прямое таблетирование из порошкообразной смеси активного соединения и пригодных эксципиен
- 10 031225 тов для таблетирования, грануляцию с соответствующими эксципиентами и смешивание с соответствующими эксципиентами с последующим таблетированием, а также нанесение пленочных покрытий, или упаковку порошкообразных смесей или гранул в капсулы.
Пригодные способы грануляции включают влажную грануляцию при интенсивном перемешивании с последующей сушкой в псевдоожиженном слое, грануляцию в одном реакторе, грануляцию в псевдоожиженном слое, или сухую грануляцию (например, с использованием ротационного уплотнения) с пригодными эксципиентами с последующим таблетированием или упаковкой в капсулы.
Типичная композиция, предназначенная предпочтительно для перорального применения (прежде всего в таблетированной форме) ингибитора ДПП-4 настоящего изобретения, включает маннит в качестве первого разбавителя, предварительно желированный крахмал в качестве второго разбавителя с дополнительными связующими свойствами, связующий агент коповидон, дезинтегрирующий агент кукурузный крахмал и стеарат магния в качестве смазывающего вещества, при этом коповидон и/или кукурузный крахмал являются необязательными агентами.
Согласно другому варианту ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению предназначен для местного применения, например, в форме мази. Такое местное лекарственное средство обычно включает активные ингредиент(ы) и пригодные носители, предназначенные для местного применения, такие как, например, глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, вазелиновые масла, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и/или производные целлюлозы.
Подробное описание лекарственных форм, комбинаций и введения ингибиторов ДПП-4 по настоящему изобретению приведено в научной литературе и/или опубликованных патентных документах, прежде всего цитированных в данном контексте.
Типичные дозы ингибитора ДПП-4 при внутривенном введении составляют от 0,1 до 10 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг, и при пероральном введении составляют от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 50 мг или от 0,5 до 10 мг, более предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг, в каждом случае от 1 до 4 раз в сутки. Таким образом, например, доза 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-(3-(И)-аминопиперидин-1-ил)ксантина при пероральном введении составляет от 0,5 до 10 мг одному пациенту в день, предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг одному пациенту в день.
Лекарственная форма фармацевтической композиции, включающей ингибитор ДПП-4, включает активный ингредиент в интервале доз 0,1-100 мг. Таким образом, например, типичные дозы 1-[(4метилхиназолин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8 -(3 -(R) -аминопиперидин-1 -ил)ксантина составляют 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг.
Дозы ингибиторов ДПП-4, описанных в настоящем контексте, для введения млекопитающим, например, человеку, например, с массой тела приблизительно 70 кг, в общем случае составляют от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 350 мг, например от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, предпочтительно 20-200 мг, более предпочтительно 20-100 мг активного компонента субъекту в сутки, или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5-10 мг субъекту в сутки, причем дозу предпочтительно делят на 1-4 однократные дозы, например, равные дозы. Однократные дозы содержат, например, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 и 200 мг активного компонента - ингибитора ДПП-4.
Доза ингибитора ДПП-4 - ситаглиптина обычно составляет от 25 до 200 мг активного ингредиента. Рекомендуемая доза ситаглиптина составляет 100 мг в расчете на активный агент (свободное безводное основание) один раз в сутки. Стандартные дозы свободного безводного основания ситаглиптина (активный компонент) составляют 25, 50, 75, 100, 150 и 200 мг. Предпочтительные однократные дозы ситаглиптина (например, в одной таблетке) составляют 25, 50 и 100 мг. Эквивалентное количество моногидрата фосфата ситаглиптина в расчете на свободное безводное основание ситаглиптина, используемое в фармацевтических композициях, составляет 32, 13, 64, 25, 96, 38, 128,5, 192,75 и 257 мг соответственно. Оптимизированные дозы ситаглиптина для пациентов с почечной недостаточностью составляют 25 и 50 мг. Типичные дозы двойной комбинации ситаглиптин/метформин составляют 50/500 мг и 50/1000 мг.
Интервал доз ингибитора ДПП-4 - вилдаглиптина составляет обычно от 10 до 150 мг в день, прежде всего от 25 до 150 мг, от 25 до 100 мг или от 25 до 50 мг или от 50 до 100 мг в сутки. Типичные примеры суточных пероральных доз составляют 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 или 150 мг. В другом более предпочтительном объекте, суточная доза вилдаглиптина может составлять от 25 до 150 мг или от 50 до 100 мг. В другом более предпочтительном объекте, суточная доза вилдаглиптина может составлять 50 или 100 мг. Введение активного ингредиента можно проводить до 3 раз в сутки, предпочтительно один или два раз в сутки. Предпочтительная доза вилдаглиптина составляет 50 или 100 мг. Типичная доза двойной комбинации вилдаглиптин/метформин составляет 50/850 и 50/1000 мг.
Алоглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе от 5 до 250 мг/сут, необязательно от 10 до 200 мг, необязательно от 10 до 150 мг и необязательно от 10 до 100 мг алоглиптина (в каждом случае в
- 11 031225 расчете на молекулярную массу свободного основания алоглиптина). Таким образом, дозы, которые можно вводить, включают, но не ограничиваясь только ими, 10, 12,5, 20, 25, 50, 75 и 100 мг алоглиптина в сутки. Алоглиптин можно вводить в форме свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Саксаглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе от 2,5 до 100 мг/сут, необязательно от 2,5 до 50 мг. Дозы, которые можно вводить, включают, но не ограничиваясь только ими, 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 100 мг саксаглиптина в сутки. Типичная доза двойной комбинации саксаглиптин/метформин составляет 2,5/500 и 2,5/1000 мг.
