MXPA04012226A - Nuevos derivados de imidazola. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos representados por la formula (I), o sales o hidratos del mismo en donde en donde: T1 representa un grupo heterociclico de 4 a 12 miembros que contiene uno o dos atomos de nitrogeno en la cadena, que es una estructura monociclica o bicilica que puede tener uno o mas substituyentes; X representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o mas substituyentes, o tal; Z1 y Z2 cada uno representan independientemente un atomo de nitrogeno o un grupo representado por la formula -CR2-; R1 y R2 cada uno independientemente representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o mas substituyentes, o un grupo alcoxi C1-6 que puede tener uno o mas substituyentes, o tal. Estos son nuevos compuestos que muestran una excelente actividad de inhibicion de DPPIV.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZOLA CONDENSADOS
DESCRIPCIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazola condensados útiles como inhibidores de peptidasa-IV de dipeptidilo (DPPIV) y usos de los mismos.
TÉCNICA ANTERIOR La peptidasa IV de dipeptidilo (DDPIV) es una proteasa de serina que hidroliza específicamente dipéptido-X-Pro (X=aminoácido arbitrario) del término N libre de una cadena de polipéptido. Las hormonas estimulantes de la secreción de insulina, dependientes de glucosa, conocidas como incretinas (GLP-1 : Péptido 1 Similar a Glucagon y GIP: Polipéptido Insulinotrópico dependiente de Glucosa) secretadas en el tracto digestivo después de las comidas se hidrolizan rápidamente y se inactivan por DPPIV. Cuando la hidrólisis por DPPIV se suprime, la acción de incretina (GLP-1 y GIP) se aumenta, lo que a su vez incrementa la secreción estimulada por glucosa de insulina de las células ß del páncreas. Esto se ha mostrado que mejora la hiperglicemia en la prueba de tolerancia de glucosa oral (ver Diabetología 1999 Nov, 42(1 1 ), 1324-31 ). Además, GLP-1 se conoce por incluirse en la supresión de apetito y toma de alimentos. GLP-1 también se ha reportado por tener el efecto de protección de las células ß del páncreas al aumentar la diferenciación y proliferación de las células ß. De esta manera, un inhibidor de DPPIV puede ser un agente preventivo o terapéutico útil para enfermedades con las cuales GLP-1 y/o GIP se asocian, tales como obesidad y diabetes mellitus. Además, existen muchos reportes que sugieren una relación entre peptidasa IV de dipeptidilo y varias enfermedades como se describe abajo. De esta manera, un inhibidor DDPIV puede ser un agente terapéutico para enfermedades tales como: (1 ) agentes terapéuticos y preventivos para SI DA (ver Science 1993, 262, 2045-2050), (2) agentes terapéuticos y preventivos para osteoporosis (ver Clinical chemistry 1 988, 34, 2499- 2501 ), (3) agentes terapéuticos y preventivos para desordenes intestinales (ver Endocrinology 2000, 141 , 4013- 4020), (4) agentes terapéuticos y preventivos para diabetes mellitus, obesidad, e hiperlipidemia (ver Diabetes 1998, 47, 1663-1670; y Life Sci 2000, 66(2), 91 - 103), (5) agentes terapéuticos y preventivos para angiogénesis (ver Agents and Actions 1991 , 32, 125-127), (6) agentes terapéuticos y preventivos para infertilidad (ver Solicitud Internacional WO 00/56296), (7) agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y artritis reumatoide crónica (ver The Journal of Immunology 2001 , 166, 2041 -2048), y (8) agentes terapéuticos y preventivos para cáncer (ver Br J Cáncer 1999 Mar, 79 (7-8), 1042-8; y J Androl 2000 Mar-Apr, 21 (2), 220-6). Algunos inhibidores de DPPIV se describen en la Publicación de patente de EE.UU. No. 2002/0161001 ; Solicitud Internacional WO 03/004496; y Solicitud de patente de EE.UU. No. 2002/01 98205. Sin embargo, no existe un inhibidor de DPPIV que tenga una estructura principal de imidazopiridazinona o hipoxantina. Un compuesto que tiene actividad inhibidora de DPPIV que puede utilizarse como un agente farmacéutico se divisa ansiosamente como se describe arriba. Sin embargo, un compuesto con excelente actividad inhibidora de DPPIV, que también es altamente útil como un farmacéutico clínicamente efectivo aún está por descubrirse. Específicamente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen actividad inhibidora de DPPIV, que pueden utilizarse como agentes preventivos, terapéuticos, o aliviadores para diabetes mellitus o tales enfermedades.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores condujeron estudios extensivos en vista de los antecedentes anteriores. Como un resultado, tuvieron éxito en sintetizar nuevos derivados de imidazola condensados, incluyendo derivados de imidazopiridazinona e hipoxantina . Para completar la presente invención también encuentran q ue estos compuestos tuvieron excelente actividad inhibidora de DPPIV. Específicamente, la presente invención comprende: [1 ] un compuesto representado por la siguiente fórmula , o una o hidrato del mismo,
en donde, T representa un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros bicíclico o monocíclico q ue contiene uno o dos átomos de nitrógeno en la cadena , q ue puede tener uno o más substituyentes; X representa un grupo alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquenilo C2.6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquinilo C2-e q ue puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo Ce-10 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo Ce- 1 0 alquilo Ci _6 que puede tener uno o más substituyentes, o un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 1 0 miembros q ue puede tener uno o más substituyentes; Z y Z2 cada uno representan independ ientemente un átomo de nitrógeno o un grupo representado por ia fórmula -CR2=; R y R2 cada uno representan independientemente un grupo de acuerdo a la fórmula -A°-A1-A2 (en donde A° representa un enlace único o un grupo alquileno C1 -6, que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo B que consiste de los substituyentes descritos abajo; A1 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-O-, un grupo representado por la fórmula -NRA-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA-, un grupo representado por la fórmula -NRA-CO-, un grupo representado por la fórmula -S02-NRA-, o un grupo representado por la fórmula -NRA-S02- A2 y RA cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo alquinilo C2.6, grupo arilo C6-101 un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo arilo C6 - i o alquilo C1 -6, o un grupo alquilcarbonilo C2 -7 ; sin embargo, A2 y RA cada uno independientemente pueden tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B descrito abajo: cuando Z2 es un grupo representado por la fórmula -CR2=, R1 y R2 pueden en combi nación formar una cadena de 5 a 7 miembros; excepto en casos donde: [1 ] R es un átomo de hid rógeno; Z1 es un átomo de n itrógeno; y Z2 es -CH = ; y [2] Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -C(OH)=; <Grupo substituyente B> El grupo substituyente B representa el grupo q ue consiste de: un grupo hid roxilo, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alq uilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, un g rupo cicloalq uilo C3.8. un grupo alquenilo C2.6, un grupo alquinilo C2-e, un g rupo arilo C6-i o, un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alcoxi C1 -6, un grupo alquiltio C1 -6, un grupo representado por la fórmula -S02-N RB 1-RB2, un grupo representado por la fórmula -NRB1-CO-RB2, un grupo representado por la fórmula -N RB 1-RB2 (en donde RB1 y RB2 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6), un grupo representado por la fórmula -CO-R83 (en donde RB3 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros), un grupo representado por la fórmula -CO-RB4-RB5 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RB -RB5 (en donde RB4 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRB6-; RB5 y RB6 cada uno representan independ ientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alq uilo C -6, un grupo cicloalqu ilo C3-8, un grupo alquenilo C2.6. un grupo alquinilo C2- 6 , un grupo arilo C6.10, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo alquilo C1 -6 heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo arilo C6 -i o alquilo C1 -6, o un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros)), y [2] el compuesto de acuerdo a [1 ], o una sal o hidrato del mismo, en donde T es, un grupo representado por la siguiente fórmula:
(en donde, n y m representan independientemente cada uno 0 o 1 ) que puede tener uno o más substituyentes; un grupo azetidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; un grupo pirrolidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; un grupo piperidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; o un grupo azepan-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; [3] el compuesto de acuerdo a [1 ], o una sal o hidrato del mismo, en donde T es, un grupo representado por la siguiente fórmula:
(en donde, n y m representan independientemente cada uno 0 o 1 ); un grupo azetidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino; un grupo pirrolidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino; un grupo piperidin-1 - ilo que puede tener un grupo amino; o un grupo azepan-1-ilo que puede tener un grupo amino; [4] el compuesto de acuerdo a [1], o una sal o hidrato del mismo, en donde T1 es un grupo piperazin-1-ilo o un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo; [5] el compuesto de acuerdo a [1] , o una sal o hidrato del mismo, en donde T1 es un grupo piperazin-1 -ilo; [6] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [5], o una sal o hidrato del mismo, en donde X es un grupo representado por la fórmula -X1-X2 (en donde X1 representa un enlace único o un grupo metileno que puede tener uno o más substituyentes; X2 representa un grupo alquenilo C2-e que puede tener uno o más substituyentes; un grupo alquinilo C2-6 puede tener uno o más substituyentes, o un grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes); [7] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [5], o una sal o hidrato del mismo, en donde X es un grupo representado por la fórmula -X11-X12 (en donde X11 representa un enlace único o un grupo metileno; X12 representa un grupo alquenilo C2-e', un grupo alquinilo C2-6, o un grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes); [8] el compuesto de acuerdo a [6] o [7], o una sal o hidrato del mismo, en donde el grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes es un grupo fenilo que puede tener en la posición 2 un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluorometilo, un grupo vinilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo acetilo, un grupo ciano, un grupo formilo, y un grupo alcoxicarbonilo Cz.7 [9] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [5], o una sal o hidrato del mismo, en donde X es un grupo 3-metil-2-buten-1 -ilo, un grupo 2-butin-1 -ilo, un grupo bencilo, un grupo 2-clorofenilo; [10] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [5], o una sal o hidrato del mismo, en donde X es un grupo 2-butin-1-ilo; [11] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [10], o una sal o hidrato del mismo, en donde cualquiera de Z1 o Z2 es un átomo de nitrógeno; [12] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [10], o una sal o hidrato del mismo, en donde, Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se define arriba en [1]); [13] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [10], o una sal o hidrato del mismo, en donde, Z2 es un átomo de nitrógeno; y Z1 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se define arriba en [1]); [14] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [13], o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo representado por la fórmula -A 0-A11-A12 (en donde A10 representa un grupo alquileno C1-6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo; A1 1 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo carbonilo; A1 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilo Ce-10 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo alquilo Ci -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, o un grupo arilo Ce-i o alquilo C -6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo C descrito abajo: <Grupo substituyente C> Grupo substituyente C representa el grupo que consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo 01 -6, un grupo alcoxi C1 -6, un grupo alquiltio C1 -6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -NRC1-RC2 (en donde cada uno de RC1 y RC2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6), un grupo representado por la fórmula -CO-RC3-RC4 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RC3-RC4 (en donde RC3 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRC5-; RC4 y RC5 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6)); [15] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [13], o una sal o hidrato del mismo, en donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo alquilo C1-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, o un grupo arilo C6.10 alquilo CV 6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo: <Grupo substituyente C> Grupo substituyente C representa el grupo que consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C 6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio Ci-6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -NRC1-RC2 (en donde cada uno de RC1 y RC2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), un grupo representado por la fórmula -CO-RC3-RC4 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RC3-RC4 (en donde RC3 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRC5-; RC4 y RC5 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6)); [16] el compuesto de acuerdo a [14] o [15], o una sal o hidrato del mismo, en donde el grupo substituyente C es un grupo que consiste de un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, y un átomo de halógeno; [17] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [13], o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 es un grupo metilo, un grupo cianobencilo, un grupo fluorocianobencilo, un grupo fenetilo, un grupo 2-metoxietilo, o un grupo 4-metoxicarbonilpiridin-2-ilo; [18] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [13], o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 es un grupo metilo o un grupo 2-cianobencilo; [19] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [18], o una sal o hidrato del mimo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo representado por la fórmula -A2 -A22 (en donde A21 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO, un grupo representado por la fórmula -CO-O, un grupo representado por la fórmula — NRA2-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA2-, o un grupo representado por la fórmula -NRA2-CO-; A22 y RA2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3.8, un grupo alquenilo C2-e, un grupo alquinilo C2-6, un grupo arilo C6-io, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros; o un grupo arilo C6-io alquilo C -6;
sin embargo, A22 y RA2 cada uno pueden tener independientemente 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente D descrito abajo: <Grupo substituyente D> El grupo substituyente D representa el grupo que consiste de: grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 -6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1 -6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula — RD 1-RD2 (en donde cada uno de R 1 y RD2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -e), un grupo representado por la fórmula -CO-R03 (en donde RD3 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros), y un grupo representado por la fórmula -CO-RD4-RDS (en donde RD4 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRD6-¡ RD5 y RDe cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo
[20] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [18], o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7. un grupo alquilo C1 -6, un grupo representado por la fórmula — CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6), o un grupo representado por la fórmula -A23-A24 (en donde A23 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por ia fórmula -N RA3-; A24 y RA3 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6 que puede tener un substituyente seleccionado del g rupo su bstituyente D 1 descrito abajo, un grupo cicloalq ui lo C3-8 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D 1 descrito abajo, un grupo alquenilo C2 -6 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D 1 descrito abajo, un grupo alq uinilo C2 -6 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo fenilo puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D 1 descrito abajo, o un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros q ue puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D 1 descrito abajo: <Grupo substituyente D 1 > El g rupo substituyente D1 representa el grupo que consiste de: un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2 -7 , un grupo alquilo C1 -6, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -6), un grupo pirrolidin-1 -ilcarbonilo, un grupo alquilo C1 -6, y un grupo alcoxi 1 -6); [21 ] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1 ] a [1 8], o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1 -6, o un grupo representado por la fórmula -A2 -A26 (en donde A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo representado por la fórmula -NRA4-; A26 y RA4 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo cicloalquilo C3-8 que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, o un grupo fenilo que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo:
<Grupo substituyente D1> El grupo substituyente D1 representa el grupo que consiste de: un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7. un grupo alquilo Ci-6, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-s), grupo pirrolid¡n-1-ilcarbonilo, un grupo alquilo Ci-6, y un grupo alcoxi 1-6); [22] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [18], o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo metoxi, un grupo carbamoilfeniloxi, o un grupo representado por la siguiente fórmula:
(en donde A27 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o -NH-; A28 y A29 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i - 6 ) ; [23] el compuesto de acuerdo a cualquiera de [1] a [1 8], o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo 2-carbamoilfeniloxi; [24] el compuesto de acuerdo a [1 ], o una sal o hidrato del mismo, en donde el compuesto de la fórmula (I) indicado arriba es cualquiera seleccionado del grupo que consiste de: 7-(2-butinil)-2-ciano-1 -metil-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona, 3-(2-butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piradazin-4-ona, 2-(3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-butinil)-5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 2-[7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxi]benzamida, 7-(2-butinil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo, y 2-[3-(2-butinil)-4-oxo-2-(piperaz¡n-1 -¡l)-3,4-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-5-ilmetil]benzonitrilo; [25] un agente farmacéutico que comprende un compuesto de cualquiera de [1 ] a [24]; [26] un inhibidor de peptidasa IV de dipeptidilo que comprende un compuesto de cualquiera de [1 ] a [24];
[27] una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de [1 ] a [24] y un adyuvante útil para la formulación; [28] un agente terapéutico o preventivo para diabetes mellitus, que comprende un compuesto de cualquiera de [1 ] a [24]; [29] un agente terapéutico o preventivo, que comprende un compuesto de cualquiera de [1 ] a [24], para diabetes mellitus, obesidad, hiperlipidemia, SIDA, osteoporosis, un desorden gastrointestinal, angiogénesis, infertilidad, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad alérgica, o cáncer; [30] un inmunodelatador, un modulador de hormona, o un medicamento anti-reumático, que comprende un compuesto de cualquiera de [1 ] a [24]; [31 ] un método terapéutico o preventivo para una enfermedad en el cual la inhibición de peptidasa IV de dipeptidilo es efectiva, en donde el método comprende administrar a un paciente un compuesto de cualquiera de [1 ] a [24], o una sal o hidrato del mismo, en una cantidad farmacéuticamente efectiva; [32] el uso de un compuesto de cualquiera de [1] a [24], o una sal o hidrato del mismo, para producir un agente farmacéutico; [33] el uso de un compuesto de cualquiera de [1] a [24], o una sal o hidrato del mismo, para producir un agente terapéutico o preventivo para una enfermedad en la cual la inhibición de peptidasa IV de dipeptidilo es efectiva. [34] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo en donde, T° representa, un grupo representado por T1 descrito arriba en [ 1 ] , un grupo piridilo que puede tener uno o más substituyentes, un grupo piridinio que puede tener uno o más substituyentes, un grupo representado por la siguiente fórmula:
un grupo, que puede tener uno o más substituyentes, representado por la siguiente fórmula:
(en donde n y m cada uno independientemente representan 0 o 1 ), o un grupo, que puede tener uno o más substituyentes, representado por la siguiente fórmula: (en donde n y m cada uno independientemente representan 0 o 1 ); Xo representa un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquenilo C2-e que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquinilo C2-e que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo C 6_i o que puede tener uno o más substituyentes, un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo C6-i o alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, o un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más substituyentes; y R1 , Z y Z2 son, como se define arriba en [1 ]; [35] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo,
en donde R1 , R2, T1 , Z1 y Z2 son, como se definen arriba en [1]; [36] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 , R2, T1 , Z1 y Z2 son, como se definen arriba en [1 ]; [37] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo,
en donde, R es como se defina arriba en [1 ]M Rp5 representa un grupo t-butoxicarboniloxi, un grupo tritilo o un grupo representado por la fórmula -S02-NH2; y T10 representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno; [38] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo,
en donde, R es como se define arriba en [1 ]; y T1 1 representa un átomo de halógeno o un grupo representando por la siguiente fórmula:
(en donde T13 representa un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo formilo)); [39] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo,
en donde, R1 y X son como se describen arriba en [1 ], respectivamente; y T12 representa un átomo de halógeno; [40] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo
en donde X es como se define arriba en [1], excepto cuando X es un grupo bencilo; T21 y T22 cada uno independientemente representan un átomo de halógeno; y T1 1 representa un átomo de halógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula:
(en donde T13 representa un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo formilo)); [41 ] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo
en donde, X y R son como se define arriba en [1 ], respectivamente; T22 representa un átomo de halógeno; y T13 representa un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo formilo; [42] un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo
en donde la cadena de T1 representa un grupo heterocíclico de 6 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene dos átomos de nitrógeno en la cadena, que pueden tener uno o más substituyentes; X representa un grupo alquilo d-6 que puede tener uno o más substituyentes; un grupo alquenilo C2 -6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquinilo C2 -6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo C6-i o que puede tener uno o más substituyentes, un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros que pueden tener uno o más substituyentes, un grupo arilo C6-i o alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, o un grupo alquilo C -e heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más substituyentes; X puede formar un enlace con un átomo que constituye la cadena de T1 ; Z1 y Z2 cada uno representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR2=; R1 y R2 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede tener uno o más substituyentes, o un grupo representado por la fórmula -A°-A1-A2 (en donde A° representa un enlace único o un grupo alquileno C1 -6, que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B descrito abajo; A1 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-O-, un grupo representado por la fórmula -NRA-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA-, un grupo representado por la fórmula -N RA-CO-, un g rupo representado por la fórmula -S02-NRA-, o un grupo representado por la fórmula -N RA-S02-; A2 y RA cada uno representan i ndependientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alq uilo d-6, un grupo cicloa lqui lo C3 -8. un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo alquinilo C2 -6 , grupo arilo C3-10, un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, o un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros. Sin embargo, A2 y RA cada uno independientemente pueden tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B descrito abajo: excepto en casos donde: (i) ambos R1 y R2 son átomos de hid rógeno, y (ii) R2 es un grupo hidroxilo. <Grupo substituyente B> El grupo substituyente B representa el grupo q ue consiste de: un grupo h idroxilo, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalq uilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-e, un grupo arilo C6-io. un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo alquiltio C1 -6, y un grupo representado por la fórmula -CO-RB-RB2 (en donde RB representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -N RB3-; RB2 y RB3 cada uno i ndependientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalquilo C3.8 , un grupo alquenilo C2 -6 > un grupo alquinilo C2-e, un grupo arilo C6-io, un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, un grupo arilo C6-10 alquilo C^, un grupo alq u ilo d.6 heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, u n g rupo 1 -pirrolidinilo, grupo 1 -morfolini lo, un grupo 1 -piperazini lo, o u n grupo 1 -piperidilo)).