В одном специальном варианте ингибиторы ДПП-4 по настоящему изобретению включают ингибиторы ДПП-4, которые вводят перорально и которые проявляют терапевтическую активность при низких дозах, например, пероральная доза составляет < 100 или < 70 мг одному пациенту в сутки, предпочтительно < 50 мг, более предпочтительно < 30 или < 20 мг, еще более предпочтительно от 1 до 10 мг, прежде всего от 1 до 5 мг (более предпочтительно 5 мг) одному пациенту в сутки (при необходимости дозу делят на 1-4 однократные дозы, прежде всего на 1 или 2 однократные дозы, преимущественно равные, и вводят перорально один или 2 раза в сутки (более предпочтительно 1 раз в сутки), предпочтительно в любое время суток, во время еды или между приемами пищи. Так, например, суточную пероральную дозу 5 мг BI 1356 можно вводить один раз в сутки (т.е. 5 мг BI 1356 один раз в сутки) или дважды в сутки (т.е. 2,5 мг BI 1356 дважды в сутки), в любое время суток, во время еды или между приемами пищи.
Прежде всего предпочтительным ингибитором ДПП-4 по настоящему изобретению является 1-[(4метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(И)-аминопиперидин-1 -ил)ксантин (другое название BI 1356). BI 1356 характеризуется высокой эффективностью, продолжительностью действия в течение 24 ч и широким терапевтическим окном. У пациентов с диабетом типа 2, которым вводили пероральные дозы 1, 2,5, 5 или 10 мг BI 1356 один раз в сутки в течение 12 суток, BI 1356 проявляет благоприятные фармакодинамический и фармакокинетический профили (см., например, таблицу ниже), при этом быстро достигается стабильное состояние (например, достигается стабильное состояние уровней в плазме крови (концентрация в плазме в день 13 равна > 90% предозы) в период между вторым и пятым днями лечения во всех группах), низкая степень накопления (например, среднее отношение показателя RA,AUC - 1,4 при дозах более 1 мг) и продолжительное стабильное ингибирование ДПП-4 (например, практически полное ингибирование (> 90%) ДПП-4 при введении в дозах 5 и 10 мг, т.е. ингибирование составляет 92,3 и 97,3% в стабильном состоянии и, соответственно, ингибирование составляет >80% через 24 ч после введения лекарственного средства), а также значительное снижение изменения уровня постпрандиальной глюкозы в крови в течение 2 ч, которое составляет > 80% (уже в день 1) при введении в дозах > 2,5 мг, и суммарное количество исходного ингибитора в моче в день 1 составляет менее 1% введенной дозы и увеличивается на уровне приблизительно 3-6% на день 12 (почечный клиренс CLR,ss составляет от приблизительно 14 до приблизительно 70 мл/мин при введении пероральных доз, например, при введении в дозе 5 мг почечный клиренс составляет приблизительно 70 мл/мин). При введении пациентам с диабетом типа 2 BI 1356 проявляет сопоставимую с плацебо безопасность и переносимость. В низких дозах приблизительно > 5 мг, BI 1356 является надежным эффективным пероральным лекарственным средством, которое обеспечивает ингибирование ДПП-4 в течение 24 ч. При введении в терапевтических пероральных дозах, BI 1356 главным образом выводится через печень и лишь небольшое количество (приблизительно < 7% от введенной пероральной дозы) через почки. BI 1356 в основном выводится в неизмененном виде с желчью. Доля BI 1356, выводимая через почки, увеличивается лишь незначительно в течение времени и таким образом, при увеличении дозы не возникает необходимость в корректировке дозы BI 1356 в зависимости от функции почек у пациента. Выведение BI 1356 не через почки в комбинации с его низкой степенью накопления и широким интервалом безопасности являются значительным преимуществом для популяции пациентов с преобладанием почечной недостаточности и диабетической нефропатии.
- 12 031225
Геометрическое среднее (геом.ср.) и геометрическое стандартное отклонение (геом. СО) фармакокинетических показателей BI 1356 в стабильном состоянии (день 12)
Параметр 1 мг геом.сред, (геом. СО) 2,5 мг геом.сред, (геом. СО) 5 мг геом.сред, (геом. СО) 10 мг геом.сред, (геом. СО)
AUCq.24 [нмольч/л] 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7)
AUCT,SS [нмольч/л] 81,7 (28,3) 117 (16,3) 158 (10,1) 190 (17,4)
Смаке [нмоль/л] 3,13 (43,2) 5,25 (24,5) 8,32 (42,4) 9,69 (29,8)
Смаке,ss [нмоль/л] 4,53 (29,0) 6,58 (23,0) ИД (21,7) 13,6 (29,6)
1макс* [ч] 1,50 [1,00 3,00] 2,00 [1,00 3,00] 1,75 [0,92 6,02] 2,00 [1,50 6,00]
tMaKC,ss* [ч] 1,48 [1,00 3,00] 1,42 [1,00 3,00] 1,53 [1,00 3,00] 1,34 [0,50 3,00]
lbs [ч] 121 (21,3) ИЗ (10,2) 131 (17,4) 130 (11,7)
Накопление t‘/2, [ч] 23,9 (44,0) 12,5 (18,2) 11,4 (37,4) 8,59 (81,2)
Ra, Смаке 1,44 (25,6) 1,25 (10,6) 1,33 (30,0) 1,40 (47,7)
ra,auc 2,03 (30,7) 1,37 (8,2) 1,33 (15,0) 1,18 (23,4)
feo-24 [%] н/о 0,139 (51,2) 0,453 (125) 0,919 (115)
feT,SS [%] 3,34 (38,3) 3,06 (45,1) 6,27 (42,2) 3,22 (34,2)
CLrss 14,0 (24,2) 23,1 (39,3) 70 (35,0) 59,5 (22,5)
[мл/мин] * средняя величина и диапазон [мин-макс] н/о - не определяли, т.к. большинство значений находится ниже предела чувствительности метода анализа
Так как у одного пациента могут одновременно развиваться различные функциональные нарушения метаболизма, в большинстве случаев приходится комбинировать различные активные агенты друг с другом. Таким образом, например, в зависимости от диагностируемого функционального нарушения, эффективность лечения можно повысить, комбинируя ингибитор ДПП-4 с активными соединениями, которые обычно используются для лечения соответствующих нарушений, такими как, например, одно или более активных соединений, выбранных из других антидиабетических средств, прежде всего активных соединений, которые снижают уровень сахара в крови или уровень липидов в крови, повышают уровень ЛПВП в крови, снижают артериальное давление, или которые предназначены для лечения атеросклероза или ожирения.
Прежде всего согласно настоящему изобретению необязательно кроме других компонентов комбинации, ингибитор ДПП-4 можно комбинировать с одним или более лекарственных средств, обычно используемых для лечения ран, в том числе хронических.
Ингибиторы ДПП-4, описанные выше, помимо их применения в монотерапии, можно также использовать в комбинации с другими активными соединениями, что позволяет повысить эффективность лечения. Указанную комбинированную терапию можно проводить с использованием свободной комбинации соединений или фиксированной комбинации, например, в форме таблеток или капсул.
Фармацевтические композиции необходимых компонентов комбинации могут представлять собой коммерческие фармацевтические композиции, или их можно получать по стандартным методикам. Активные соединения, входящие в состав коммерческих композиций, описаны в многочисленных публикациях уровня техники, например, в перечне лекарственных средств в ежегодном справочнике Rote Liste ® федеральной ассоциации фармацевтической промышленности, или в ежегодно обновляемом справочнике лекарственных средств по данным фирм-производителей Physicians' Desk Reference.
Примеры антидиабетических компонентов комбинации включают метформин, сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глиборнурид и гликлазид, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон, модуляторы гаммаPPAR, такие как метаглидазы, антагонисты гамма-PPAR, такие как GI 262570, агонисты гамма-PPAR, модуляторы гамма/альфа-PPAR, такие как тезаглитазар, мураглитазар, алеглитазар, индеглитазар, AVE0897 и KRP297, модуляторы гамма/альфа/дельта-PPAR, активаторы AMPK, такие как AICAR, ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС1 и АСС2), ингибиторы диацилглицеринацетилтрансферазы (DGAT), агонисты бета-клеток поджелудочной железы GCRP, такие как агонисты рецепторов SMT3 и GPR119, ингибиторы 11 β-HSD, агонисты или аналоги FGF19, блокаторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза, воглибоза и миглитол, антагонисты альфа-2, инсулин и аналоги инсулина, такие как инсулин человека, инсулин лиспро, инсулин глузилин, р-ДНК-инсулин аспарт, инсулин NPH, инсулин детермир,
- 13 031225 цинковая суспензия инсулина и инсулин гларгин, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), прамлинтид, давалинтид, амилин и аналоги амилина или аналоги GLP-1 и GLP-1, такие как эксендин-4, например, эксенатид, эксенатид LAR, лираглютид, таспоглютид, AVE-0010, LY-2428757, LY-2189265, семаглютид или албиглютид, ингибиторы SGLT2,такие как KGT-1251, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, модуляторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы, модуляторы гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагоновых рецепторов, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK), ингибиторы пируватдегидрогеназакиназы (PDK), ингибиторы тирозинкиназы (от 50 мг до 600 мг), такие как рецепторная киназа PDGF (см. EP^-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 и WO 2006/041976), модуляторы глюкокиназы/регуляторного белка, включая активаторы глюкокиназы, ингибиторы гликогенсинтазакиназы, ингибиторы инозит-5-фосфатазы типа 2, содержащие SH2-домен (SHIP2), ингибиторы IKK, такие как салицилаты в высокой дозе, ингибиторы JNK1, ингибиторы C-тета-протеинкиназы, агонисты бета 3, такие как ритобегрон, YM 178, солабегрон, талибегрон, N5984, GRC-1087, рафабегрон, FMP825, ингибиторы альдозаредуктазы, такие как AS 3201, зенарестат, фидарестат, эпалрестат, ранирестат, NZ-314, СР-744809 и СТ-112, ингибиторы SGLT-1 или SGLT-2, такие как, например, дапаглифлозин, серглифлозин, атиглифлозин, ларнаглифлозин или канаглифлозин (или соединение формулы (I-S) или (I-K) см. WO 2009/035969), ингибиторы каналов KV 1,3, модуляторы GPR40, ингибиторы SCD-1, антагонисты CCR-2, агонисты допаминовых рецепторов (бромкриптинмезилат [циклосет]) и другие ингибиторы ДПП-4.
Метформин обычно вводят в дозе от приблизительно 250 до 3000 мг, прежде всего от приблизительно 500 до 2000 мг и вплоть до 2500 мг в сутки, используя различные курсы лечения, такие как, например, от приблизительно 100 до 500 мг или от 200 до 850 мг (1-3 раза в сутки), или от приблизительно 300 до 1000 мг один или два раза в сутки, или метформин с замедленным высвобождением в дозах от приблизительно 100 мг до 1000 мг или предпочтительно от 500 до 1000 мг один или два раза в сутки или от приблизительно 500 до 2000 мг один раз в сутки. Предпочтительная доза составляет 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг гидрохлорида метформина.