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se ilustra en detalle abajo. En la presente, una fórmula estructura de un compuesto algunas veces representa un cierto isómero para conveniencia de descripción . Sin embargo, los compuestos de la presente invención pueden incluir todos los isómeros posibles, tales como isómeros geométricos estructuralmente posibles, isómeros ópticos generados debido a la presencia de carbonos asimétricos, estereoisómeros, tautómeros, y mezclas de isómeros, y no se limitan a fórmulas que se uti lizan para la conveniencia de descripción, y pueden ser cualquiera de dos isómeros o una mezcla de ambos isómeros. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden ser ya sea compuestos ópticamente activos que tienen un átomo de carbono asimétrico en sus moléculas o sus racematos, y no se limitan a cualquiera de ellos pero incluyen ambos. Además, los compuestos de la presente invención pueden mostrar polimorfismo cristalino, pero del mismo modo, no se limitan a cualquiera de estos pero pueden estar en cualquiera de estas formas de cristal o existir como una mezcla de dos o más formas de cristal. Los compuestos de la presente invención también incluyen ambas formas anh ídridas y hidratadas. Las substancias producidas a través de metabolismo in vivo de los compuestos de la Invención también se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones. Los términos y símbolos utilizados en la presente se definen y la presente invención se describe en detalle abajo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquilo
6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que es un grupo monovalente obtenido por retiro de cualquiera de los átomos de hidrógeno de un hidrocarburo alifático que contiene 1 a 6 carbonos, y específicamente, incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo, un grupo 2-propilo, un grupo 2-metil-1 -propilo, un grupo 2-metil-2-propilo, un grupo 1 -butilo, un grupo 2-butilo, un grupo 1 -pentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo 2-metil-1 -butilo, un grupo 3-metil-1 -butilo, un grupo 2-metil-2-butilo, un grupo 3-metil-2-butilo, un grupo 2,2-dimetil-1 -propilo, un grupo 1 -hexilo, un grupo 2-hexilo, un grupo 3-hexilo, un grupo 2-metil-1 -pentilo, un grupo 3-metil-1 -pentilo, un grupo 4-metil-1 -pentilo, un grupo 2-metil-2-pentilo, un grupo 3-metil-2-pentilo, un grupo 4-metil-2-pentilo, un grupo 2-metil-3-pentilo, un grupo 3-metil-3-pentilo, un grupo 2,6-dimetil-1 -butilo, un grupo 3,3-dimetil-1 -butilo, un grupo 2,2-dimetiM -butilo, un grupo 2-etil-1 -butilo, un grupo 3,3-dimetll-2-butilo, y un grupo 2,3-dimetíl-2-butilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene 2 a 6 carbonos, y específicamente incluyen, un grupo 2-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo pentenilo, y un grupo hexenilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquinilo C2-6 " se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene 2 a 6 carbonos, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo butiniio, un grupo pentinilo, y un grupo hexinilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo cicloalquilo c3-3" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático cíclico que contiene 3 a 8 átomos de carbono, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, y un grupo ciclooctilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquileno C1 -B" se refiere a un grupo divalente obtenido por el retiro de otro átomo de hidrógeno arbitrario de un "grupo alquilo C1 -6" definido arriba, un grupo 1 ,2-etileno, un grupo 1 , 1 -etileno, un grupo 1 ,3-propileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, y un grupo hexametileno. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo cicloalquileno C3.8" se refiere a un grupo divalente obtenido por el retiro de otro átomo de hidrógeno arbitrario de un "grupo cicloalquilo C3_8 " definido arriba. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alcoxi C1-6" se refiere a un grupo oxi enlazado a un "grupo alquilo C1 -6" definido arriba, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo 1 -propiloxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo 2- metil-1 -propiloxi, un grupo 2-metil-2-propilox¡, un grupo 1-but¡lox¡, un grupo 2-butíloxi, un grupo 1-pentiloxi, un grupo 2-pentilox¡, un grupo 3-pentiloxi, un grupo 2-metil-1-butilox¡, un grupo 3-metil-1 -butiloxi, un grupo 2-metil-2-butiloxi, un grupo 3-metil-2-butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-1-propilox¡, un grupo 1-hexiloxi, un grupo 2-hexiloxi, un grupo 3-hexiloxi, un grupo 2-metil-1 -pentiloxi, un grupo 3-metil-1-pentiloxi, un grupo 4-metil-1 -pentiloxi, un grupo 2-metil-2-pentiloxi, un grupo 3-metil-2-pentiloxi, un grupo 4-metil-2-pentiloxi, un grupo 2-metil-3-pentiloxi, un grupo 3-metil-3-pentiloxi, un grupo 2,3-dimetil-1-butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-1 -butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-1-butiloxi, un grupo 2-etil- 1 -butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-2-butiloxi, y un grupo 2,3-dimetil-2-butiloxi. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquiltio C1-6" se refiere a un grupo tio enlazado a un "grupo alquilo Ci-6" definido arriba, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo 1-propiltio, un grupo 2-propiltio, un grupo butiltio y un grupo pentiltio. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alcoxicarbonilo 02-?" se refiere a un grupo carbonilo enlazado a un "grupo alcoxi Ci-6" definido arriba, y específicamente incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 1-propiloxicarbonilo, y un grupo 2-propiloxicarbonilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquilcarbonilo C2-7" se refiere a un grupo carbonilo enlazado a un "grupo alquilo C1-6" definido arriba, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo 1 -propilcarbonilo, y un grupo 2-propilcarbonilo. Como se utiliza en la presente, el término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo arilo C6-i o" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático que contiene 6 a 10 átomos de carbono, e incluye específicamente, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1 -naftllo, y un grupo 2-naftilo. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno. Como se utiliza en la presente, la frase "cadena de heteroarilo de 5 a 1 0 miembros" se refiere a una cadena aromática de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos, y específicamente incluyen, por ejemplo, una cadena de pirídina, una cadena de tiofeno, una cadena de furan, una cadena de pirróla, una cadena de oxazola, una cadena de ¡soxazola, una cadena de tiazola, una cadena de tiadiazola, una cadena de isotiazola, una cadena de imidazola, una cadena de triazola, una cadena de pirazola, una cadena de furazan, una cadena de tiadiazola, una cadena de oxadiazola, una cadena de piridazina, una cadena de pirimidina, una cadena de piracina, una cadena de triacina, una cadena de indola, una cadena de isoindola, una cadena de indazola, una cadena de cromeno, una cadena de quinoljna, una cadena de isoquinolina, una cadena de cinolina, una cadena de quinazolina, una cadena de quinoxalina, una cadena de naftiridina, una cadena de eftalacina, una cadena de purina, una cadena de pteridina, una cadena de tioenofurano, una cadena de ¡midazotiazola, una cadena de benzofuran, una cadena de benzofiofeno, una cadena de benzoxazola, una cadena de benzotiazola, una cadena de benzotiadiazola, una cadena de bencimidazola, una cadena de imidazopiridina, una cadena de pirrolopiridina, una cadena de pirrolopirimidina, y una cadena de piridopirimidina. Las "cadenas de heteroarilo de 5 a 10 miembros" incluyen una cadena de piridina, una cadena de tiofeno, una cadena de furano, una cadena de pirróla, una cadena de imidazola, una cadena de 1 ,2,4-triazola, una cadena de tiazola, una cadena de tiadazola, una cadena de pirazola, una cadena de furazan, una cadena de tiadazola, una cadena de piridazina, una cadena de pirimidina, una cadena de piracina, una cadena de isoquinolina, una cadena de benzoxazola, una cadena de benzotiazola, y una cadena de bencimidazola. El ejemplo más preferible es una cadena de piridina. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo divalente o monovalente obtenible por el retiro de cualquiera de uno o dos átomos de hidrógeno de una "cadena de heteroarilo de 5 a 10 miembros" descrita arriba. Como se utiliza en la presente, la frase "cadena heterocíclica de 4 a 8 miembros" se refiere a una cadena no aromática en la cual: (i) el número de átomos que constituye la cadena es 4 a 8; (ii) los átomos que constituyen la cadena incluyen 1 a 2 heteroátomos; (iii) la cadena puede contener 1 a 2 enlaces dobles; (¡v) la cadena puede contener 1 a 3 grupos carbonilo; y (v) la cadena es monocíclica. Específicamente, la cadena heterocíclica de 4 a 8 miembros incluyen, por ejemplo, una cadena de azetidina, una cadena de pirrolidina, una cadena de piperidina, una cadena de azepan, una cadena de azocano, una cadena de tetrahidrofuran, una cadena de tetrahidropirano, una cadena de morfolina, una cadena de tiomorfolina, una cadena de piperazina, una cadena de tiazolidina, una cadena de dioxano, una cadena de imidazolina, una cadena de tiazolina, y una cadena representada por una de las fórmulas:
(donde s represente un número entero de 1 a 3; T representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula -NT X-, en donde T4X representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6. Preferiblemente los "anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros" incluyen una cadena de pirrolidina, una cadena de piperidina, una cadena de azepan, una cadena de morfolina, una cadena de tiomorfolina, una cadena de piperazina, una cadena de dihidrofuran-2-ona, y una cadena de tiazolidina. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros" se refiere a un grupo divalente o monovalente obtenido por ei retiro de cualquiera de uno o dos átomos de hidrógeno de un "heterociclo de 4 a 8 miembros" descrito arriba. Preferentemente, los "grupos heterocíclicos de 4 a 8 miembros" incluyen un grupo piperidin-1 -ilo, un grupo pirrolidin-1 -ilo, y un grupo morfolin-4-ilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo arilo C6-io alquilo C1-6" se refiere a un grupo obtenido mediante substitución de un "grupo arilo C6-io" definido arriba para un átomo de hidrógeno arbitrario en un "grupo alquilo C1 -6" definido arriba, y específicamente incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, y un grupo 3-fenil-1 -propilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquilo Ci-6 heteroarilo de 5 a 1 0 miembros" se refiere a un grupo obtenido por substitución de un "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" definido arriba para un átomo de hidrógeno arbitrario en un "grupo alquilo C1 -6" definido arriba, y específicamente, incluye por ejemplo, un grupo 2-piridilmetilo y 2-tienilmetilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquilo d. 6" heterocíclico de 4 a 8 miembros" se refiere a un grupo obtenido por substitución de un "grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros" definido arriba para un átomo de hidrógeno arbitrario en un "grupo alquilo ??.ß" definido arri ba . Como se utiliza en la presente, la frase "grupo heterocíclico de 4 a 1 2 miembros bicíclico o monocíclico q ue contiene uno o dos átomos de nitrógeno en la cadena, q ue puede tener uno o más substituyentes" se refiere a un grupo cíclico no aromático que puede tener uno o más substituyentes. En los grupos cíclicos no aromáticos: (i) el número de átomos que constituyen la cadena del grupo cíciclo es 4 a 1 2; (ii) los átomos que constituyen la cadena del grupo cíclico incluyen uno o dos átomos de nitrógeno; y (iii) el grupo es una estructura monocíclica o bicíclica Específicamente, el grupo se representa por la fórmula:
(donde n y m cada uno representan independientemente 0 o 1 ; R a R44 independientemente representan un átomo de h idrógeno o un substituyente seleccionado de los substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" (el grupo substituyente S definido abajo"; cualquiera dos de R31 a R44 pueden en combinación formar un grupo alq uileno Ci-6). Como se utiliza en la presente, la frase "q ue puede tener uno o más substituyentes" significa que un grupo puede tener uno o más substituyentes en cualquier combinación en posiciones reemplazables. Específicamente, tales substituyentes incluyen, por ejemplo, un substituyente seleccionado del grupo substituyente S definido abajo. <Grupo substituyente S> Este grupo consiste de: (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo mercapto, (4) un grupo nitro, (5) un grupo ciano, (6) un grupo formilo, (7) un grupo carboxi, (8) un grupo trifluorometilo, (9) un grupo trifluorometoxl, (10) un grupo amino, (11) un grupo oxo, (12) un grupo ¡mino, y (13) un grupo representado por la fórmula -T1X-T2X (en donde T1* es un enlace único, un grupo alquileno Ci-6, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula -CO-, un grupo representado por la fórmula -S-, un grupo representado por la fórmula -S(O)-, un grupo representado por la fórmula -S(0)2-, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-0-, un grupo representado por la fórmula -NRT-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRT-, un grupo representado por la fórmula -NRT-CO-, un grupo representado por la fórmula -S02-NRT-, un grupo representado por la fórmula -NRT-S02-, un grupo representado por la fórmula -NH-CO-NRT- o un grupo representado por la fórmula -NH-CS-NRT-; T2X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci -6, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo alquenilo C2-e. un grupo alquinilo C2-e, un grupo fenilo, un grupo 1 -naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros; RT representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C -8, un grupo cicloalquilo C3.8, un grupo alquenilo C2 -6 o un grupo alquinilo C2-6; siempre que T2X y RT cada uno independientemente tengan 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente T definido abajo). <Grupo substituyente T> Este grupo consiste de: hidroxilo, ciano, un átomo de halógeno, un alquilo C -6, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2 -6 , alquinilo C2-6, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cadena heterocíclica de 4 a 8 miembros, alcoxi d-6, alquiltio C1 -6, grupo alcoxicarbonilo C2-7, etc. El <grupo substituyente S> preferentemente consiste de: (1 ) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo ciano, (4) un grupo carboxilo, (5) un grupo trifluorometilo, (6) un grupo trifluorometoxi , (7) un grupo amino, (8) un grupo alq uilo C -6, (9) un grupo cicloalq uilo C3-B . (10) un grupo alquenilo C2-6. (1 1 ) un grupo alq uinilo C2-6 , (1 2) un grupo fenilo, y (1 3) un grupo alcoxi Ci-6, Como se utiliza en la presente, el término "grupo representado por la fórmula:
(en donde n y m cada uno independientemente representan 0 o 1 ), que pueden tener uno o más substituyentes" se refiere a un grupo representado por la fórmula:
(en donde R31 a R44 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" definidos arriba (el grupo substituyente S definido arriba); n y m cada uno independientemente representan 0 o 1 ). El caso en donde m=n=0 se prefiere. Más preferentemente, el término se refiere a un grupo representado por una de las fórmulas:
(donde R31 , R , R , R y R independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de los grupos substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" (el grupo substituyente S definido arriba)), siempre que, al menos tres de R31 , R32, R33, R34 y R35 son átomos de hidrógeno. Aún más preferentemente, el término se refiere a un grupo representado por una de las fórmulas:
Más preferentemente, el término se refiere a un grupo representado por la fórmula: Como se utiliza en la presente, el término "grupo representado por la fórmula:
(en donde n y m cada uno independientemente representan 0 o 1 )" se refiere a un grupo representado por una de las fórmulas:
Como se utiliza en la presente, el término "grupo piperidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes" se refiere a un "grupo piperidin-1 -ilo" que puede tener uno o más substituyentes seleccionados de los grupos referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" (el grupo substituyente S definido arriba) en posiciones reemplazables. Preferentemente, el "grupo piperidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes" se refiere a un grupo representado por la fórmula:
(en donde R31 , R32, R33, R34 y R35 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de los substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" (el grupo substituyente S definido arriba)), siempre que, al menos tres de R31 , R32, R33, R34 y R35 son átomos de hidrógeno. Preferentemente, el término se refiere a un grupo representado por una de las fórmulas:
Más preferentemente, el término se refiere a un grupo representado por una de las fórmulas:
Como se utiliza en la presente, la frase "grupo azetidin-1 -ilo puede tener uno o más substituyentes" se refiere a un "grupo azetidin-1 -ilo" que puede tener uno o más grupos seleccionados de los substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" en posiciones reemplazables. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo pirrolidin-1 -¡lo puede tener uno o más substituyentes" se refiere a un "grupo de pirrolidin-1 -ilo" que puede tener uno o más grupos seleccionados de los substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" en posiciones reemplazables. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo piperidin-1 -ilo puede tener uno o más substituyentes" se refiere a un "grupo piperidin-1 -ilo" que puede tener uno o más grupos seleccionados de los substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" en posiciones reemplazables. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo azepan-1 -ilo puede tener uno o más substituyentes" se refiere a un "grupo azepan-1 -ilo" que puede tener uno o más grupos seleccionados de los substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" en posiciones reemplazables. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo piperidin-1 -ilo" que puede tener un "grupo amino" se refiere a un "grupo piperidin-1 -ilo" que puede tener un grupo amino en una posición reemplazable. Específicamente, el "grupo piperidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino", por ejemplo, se refiere al grupo representado por una de las fórmulas:
y preferentemente, al grupo representado por una de las fórmulas:
Como se utiliza en la presente, la frase "grupo azetidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino" se refiere a un "grupo azetidin-1 -ilo" que puede tener un grupo amino en una posición reemplazable.
Como se utiliza en la presente, la frase "grupo pirrolidin-1-ilo que puede tener un grupo amino" se refiere a un "grupo pirrolidin-1 -ilo" que puede tener un grupo amino en una posición reemplazable. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo piperidin- 1-ilo que puede tener un grupo amino" se refiere a un "grupo piperid in-1 -ilo" que puede tener un grupo amino en una posición reemplazable. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo azepan-1-ilo que puede tener un grupo amino" se refiere a un "grupo azepan-1-¡lo" que puede tener un grupo amino en una posición reemplazable. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o más substituyentes" en el grupo substituyente B definido arriba se refiere a un "grupo alquilo C -6" que puede tener uno o más grupos seleccionados de los substituyentes referidos en la frase "que puede tener uno o más substituyentes" en posiciones reemplazables. Preferentemente, el "grupo alquilo C -6" que puede tener uno o más substituyentes, se refiere a un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo representado por la fórmula -NR3TCOR4T, un grupo representado por la fórmula — CONR3TR4T (en donde R3T y R T cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6), y un grupo alcoxi C1-6. En un compuesto representado por la fórmula (I) indicada arriba, R1 y R2 cada uno independientemente representan un grupo de la fórmula -A°-A -A2 (en donde A°, A1 y A2 son como se definen arriba); cuando tanto A° como A1 son enlaces únicos, "A°-A1-" representa un enlace único. En la fórmula (I) indicada arriba, la frase "cuando Z2 representa un grupo de la fórmula -CR2=, R1, y R2 pueden en combinación formar una "cadena de 5 a 7 miembros" significa que los compuestos representados por la fórmula (I) indicada arriba incluyen compuestos (II) representados por la fórmula:
(en donde Z , X y T1 son como se definen arriba; AT1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo metileno que puede tener uno o más substituyentes, o un átomo de nitrógeno que puede tener uno o más substituyentes; AT2 representa un grupo alquileno C2 -6 que puede tener uno o más substituyentes). En la fórmula (II) mostrada arriba, AT1 preferentemente representa un átomo de oxígeno, y AT2 preferentemente representa un grupo alquileno C2-4 - Como se utiliza en la presente, la frase "grupo cianobencilo" se refiere a un grupo bencilo que tiene un grupo ciano, y específicamente, incluye, por ejemplo, un grupo 2-cianobencilo, un grupo 3-cianobencilo, y un grupo 4-cianobencilo.
Como se utiliza en la presente, la frase "grupo fluorocianobencilo" se refiere a un grupo bencilo que tiene un átomo de flúor y un grupo ciano, y específicamente, incluye, por ejemplo, un grupo 2-ciano-4-fluorobencilo y un grupo 2-ciano-6-fluorobencilo. Como se utiliza en la presente, la frase "grupo carbamoilfenoxi" se refiere a un grupo fenoxi que tiene un grupo representado por la fórmula -CONH2, y específicamente, incluye, por ejemplo, un grupo 2-carbamoilfenoxi, un grupo 3-carbamoilfenoxi, y un grupo 4-carbamoilfenoxi. En la presente, no existe limitación del tipo de "sales" siempre que las sales sean farmacéuticamente aceptables y derivadas de cualquier compuesto de la presente invención. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales ácidas orgánicas, sales ácidas inorgánicas, sales base inorgánicas, sales base orgánicas, y sales de aminoácido básicas o ácidas. Ejemplos de sales inorgánicas preferidas incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, sulfatos, nitrato, y fosfato. Ejemplos de sales orgánicas preferidas incluyen acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanosulfonato, y p-tolueno sulfonato. Ejemplos de sales base inorgánicas preferidas incluyen: sales de metal álcali tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metal de tierra alcalina y sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Ejemplos de sales base orgánicas preferidas incluyen sales de dietilamina, sales de dietanolamina, sales de meglumina, y sales de ?,?'-dibencMetilenodiamina. Ejemplos de sales aminoácidas ácidas, preferidas incluyen aspartato y glutamato. Ejemplos de sales aminoácidas básicas preferidas incluyen sales de arginina, sales de Usina y sales de ornitina. La presente invención proporciona compuestos representados por la siguiente fórmula (I), o sales o hidratos de los mismos:
en donde, T representa un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros bicíclico o monocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en la cadena, que puede tener uno o más substituyentes; X representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquenilo C2-6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquinilo C2-6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo Ce-i o que puede tener uno o más substituyentes, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo C6-10 alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, o un grupo alquilo d-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener uno o más substituyentes; Z1 y Z2 cada uno representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR2=; R1 y R2 cada uno representan independientemente un grupo de acuerdo a la fórmula -A°-A1-A2 (en donde A° representa un enlace único o un grupo alquileno Ci-6 , que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo B descrito abajo; A1 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-O-, un grupo representado por la fórmula -NRA-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA-, un grupo representado por la fórmula -NRA-CO-, un grupo representado por la fórmula -S02-NRA-, o un grupo representado por la fórmula -NRA-S02- A2 y RA cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6 > un grupo alquinilo C2-6 , grupo arilo C6-i o> un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo arilo Ce-10 alquilo Ci .6 , o un grupo alquilcarbonilo C2-7 ; siempre que, A2 y RA cada uno independientemente puedan tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B definido abajo: cuando Z2 es un grupo representado de la fórmula -CR2=, R1 y R2 pueden en combinación formar una cadena de 5 a 7 miembros;
Sin embargo los casos donde: [1] R1 es un átomo de hidrógeno; Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -CH=; y [2] Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -C(OH)=; <Grupo substituyente B> El grupo substituyente B representa el grupo que consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo C1-e que puede tener uno o más substituyentes, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2.6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo arilo C6-io, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C^e, un grupo representado por la fórmula -S02-NRB1-RB2, un grupo representado por la fórmula -NRB1-CO-RB2, un grupo representado por la fórmula -NRBI RB2 en donde RB1 y RB2 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), un grupo representado por la fórmula -CO-R63 (en donde RB3 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros), un grupo representado por la fórmula -CO-RB4-RB5 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RB4-RB5 (en donde RB4 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRB6-; RB5 y RB6 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo Ci_6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo alquilo C1-6 heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo arilo C6-10 alquilo 0 -6, o un grupo alq uilo d-6 heteroari lo de 5 a 1 0 miembros)), y Los compuestos preferidos representados por la fórmula (I ) incluyen , por ejemplo, los siguientes compuestos: ( 1 ) compuestos en los cuales cualquiera pero no ambos de Z1 y Z2 es un átomo de nitrógeno; (2) compuestos en los cuales Z es un átomo de nitrógeno; Z2 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 tiene la misma definición que R2 descrito arriba); (3) compuestos en los cuales Z2 es un átomo de nitrógeno; Z1 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 tiene la misma definición que R2 descrito arriba); (4) compuestos en los cuales T1 es un grupo q ue puede tener uno o más substituyentes y se representa por la fórmula:
(en donde, n y m representan independientemente cada uno 0 o 1 ), un grupo azetid in- 1 -ilo q ue puede tener uno o más substituyentes; un grupo pirrolidin- 1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; un grupo piperidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; o un grupo azepan-1 -ilo q ue puede tener uno o más substituyentes; (5) compuestos en los cuales T1 es un grupo representado por la fórmula: ^ (en donde, n y m representan independientemente cada uno 0 o 1 ); un grupo azetidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino; un grupo pirrolidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino; un grupo piperidin-1 - ilo que puede tener un grupo amino; o un grupo azepan-1 -ilo que puede tener un grupo amino; J Q (6) compuestos en los cuales T1 es un grupo piperazin-1 - ilo o un grupo 3-aminopiperidin-1 -ilo; (7) compuestos en los cuales T1 es un grupo piperazin- 1 -ilo; (8) compuestos en los cuales X es un grupo 15 representado por la fórmula -X1-X2 (en donde X1 representa un enlace único o un grupo metileno que puede tener uno o más substituyentes; X2 representa un grupo alquenilo C2-6 que puede tener uno o más substituyentes; un grupo alquinilo C2-6 puede tener uno o más substituyentes, o un grupo fenilo que puede tener uno o más 20 substituyentes); (9) compuestos en los cuales X es un grupo de la fórmula -X11-X12 (en donde X1 1 representa un enlace único o un grupo metileno; X12 representa un grupo alquenilo C2.6; un grupo alquinilo C2-6 , o un grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes);
(10) compuestos en los cuales, el grupo fenilo, que puede tener uno o más substituyentes, de X representado por el grupo de la fórmula anterior -X1 1-X12, es un grupo fenilo que puede tener, en la posición 2, un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluorometilo, un grupo vinilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo acetilo, un grupo ciano, un grupo formilo, y un grupo alcoxicarbonilo C2-7i (1 1 ) compuestos en los cuales X es un grupo 3-metil-2-buten-1 -ilo, un grupo 2-butin-1 -ilo, un grupo bencilo, un grupo 2-clorofenilo; (12) compuestos en los cuales X es un grupo 2-butin-1 -ilo; ( 13) compuestos en los cuales R es un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula -A10-A1 1-A1 2 en donde A10 representa un grupo alquileno Ci-6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo; A1 1 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo carbonilo; A12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilo C6-io que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo alquilo d-6 heteroarilo de 5 a 1 0 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, o un grupo arilo Ce-io alq uilo Ci-6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo C descrito abajo: <Grupo substituyente C> Grupo substituyente C representa el grupo que consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C^e, un grupo alcoxi Ci -6> un grupo alquiltio Ci-6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -NRC 1-RC2 (en donde cada uno de RC 1 y RC2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C^e) , un grupo representado por la fórmula -CO-RC3-RC4 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RC3-RC4 (en donde RC3 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRC5-; RC4 y Rcs cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci _6); (14) compuestos en los cuales R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, o un grupo arilo C6-io alquilo d-6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo: <Grupo substituyente C> Grupo substituyente C representa el grupo q ue consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 -B, un g rupo alcox'i C -6, u n grupo alq uiltio C1 -6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -N RC1 -RC2 (en donde cada uno de RC 1 y RC2 independ ientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo Ci-6), un grupo representado por la fórmula -CO-RC3-RC4 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RC3-RC4 (en donde RC3 representa un en lace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRC5-; RC4 y RC5 cada uno independ ientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -6); ( 15) compuestos en los cuales, el grupo substituyente C definido arriba para un grupo de la fórmula -A 0-A1 1-A1 2 q ue es representado por R1 consiste de un grupo ciano, un grupo alcoxi C^e, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, y un átomo de halógeno; (16) compuestos en los cuales R1 es un grupo metilo, un grupo cianobencilo, un grupo fluorocianobencilo, un grupo fenetilo, un grupo 2-metoxietilo, o un grupo 4-metoxicarbonil-piridin-2-ilo; (17) un compuesto en los cuales R1 es un grupo metilo o un grupo 2-cianobencilo; (18) compuestos en los cuales R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo representado por la fórmula -A21 -A22; en donde A21 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO, un grupo representado por la fórmula -CO-O, un grupo representado por la fórmula -NRA2-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA2-, o un grupo representado por la fórmula -NRA2-CO-; A22 y RA2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6 > un grupo alquinüo C2-6, un grupo arilo C6-i o , un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros; o un grupo arilo C6-i o alquilo C1 -6; siempre que, A22 y RA2 cada uno puedan tener independientemente 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente D descrito abajo: <Grupo substituyente D> El grupo substituyente D representa el grupo que consiste de grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 -6, un grupo alcoxi C1 -6, un grupo alquiltio C1 -6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -NRD -RD2 (en donde cada uno de RD1 y RD2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -6), un grupo representado por la fórmula -CO-R03 (en donde RD3 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros), y un grupo representado por la fórmula -CO-RD -RD5 (en donde RD4 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRD6-; RD5 y RD6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo C1 -6); (19) un compuesto en el cual R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarboniío C2-7 , un grupo alquilo C1 -6, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6), o un grupo representado por la fórmula -A23-A24 (en donde A23 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la fórmula -NRA3-; A24 y RA3 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D 1 descrito abajo, un grupo cicloalquilo C3 -8 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo alquenilo C2-6 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo alquinilo C2-6 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo fenilo puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo: <Grupo substituyente D1 > El grupo substituyente D1 representa el grupo que consiste de: un grupo carboxi, un grupo alcoxicarboniío C2-7, un grupo alquilo Ci_6, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d.6), un grupo pirrolidin-1 -ilcarbonilo, un grupo alquilo C -6, y un grupo alcoxi 1 -s; (20) compuestos en los cuales R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1 -6, o un grupo de la fórmula -A25-A26 (en donde A25 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo representado por la fórmula -NRA4-; A26 y RA4 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo cicloalquilo C3-8 que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D 1 descrito abajo, o un grupo fenilo que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo: <Grupo substituyente D1 > El grupo substituyente D1 representa el grupo que consiste de: un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2.7, un grupo alquilo C -6, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e), grupo pirrolidin-1 -ilcarbonilo, un grupo alquilo C1 -6, y un grupo alcoxi 1 -6; (21 ) compuestos en los cuales R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo metoxi, un grupo carbamoilfeniloxi, o un grupo representado por una de las fórmulas:
(en donde A27 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo representado por la fórmula -NH-; A28 y A29 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6); (22) compuestos en los cuales R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo 2-carbamoilfeniloxi. Entre los compuestos mostrados arriba, con respecto a Z1 y Z2, el orden de preferencia es (1 ) a (3) con (3) el más preferible; con respecto a T1 , el orden de preferencia es (4) a (7) con (7) el más preferible; con respecto a X, el orden de preferencia es (8) a (12) con
(12) el más preferible; con respecto a R1, el orden de preferencia es
(13) a (17) con (17) el más preferible; con respecto a R2, el orden de preferencia es (18) a (2) con (22) el más preferible. Además, los compuestos preferidos representados por la fórmula anterior (I) incluyen compuestos definidos por cualquiera de 2 a 5 modalidades seleccionadas de los grupos que consisten de (1 )-(3), (4)-(7), (8)-(12), (13)-(17) y (18)-(22). Los compuestos preferibles incluyen, por ejemplo, compuestos definidos por las siguientes combinaciones específicas de modalidades: (i) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (1 ), (4), (8), (13), y ( 1 8) arriba descritos, respectivamente; (ii) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (2),
(6), (1 1 ), (16), y (19) arriba descritos, respectivamente; (iii) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T\ X, R1 y R2 representan aquellos en (2), (6), (1 1 ), (16), y (20) arriba descritos, respectivamente; (iv) compuestos representados por la fórmula anterior
(I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (2), (6), (1 1 ), (16), y (21 ) arriba descritos, respectivamente; (v) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (2), (6), (1 1 ), (16), y (22) arriba descritos, respectivamente; (vi) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (2), (6), (12), (17), y (19) arriba descritos, respectivamente; (vii) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T\ X, R1 y R2 representan aquellos en (2),
(6), (12), (1 7), y (20) arriba descritos, respectivamente; (viii) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1, X, R1 y R2 representan aquellos en (2), (6), (12), (17), y (21 ) arriba descritos, respectivamente; (ix) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (2), (6), (12), (17), y (22) arriba descritos, respectivamente; (x) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z y Z2, T\ X, R1 y R2 representan aquellos en (3), (6), (1 1 ), (16), y (19) arriba descritos, respectivamente; (xi) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (3), (6), (1 1 ), ( 16), y (20) arriba descritos, respectivamente; (xii) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (3),
(6), (1 1 ), (16), y (21 ) arriba descritos, respectivamente; (xiii) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z y Z2, T1, X, R y R2 representan aquellos en (3), (6), (1 1 ), (1 6), y (22) arriba descritos, respectivamente; (xiv) compuestos representados por la fórmula anterior
(I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (3), (6), (12), (17), y (19) arriba descritos, respectivamente; (xv) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (3), (6), (12), (17), y (20) arriba descritos, respectivamente; (xvi) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (3), (6), (12), (17), y (21 ) arriba descritos, respectivamente; (xvii) compuestos representados por la fórmula anterior (I), en los cuales Z1 y Z2, T1 , X, R1 y R2 representan aquellos en (3), (6), (12), (17), y (22) arriba descritos, respectivamente; De estos, para (¡i) a (ix), la preferencia incrementa en el orden (ii) a (ix) mientras que para (x) a (xvii), la preferencia incrementa en el orden (x) a (xvii). Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula
(I) se enlistan en la siguiente tabla, pero no se limitan a los mismos.