Доза пиоглитазона может составлять приблизительно 1 до 10 мг, 15, 30 или 45 мг один раз в сутки.
Розиглитазон обычно вводят в дозах от 4 до 8 мг один раз (или делят дозу на два приема) в сутки (типичная доза составляет 2, 4 и 8 мг).
Глибенкламид (глибурид) обычно вводят в дозах от 2,5 до 20 мг один раз (или делят дозу на два приема) в сутки (типичная доза составляет 1,25, 2,5 и 5 мг) или микронизированный глибенкламид в дозах от 0,75 до 12 мг один раз (или делят дозу на два приема) в сутки (типичная доза составляет 1,5, 3, 4,5 и 6 мг).
Глипизид обычно вводят в дозах от 2,5 до 40 мг один раз (или делят дозу на два приема) в сутки (типичная доза составляет 5 и 10 мг) или глипизид с замедленным высвобождением в дозах от 5 до 20 мг один раз в сутки (типичная доза составляет 2,5, 5 и 10 мг).
Глимепирид обычно вводят в дозах от 1 до 8 мг один раз в сутки (типичная доза составляет 1, 2 и 4 мг).
Двойную комбинацию глибенкламид/метформин обычно вводят в дозах от 1,25/250 один раз в сутки до 10/1000 мг дважды в сутки (типичная доза составляет 1,25/250, 2,5/500 и 5/500 мг).
Двойную комбинацию глипизид/метформин обычно вводят в дозах от 2,5/250 до 10/1000 мг дважды в сутки (типичная доза составляет 2,5/250, 2,5/500 и 5/500 мг).
Двойную комбинацию глимепирид/метформин обычно вводят в дозах от 1/250 до 4/1000 мг дважды в сутки.
Двойную комбинацию розиглитазон/глимепирид обычно вводят в дозах от 4/1 один или два раза в сутки до 4/2 мг дважды в сутки (типичная доза составляет 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 и 8/4 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/глимепирид обычно вводят в дозах от 30/2 до 30/4 мг один раз в сутки (типичная доза составляет 30/4 и 45/4 мг).
Двойную комбинацию розиглитазон/метформин обычно вводят в дозах от 1/500 до 4/1000 мг дважды в сутки (типичная доза составляет 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 и 4/1000 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/метформин обычно вводят в дозах от 15/500 один или два раза в сутки до 15/850 мг три раза в сутки (типичная доза составляет 15/500 и 15/850 мг).
Натеглинид, повышающий секрецию инсулина (на основе не сульфонилмочевины), обычно вводят в дозах от 60 до 120 мг во время еды (до 360 мг/сут, типичная доза составляет 60 и 120 мг), репаглинид обычно вводят в дозах от 0,5 до 4 мг во время еды (до 16 мг/сут, типичная доза составляет 0,5, 1 и 2 мг). Двойную комбинацию репаглинид/метформин вводят в дозе 1/500 и 2/850 мг.
Акарбозу обычно вводят в дозах от 25 до 100 мг во время еды (до 300 мг/сут, типичная доза составляет 25, 50 и 100 мг). Миглитол обычно вводят в дозах от 25 до 100 мг во время еды (до 300 мг/сут, типичная доза составляет 25, 50 и 100 мг).
Стандартные антидиабетические и антигипергликемические средства, используемые для монотерапии или комбинированной терапии (два или три активных агента) (дополнительное или основное лечение) включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, блокаторы альфа-глюкозидазы, GLP-1 и аналоги GLP-1, а также инсулин и аналоги инсулина,
- 14 031225 такие как соединения, указанные в качестве примеров в данном контексте, включая их комбинации.
Примеры компонентов комбинации, которые понижают уровень липидов в крови, включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин, питавастатин и розувастатин, фибраты, такие как безафибрат, фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил, этофибрат и этофилинклофибрат, никотиновую кислоту и ее производные, такие как аципимокс, агонисты альфа-PPAR, агонисты дельта-PPAR, ингибиторы ацилкофермента А/холестеринацилтрансферазы (АСАТ, ЕС 2.3.1.26), такие как авазимиб, ингибиторы ресорбции холестерина, такие как эзетимиб, соединения, связывающиеся с желчными кислотами, такие как холестирамин, колестипол и колезевелам, ингибиторы транспорта желчных кислот, активные соединения, модулирующие ЛПВП, такие как D4F, обратный D4F, активные вещества, модулирующие LXR и FXR, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб, JTT-705/далцетрапиб, анацетрапиб или соединение 12, описанное в заявке WO 2007/005572 (анацетрапиб), модуляторы рецептора ДЛНП и антисмысловая РНК ApoB100.
Доза аторвастатина обычно составляет от 1 мг до 40 мг или от 10 мг до 80 мг один раз в сутки.
Примеры компонентов комбинации, которые понижают кровяное давление, включают бетаблокаторы, такие как атенолон, бизопролол, целипролол, метопролол и карведилол, диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид, фуросемид, пиретанид, торасемид, спиронолактон, эплеренон, амилорид и триамтерен, блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин, нитрендипин, нисолдипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, лерканипидин, манидипин, израдипин, нивадипин, верапамил, галлопамил и дилтиазем, ингибиторы АКФ, такие как рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и трандолаприл, а также блокаторы рецеторов ангиотензина II (БРА), такие как телмисартан, кандесартан, валсартан, лозартан, ирбесатран, олмесатран и эпросатран.