Las abreviaciones utilizadas en la tabla tienen los siguientes significados: P1, piperazin-1-ilo; P2, 3-amino-piper¡din-1 -ilo; 2Btyn, 2-butinü-1 -ilo: 3Me2Bten, 3-metil-2-buten-1-¡lo; Me, metilo; Et, etilo; 2-CNBen, 2-cianobencilo; 6F2CNBen, 6-fluoro-2-cianobencilo; Fenetilo,
2-feniletilo; 2Ph20xEt, 2-fenil-2-oxoetiIo; -C 2 Z1 Zz T1 X R1 R2 1 N -CR2- P1 2Btyn -CH3 -H 2 N -CR2= P1 2Btyn -CH3 -CN 3 N -CR2= P1 2Btyn -CH3 -OMe 4 N -CR2= P1 2Btyn -CH3 -0-1-C2H4-1-C02Et
N -CR2= P1 2Btyn -CH3 -0-CH2-C02Et 6 N -CR2= P1 2Btyn -CH3 -0-1-C3H4-1-C02Et
7 N -CR2= P1 2Btyn -CH3 -S-CH2-CO2ME 8 N - -CR2= P1 2Btyn -CH3 carbamoilfeniloxi
9 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -H 10 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -CN 11 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -OMe 12 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -0-1-C2H -1-C02Et
13 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -0-CH2-C02Et 14 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -0-1-cC3H4-1-C02Et
N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -S-CH2-CO2ME 16 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen carbamoilfeniloxi
17 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -H 18 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -CN 19 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -OMe 0 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -0-1-C2H4-1-C02Et 1 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -0-CH2-C02Et 2 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -0-1-cC3H4-1-C02Et 23 N -CR2 = P1 2Btyn 6F2CNBen -S-CH2-CO2 E
24 N -CR2 = P1 2Btyn 6F2CNBen carbamoilfeniloxi
N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo -H 26 N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo -CN 27 N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo -OMe 28 N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo -0-1-C2H -1-C02Et
29 N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo -0-CH2-C02Et
N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo -0-1-cC3H4-1-C02Et
31 N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo -S-CH2-CO0.ME
32 N -CR2 = P1 2Btyn Fenetilo carbamoilfeniloxi
33 N -CR2 = P1 2Btyn 2Ph20xEt -H 34 N -CR2 = P1 2Btyn 2Ph20xEt -CN 35 N -CR2 = P1 2Btyn 2Ph20xEt -OMe 36 N -CR2 = P1 2Btyn 2Ph20xEt -0-1-C2H -1-C02Et
37 N -CR2 = P1 2Btyn 2Ph20xEt -0-CH2-C02Et
38 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph20xEt -0-1-cC3H4-1-C02Et
39 N -CR2 = P1 2Btyn 2Ph20xEt -S-CH2-CO2 E
40 N -CR2 = P1 2Btyn 2Ph20xEt carbamoilfeniloxi
41 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -H 42 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -CN 43 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -OMe 44 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -0-1-C2H4-1-C02Et
45 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -0-CH2-C02Et
46 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -0-1-cC3H4-1-C02Et
47 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -S-CH2-C02ME
48 N -CR2 = P2 2Btyn -CH3 carbamoilfeniloxi
49 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -H 50 N -CR2 = P2 2Btyn 2-CNBen -CN 51 N -CR2 = P2 2Btyn 2-CNBen -OMe 52 N -CR2 = P2 2Btyn 2-CNBen -0-1-C2H4-1-C02Et
53 N -CR2 = P2 2Btyn 2-CNBen -0-CH2-C02Et
54 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -0-1-cC3H4-1-C02Et
55 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -S-CH2-C02ME
56 N -CR2 = P2 2Btyn 2-CNBen carbamoilfeniloxi
57 N -CR2 = P2 2Btyn 6F2CNBen -H 58 N -CR2 = P2 2Btyn 6F2CNBen -CN 59 N -CR2 = P2 2Btyn 6F2CNBen -OMe 60 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -0-1-C2H4-1-C02Et
61 N -CR2 = P2 2Btyn 6F2CNBen -0-CH2-C02Et
62 N -CR2 = P2 2Btyn 6F2CNBen -0-1-cC3H -1-C02Et
63 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -S-CH2-C02ME
64 N -CR2 = P2 2Btyn 6F2CNBen carbamoilfeniloxi
65 N -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -H 66 N -CR2= P2 2Btyn Fenetilo -CN 67 N -CR2 = P2 2Btyri Fenetilo -OMe 68 N -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -0-1-C2H -1-C02Et
69 N -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -0-CH2-C02Et
70 N -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -0-1-cC3H4-1-C02Et
71 N -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -S-CH2-C02ME
72 N -CR2= P2 2Btyn Fenetilo carbamoilfeniloxi
73 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -H 74 N -CR2 = P2 2Btyn 2Ph20xEt -CN 75 N -CR2 = P2 2Btyn 2Ph20xEt -OMe 76 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -0-1-C2H4-1-C02Et
77 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -0-CH2-C02Et
78 N -CR2 = P2 2Btyn 2Ph20xEt -0-1-cC3H -1-C02Et
79 N -CR2 = P2 2Btyn 2Ph20xEt -S-CH2-C02ME
80 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt carbamoilfeniloxi
81 -CR2= N P1 2Btyn -CH3 -H 82 -CR2= N P1 2Btyn -CH3 -CN 83 -CR2 = N P1 2Btyn -CH3 -OMe 84 -CR2 = N P1 2Btyn -CH3 -CON H2 85 -CR2 = N P1 2Btyn -CH3 -0-CH2-C02Et
86 -CR2= N P1 2Btyn -CH3 carbamoilfeniloxi
87 -CR2 = N P1 2Btyn 2-CNBen -H 88 -CR2= N P1 2Btyn 2-CNBen -CN 89 -CR2 = N P1 2Btyn 2-CNBen -O e 90 -CR2 = N P1 2Btyn 2-CNBen -CON H2 91 -CR2 = N P1 2Btyn 2-CNBen -0-CH2-C02Et
92 -CR2 = N P1 2Btyn 2-CNBen carbamoilfeniloxi
93 -CR2 = N P1 2Btyn 6F2CNBen -H 94 -CR2 = N P1 2Btyn 6F2CNBen -CN 95 -CR2 = N P1 2Btyn 6F2CNBen -OMe 96 -CR2 = N P1 2Btyn 6F2CNBen -CON H2 97 -CR2 = N P1 2Btyn 6F2CNBen -0-CH2-C02Et
98 -CR2= N P1 2Btyn 6F2CNBen carbamoilfeniloxi
99 -CR2 = N P1 2Btyn FenetMo -H 100 -CR2 = N P1 2Btyn Fenetilo -CN 101 -CR2 = N P1 2Btyn Fenetilo -OMe 102 -CR2= N P1 2Btyn Fenetilo -CONH2 103 -CR2= N P1 2Btyn Fenetilo -0-CH2-C02Et 04 -CR2= N P1 2Btyn Fenetilo carbamoilfeniloxi
105 -CR2 = N P1 2Btyn 2Ph20xEt -H 106 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph20xEt -CN 107 -CR2 = N P1 2Btyn 2Ph20xEt -OMe 108 -CR2 = N P1 2Btyn 2Ph20xEt -CO N H2 109 -CR2 = N P1 2Btyn 2Ph20xEt -0-CH2-C02Et
1 10 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph20xEt carbamoilfeniloxi
1 1 1 -CR2= N P2 2Btyn -CH3 -H 1 12 -CR2= N P2 2Btyn -CH3 -CN 1 13 -CR2 = N P2 2Btyn -CH3 -OMe 1 14 -CR2 = N P2 2Btyn -CH3 -CO N H2 1 15 -CR2 = N P2 2Btyn -CH3 -0-CH2-C02Et
1 16 -CR2 = N P2 2Btyn -CH3 carbamoilfeniloxi
1 17 -CR2 = N P2 2Btyn 2-CNBen -H 1 18 -CR2 = N P2 2Btyn 2-CNBen -CN 1 19 -CR2 = N P2 2Btyn 2-CNBen -OMe 120 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -CON H2 121 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -0-CH2-C02Et
122 -CR2 = N P2 2Btyn 2-CNBen carbamoilfeniloxi
123 -CR2 = N P2 2Btyn 6F2CNBen -H 124 -CR2 = N P2 2Btyn 6F2CNBen -CN 125 -CR2 = N P2 2Btyn 6F2CNBen -OMe 126 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -CONH2 127 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -0-CH2-C02Et
128 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen carbamoilfeniloxi
129 -CR2= N P2 2Btyn Fenetilo -H 130 -CR2= N P2 2Btyn Fenetilo -CN 131 -CR2= N P2 2Btyn Fenetilo -OMe 132 -CR2= N P2 2Btyn Fenetilo -CON H2 133 -CR2= N P2 2Btyn Fenetilo -0-CH2-C02Et
134 -CR2= N P2 2Btyn Fenetilo carbamoilfeniloxi
135 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -H 136 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -CN 137 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -OMe 138 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -CONH2 139 -CR2 = N P2 2Btyn 2Ph20xEt -0-CH2-C02Et 40 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt carbamoilfeniloxi 41 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH3 -H 42 -CR2= N P2 3 e2Bten -CH3 -CN 43 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH3 -OMe 44 -CR2 = N P2 3 Me2Bten -CH3 -CONH2 145 -CR2 = N P2 3Me2Bten -CH3 -0-CH2-C02Et
146 -CR2 = N P2 3Me2Bten -CH3 carbamoilfeniloxi
147 -CR2= N P2 3 e2Bten 2-CNBen -H 148 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -CN 149 -CR2 = N P2 3Me2Bten 2-CNBen -OMe 150 -CR2 = N P2 3 e2Bten 2-CNBen -CONH2 151 -CR2= N P2 3 e2Bten 2-CNBen -0-CH2-C02Et
152 -CR2 = N P2 3 e2Bten 2-CNBen carbamoilfeniloxi
153 -CR2 = N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -H 154 -CR2 = N P2 3 e2Bten 6F2CNBen -CN 155 -CR2 = N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -OMe 156 -CR2 = N P2 3 e2Bten 6F2CNBen -CONH2 157 -CR2 = N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -0-CH2-C02Et
158 -CR2 = N P2 3Me2Bten 6F2CN Ben carbamoilfeniloxi
159 -CR2= N P2 3Me2Bten Fenetilo -H 160 -CR2= N P2 3Me2Bten FenetHo -CN 161 -CR2= N P2 3Me2Bten Fenetilo -OMe 162 -CR2 = N P2 3Me2Bten FenetMo -CONH2 163 -CR2= N P2 3Me2Bten Fenetilo -0-CH2-C02Et
164 -CR2 = N P2 3Me2Bten Fenetilo carbamoilfeniloxi
165 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -H 166 -CR2 = N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -CN 167 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -OMe 168 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -CONH2 169 -CR2= N P2 3 e2Bten 2Ph20xEt -0-CH2-C02Et
170 -CR2= N P2 3 e2Bten 2Ph20xEt carbamoilfeniloxi
171 -CH= -CR2= P1 2Btyn -CH3 -H 172 -CH= -CR2= P1 2Btyn -CH3 -CN 173 -CH= -CR2= P1 2Btyn -CH3 -C02Me 174 -CH = -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -H 175 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -CN 1 6 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -C02Me 177 -CH= -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -H 178 -CH= -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -CN 179 -CH= -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -C02Me 180 -CH= -CR2= P1 2Btyn Fenetilo -H 181 -CH= -CR2= P1 2Btyn Fenetilo -CN 182 -CH= -CR2= P1 2Btyn Fenetilo -C02Me 183 -CH = -CR2= P1 2Btyn 2Ph20xEt -H 184 -CH = -CR2= P1 2Btyn 2Ph20xEt -CN 185 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2P 20xEt -C02Me 186 -CH= -CR2= P1 3 e2Bten -CH3 -H 187 -CH= -CR2= P1 3 e2Bten -CH3 -CN 188 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten -CH3 -COzMe 189 -CH= -CR2 = P1 3 e2Bten 2-CNBen -H 190 -CH= -CR2 = P1 3 e2Bten 2-CNBen -CN 191 -CH= -CR2= P1 3 e2Bten 2-CNBen -C02Me 192 -CH = -CR2 = P1 3 e2Bten 6F2CNBen -H 193 -CH = -CR2= P1 3Me2Bten 6F2CNBen -CN 194 -CH= -CR2= P1 3 e2Bten 6F2CNBen -C02 e 195 -CH= -CR2 = P1 3Me2Bten Fenetilo -H 196 -CH= -CR2 = P1 3Me2Bten Fenetilo -CN 197 -CH= -CR2= P1 3 e2Bten Fenetilo -C02Me 198 -CH = -CR2 = P1 3Me2Bten 2Ph20xEt -H 199 -CH = -CR2= P1 3 e2Bten 2Ph20xEt -CN 200 -CH = -CR2= P1 3Me2Bten 2Ph20xEt -COzMe 201 -CH = -CR2= P2 2Btyn -CH3 -H 202 -CH = -CR2 = P2 2Btyn -CH3 -CN 203 -CH = -CR2= P2 2Btyn -CH3 -C02Me 204 -CH = -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -H 205 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 2-CNBen -CN 206 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 2-CNBen -C02Me 207 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 6F2CN Ben -H 208 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 6F2CN Ben -CN 209 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 6F2CN Ben -C02Me 210 -CH = -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -H 21 1 -CH = -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -CN 212 -CH = -CR2 = P2 2Btyn Fenetilo -C02Me 213 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 2Ph20xEt -H 214 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 2Ph20xEt -CN 215 -CH = -CR2 = P2 2Btyn 2Ph20xEt -C02Me 216 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten -CH3 -H 217 -CH = -CR2 = P2 3 e2Bten -CH3 -CN 218 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten -CH3 -C02Me 219 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -H 220 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -CN 221 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -C02Me 222 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CN Ben -H 223 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CN Ben -CN 224 -CH = -CR2 = P2 3Me2Bten 6F2CN Ben -C02 e 225 -CH = -CR2= P2 3Me2Bten Fenetilo -H 226 -CH = -CR2 = P2 3Me2Bten Fenetilo -CN 227 -CH = -CR2 = P2 3Me2Bten Fenetilo -C02Me 228 -CH = -CR2 = P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -H 229 -CH = -CR2 = P2 3 e2Bten 2Ph20xEt -CN 230 -CH = -CR2 = P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -C02Me
Entre los compuestos listados arriba, Nos. 1 , 2, 4, 6, 7, 8, 1 0, 13, 16, 41 , 42, 44, 50, 53, 81 , 85, 86, 87, 1 1 1 , 141 y 183 son preferibles, y los compuestos Nos. 2, 4, 8, 10, 81 , 87 y 1 1 1 son más preferibles. [Métodos de síntesis típicos] Los métodos representativos para producir los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (I) anterior se describen abajo. Cada símbolo en los métodos de producción se define abajo. R1 1 a R42, n, m, R1, R2, Z, A°, A1 , A2, RA y T1 son los mismos como se define arriba. U1 y U3 cada uno independientemente representan un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, o un grupo p-toluenosulfon¡loxi.
Rp 1 , Rp2, y R3 cada uno independientemente representan un grupo protector -NH- tal como un grupo pivaliloximetilo y un grupo trimeti ts il iletoxi metilo. Rp4 representa un grupo protector de grupo hidroxilo tal como un grupo t-butildimetilsilllo y un grupo t-butildifenilsil¡lo. Rp5 representa un grupo protector NH tal como N,N-dimetilsulfamoil, tritilo, bencilo y t-butoxicarbonilo. U2 y U4 cada uno independientemente representan un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo representado por la fórmula -B(OH)2, un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoboran-2-ilo, o un grupo representado por la fórmula -Sn(Rz)3 (en donde Rz representa un grupo alquilo C -6). RX2 es un grupo representado por la fórmula -O-A2, un grupo representado por la fórmula -S-A2, un grupo representado por la fórmula -N(RA)A2, o un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede tener uno o más substituyentes (por ejemplo, 1 -pirrolid inilo, 1 -morfolinilo, 1 -piperazinilo, o 1 -piperidilo), etc. RX3 representa un grupo de la fórmula -A°-A1-A2, tal como grupo ciano, un grupo alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquenilo C2-e que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquinilo C2-6 que puede tener uno o más substituyentes, y un grupo arilo C6-io que puede tener uno o más substituyentes.
A2C00 R representa un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo arilo C6.10, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un grupo arilo C6-io alquilo C1 -6, cada uno de los cuales contiene un grupo éster. A2COOH representa un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6, un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo d-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un grupo arilo C8.io alquilo Ci-6, cada uno de los cuales contiene un ácido carboxílico. A2NO2 representa un grupo alquilo C1 -6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 , un grupo arilo C6.10, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un grupo arilo C6-io alquilo C1 -6, cada uno de los cuales contiene un grupo nitro. A2NH2 representa un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6, un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1 -6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un grupo arilo C6-io alquilo 01 -6, cada uno de los cuales contiene un grupo amino. A2CN representa un grupo alquilo C1 -6 ) un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo arilo C6-io. un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un grupo arilo C6-io alquilo C^, cada uno de los cuales contiene un grupo nitrilo. CONH2 A representa un grupo alquilo Ci.6> un grupo cicloalquilo C3.8, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-e, un grupo arilo C6-io. un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1.6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un grupo arilo C6-io alquilo Ci_e, cada uno de los cuales contiene un grupo amida carboxílica. M representa -MgCI, -MgBr, -Sn(Rz)3 (en donde Rz es como se define arriba), etc. El término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30°C. T1a se define como el grupo representado por T1, o representa un grupo de la fórmula:
un grupo representado por la fórmula:
son como se define arriba, excepto que representa -NH-Rp3), o un grupo representado
(en donde R 1 a R4 son como se define arriba, excepto que cualquiera de R31 a R40 representa -NH-Rp3), En los ejemplos de reacciones representadas por los siguientes esquemas de reacción, al menos que se especifique de otra manera, las cantidades de reactivos, catalizadores, y otros, a utilizarse (equivalente, %peso, y proporción de peso) se representan como proporciones a un compuesto principal en cada esquema de reacción. Un compuesto principal se refiere a un compuesto representado por una fórmula química en el esquema de reacción y que tiene la estructura de compuestos de la presente invención. Método de producción A
16a 17a [Etapa A1 ] En esta etapa, un reactivo protector -NH se reacciona con el compuesto (1 a) [Cas No. 56160-64-6) para dar el compuesto (2a). Las condiciones de reacción se seleccionan dependiendo del tipo de reactivo protector -NH a utilizarse. La reacción puede realizarse bajo condiciones que generalmente se utilizan para introducir un grupo protector utilizando el reactivo. Un reactivo protector -NH puede ser un reactivo que se utiliza generalmente para introducir un grupo protector -NH. Específicamente, tales reactivos protectores -N H incluyen, por ejemplo, pivalato de clorometilo. Es preferible utilizar 1 a 2 equivalentes de un reactivo protector. Los solventes para la reacción incluyen acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. ?,?-dimetilformamida se utiliza preferentemente. La reacción puede lograrse en la presencia de una base. Ejemplos de bases a utilizarse en la reacción incluyen carbonato de cesio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, e hidruro de sodio El hidruro de sodio se utiliza preferentemente. En este caso, una base se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 1 50°C. Una temperatura de reacción preferida es temperatura ambiente. [Etapa A2] En esta etapa, el compuesto (2a) se reacciona con el compuesto (2a-2) para dar el compuesto (3a). El compuesto (2a-2) puede ser cualquier compuesto que es un reactivo electrofílico tal como un haluro de alquilo. Los ejemplos específicos incluyen haluros de alquilo tales como yodometano, yodoetano, idopropano, y bromuro de bencilo; haluros de alquenilo tales como bromuro de alilo y 1 -bromo-3-metil-2-buteno; y hal uros de aiquinilo tal como bromuro de proparg ilo y 1 -bromo-2-butina. Uno a dos eq uivalentes de un reactivo electrofílico se utilizan preferentemente. Los solventes para la reacción incluyen , por ejemplo, sulfóxido de di meti lo, ? , ?-dimetilformamida, N-metilpi rrolidona , dioxano, tetrahid rofurano, y tolueno. La reacción puede lograrse en la presencia o ausencia de una base. Ejemplos de bases a utilizarse en la reacción incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butillitio, metillitio, litio bis (trimetilsilil)amida , sodio bis (trimetilsilil)amida, y potasio bis (trimetilsilil)amida. En este caso, uno a dos eq u ivalentes de una base se utilizan preferentemente. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa A3] En esta etapa , el grupo bencilo en la posición 7 se remueve del compuesto (3a) para dar el compuesto (4a). Específicamente, el compuesto (4a) puede prepararse del compuesto (3a), por ejemplo, mediante la reducción catalítica bajo una atmósfera de nitrógeno en la presencia de un catalizador metálico, pero las condiciones de reacción no se limitan a la misma. Los solventes específicos para la reacción incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, ácido acético, sulfóxido de dimetilo, ? , ?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno. Ejemplos de catalizadores metálicos incluyen carbono de paladio, óxido de platino, y níquel Raney. Un catalizador metálico se utiliza preferentemente a 0.5 a 50% en peso. Una presión de hidrógeno preferida es 1 a 5 atm. La reacción puede conducirse a temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa A4] En esta etapa, el compuesto (4a) se reacciona con el compuesto (4a-2) para dar el compuesto (5a). Los ejemplos específicos del compuesto (4a-2) son: haluros de alquilo tales como yodometano, yodoetano, yodopropano, y bromuro de bencilo; haluros de alquenilo tales como bromuro de alilo y 1-bromo-3-metil-2-buteno; o haluros de alquilo tales como bromuro de propargilo y 1 -bromo-2-butina. Estos haluros se utilizan preferentemente en una cantidad de uno a dos equivalentes. Los solventes para la reacción incluyen sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Ejemplos de bases a utilizarse en la reacción incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butillitio, metillitio, litio bis (trimetilsilil) amida, sodio bis (trimetilsilil) amida, y potasio bis (trimetilsilil) amida. En este caso, 1 a 4 equivalentes de una base se utilizan preferentemente. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 1 50°C. El compuesto (5a) puede obtenerse al reaccionar el compuesto (4a) con el compuesto (4a-2) en la presencia de un catalizador de cobre y una base. En este caso, es preferible utilizar 0.1 a 2 equivalentes de un catalizador de cobre y 1 a 10 equivalentes de una base. En este caso, los solventes de reacción incluyen díclorometano, cloroformo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, piridina, ?,?-dimetilformamida, y N-metilpirrolidona. Las bases incluyen trietilamina, amina etil de diisopropilo, piridina, y ?,?-dimetilaminopiridina. Los catalizadores de cobre incluyen acetato de cobre (II), trifluoroacetato de cobre (I I), cloruro de cobre (I I), y yoduro de cobre (I I). La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. En esta etapa, el compuesto (5a) se reacciona con un agente de halogenación para dar el compuesto (6a). Los ejemplos específicos de agentes de halogenación incluyen, por ejemplo, N-clorsuccinimida, N-bromosuccinimida, y N-yodo succinimida. Un agente de halogenación se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 a 4 equivalentes. Los solventes de la reacción incluyen acetonitrilo, N.N-dimetilformamida, N-metilpírrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 1 50°C.
[Etapa A6] En esta etapa, el compuesto (6a) se reacciona con el compuesto (7a) para dar el compuesto (8a). En este caso, 1 a 4 equivalentes de compuesto (7a) se utilizan preferentemente. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, 1 ,4-dioxano, tolueno y xileno, o en la ausencia de un solvente. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 200°C en la presencia o ausencia de una base. Ejemplos de una base incluyen trietilamina, carbonato de potasio, y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno. En este caso, 1 a 4 equivalentes de una base se utilizan preferentemente. [Etapa A7] En esta etapa, el grupo protector -NH en la posición 3 del compuesto (8a) se remueve para dar el compuesto (9a). La condiciones de reacción se seleccionan dependiendo del tipo de grupo protector -NH a removerse. La reacción de desprotección puede realizarse bajo condiciones que se utilizan generalmente para el grupo protector. Por ejemplo, cuando Rp2 es un grupo pivaliloximetilo, la reacción puede llevarse a cabo en metanol, o una solución mezclada de metanol y tetrahidrofurano, utilizando una base tal como metóxido de sodio, hidruro de sodio, o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno a una temperatura de 0 a 150°C. En este caso, 0.1 a 2 equivalentes de una base se utilizan preferentemente.
Alternativamente, cuando Rp2 es un grupo trimetilsililetoximetilo, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como acetonitrilo, N. N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano, utilizando un reactivo de fluoruro tal como fluoruro de amonio tetrabutilo o fluoruro de cesio a una temperatura de 0 a 150°C. En este caso, 1 a 5 equivalentes de un reactivo de fluoruro se utilizan preferentemente. [Etapa A8] En esta etapa, el compuesto (9a) se clorina para dar el compuesto (10a). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y la reacción puede conducirse bajo condiciones estándar para clorinación. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía de 0 a 150°C en un solvente tal como oxicioruro de fósforo. En este caso, es preferible utilizar una cantidad 100 a 200 veces de agente de halogenación en peso. Cuando R 3 es un grupo t-butoxicarbonilo o tal, que se remueve bajo las condiciones arriba descritas utilizando oxicioruro de fósforo o tal, el grupo protector debe reintroducirse. No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la protección. En el caso del grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un reactivo de protección -NH tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano en la presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, o trietilamina a 0 a 150°C. [Etapa A9] En esta etapa, el compuesto (1 0a) se reacciona con el compuesto (1 1 a-2) para dar el compuesto (1 1 a). El compuesto (1 1 a-2) incluye compuestos de alcohol o compuestos de fenol representados por A2-OH, compuestos de amina representados por A2(RA)NH o tal, y compuestos de tilo representados por A2-SH. En este caso, el compuesto (1 1 a-2) se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes o 5 a 100 veces en peso. Los solventes de la reacción incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol y etanol. Las reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Las bases a utilizarse en la reacción incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butillitio, metillitio, litio bis (trimetilsilil)amida, sodio bis (trimetilsilil)amida, y potasio bis (trimetilsilil)amida. En este caso, 1 a 10 equivalentes de una base se utilizan preferentemente. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa A10] En esta etapa, el compuesto (10a) se reacciona con el compuesto (13a) en la presencia de un catalizador metálico para dar el compuesto ( 12a). En este caso, 1 a 50 equivalentes del compuesto (13a) se utilizan preferentemente. Los solventes para la reacción incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano, metanol y etanol. Los catalizadores metálicos incluyen catalizador de paladio y catalizador de cobre. Los catalizadores de paladio incluyen paladio de trifenilfosfina de éster de titanio, acetato de paladio, y paladio de dibencilidenoacetona. Catalizadores de cobre incluyen yoduro de cobre. Es preferible utilizar 0.01 a 2 equivalentes de un catalizador metálico. La reacción puede conducirse en la presencia de un ligando de organofósforo. Cuando la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ligando de organofósforo, ejemplos de los ligandos incluyen fosfina de o-tolilo y difenilfosfinoferroceno. En este caso, es preferible utilizar 1 a 5 equivalentes de un ligando de organofósforo al catalizador metálico. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Las bases a utilizarse en la reacción incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, fosfato de potasio, litio bis trimetilsilil amida, sodio bis trimetilsilil amida, potasio bis trimetilsilil amida y trietilamina. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa A1 1 ] En esta etapa, el compuesto (10a) se reacciona con un reactivo de cianidación para dar el compuesto (14a). Específicamente, los reactivos de cianidación incluyen, por ejemplo, cianuro de sodio y cianuro de potasio. Es preferible utilizar en una cantidad de 1 a 20 equivalentes. Los solventes para la reacción incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol y etanol. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa A12] En esta etapa, el grupo ciano del compuesto (14a) se hidroliza para dar el compuesto (15a). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones generalmente utilizadas par ala conversión de un grupo ciano a grupo carbamoilo por hidrólisis. Los solventes de la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol, etanol y un solvente mezclado de tetrahidrofurano y metanol. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Cuando una base se utiliza, la reacción puede llevarse a cabo utilizando una solución acuosa de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o amoniaco. La reacción puede lograrse después de agregar una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (preferentemente una solución acuosa de 30% de peróxido de hidrógeno). La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa A13] En esta etapa, Rp3 del compuesto (16a) se remueve para dar el compuesto (17a). Los compuestos (1 1 a), (12a), (14a), (1 5a), y otros pueden utilizarse como el compuesto (16a). La reacción de desprotección para Rp3 puede llevarse a cabo bajo condiciones de reacción estándar para remover un grupo protector -NH. Por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un ácido tal como una solución de metanol anhidro de cloruro de hidrógeno, una solución de etanol anhidro de cloruro de hidrógeno, una solución de dioxano anhidro de cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético o ácido fórmico. Un método alternativo para producir el compuesto (10a) se describe abajo.
20a 22a
[Etapa A14] En esta etapa, el compuesto (18a) se clorina para dar el compuesto (19a). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y la reacción puede conducirse bajo condiciones estándar para clorinación. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía de 0 a 150°C en un solvente tal como oxicioruro de fósforo. Preferentemente 100 a 200 veces en peso de agente de halogenación se utilizan. Cuando R 3 es un grupo t-butoxicarbonilo o tal, que se remueve bajo las condiciones arriba descritas utilizando oxicioruro de fósforo o tal, el grupo protector debe reintroducirse. No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la protección, y cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un reactivo de protección -NH tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano, en la presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sod io, o trietilamina a una temperatura q ue varía de 0 a 1 50°C. [Etapa A 1 5] En esta etapa , el compuesto ( 1 9a) se hidroliza parcialmente para dar el compuesto (20a). La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como acetato de sodio, carbonato de potasio, o hidróxido de sodio. Uno a diez equivalentes de una base se utilizan preferentemente. Los solventes para la reacción incluyen sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, agua y mezclas de los mismos. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 100°C. [Etapa A1 6] En esta etapa, el compuesto (20a) se reacciona con el compuesto (21 a) para dar el compuesto (22a). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A2] del método de producción A. Un método alternativo para producir el compuesto (1 9a) se describe abajo.
19a [Etapa 17] En esta etapa, una reacción de substitución se lleva a cabo utilizando el compuesto (23a) [CAS No. 1 076-22-8] y el compuesto (4a-2) para dar el compuesto (24a). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa 1 8] En esta etapa, el compuesto (24a) se reacciona con un agente de halogenación para dar el compuesto (25a). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A5] del método de producción A. [Etapa A19] En esta etapa, el compuesto (25a) se clorina para dar el compuesto (26a). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción, y el compuesto (25a) puede reaccionarse con oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, o una mezcla de los mismos en un solvente o en la ausencia de un solvente a una temperatura de 0 a 150°C. Los solventes incluyen, por ejemplo, tolueno, acetonitrilo, y dicloroetano. [Etapa A20]. En esta etapa, el compuesto (26a) se reacciona con el compuesto (7a) para dar el compuesto (19a). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A6] del método de producción A. Método de producción B Inosina
7b [Etapa B1 ] En esta etapa, el compuesto (1 b) se bencila y la cadena de azúcar se separa para dar el compuesto (2b). No existen limitaciones particulares de las condiciones de reacción. El compuesto (2b) puede obtenerse al reaccionar el compuesto (1 b) con bromuro de bencilo en un solvente tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol, o etanol, a una temperatura de 0 a 150°C, agregando 3 a 10 equivalentes de ácido hidroclórico, e incubando la mezcla a una temperatura de 0 a 150°C para separar la porción de azúcar. Es preferible utilizar 1 a 3 equivalentes de bromuro de bencilo. [Etapa B2] En esta etapa, el compuesto (2b) se reacciona con un agente de halogenación para dar el compuesto (3b). La reacción de halogenación puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A5] del método de producción A. [Etapa B3] n esta etapa, el compuesto (3b) se reacciona con el compuesto (4b) para dar el compuesto (5b). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A6] del método de producción A. [Etapa B4] En esta etapa, el compuesto (5b) se reacciona con el compuesto (5b-2) para dar el compuesto (6b). La reacción puede conducirse bajo la misma condición como se utiliza en la [Etapa A2] del método de producción A. [Etapa B5] En esta etapa, Rp3 del compuesto (6b) se remueve para dar el compuesto (7b). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. Método de producción B-2 El compuesto (9b) representado por la fórmula:
9b puede obtenerse al utilizar el compuesto (8b) representado por H-T1 a, en lugar del compuesto (7á) en la [Etapa A6] del método de producción A descrito arriba bajo las mismas condiciones de reacción como se utilizan en la [Etapa A6], y después aplicar de manera apropiada la [Etapa A7] a la [Etapa A1 3] descrita arriba. El compuesto (10b) representado por la fórmula:
10b puede obtenerse al utilizar el compuesto (8b) representado por H-T1 a, en lugar del compuesto (3b) en la [Etapa B3] del método de producción B descrito arriba bajo las mismas condiciones de reacción como se utilizan en la [Etapa B3] y después aplicar de manera apropiada la [Etapa B4] a la [Etapa B6] descrita arriba. Los ejemplos preferibles del compuesto (8b) incluyen éster t-butilo de ácido carbámico de piperidin-3-ilo. Método de producción C 016
tapa ci a
E¾ [Etapa C1 ] En esta etapa, el compuesto (1 c) se reacciona con el compuesto (1 c-2) para dar el compuesto (2c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa C2] En esta etapa, el compuesto (1 c) se reacciona con etanol para dar el compuesto (3c). El compuesto (3c) puede obtenerse, por ejemplo, al calentar una solución de etanol del compuesto (2c) bajo reflujo en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido hidroclórico. Sin embargo, las condiciones de reacción no se limitan a las mismas.
En esta reacción, es preferible utilizar uno a dos equivalentes de un . . . acido.