Доза телмисартана обычно составляет от 20 до 320 мг или от 40 до 160 мг в сутки.
Примеры компонентов комбинации, которые увеличивают уровень ЛПВП в крови, включают ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), ингибиторы эндотелиальной липазы, регуляторы АВС1, антагонисты альфа-LXR, агонисты бета-LXR, агонисты дельта-PPAR, регуляторы альфа/бетаLXR и соединения, которые повышают экспрессию и/или концентрацию аполипротеина A-I в плазме.
Примеры компонентов комбинации, предназначенные для лечения ожирения, включают сибутрамин, тетрагидролипстатин (орлистат), цетилистат, ализим, дексфенфлурамин, аксокин, антагонисты каннабиноидного рецептора 1, такие как антагонист римонобанта СВ1, антагонисты рецептора MCH-1, агонисты рецептора МС4, NPY5, а также антагонисты NPY2, агонисты бета-3-AR, такие как SB-418790 и AD-9677, агонисты рецептора 5НТ2с, такие как APD 356 (лоркасерин), ингибиторы миостатина, Acrp30 и адипонектин, ингибиторы стероил-СоА-десатуразы (SCD1), ингибиторы синтазы жирных кислот (FAS), агонисты рецептора CCK, модуляторы рецептора грелина, Руу 3-36, антагонисты рецептора орексина, и тезофенсин, а также двойные комбинации бупропион/налтрексон, бупропион/зонисамид, топирамат/фентермин и прамлинтид/метрелептин.
Примеры компонентов комбинации, предназначенные для лечения атеросклероза, включают ингибиторы фосфолипазы А2, ингибиторы тирозинкиназы (от 50 до 600 мг), такие как рецепторная киназа PDGF (см. EP^-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 и WO 2006/041976), антитела oxLDL и вакцины oxLDL, apoA-1 Milano, ASA и ингибиторы VCAM-1.
Примеры лекарственных средств, обычно используемых для лечения ран, в том числе хронических, включают, но не ограничиваясь только ими, агенты для перорального и местного введения, такие как, например, пентоксифиллин, илопрост, антимикробные агенты (например, препараты на основе йода, агенты с высвобождением серебра, антимикробные агенты, которые поражают бактерии на различных уровнях, системные антибиотики или т.п.), глицерилтринитрат (донор оксида азота), антагонисты кальция (такие как дилтиазем или нифедипин), системные кортикостероиды, цинк (для местного или перорального введения), фенитоин (для местного введения), ретиноиды и/или анальгетики.
Объем настоящего изобретения не ограничивается отдельными вариантами, описанными в данном контексте. Для специалистов в данной области исходя их описания настоящего изобретения представляется очевидным, что возможны различные модификации данного изобретения, кроме описанных в настоящем контексте. Такие модификации включены в объем формулы изобретения.
Все заявки, цитированные в данном контексте, включены в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки.
Другие варианты осуществления изобретения, признаки и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными на основе следующих примеров. Примеры представлены только для иллюстрации сущности настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
В качестве экспериментальной модели для исследования заживления ран при диабете использовали мышей линии ob/ob. У указанных животных развиваются тяжелая форма диабета и синдромы ожирения, которые в основном аналогичны характеристикам заболевания у человека (например, ожирение, резистентность к инсулину). Применение инсулина и диета уменьшают гипергликемию у тучных мышей аналогичным образом, как и у тучных субъектов, страдающих от диабета, но, как было недавно установ- 15 031225 лено, при этом у указанных животных не наблюдается улучшение заживления ран.
Мышей линии ob/ob лечили в течение 12 дней препаратом BI 1356, при этом наблюдалось значительное улучшение реэпителизации раны и значительное сокращение расстояния между краями раны (BI 1356: размеры раны 0,74 ±0,90 мм, контроль: 2,02 ±1,07 мм, А, В). В соответствии с улучшением эпителизации раны наблюдалось накопление полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯН) в контрольной группе мышей с нарушенным заживлением раны, в то время как у экспериментальной группы (BI 1356 ob/ob) накопления ПМЯН не наблюдалось. Пероральный тест на толерантность к глюкозе свидетельствовал об уменьшении степени изменения уровня глюкозы в крови у животных после лечения BI 1356 (С) на 25% (абсолютная общая площадь под кривой, AUC).
В заключение, следует отметить, что лечение с использованием BI 1356 приводит к значительному ускорению заживления ран у мышей линии ob/ob, при этом результаты коррелируют с уменьшением изменения уровня глюкозы в крови. Такое действие можно по крайней мере объяснить способностью указанного лекарства снижать уровень сахара в крови. Следовательно, ингибитор ДПП-4, BI 1356, можно применять при осложнениях сахарного диабета, связанных с ухудшением заживления ран, таких как диабетическая стопа.
Методы
В экспериментах использовали самок мышей линии C57Bl/6J-ob/ob (Charles River, Sulzfeld) в возрасте 8-9 недель. На спине у каждого животного делали 6 надрезов (включая подкожную мышцу panniculus carnosus) после анестезии кетамином. Животным вводили ежедневно BI 1356 в дозе 3 мг/кг или 1-2% раствор метилцеллюлозы. В день 10 проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе (доза 2 г/кг в кончик хвоста), (через 0, 30, 60, 90, 120 и 180 мин). Животных умерщвляли после анастезии изофлураном смещением шейных позвонков, образцы ран иссекали для проведения гистологического анализа.
Отбирали также сыворотку крови для определения активности ДПП-4.