[Etapa C3] En esta etapa, el compuesto (2c) se reacciona con etanol para dar los compuestos (4c) y (5c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa C2] del método de producción C. [Etapa C4] En esta etapa, el compuesto (3c) se reacciona con el compuesto (3c-2) para dar los compuestos (4c) y (5c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa C5] En esta etapa, el compuesto (4c) se reacciona con el compuesto (6c) para dar el compuesto (7c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A6] del método de producción A. [Etapa C6] En esta etapa, el compuesto (7c) se tioamida para dar el compuesto (8c). Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. Los reactivos de tioamidación incluyen sulfuro de amonio, sulfuro de sodio y sulfuro de hidrógeno. Es preferible utilizar 2 a 10 equivalentes de un reactivo de tioamidación. Cuando el sulfuro de hidrógeno se utiliza como el reactivo de tioamidación, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina. La reacción puede cond uci rse a una temperatura q ue varía de 0°C a
1 50°C. [Etapa C7] En esta etapa , el compuesto (8c) se reacciona con un reactivo de metilación para dar el compuesto (9c) . Los reactivos de metilación i ncluyen tetrafluoroborato de oxonio trimeti lo, sulfato de metilo, yoduro de metilo, y fosfita de trimetilo. Es preferible utilizar 1 .0 a 1 .5 equivalentes del reactivo de metilación. Cuando tetrafluoroborato de oxonio trimetilo se utiliza como el reactivo de metilación, el compuesto (9c) puede obtenerse al llevar a cabo la reacción en un solvente halogenado tal como diclorometano a una temperatura q ue varia de 0°C a 50°C. Cuando sulfato de metilo, yoduro de metilo, o fosfita de trimetilo se utiliza como el reactivo de metilación, el compuesto (9c) puede obtenerse al llevar a cabo la reacción en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, trietilamina, o N ,N-diisopropiletilamina. En este caso, es preferible utilizar 1 .0 a 1 .5 eq uivalentes de una base. Los solventes de la reacción incluyen acetona, ?, ?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, y dimetoxietano. La reacción puede realizarse a una temperatura que varía de 0°C a 100°C. [Etapa C8] En esta etapa, el compuesto (9c) se hidroliza para dar el compuesto (1 0c). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidrólisis. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente mezclado de etanol y agua en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, o ácido p-toluenosulfónico, a una temperatura que varía de 0°C a 80°C. En este caso, es preferible utilizar 5 a 50 equivalentes del ácido. Cuando Rp3 es un grupo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, que se remueve bajo la condición arriba descrita, el grupo protector debe reintroducirse. No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la introducción de este grupo protector. Cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un reactivo tal como dicarbonato de t-butilo en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, en la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, y N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura que varía de 0 a 80°C. En este caso, es preferible utilizar 2 a 3 equivalentes de una base. [Etapa C9] En esta etapa, el compuesto (1 0c) se reacciona con un agente reductor para dar el compuesto (1 1 c). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la reducción. La reacción puede lograrse al reaccionar el compuesto (10c) con hidrógeno en la presencia de níquel Raney en un solvente tal como benceno, etanol, 2-propanol, o acetona, a una temperatura que varía de 0°C a 50°C, o alternativamente reaccionar el compuesto (10c) con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un solvente tal como metanol, etanol, o 2-met¡l-2-propanol, o en un solvente mezclado de agua y tetrahidrofurano a una temperatura que varía de 0°C a 50°C, o alternativamente reaccionar el compuesto (1 0c) con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en la presencia de 1 a 5 equivalentes de una sal de mercurio tal como acetato de mercurio en un solvente tal como metanol, etanol, o 2-metil-2-propanol a una temperatura que varía de 0°C a 50°C. Es preferible utilizar dos a tres equivalentes de un agente reductor. [Etapa C10] En esta etapa, el compuesto (1 1 c) se somete a una reacción de oxidación para dar el compuesto (12c). Cuando un oxidante tal como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio, o dicromato de piridinio se utiliza en la reacción de oxidación, el compuesto (12c) puede obtenerse al llevar a cabo la reacción en un solvente tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura que varía de 20°C a 80°C. Alternativamente, el compuesto (12c) puede también obtenerse al llevar a cabo la reacción bajo condiciones estándar para la oxidación de un alcohol primario a aldehido, tal como oxidación Swern. Es preferible utilizar 5 a 20 equivalentes de un oxidante. [Etapa C1 1 ] En esta etapa, el compuesto (12c) se reacciona con el compuesto (13c) para dar el compuesto (17c). En este caso, es preferible utilizar 2 a 10 equivalentes del compuesto (1 3c). El compuesto (17c) puede obtenerse, por ejemplo, al combinar los compuestos (12c) y (1 3c) en un solvente tal como metanol, etanol , 1 -metil-2-pirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano, o en la ausencia de solvente, y reaccionar la mezcla a una temperatura de 20 a 150°C. Sin embargo, las condiciones de reacción no se limitan a las mismas. [Etapa C12] En esta etapa, el compuesto (12c) se reacciona con hidracina para dar el compuesto (15c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa C1 1 ] del método de producción C. Es preferible utilizar 2 a 1 0 equivalentes de hidracina. [Etapa C 13] En esta etapa, una reacción de substitución se lleva a cabo utilizando el compuesto (15c) y el compuesto (16c) para dar el compuesto (17c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A2] del método de producción A. Es preferible utilizar 1 a 3 equivalentes del compuesto (16c). [Etapa C 14] En esta etapa, Rp3 del compuesto (17c) se remueve para dar el compuesto (14c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. [Etapa C15] En esta etapa, el compuesto (5c) se reacciona con el compuesto (6c) para dar el compuesto (18c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa CA6] del método de producción A. [Etapa C16] En esta etapa, el compuesto (18c) se hidroliza para dar el compuesto (19c). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidrólisis. Por ejemplo, el compuesto (19c) puede obtenerse al incubar el compuesto (18c) en la presencia de una base a una temperatura que varía de 0°C a 1 00°C. Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, o mezclas de los mismos. Las bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio. Es preferible utilizar 1 a 2 equivalentes de una base. [Etapa C17J En esta etapa, el compuesto (19c) se reacciona con un agente reductor para dar el compuesto (20c). La reducción puede lograrse bajo una condición estándar para la reducción de ácido carboxílico a alcohol de metilo. Los agentes reductores incluyen derivados de borano tal como complejo de borano-tetrahidrofurano y complejo de borano-sulfuro de metilo, y borohidruro de sodio. Es preferible utilizar 5 a 30 equivalentes de un agente reductor. Cuando un derivado de borano se utiliza como un agente reductor, el compuesto (20c) puede obtenerse al llevar a cabo la reacción utilizando un solvente tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano a una temperatura que varía de -78°C a 35°C. Alternativamente, cuando borohidruro de sodio se utiliza como un agente reductor, primero, el compuesto (1 9c) se reacciona con un activador tal como cloroformato de isobutilo, a una temperatura que varía de -78°C a 20°C, después se reacciona con un agente reductor tal como borohidruro de sodio a una temperatura que varía de -78°C a 35°C, para obtener el compuesto (20c). Los solventes para la reacción incluyen 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano. [Etapa C18] En esta etapa, el compuesto (20c) se tioamida para dar el compuesto (21 c). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa C6] del método de producción C. [Etapa C19] En esta etapa, el compuesto (21 c) se reacciona con un agente de sililación en la presencia de una base para dar el compuesto (22c). Los solventes para la reacción incluyen diclorometano,
?, ?-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano. Las bases incluyen imidazola, piridina, 4-dimetilaminopirldlna, trietilamina y ?,?-diisopropiletilamina. Los agentes de sililación incluyen t-butildimetilclorosilano, y t-butilclorodifenilsilano. Es preferible utilizar 1 .0 a 1 .5 equivalentes de una base y 1 .0 a 1 .5 equivalentes de un agente de sililación. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 80°C. [Etapa C20] En esta etapa, el compuesto (22c) se metila para dar el compuesto (23c). La reacción puede conducirse bajo la misma condición como se utiliza en la [Etapa C7] del método de producción C. [Etapa C21 ] En esta etapa, el compuesto (23c) se hidroliza para dar el compuesto (24c). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la hidrólisis. El compuesto (24c) puede obtenerse al llevar a cabo la reacción en un solvente mezclado de etanol y agua en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, o ácido p-toluenosulfónico, a una temperatura que varía de 50°C a 100°C. Cuando tal reacción resulta en el retiro de -Rp3, -NH- se re-protege a través de una reacción de protección. Específicamente, por ejemplo, cuando R 3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un reactivo tal como dicarbonato de t-butilo, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, N,N-dimetílformamida, o tetrahidrofurano. En la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, tríetilamina, o N,N-diisopropil etilamina, a una temperatura que varía de 0 a 80°C. Sin embargo, la reacción no se limita a la misma.
Método de producción D
etapa etapa etapa
[Etapa D1] En esta etapa, el compuesto (1 d) se reacciona con el compuesto (1 d-2) para dar el compuesto (2d). Específicamente, el compuesto (1 d-2) incluye, por ejemplo, haluros de alquilo tales como yodometanol, yodoetano, yodpropano, bromuro de bencilo, 2-bromoacetofenona, éter bencilo de clorometilo, y bromoacetonitrilo; haluros de alquenilo tal como bromuro de alilo y 1 -bromo-3-metil-2-buteno; y haluros de alquinilo tales como bromuro de propargilo y 1 -bromo-2-butina. Es preferible utilizar 1 a 1 .5 equivalentes del compuesto (1 d-2).
Los solventes para la reacción incluyen N , N-dimetilformamida, N-metilp¡rrolidona, tetra idrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, y diclorometano. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base. Las bases a utilizarse en la reacción incluyen 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0] undeceno, trietilamina, ?, ?-diisopropiletilamina , e hidruro de sodio. En este caso, es preferible utilizar 1 a 1 .5 equivalentes de la base. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa D2] En esta etapa, el compuesto (2d) se reacciona con una sal de nitrito para dar el compuesto (3d ). Los solventes para la reacción incluyen un solvente mezclado de agua y un solvente de ?, ?-dimetilformamida, N-metil pirrolidona , tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoexietano, y 1 ,4-dioxano. Las sales de nitrito incluyen nitrito de sodio y nitrito de potasio. Es preferible uti lizar 3 a 5 eq uivalentes de un nitrito. La reacción puede cond ucirse a una temperatura que varía de 20°C a 120°C. [Etapa D3] En esta etapa, el compuesto (3d) se reacciona con amoniaco para dar el compuesto (4d). Es preferible utilizar 10 a 20 eq uivalentes de amoniaco. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como metanol , etanol , o 1 ,4-dioxano a una temperatura que varía de 20°C a 200°C.
[Etapa D4] En esta etapa, el compuesto (4d) se somete a reducción catalítica bajo atmósfera de nitrógeno o en la presencia de 2 a 3 equivalentes de hidracina utilizando un catalizador de metal para dar el compuesto (5d). Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, agua, o un solvente mezclado de los mismos. Los catalizadores metálicos incluyen carbono de paladio, óxido de platino, y níquel Raney. Es preferible utilizar un catalizador metálico en la cantidad de 0.5 a 1 0% en peso. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 150°C. [Etapa D5] En esta etapa, el compuesto (5d) se reacciona con un éster de ortoformato para dar el compuesto (6d). La reacción se lleva a cabo en la presencia de un anhídrido carboxílico ta! como anhídrido acético. Los ésteres de ortoformato incluyen ortoformato de metilo, y ortoformato de etilo. Es preferible utilizar 1 a 20 veces tanto como éster de ortoformato en peso y 3 a 10 equivalentes de anhídrido carboxílico. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 20°C a 200°C. [Etapa D6] En esta etapa, el grupo NH en la posición 1 del compuesto (6d) se protege para dar el compuesto (7d). Los reactivos protectores incluyen cloruro de N,N- dimetilsulfamoilo, cloruro de tritilo, dicarbonato de di-t-butilo, y bromuro de bencllo. Es preferible utilizar 1 a 1.5 equivalentes de un reactivo protector. Los solventes para la reacción incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno, ' N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Las bases incluyen piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, trietilamina, y ?,?-diisopropiletilamina. En casos típicos, es preferible utilizar 1 .2 equivalentes de una base. Sin embargo, cuando el reactivo protector es dicarbonato de di-t-butilo, 0.005 a 0. 1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina se utilizan preferentemente. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 20°C a 200°C. [Etapa D7] En esta etapa, el compuesto (7d) se clorina para dar el compuesto (8d). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo como sigue. El compuesto (7d) se reacciona con una base a una temperatura que varía de -100°C a 20°C, y después un reactivo de clorinación se reacciona al mismo. Esta reacción produce el compuesto (8d). El compuesto (8d) también puede obtenerse al reaccionar el compuesto (7d) con una base en la presencia de un reactivo de clorinación. Los solventes para la reacción incluyen, por ejemplo, éter de dietilo, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, y 1 ,4-dioxano. Las bases incluyen n-butillitio, t-butil litio , diisopropilamida de litio, litio bis (trimetilsilil)amida, y diisopropilamida de magnesio. Es preferible utilizar 1 a 1 .5 equivalentes de una base. Los reactivos de clorinación incluyen hexacloroetano, y N-clorosuccinimida. Es preferible utilizar 1 a 3 equivalentes de un reactivo de clorinación. [Etapa D8] En esta etapa, el compuesto (8d) se reacciona con el compuesto (9d) para dar el compuesto (10d). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A6] del método de producción A. [Etapa D9] En esta etapa, una reacción de substitución se lleva a cabo utilizando el compuesto (10d) y el compuesto (10d-2) para dar el compuesto (1 1 d). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa D10] En esta etapa, Rp3 del compuesto (1 1 d) se remueve para dar el compuesto (12d). La reacción puede conducirse bajo la misma condición como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. [Etapa D1 1] En esta etapa, el grupo en la posición 5 del compuesto (1 1 d) se obtiene mediante dealquilación para dar el compuesto (13d). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción para la dealquilación. Por ejemplo, tal reacción puede lograrse como sigue:
Cuando R1 es un grupo benciloximetilo, el compuesto (1 1 d) se reacciona con 3 a 10 equivalentes de tribromuro de boro, tricloruro de boro, o tal en una solución tal como diclorometano a una temperatura que varía de -100°C a 20°C. Esta reacción produce el compuesto (1 3d). Cuando tal reacción resulta en el retiro de Rp\ -NH- se re-protege a través de la reacción de protección. Específicamente, por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, en la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, o N.N-diisopropiletilamina, a una temperatura que varía de 0 a 80°C. Sin embargo, la reacción no se limita la misma. [Etapa D12] En esta etapa, el compuesto (1 3d) se reacciona con el compuesto (13d-2) para dar el compuesto (14d). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa D1 ] del método de producción D. [Etapa D13] En esta etapa, Rp3 del compuesto (14d) se remueve para dar el compuesto (12d). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. Un método alternativo para producir el compuesto (1 1 d) se describe abajo
[Etapa D14] En esta etapa, el compuesto (8d) se desprotege para dar el compuesto (1 5d). La desprotección puede lograrse bajo condiciones de reacción estándar dependiendo del tipo de grupo protector. Por ejemplo, en el caso de un grupo t-butoxicarbonilo, la desprotección puede lograrse al llevar a cabo la reacción utilizando una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y amoniaco, en tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, metanol, etanol, agua o un solvente mezclado de ios mismos a una temperatura que varía de 0°C a 100°C. Cuando un solvente y una base se agregan después de la clorinación en la etapa previa, la desprotección puede lograrse sin aislar el compuesto (8d). [Etapa D15] En esta etapa, X se introduce en el compuesto (15d) para dar el compuesto (16d). La reacción puede conducirse utilizando X-U2 bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. Un alcohol (X-OH) puede introducirse utilizando reacción de Mitsunobu. Específicamente, un compuesto (16d) puede obtenerse al reaccionar un alcohol (X-OH) con un éster de dialquilo ácido azodicarboxílico y trifenilfosfina en un solvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de -70°C a 50°C. [Etapa D16] En esta etapa, el compuesto (16d) se reacciona con el compuesto (9d) para dar el compuesto ( 1 1 d). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A6] del método de producción A. Método de producción E El compuesto (1 e) representado por la fórmula:
le puede obtenerse al utilizar el compuesto (8b) representado por H-T , en lugar del compuesto (6c), en la [Etapa C5] o [Etapa C15] del método de producción C descrito arriba bajo las mismas condiciones de reacción como se utilizan en la [Etapa C5], y después aplicar apropiadamente la [Etapa C6] a la [Etapa C21] descrita arriba. El compuesto (1 e) representado por la fórmula:
puede obtenerse al utilizar el compuesto (8b) representado por H-T a, en lugar del compuesto (9d) en la [Etapa D8] del método de producción D descrito arriba bajo las mismas condiciones de reacción como se utilizan en la [Etapa D8], y después aplicar apropiadamente la [Etapa D9] a la [Etapa D1 3] descrita arriba. Método de producción F
[Etapa F1 ] En esta etapa, el grupo éster del compuesto (1 f) se hidroliza para dar el compuesto (2f). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa C16] del método de producción C.
[Etapa F2] En esta etapa, Rp3 del compuesto (2f) se remueve para dar el compuesto (3f). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. Método de producción G
[Etapa G1 ] En esta etapa, el grupo nitro del compuesto (1 g) se reduce para dar el compuesto (2g). Los solventes para la reacción incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, o mezclas de los mismos. Los agentes reductores incluyen, hierro, estaño, y zinc. Los catalizadores incluyen ácido hidroclórico y sales de amonio tal como cloruro de amonio. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía de 20°C a 120°C. [Etapa G2] En esta etapa, Rp3 del compuesto (2g) se remueve para dar el compuesto (3g). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se util izan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. 5 Método de prod ucción H
[Etapa H 1 ] En esta etapa, el grupo nitrilo del compuesto (1 h) se hidroliza para dar el compuesto (2h). No existen limitaciones particulares en las condiciones de Q reacción . Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo como sigue. El compuesto (2h) puede obtenerse al reaccionar el compuesto (1 h) con peróxido de hidrógeno en la presencia de una base a una temperatura q ue varía de -20°C a 50°C. Los solventes incluyen metanol, etanol , tetrahidrofurano, agua o una mezcla solvente de los mismos. Las 5 bases incluyen amonio y aminas de alquilo tal como trietilamina. [Etapa H2] En esta etapa, Rp3 del compuesto (2h) se remueve para dar el compuesto (3h). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. Método de producción I
6 i [Etapa 11 ] En esta etapa, el compuesto (1 i) se reacciona con un agente de metal alquilo o un agente de metal arllo para dar el compuesto (2i). No existen limitaciones particulares de las condiciones de reacción. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo como sigue. El compuesto (1 i) puede reaccionarse con un agente tal como alquillitio, arillitio, reactivo Grignard de alquilo, o reactivo Grignard de arilo, en un solvente tal como éter de dietilo o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de -100°C a 100°C. Alternativamente, el compuesto puede reaccionarse con alquilzinc o arilzinc en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida o 1 -metil-2-pirrolidona, a una temperatura que varía de 0°C a 50°C. [Etapa 12] En esta etapa, el compuesto (2i) se oxida para dar el compuesto (3i). Un reactivo típico utilizado generalmente en la oxidación de un alcohol puede utilizarse como el oxidante. Específicamente, por ejemplo, dióxido de manganeso puede utilizarse como el oxidante en un solvente tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura dentro del rango de 20 a 100°C. Alternativamente, la piridina de trióxido de azufre puede utilizarse como el oxidante en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo, a una temperatura dentro del rango de 20 a 100°C. Alternativamente, la periodinana Dess-Martin puede utilizarse en un solvente tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura dentro del rango de -50 a 50°C. [Etapa 13] En esta etapa, el compuesto (3¡) se reacciona con hidracina para dar el compuesto (4i). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa C12] del método de producción C.