Срезы ткани толщиной 6-8 мкм фиксировали в параформальдегиде, заливали в парафин и окрашивали гематоксилином и эозином. Уровень ПМЯН определяли по интенсивности иммуногистологического окрашивания Ly6G, что является характерным признаком при оценке степени воспаления раны (см. S. Frank, Methods in Molecular Medicine, (2003), Kampfer, Diabetes (2006)).
Результаты
A) Гистологические исследования тканей ран после лечения препаратом BI 1356 и без лечения
Как показано на фиг. 1, гистологический анализ тканей свидетельствует о значительном улучшении морфологии раны и реэпителизации раны в образцах тканей животных после лечения препаратом BI 1356.
Кроме того, как показано на фиг. 1, анализ уровня полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯН) методом иммуногистологического окрашивания Ly6G (обозначены треугольниками, фиг. 1, отражают степень воспаления) является стандартным методом анализа воспаления раны. Нейтрофилы являются защитой первой линии в ране, однако при хронических ранах длительная инфильтрация нейтрофилами усиливает воспаление и замедляет срастание раны. Было установлено, что в соответствии с улучшенной эпителизацией наблюдается общее уменьшение уровня накопления ПМЯН в образцах ран у мышей линии ob/ob после лечения BI 1356, в отличие от животных из контрольной группы.
Б) Краткое описание результатов по оценке размера ран у мышей линии ob/ob из контрольной группы и группы животных после лечения BI 1356
Как показано на фиг. 2, после введения BI 1356 мышам линии ob/ob и после количественной оценки расстояния от краев эпителия раны после лечения было установлено уменьшение размеров раны после лечения.
B) Исследование гомеостаза глюкозы у мышей линии ob/ob после терапии BI 1356
Как показано на фиг. 3, у подопытных мышей линии ob/ob после лечения BI 1356 происходит снижение изменения уровня глюкозы в крови.
В соответствии со снижением изменения уровня глюкозы, активность ДПП-4 значительно снижается (р<0,0001) до 80% у мышей через 12 дней после начала лечения BI 1356 в дозе 3 мг/кг/сут.
После введения BI 1356 мышам линии C57BI/6 (по 10 мышей в каждой группе) в максимальной дозе 30 мг/кг/сут в течение 14 дней наблюдается практически полное ингибирование ДПП-4 - до 95% (р<0,0001). После лечения BI 1356 у мышей наблюдалось улучшение заживления ран. Измеренная величина полупериода срастания раны, т.е. время, в течение которого происходит срастание 50% площади раны, составила 7,7 дней для мышей из контрольной группы (n=10) и 6,8 дней для мышей после лечения BI 1356 (n=10), однако данные величины не являются статистически значимыми.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показаны фрагменты тканей ран мышей линии ob/ob из контрольной группы (а) и мышей после терапии BI 1356 (б). Стрелки и линии указывают на эпителиальные края, треугольники - на окрашенные нейтрофилы, gt - грануляция ткани, he - гиперпролиферативный эпителий, ne - неоэпителий, масштаб: 300 мкм.
На фиг. 2 показан размер ран у мышей линии ob/ob из контрольной группы и мышей после лечения BI 13561 (день 10, 9 мышей в каждой группе).
- 16 031225
На фиг. 3 показан профиль глюкозы (AUC) по результатам перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) у мышей из контрольной группы и мышей после лечения BI 1356 в течение 10 суток (9 мышей в каждой группе, ПТТГ, день 10).

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение ингибитора ДПП-4 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для использования при заживлении ран у больных диабетом, причем указанный ингибитор Д1П14 выбран из группы, состоящей из
    1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -^)-аминопиперидин-1-ил)ксантина,
    1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -n.i)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина,
    1- [(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -n.i)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантина,
    2- (^)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(бут-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5-дигидроимидазо[4,5Л] пиридазин-4 -она,
    1-[(3 -цианохинолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -n.i)-8-((R)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантина, 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[^)-(2-аминопропил)метиламино]ксантина,
    1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(^)-3-аминопиперидин-1ил)ксантина и
    - [(хиноксалин-6 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-((R)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантина, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный ингибитор ДПП-4 вводят местным способом.
    2. Применение по п.1, где ингибитор ДПП-4 в композиции используется для оказания прямых или независимых от гликемического действия эффектов на процесс заживления раны у субъектов, страдающих от диабета типа 2.
    3. Применение ингибитора ДПП-4 для приготовления фармацевтической композиции для заживления ран у больных диабетом, причем указанным ингибитором ДПП-4 является 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -^)-аминопиперидин-1-ил)ксантин.
    4. Применение по любому из пп.1-3, где фармацевтическая композиция предназначена для улучшения эпителизации ран.
    5. Применение по любому из пп.1-4, где фармацевтическая композиция предназначена для ускорения неоэпителизации.
    6. Применение по любому из пп.1-5, где фармацевтическая композиция предназначена для ускорения регенерации тканей.
    7. Применение по любому из пп.1-6, где фармацевтическая композиция предназначена для уменьшения размера ран.
    8. Применение по любому из пп.1-7, где фармацевтическая композиция предназначена для уменьшения деструктивного воспалительного процесса в ране или для снижения числа полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯН).
    9. Применение по любому из пп.1-8, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения или профилактики нарушения заживления ран или для лечения или профилактики замедления процесса заживления ран у больных диабетом.
    10. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем указанный ингибитор ДПП-4 в композиции используют для обеспечения дополнительного терапевтического воздействия на больных диабетом, включенных в группу риска заболеваний кожи, ран и/или нарушения или замедления заживления ран, помимо улучшения гликемического контроля.
    11. Применение ингибитора ДПП-4 для лечения ран у больных диабетом, причем указанный ингибитор ДПП-4 представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-^)аминопиперидин-1-ил)ксантин или его фармацевтически приемлемую соль, где ингибитор ДПП-4 вводят местным способом.
    12. Применение по п.11, где лечится хроническая рана, язва, изъязвление или диабетическая стопа.
    13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где рана представляет собой язву, ассоциированную с диабетом, или диабетическую стопу.
    - 17 031225
    -----V'; -
    Фиг. 1. Ткани ран мышей линии ob/ob: контроль (а) и после лечения BI 1356 (б).
    Стрелки и линии указывают на эпителиальные границы раны, треугольники - на окрашенные нейтрофилы, gt - грануляция ткани, he - гиперпролиферативный эпителий, ne - неоэпителий, масштаб: 300 мкм
    Размер ран у мышей линии ob/ob из контрольной группы и мышей после лечения BI 1356 (день 10, 9 мышей в каждой группе)
    Непарный t-критерий Величина Р 0,0070 Суммарная величина Р ** Значимое различие? (Р<0,05) Да Одно- или двусторонний анализ? Р Односторонний
    Фиг. 2
    Уровень глюкозы (AUC) по данным перорального теста на толерантность к глюкозе у мышей линии ob/ob из контрольной группы и группы мышей после лечения BI1356 (9 мышей в каждой группе, ПТТГ проводили в день 10 периода лечения) зтроль
    1356
EA201100335A 2008-08-15 2009-08-13 Ингибиторы дпп-4 для заживления ран EA031225B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2008/060740 WO2009024542A2 (en) 2007-08-17 2008-08-15 Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
EP09150252 2009-01-08
EP09160682 2009-05-19
PCT/EP2009/060521 WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2009-08-13 Organic compounds for wound healing

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201100335A1 EA201100335A1 (ru) 2011-10-31
EA201100335A8 EA201100335A8 (ru) 2013-08-30
EA031225B1 true EA031225B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=41666495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100335A EA031225B1 (ru) 2008-08-15 2009-08-13 Ингибиторы дпп-4 для заживления ран

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20110190322A1 (ru)
EP (2) EP3626238A1 (ru)
JP (2) JP5906086B2 (ru)
KR (2) KR101657960B1 (ru)
CN (2) CN102123704B (ru)
AR (1) AR073061A1 (ru)
AU (1) AU2009281122C1 (ru)
BR (1) BRPI0917675A2 (ru)
CA (1) CA2735562C (ru)
CO (1) CO6351742A2 (ru)
EA (1) EA031225B1 (ru)
EC (1) ECSP11010831A (ru)
ES (1) ES2764251T3 (ru)
HK (1) HK1153926A1 (ru)
IL (1) IL210802A0 (ru)
MA (1) MA32562B1 (ru)
MX (2) MX2011001525A (ru)
MY (1) MY164581A (ru)
NZ (1) NZ604091A (ru)
PE (1) PE20110297A1 (ru)
PH (1) PH12018500768A1 (ru)
TW (1) TWI450901B (ru)
UA (1) UA119131C2 (ru)
UY (1) UY32048A (ru)
WO (1) WO2010018217A2 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
WO2012006955A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Zhejiang Beta Pharma Inc. Compounds for treatment of metabolic disorders
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
EP2736512B1 (en) * 2011-07-28 2021-06-30 Ian S. Zagon Methods and compositions for treatment of epithelial wounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174769A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037327A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 F. Hoffmann-La-Roche Ag N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
US20050256310A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Pfizer Inc Therapeutic compounds
WO2006005613A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070060530A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080108816A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-08 Ulrich Zutter Process for the preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
WO2008131149A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (ru) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) * 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
TW307769B (ru) * 1992-07-31 1997-06-11 Shionogi & Co
TW252044B (ru) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
BR9808581A (pt) * 1997-03-13 2000-05-30 Hexal Ag Estabilização de benzimidazóis sensìveis a ácido com combinações de aminoácido/ciclodextrina
IL136499A0 (en) * 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
EP1300147A1 (en) * 1998-01-05 2003-04-09 Eisai Co. Ltd Purine compounds and adenosine A2 receptor antagonist as preventive or therapeutic agent for diabetes mellitus
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
IL145756A0 (en) * 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
KR20080067009A (ko) * 2000-03-31 2008-07-17 프로시디온 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물
US6962998B2 (en) * 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
HUP0301622A3 (en) * 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
ES2334858T3 (es) 2000-08-10 2010-03-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos.
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
EP1354882A1 (en) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
EP1953162B9 (de) * 2001-02-24 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) * 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
EP1457487A4 (en) * 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
RU2004123621A (ru) * 2002-02-01 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств
EP1338595B1 (en) * 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
CN101538224A (zh) * 2002-05-31 2009-09-23 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
MXPA04012226A (es) * 2002-06-06 2005-04-08 Eisai Co Ltd Nuevos derivados de imidazola.