[Etapa I4] En esta etapa, una reacción de substitución se lleva a cabo utilizando el compuesto (4i) y el compuesto (5i) para dar el compuesto (6i). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se util izan en la [Etapa A2] del método de producción A. [Etapa 15] En esta etapa, Rp3 del compuesto (6i) se remueve para dar el compuesto (7i). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. [Etapa 16] En esta etapa, Rp3 del compuesto (4i) se remueve para dar el compuesto (7i) cuando R del compuesto (7i) es H. La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. Método de producción J
etapa J2
HjN— NHR etapa 5j J4
etapa etapa js J7
[Etapa J 1 ] En esta etapa, el compuesto (1j) se reacciona con un agente de cianidación en la presencia de un catalizador para dar el compuesto (2j). Los agentes de cianidación incluyen cianuro de sodio, y cianuro de potasio. Los catalizadores incluyen ácido acético. Los solventes incluyen, por ejemplo, acetonitrilo. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 100°C. [Etapa J2] En esta etapa, el grupo nitrilo del compuesto (2j) se hidroliza para dar el compuesto (3j). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa H 1 ] del método de producción H . [Etapa J3] En esta etapa, el grupo hidroxilo del compuesto (3j) se oxida para dar el compuesto (4j). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa 12] del método de producción I. [Etapa J4] En esta etapa, el compuesto (4j) se reacciona con el compuesto (5j) para dar el compuesto (6j). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa C 1 1 ] del método de producción C. [Etapa J5] En esta etapa, Rp3 del compuesto (6j) se remueve para dar el compuesto (7j). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. [Etapa J6] En esta etapa, el grupo carbamoilo del compuesto (6j) se deshidrata en la presencia de una base para dar el compuesto (8j). Los agentes de deshidratación incluyen, por ejemplo, oxicloruro de fósforo. Las bases incluyen aminas de alq uilo tal como trietilamina. Los solventes incluyen diclorometano, y cloroformo. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en la ausencia de solvente. La reacción puede cond ucirse a u na temperatura q ue varía de 0°C a 100°C. [Etapa J7] En esta etapa, Rp3 del compuesto (8j) se remueve para dar el compuesto (9j). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. Método de producción K
[Etapa K1] En esta etapa, una reacción de substitución utilizando el compuesto ( 1 k) y compuesto (2k) se lleva a cabo para dar el compuesto (3k). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A2] del método de producción A. [Etapa K2] En esta etapa, una reacción de substitución utilizando el compuesto (3k) y el compuesto (4k) se lleva a cabo para dar el compuesto (5k). El compuesto (5k) puede obtenerse, por ejemplo, al reaccionar una mezcla de compuestos (3k) y (4k) en un solvente tal como metanol, etanol, 1 -metil-2-pirrolidona, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano, o en la ausencia de solvente a una temperatura que varía de 20°C a 200°C. Sin embargo, las condiciones de reacción no se limitan a las mismas. [Etapa K3] En esta etapa, el compuesto (5k) se clorina para dar el compuesto (6k). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa D7] del método de producción D. [Etapa K4] En esta etapa, el compuesto (6k) se reacciona con el compuesto (7k) para dar el compuesto (8k). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A6] del método de producción A. [Etapa K5] En esta etapa, Rp5 del compuesto (8k) se remueve para dar el compuesto (9k). La reacción de desprotección para RpS puede llevarse a cabo bajo cond iciones de reacción estándar para remover un grupo protector -NH. Por ejemplo, cuando Rp5 es un grupo bencilo, la reacción puede lograrse utilizando un metal tal como litio o sodio en amonio líquido a una temperatura dentro del rango de -78°C a -30°C. [Etapa K6] En esta etapa, una reacción de substitución utilizando el compuesto (9k) y el compuesto (1 0k) se lleva a cabo para dar el compuesto ( 1 1 k). La reacción puede conducirse bajo las mismas cond iciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa K7] En esta etapa, Rp3 del compuesto ( 1 1 k) se remueve para dar el compuesto (12k). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. Método de producción L
etapa Li I I 31 x— i etapa <-2 41
etapa L3
61 51
[Etapa L1 ] En esta etapa, el compuesto (11) se reacciona con el compuesto (21) en la presencia de un oxidante para dar el compuesto (31 ). Los oxidantes incluyen sales tales como cloruro de hierro (II I). Los solventes incluyen metanol, etanol y agua. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 20°C a 100°C. Cuando tal reacción resulta en el retiro de -Rp3, -NH- se reprotege a través de una reacción de protección. Específicamente, por ejemplo, cuando Pro3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, en la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, o N ,N-diisopropiletilamina, a una temperatura que varía de O a 80°C. Sin embargo, la reacción no se limita a la misma. [Etapa L2] En esta etapa, el compuesto (31 ) se reacciona con el compuesto (41 ) para dar el compuesto (51 ). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa L3] En esta etapa, Rp3 del compuesto (51) se remueve para dar el compuesto (61). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. Método de producción M
Rp3
1ra 3m X — IT etapa M2 4m
Sin 5n [Etapa M 1 ] En esta etapa, el compuesto ( 1 m) se reacciona con el compuesto (2m) para dar el compuesto (3m). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se util izan en la [Etapa A6] del método de producción A. [Etapa M2] En esta etapa, el compuesto (3m) se reacciona con ei compuesto (4m) para dar el compuesto (5m). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se util izan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa M3] En esta etapa, Rp3 del compuesto (5m) se remueve para dar el compuesto (6m). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. Método de prod ucción N
[Etapa N1] En esta etapa, el compuesto (1n) se reacciona con alilamina para dar el compuesto (2n). La reacción puede conducirse a una temperatura q ue varía de 20°C a 1 50°C . Los solventes para la reacción incluyen metanol , etanoi , agua, y un solvente mezclado de los mismos. [Etapa N2] En esta etapa, el compuesto (2n) se reduce mientras se clorina para dar el compuesto (3n). Los agentes reductores incluyen sales de estaño tal como cloruro de estaño. Los solventes incluyen ácido hidroclórico concentrado. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 20°C a 1 50°C. [Etapa N3] En esta etapa, el compuesto (3n) se reacciona con ?,?'-disuccin imidilcarbonato para dar el compuesto (4n). La reacción puede lograrse utilizando un solvente tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano. La reacción puede conducirse a una temperatura q ue varía de 20°C a 100°C. [Etapa N4] En esta etapa, el compuesto (4n) se reacciona con el compuesto (5n) para dar el compuesto (6n). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A4] del método de producción A. [Etapa N5] En esta etapa, el grupo alilo se remueve del compuesto (6n) para dar el compuesto (7n).
El compuesto (7n) puede obtenerse, por ejemplo, al reaccionar el compuesto (6n), con ácido osmico y periodato de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, o agua a una temperatura que varía de 20°C a 100°C. Sin embargo, la condiciones de reacción no se limitan a este ejemplo. [Etapa N6] En esta etapa, el compuesto (7b) se clorina para dar el compuesto (8n). No existen limitaciones particulares en las condiciones de reacción. La reacción puede conducirse bajo condiciones de reacción estándar para utilizarse para clorinación. El compuesto (8n) puede obtenerse, por ejemplo, al utilizar un reactivo tal como petancloruro de fósforo en un solvente tal como oxicloruro de fósforo, a una temperatura de 0 a 150°C. [Etapa N7] En esta etapa, el compuesto (8n) se reacciona con el compuesto (9n) para dar el compuesto (10n). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A6] del método de producción A. [Etapa N8] En esta etapa, Rp3 del compuesto (10n) se remueve para dar el compuesto (11 n). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. Método de producción O
[Etapa 01 ] En esta etapa, el grupo hidroxilo del compuesto (1 o) se oxida para dar el compuesto (2o). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa 12] del método de producción I. [Etapa 02] En esta etapa, el compuesto (2o) se reacciona con dietilfosfonoacetato de etilo en la presencia de u na base para dar el compuesto (3o). Las bases incluyen hid ruro de sodio y diisopropilamida de litio. Los solventes incluyen , por ejemplo, tetrahidrofurano y N, N-diformamida. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 100° C. [Etapa 03] En esta etapa, el éster del compuesto (3o) se hidroliza para dar el compuesto (4o). La reacción puede conducirse bajo la misma condición como se utiliza en la [Etapa C16] del método de producción C. [Etapa 04] En esta etapa, el compuesto (4o) se reacciona con azida de difenilfosforilo en la presencia de una base para dar el compuesto (5o). Los solventes para la reacción incluyen tolueno, t-butanol, tetrahidrofurano, y diclorometano. Las bases i ncluyen aminas terciarias tales como trietilamina y d iisopropiletilamina. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de -50°C a 50°C. [Etapa 05] En esta etapa, el compuesto (5o) se reordena para dar el compuesto (6o). La reacción puede lograrse en t-butanol a una temperatura q ue varía de 50°C a 1 00°C. [Etapa 06] En esta etapa, el grupo nitrito del compuesto (6o) se hidroliza para dar el compuesto (7o). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa H 1 ] del método de producción H. [Etapa 07] En esta etapa, el compuesto (7o) se reacciona con ácido para dar el compuesto (8o). Los ácidos incluyen ácido hidroclórico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético. Los solventes incluyen metanol, etanol, 1 ,4- dioxano, agua y mezclas de los mismos. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 50°C. Método de producción P
etapa P2 R'— -u' 3p
[Etapa P1 ] En esta etapa, el compuesto (1 p) se protege para dar el compuesto (2p). Un reactivo protector del grupo NH típico que se utiliza generalmente para proteger los grupos NH puede utilizarse como un reactivo protector del grupo NH. Por ejemplo, cuando Rp3 es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción puede lograrse a una temperatura que varía de 0 a 80°C utilizando un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, y tetrahidrofurano, en la presencia de una base tal como piridina, 4-aminopiridina, trietilamina, y N,N-diisopropiletilamina. [Etapa P2] En esta etapa, el compuesto (2p) se reacciona con el compuesto (3p) para dar el compuesto (4p). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A2] del método de producción A. [Etapa P3] En esta etapa, Rp3 del compuesto (4p) se remueve para dar el compuesto (5p). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A1 3] del método de producción A. Método de producción Q
[Etapa Q1] En esta etapa, el compuesto (1q) se hidroliza para dar el
compuesto (2q).
Los solventes de reacción incl uyen tetrahidrofurano, metanol y etanol. Los ácidos incluyen ácidos inorgán icos tales como ácido hidroclórico y ácido sulfúrico. La reacción puede conducirse a una temperatura q ue varía de 0°C a 1 00°C. [Etapa Q2] En esta etapa , el grupo hid roxilo del compuesto (2q ) se oxida para dar el compuesto (3q). La reacción puede conducirse bajo las mismas cond iciones como se utilizan en la [Etapa 12] del método de producción I . [Etapa Q3] En esta etapa, el compuesto (3q ) se reacciona con metil benciloxicarbonilamino (dimetoxifosforil) acetato en la presencia de una base para dar el compuesto (4q). Las bases incluyen hidruro de sod io, t-butóxido de potasio, y 8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Los solventes incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, y ? , ?-dimetilformamida. La reacción puede cond ucirse a una temperatura que varía de 0°C a 100°C. [Etapa Q4] En esta etapa, el compuesto (4q ) se reacciona con metóxido de sodio para dar el compuesto (5q ). Metanol puede utilizarse como solvente. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 0°C a 80°C. [Etapa Q5] En esta etapa , el compuesto (5q) se reacciona con el compuesto (6q ) para dar el compuesto (7q ). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A2] del método de producción A. [Etapa Q6] En esta etapa, el compuesto (7q) se reacciona con un ácido para dar el compuesto (8q). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa 07] del método de producción O. [Etapa Q7] En esta etapa, Rp3 del compuesto (8q) se remueve para dar el compuesto (9q). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. En esta etapa, el compuesto (7q) se reacciona con amonio para dar el compuesto (10q). Los solventes de reacción incluyen metanol, etanol y agua. La reacción puede conducirse a una temperatura que varía de 20°C a 150°C. [Etapa Q9] En esta etapa, Rp3 del compuesto (10q) se remueve para dar el compuesto (1 1 q). La reacción puede conducirse bajo las mismas condiciones como se utilizan en la [Etapa A13] del método de producción A. Los compuestos indicados abajo, sales de los mismos, o hidratos de los mismos, son excedentemente útiles como intermedios en la síntesis del compuesto (I) de la presente invención.
Los compuestos o sales de los mismos, o hidratos de los mismos, representados por la fórmula:
[en donde R1 se define como en [1 ] anterior; Rp5 representa un grupo t-butoxicarboniloxi , un grupo tritilo, o un g rupo representado por la fórmula -S02N H2; T1 0 representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno]; Los compuestos, o sales de los mismos, o hidratos de los mismos, representados por la fórmula:
[en donde R se define como en [1 ] anterior; T 1 representa un átomo de halógeno o un grupo representado por la fórmula:
T13 representa un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo formilo; Los compuestos, o sales de los mismos, o hidratos de los mismos, representados por la fórmula:
[en donde R1 y X se definen como en [1] anterior; T12 representa un átomo de halógeno]; Los compuestos o sales de los mismos, o hidratos de los mismos, representados por la fórmula:
[en donde X se define como en [1] anterior, pero excluyendo el caso en donde X es un grupo bencilo; T21 y T22 cada uno independientemente representan un átomo de halógeno; T11 representa un átomo de halógeno o un grupo representado por la fórmula:
T representa un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo formilo]; Los compuestos, o sales de los mismos, o hidratos de los mismos, representados por la fórmula:
[en donde X y R1 se definen como en [1 ] anterior; T22 representa un átomo de halógeno; T13 representa un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo formilo]. Los métodos indicados arriba son métodos representativos para producir el compuesto (I) de la presente invención. Los compuestos iniciales y varios reactivos a utilizarse en los métodos para producir los compuestos de la presente invención pueden ser sales o hidratos, o solvatos dependiendo del tipo de materiales iniciales, solventes a utilizarse, o tales, y no se limitan siempre que no inhiban las reacciones. El tipo de solventes a utilizarse depende de los tipos de compuestos iniciales, reactivos a utilizarse, o tales, y no se limita siempre que no inhiba las reacciones y disuelve los materiales iniciales a algún grado. Cuando el compuesto (I) de la presente invención se obtiene en una forma libre, tal compuesto puede convertirse en una sal o hidrato, que es posible formar el compuesto (I) descrito arriba, de acuerdo a un método convencional. Cuando el compuesto (I) de la presente invención se obtiene como una sal o hidrato, tal producto puede convertirse en una forma libre de compuesto (I) descrito arriba de acuerdo a un método convencional. Además, varios isómeros del compuesto (I) de la presente invención (por ejemplo, isómeros geométricos, enantiómeros de la base de carbono asimétrico, rotámeros, estereoisómeros, y tautómeros) pueden purificarse y aislarse por medios de aislamiento típicos, por ejemplo, incluyendo recristalización, método de sal de diastereómero, separación a base de enzima, y varios métodos cromatográficos (por ejemplo, cromatografía de capa delgada, cromatografía de columna, y cromatografía de gas). Los compuestos de la presente invención, sales de los mismos, o hidratos de los mismos, pueden formularse en tabletas, polvos, partículas, gránulos, tabletas revestidas, cápsulas, jarabes, grageas, inhaladores, supositorios, inyecciones, pomadas, pomadas para los ojos, gotas para los ojos, gotas nasales, gotas para los oídos, epitem, lociones, etc. mediante métodos convencionales. Tales formulaciones pueden lograrse al utilizar agentes diluyentes típicos, aglutinantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes, y si se requiere, estabilizadores, emulsificadores, absorbedores, agentes tensoactivos, moduladores de pH, conservadores, antioxidantes, etc. , y materiales comúnmente utilizados como ingredientes de preparaciones farmacéuticas de acuerdo a métodos convencionales. Por ejemplo, una preparación oral puede producirse al combinar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un agente de dilución, y si se requiere, un aglutinante, un agente densintegrador, un lubricante, un colorante, un agente saborizante, o tales, y formular la mezcla en polvos, partículas, gránulos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, o lo similar de acuerdo a métodos convencionales. Ejemplos de los materiales incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales, tales como aceite de semilla de soya, sebo de carne, y glicérido sintético; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno y parafina sólida; aceites de éster tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes más altos tales como alcohol de cetoestearilo y alcohol de behenilo; resinas de silicona; aceites de silicona, agentes tensoactivos tales como éster de ácido graso de polioxietileno, éster de ácido graso de sorbitan, éster de ácido graso de glicerol, éster de ácido graso de sorbitan polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, y copolímero de bloque de polioxietileno polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como celulosa de hidroxietilo, ácido poli-acrílico, polímero de carboxivinilo, glicol de polietileno, polivinilpirrolidona, y celulosa de metilo; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihídricos tales como glicerol, glicol de propileno, glicol de dipropileno, y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sucrosa; polvo inorgánico tal como ácido silícico anhidro, silicato de aluminio magnesio, y silicato de aluminio; y agua pura. Los agentes de dilución incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, azúcar blanca, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa de cristal, y dióxido de silicona. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, alcohol de polivinilo, éter de polivinilo, celulosa de metilo, celulosa de etilo, goma arábiga, tragacanto, gelatina, laca, celulosa de metil hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilo, polivinilpirrolidona, copolímero de bloque de glicol de polipropileno-polioxietileno, y meglumina. Los agentes desintegradores incluyen, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina y celulosa de carboximetil calcio. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, glicol de polietileno, sílice y aceite vegetal hidrogenado. Los colorantes incluyen aquellos farmacéuticamente aceptables. Los agentes saborizantes incluyen polvo de cocoa, alcanfor de menta, aceite de menta en polvo aromático, alcanfor Borneo y polvo de canela. Las tabletas y gránulos pueden revestirse con azúcar, o si se requiere, otros revestimientos apropiados pueden hacerse. La solución, tales como jarabes o preparaciones inyectables, a administrarse pueden formularse al combinar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un modulador de pH, un agente solubilizador, un agente de isotinación, o tales, y si se requiere, con un agente solubilizador auxiliar, un estabilizador, o lo similar, de acuerdo a los métodos convencionales. Los métodos para producir una preparación externa no se limita y tales preparaciones pueden producirse por métodos convencionales. Específicamente, varios materiales típicamente utilizados para producir farmacéuticos, casi medicamentos, cosméticos, y tales pueden utilizarse como materiales base para la formulación externa. Específicamente, los materiales base a utilizarse incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceite de éster, cera, alcoholes más altos, ácidos grasos, aceite de silicona, agentes tensoactivos, fosfolipidos, alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla, y agua pura. Además, las preparaciones externas de la presente invención pueden contener, como se requiera, moduladores de pH, antioxidantes, agentes de quelación, agentes antibacterianos/antifúngicos, medidores de color, substancias de olor, etc. Pero esto no se limita al tipo de materiales base que están por utilizarse en una preparación externa de la presente invención. Si se requiere, la preparación puede contener inductores de diferenciación, agentes que mejoran el flujo sanguíneo, agentes antimicrobianos, antiflogísticos, activadores de célula, vitaminas, aminoácidos, humectantes, agentes queratoliticos, etc. La cantidad de materiales base listados arriba se ajustan dentro de un rango de concentración utilizado para producir las preparaciones externas típicas. Cuando un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, o un hidrato del mismo se administra, las formas de un compuesto no se limitan y un compuesto puede darse oralmente o parenteralmente mediante un método convencional. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse como una forma de dosificación tales como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, grageas, inhaladores, supositorios, inyecciones, pomadas, pomadas para ojos, gotas para ojos, gotas nasales, gotas para oídos, epitemos, y lociones. La dosis de un farmacéutico de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente en base a la severidad del síntoma, edad, sexo, peso, formas de compuestos, tipo de sales, tipo específico de enfermedades, etc. La dosis varía dependiendo de la enfermedad del paciente, severidad del síntoma, edad y sexo, susceptibilidad al medicamento, etc. Un agente farmacéutico de esta invención se administra una vez o varias veces en una dosis de aprox. 0.03 a aprox. 1000 mg/adulto/día, preferentemente 0.1 a 500 mg/adulto/día, más preferentemente 0.1 a 100 mg/adulto/d ía. Una inyección puede darse en una dosis de aprox. 1 a aprox. 3000 µg¡ g , preferentemente aprox. 3 a aprox. 1000 µ9/?^. Los compuestos de la presente invención pueden producirse, por ejemplo, por los métodos descritos en los Ejemplos de abajo. Sin embargo, los compuestos de la presente invención se encuentran bajo ninguna circunstancia para construirse como limitándose a ejemplos específicos descritos abajo. [Ejemplo de Producción! Ejemplo de producción 1 t-Butil-4-r i -(2-butinin-6-metil-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-imidazor4,5-d1p¡ridazin-2-iHpiperazin-1 -carboxilato (a) t-Butil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro¡midazof4,5-dlpiridazina-1 -carboxilato A una mezcla que consiste de 1 .0 g de 5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 16 mg de 4-dimetilaminopiridina, 1 .6 g de dicarbonato de di-t-butilo, y 5 mi de tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después, 0.5 mi de una solución de tetrahidrofurano que contiene 300 mg de dicarbonato de d¡-t-but¡lo se agrega a la solución, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por tres horas. 5 mi de éter metilo de t-butilo se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se enfría con hielo. Los cristales resultantes se recolectan por filtración para dar 1 .63 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1 .72 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 8.38 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) (b) 2-Cloro-5-metil-1 ,5-d¡h¡droimidazor4,5,-dlpiridazin-4-ona 8.4 mi de hexametildisilazida de litio (1 .0 M de solución de tetrahidrofurano) se agregan gota a gota una hora a 300 mi de una solución de tetrahidrofurano que contiene 1 .68 g de t-butil 5-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazina-1 -carboxilato y 4.15 g de hexacloroetano bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla resultante se agita por 30 minutos. 2N de agua de amoniaco se agregan a la solución, y la mezcla se agita por tres horas. Después, la solución de reacción se concentra a 50 mi, y enjuaga con 20 mi de éter metil de t-but¡lo. La solución se acidifica con ácido hidroclórico concentrado. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración, y enjuaga sucesivamente con 10 mi de agua y 10 mi de éter metii de t-butilo. De esta manera, 1.03 g del compuesto del título se obtienen. H-NMR(DMSO-d6) d 1 .45 (s, 9H) 3.72 (s, 3H) 8.33 (s, 1 H) (c) 3-(2-Butinil)-2-cloro-5-metil-3,5-dihidriirniclazof4,5-dlpiridazin-4-ona 7.72 g de 2-cloro-5 metil- 1 , 5-d ihid roimidazo[4 ,5-d]-p¡r¡dazin-4-ona se suspenden en 400 mi de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno, y 14.22 g de trifenilfosfina y 3.85 g de 2-butin- 1 -ol se agregan a la misma. La mezcla resultante se enfría a 0°C. 1 00 mi de una solución de tetrahidrofurano que contiene 1 2.55 g de ácido azodicarboxílico éster di-t-butilo se agrega gota a gota, y la mezcla de reacción se agita por tres horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. 50 mi de diclorometano y 50 mi de ácido trifluoroacético se agregan al residuo, y la mezcla se agita por 1 5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en 400 mi de acetato de etilo, y enjuaga con 200 mi de 5N de una solución de hidróxido de sodio acuoso. La capa acuosa se extrae con 1 00 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan juntas, secan sobre sulfato de magnesio y concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 8.78 g del compuesto del título se obtienen de la fracción elulda con hexano-acetato de etilo (4: 1 ). 1 H-N MR(CDCI3) d 1 .82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.87 (s, 3H) 5.32 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.1 9 (s, 1 H)
(d) t-Butil-4-ri-(2-but¡n¡n-6-metil-7-oxo-6.7-dih¡dro-1 H-imidazor4.5-d1piridazin-2-inpiperazin-1 -carboxilato 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona se agrega a una mezcla que consiste de 1 .183 g de 3-(2-but¡nil)-2-cloro-5-metil-3,5-d¡hidro¡m¡dazo [4,5-d]p¡ridazin-4-ona, 0.829 g de carbonato de potasio, y 1 .395 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 1 30°C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfría y 50 mi de agua se agregan a la misma. Después, la mezcla se extrae con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga dos veces con 50 mi de agua y después con 50 mi de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1.916 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1 :4). 1H-NMR(CDCI3) d 1 .52 (s, 9H) 1 .83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61 -3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1 H) Ejemplo de producción 2 t-Butil 4-f7-f2-butinil)-2.6-dicloro-7H-purin-8-illpíperazina-1 -carboxilato (a) 7-(2-Butinil)-3-metil-3,7-dihidropur¡na-2,6-diona 55.3 mi de 1 -bromo-2-butina y 84.9 g de carbonato de potasio anhidro se agregan a una mezcla de 100 g de 3-metil xantina [CAS No. 1076-22-8] y 100 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 18 horas. 1000 mi de agua se agregan a la solución de reacción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El precipitado blanco resultante se recolecta mediante filtración. El sólido blanco se enjuaga con agua y después t-butil metil éter. De esta manera, 1 12 g del compuesto del título se obtienen. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .82 (t, J = 2.2Hz, 3H) 3.34 (s. 3H) 5.06 (q, J = 2.2Hz, 2H) 8.12 (s, 1 H) 1 1 .16 (br. s, 1 H) (b) 7-/2-Butinil)-8-cloro-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona 1 12 g de 7-(2-butinil)-3-metil-3,7-dihidropunna-2,6-d¡ona se disuelven en 2200 ml de ?,?-dimetilformamida, y 75.3 g de N-clorsuccinimida se agregan. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por cinco horas. 2200 ml de agua se agregan a la solución de reacción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 .5 horas. El precipitado blanco se recolecta por filtración, y el sólido blanco se enjuaga con agua y, con t-butil metil éter. De esta manera, 1 17 g del compuesto del título se obtienen. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .78 (t, J = 2.0Hz, 3H) 3.30 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.0Hz, 2H) 1 1 .34 (br. s, 1 H) (c) 7-(2-Butin¡n-2.6.8-tricloro-7H-Durina Una mezcla de 2.52 g de 7-(2-butinil)-8-cloro-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona y 100 ml de oxicloruro de fósforo se agita a 120°C por 14 horas. Después de que la mezcla de reacción se ha enfriado, 4.15 g de pentacloruro de fósforo se agregan a la solución. La mezcla resultante se agita a 120°C por 24 horas. Después de que la solución de reacción se ha enfriado a temperatura ambiente, el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano. La solución se vierte en una solución de bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se enjuaga con agua, después se satura con salmuera, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 .3) para dar 2.40 g del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .82 (t, J = 2.4Hz, 3H) 5.21 (q, J = 2.4Hz, 2H) (d) t-Butil 4-r7-(2-butinin-2.6-dicloro-7H-purin-8-iMpiperazina-1 -carboxilato Una mezcla de 2.4 g de 7-(2-butinil)-2,6,8-tricloro-7H-purina, 1.46 g de bicarbonato de sodio, 2.43 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato, y 45 mi de acetonitrilo se agita a temperatura ambiente por 2 horas y 20 minutos. Después, 0.73 g de bicarbonato de sodio y 1 .21 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato se agregan, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo-agua, y la capa orgánica se enjuaga con 1 N ácido hidroclórico, seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura con éter de dietilo. Los cristales se recolectan mediante filtración y enjuagan con éter de dietilo. De esta manera, 3.0 g del compuesto del título se obtienen como un sólido blanco. H-N R(DMSO-d6) d 1 .42 (s, 9?) 1 .83 (t, J = 2Hz, 3H) 3.48-3.55 (m, 4H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.89 (q, J=2Hz, 2H) [Ejemplo] Ejemplo 1 Etil r7-(2-clorofenih-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxil acetato trifluoroacetato (a) r7-Bencil-2.6-dioxo-1 .2,6.7-tetrahidropurin-3-inmetil 2,2-dimetilpropionato 8.66 g de 7-benciIxantina se disuelven en 300 mi de ?, ?-dimetilformamida, y 1 .57 g de hidruro de sodio y 7.7 mi de pivalato de clorometilo se agregan. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo, y enjuaga con agua y 1 N ácido hidroclórico. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro después se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera 2.66 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1 : 1 ) 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .18 (s, 9H) 5.45 (s, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.34-7.39 (m, 5H) 7.58 (s, 1 H) 8.1 8 (s, 1 H) (b) r7-Bencil-1 -metil-2,6-dioxo-1 .2,6,7-tetrahidropurin-3-il1metil 2,2-dimetilpropionato 2.66 g de [7-bencil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-¡Ijmetil 2,2-dimetilpropionato se disuelven en 30 mi de N,N- dimetilformamida y 1 .6 g de carbonato de potasio y 1 mi de yoduro de metilo se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y enjuaga con agua y 1 N de ácido hidroclórico. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se tritura con tolueno. De esta manera, 2.16 g del compuesto del título se obtienen. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .18 (s, 9H) 3.41 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.1 1 (s, 2H) 7.26-7.39 (m, 5H) 7.57 (s, 1 H) (c) f1 -Metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrah¡dropurin-3-¡nmet¡l 2.2-dimetilpropionato 2.349 g de [7-bencil-1 -metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metil 2,2-dimetilpropionato se disuelven en 100 mi de ácido acético, y 1 g de 10% de carbono de paladio se agregan. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y concentra para dar 1 .871 g del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .19 (s, 9H) 3.48 (s, 3H) 6.17 (s, 2H) 7.83 (s, 1 H) (d) r7-(2-ClorofeniP-1 -metil-2.6-dioxo-1 .2.6,7-tetrahidropurin-3-illmetíl 2,2-dimetilpropionato 1 .60 g de [1 -metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-iljmetil 2,2-dimetilpropionato, 1.83 g de ácido 2-clorofenilborónico, y 1 .5 g de acetato de cobre (I I) se suspenden en 30 mi de N,N-dimetilformamida, y 3 mi de piridina se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 d ías. La mezcla de reacción se filtra a través de una columna corta llena de gel de sílice, y el filtrado se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con 1 N ácido hidroclórico, agua y salina saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra. El residuo se suspende en éter, y la suspensión se filtra. El filtrado se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 724 mg del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). (e) t-Butil 4-r7-(2-clorofenil)-3-(2.2-dimetilprop¡onilox¡metil)-1 -metil-2,6-dioxo-2.3,6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-il1piperazina-1 -carboxilato 724 mg de [7-(2-clorofenil)-1 -met¡l-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metil 2,2-dimetilpropionato se suspenden en 15 mi de ?,?-dimetilformamida, y 760 mg de N-clorosuccinimida se agregan. La solución de reacción se agita durante la noche, y después se diluye con acetato de etilo. La solución se enjuaga con agua y 1 N ácido hidroclórico, y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra. De esta manera, 764 mg de [8-cloro-7-(2-clorofenil)-1 -metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-iljmetil 2,2-dimetilpropionato se obtienen. Este compuesto se mezcla con 4 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato. La mezcla se calienta a 150°C y agita por tres horas. El acetato de etilo y agua se agregan a la mezcla de reacción, y la mezcla se separa. La capa orgánica se enjuaga con 1 N ácido hidroclórico y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 724 del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). m t-Butil 4-f7-(2-clorofen¡n-1 -metil-2.6-d¡oxo-2,3.6,7-tetrahidro-1 H-pu rin-8-inpi pe razina-1 -carboxilato t-Butil 4-[7-(2-clorofenil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-1 -metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelve en una mezcla de 10 mi de metanol y 20 mi de tetrahidroxifurano, y 200 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla resulta se agita a temperatura ambiente durante la noche. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra. El residuo se suspende en éter y la mezcla se filtra. De esta manera, 450 mg del compuesto del título se obtienen. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .35 (s, 9H) 3.04 (s, 3H) 3.06-3.12 (m, 4H) 3.17-3.22 (m, 4H) 7.48 (dt, J = 1 .6, 7.6Hz, 1 H) 7.53 (dt, J=2.0, 7.6Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1 H) 7.65 (dd, J = 1 .6, 8.0Hz, 1 H) (q) t-Butil 4-r2-cloro-7-(2-clorofenil)-1 -metil-6-oxo-6.7-dih¡dro-1 H-purin-8-¡npiperazina-1 -carboxilato (g-1 ) y t-butil 4-í2.6-dicloro-7-(2-clorofen i l)-7H-purin-8-illpiperazina-1 -carboxilato (g-2) 78 mg de t-butil 4-[7-(2-clorofenil)-1-metil-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetrah id ro-1 H-pur¡n-8-il]piperaz¡na-1 -carboxilato se disuelven en 3 ml de oxicloruro de fósforo, y la mezcla se agita a 1 20°C durante la noche. La solución de reacción se concentra , y el resid uo se disuelve en 1 ml de tetrahidrofurano. Esta sol ución se vierte en una suspensión q ue consiste de 50 mg de di-t-buti l dicarbonato, 1 ml de tetrahidrofurano, y 0.5 ml de agua conteniendo 1 00 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por tres horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y enj uaga con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anh idro, después se filtra. El filtrado se concentra , y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1 6 mg de t-butil 4-[2,6-dicloro-7-(2-clorofenil)-7H-purin-8-¡l]piperazina-1 -carboxilato se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2), y 1 0 mg de t-butil 4-[2-cloro-7-(2-clorofenil)-1 -metil-6-???- 6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1 : 9). (h) Etíl f7-(2-clorofenil)- 1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilox¡1acetato trifluoroacetato 1 0 mg de t-butil 4-[2-cloro-7-(2-clorofeni l)-1 -metil-6-???- 6,7-dihídro- 1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato y 1 0 mg de glicolato de etilo se disuelven en 0.2 ml de N-metilpirrolidona, y 1 0 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se disuelve en acetato de etilo, y la mezcla se enjuaga con 1 N ácido hidroclórico. De esta manera, 24 mg de t- butil 4-[7-(2-clorofenil)-2-etoxicarbonilmetoxi-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-pur¡n-8-il]piperaz¡na-1 -carboxilato se obtienen. 8 mg de este compuesto se disuelven en ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.1 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 447 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 2 r7-(2-Clorofenil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxnácido acético trifluoroacetato 16 mg de t-butil 4-[7-(2-clorofenil)-2-etoxicarbonilmetoxi-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carbox¡lato se combinan con 0.4 mi de metanol y 0.1 mi de 5N solución de hidróxido de sodio acuosa, y la mezcla se deja permanecer a temperatura ambiente por dos horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción. La solución acidificada se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.45 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 41 9 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 3 f7-(2-ClorofeniD-2-ciclobutiloxi-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6- ona (a r7-Bencil-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -¡nmetil 2,2-dimetilpropionato 9.54 g de 7-bencilxantina se disuelven en 250 mi de N, N-dimetilformamida, y 17 g de carbonato de potasio y 14.2 mi de pivalato de clorometilo se agregan. La mezcla se agita a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y enjuaga con agua y 1 ácido hidroclórico. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 12.8 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2) (b) r3-(2.2-Dimetilpropioniloximet¡D-2,6-dioxo-2.3.6,7-tetrahidropurin-l -illmetil 2,2-dimetilpropionato El compuesto del título se obtiene al tratar [7-bencil-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -iljmetil 2,2-dimetilpropionato por el mismo método utilizado en el Ejemplo (1 c). (c) f7-(2-Clorofenil)-3-(2,2-d¡metilprop¡oniloximetil)-2.6-dioxo-2,3,6,7-tetrah¡dropurin-1 -¡nmet¡l 2,2-dimetilpropionato El compuesto del título se obtiene al tratar [3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -il]metil 2,2-dimetilpropionato por el mismo método utilizado en el Ejemplo (1 d).
1 H-NMR(CDCI3) d 1 .16 (s, 9H) 1 .22 (s, 9H) 5.99 (s, 2H) 6.19 (s, 2H) 7.42-7.52 (m, 3H) 7.58-7.61 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) (d) t-Butil 4-r7-(2-clorofeni0-1 ,3-bis-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2.6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-iHpiperazina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al tratar [7-(2-clorofenil)-3-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1 -il]metil 2,2-dimetilpropionato por el mismo método utilizado en el Ejemplo (1 e). 1 H-NMR(CDCI3) d 1. 16 (s, 9H) 1 .23 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 3.20-3.35 (m, 4H) 3.32-3.37 (m, 4H) 5.92 (s, 2H) 6.09 (s, 2H) 7.41 -7.49 (m, 2H) 7.52-7.57 (m, 2H)
(e) t-Butil 4-f7-(2-clorofenin-1 -(2.2-dimetiipropioniloximetin-2.6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il1piperazina-1 -carboxilato 2.227 g de t-butil 4-[7-(2-clorofenll)-1 ,3-bis-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en una mezcla de 10 mi de tetrahidrofurano y 20 mi de metanol, y 0.518 mi de 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno se agrega al mismo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la mezcla, y el sólido precipitado se recolecta mediante filtración. El sólido se seca para dar 1.025 g del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1 .16 (s, 9H) 1 .44 (s, 9H) 3.22-3.24 (m, 4H) 3.33-3.35 (m, 4H) 5.90 (s, 2H) 7.43-7.47 (m, 2H) 7.51 -7.57 (m, 2H) 8.71 (br, 1 H) (G) r7-(2-Clorofenil)-2-ciclobutiloxi-8-(piperazin- 1 -M)-1 ,7-dihidropurin-6-ona 8 mg de t-butil 4-[7-(2-clorofenil)-1 -(2,2-dimet¡lprop¡on¡loximetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrah¡dro-1 H-purin-8-il]p¡perazina-1-carbox¡lato se disuelven en 0.3 mi de N,N-dimetilformamida y 0.05 mi de bromociclobutano y 20 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 50°C durante la noche. Acetato de etilo se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se enjuaga con agua. La capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en metanol, y 5 mg de hidruro de sodio se agregan a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente por tres horas. La mezcla de reacción se neutraliza con 1 N ácido hidroclórico y extrae con acetato de etilo. El solvente se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoracético) para dar 1 .89 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 375 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 4 Metil 2-f7-(2-butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -iD-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilfenilacetato trifluoroacetato (a) r7-(2-But¡nil)-1 -metil-2.6-dioxo-1 .2.6.7-tetrahidropurin-3-¡nmetil 2.2-dimetilpropionato 1 .871 g de [1 -metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3- iíjmetil 2