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
CA2498931A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
US20040122048A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI1638970T1 (sl) 2003-06-20 2011-03-31 Hoffmann La Roche Derivati pirid (2, 1-a)-izokinolina kot inhibitorji dpp-iv
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR100918322B1 (ko) 2003-11-12 2009-09-22 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20080038341A1 (en) 2004-01-20 2008-02-14 James Kowalski Direct Compression Formulation And Process
EP1712547B1 (en) 2004-02-05 2011-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20070099527A (ko) 2004-10-08 2007-10-09 노파르티스 아게 유기 화합물의 조합물
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0518651A2 (pt) * 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP4208938B2 (ja) 2005-02-18 2009-01-14 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法
CN101146801A (zh) 2005-03-22 2008-03-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
DE602006017997D1 (de) 2005-04-26 2010-12-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prophylaktisches/therapeutisches mittel für abweichungen im fettstoffwechsel
US8754032B2 (en) 2005-06-03 2014-06-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Concomitant pharmaceutical agents and use thereof
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007005572A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080031936A (ko) 2005-08-04 2008-04-11 노파르티스 아게 빌다글립틴의 염
KR20080030652A (ko) 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
KR101352588B1 (ko) 2005-09-14 2014-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP2009513633A (ja) 2005-10-25 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病および高血圧を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターと降圧薬との組合せ
JP2009520742A (ja) 2005-12-21 2009-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩および多形
EP1966215A1 (en) 2005-12-23 2008-09-10 Novartis AG Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
GEP20105033B (en) 2005-12-28 2010-06-25 Takeda Pharmaceuticals Co Therapeutic agent for diabetes
WO2007112368A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CL2007002499A1 (es) 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
GEP20125701B (en) 2006-09-13 2012-12-10 Takeda Pharmaceuticals Co Application of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile
WO2008031749A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
EP2069343A2 (en) 2006-09-15 2009-06-17 F. Hoffmann-Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
CN101679238A (zh) 2007-03-08 2010-03-24 芬诺密克斯公司 用于合成选择性dpp-iv抑制剂的方法和中间体
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
MX2009009703A (es) 2007-03-13 2010-03-03 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil ]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-4-fluoro benzonitrilo.
ATE550319T1 (de) 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
BRPI0811845A2 (pt) 2007-05-21 2014-11-18 Phenomix Corp Forma de dosagem, e, métodos de preparação da forma de dosagem, e de tratamento de uma má condição em um paciente
WO2009009751A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Phenomix Corporation A crystalline synthetic intermediate for preparation of a dpp-iv inhibitor and method of purification thereof
ES2603879T3 (es) 2007-07-19 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que comprende alogliptina e hidrocloruro de metformina
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
WO2009035969A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
TW200938200A (en) 2007-12-28 2009-09-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Methyl-substituted piperidine derivative
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
NZ594044A (en) * 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037327A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 F. Hoffmann-La-Roche Ag N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
US20050256310A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Pfizer Inc Therapeutic compounds
WO2006005613A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070060530A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080108816A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-08 Ulrich Zutter Process for the preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
WO2008131149A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GWALTNEY S L: "Medicinal chemistry approaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase IV", CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS LTD.HILVERSUM, NL, vol. 8, no. 17, 1 January 2008 (2008-01-01), NL, pages 1545 - 1552, XP002529044, ISSN: 1568-0266, DOI: 10.2174/156802608786413519 *
THOMAS LEO; ECKHARDT MATTHIAS; LANGKOPF ELKE; TADAYYON MOH; HIMMELSBACH FRANK; MARK MICHAEL: "(R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1(4-methyl-quina zolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration of action compared with other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 325, no. 1, 1 April 2008 (2008-04-01), US, pages 175 - 182, XP009105508, ISSN: 0022-3565, DOI: 10.1124/jpet.107.135723 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101791403B1 (ko) 2017-10-30
EP2326326B1 (en) 2019-10-09
MX2011001525A (es) 2011-03-29
CN102123704B (zh) 2014-02-12
MA32562B1 (fr) 2011-08-01
CN102123704A (zh) 2011-07-13
BRPI0917675A2 (pt) 2015-12-01
EP2326326A2 (en) 2011-06-01
CA2735562A1 (en) 2010-02-18
ECSP11010831A (es) 2011-03-31
JP5906086B2 (ja) 2016-04-20
CO6351742A2 (es) 2011-12-20
KR101657960B1 (ko) 2016-09-20
TWI450901B (zh) 2014-09-01
MY164581A (en) 2018-01-15
WO2010018217A2 (en) 2010-02-18
PE20110297A1 (es) 2011-05-26
EP3626238A1 (en) 2020-03-25
HK1153926A1 (en) 2012-04-13
KR20160110556A (ko) 2016-09-21
AU2009281122A1 (en) 2010-02-18
MX370599B (es) 2019-12-18
WO2010018217A3 (en) 2010-05-20
AR073061A1 (es) 2010-10-13
NZ604091A (en) 2014-08-29
ES2764251T3 (es) 2020-06-02
CA2735562C (en) 2017-10-17
US20110190322A1 (en) 2011-08-04
EA201100335A8 (ru) 2013-08-30
EA201100335A1 (ru) 2011-10-31
AU2009281122C1 (en) 2016-04-21
JP2012500190A (ja) 2012-01-05
IL210802A0 (en) 2011-04-28
CN103816158A (zh) 2014-05-28
AU2009281122B2 (en) 2015-09-24
US20160206620A1 (en) 2016-07-21
PH12018500768A1 (en) 2019-03-25
UY32048A (es) 2010-03-26
KR20110045003A (ko) 2011-05-03
UA119131C2 (uk) 2019-05-10
JP2016094438A (ja) 2016-05-26
TW201011029A (en) 2010-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5906086B2 (ja) Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
JP2022125360A (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
US20220323434A1 (en) Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10034877B2 (en) Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
JP2012505859A6 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP7174020B2 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
EA041228B1 (ru) Лечение диабета
EA044961B1 (ru) Лечение диабета

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM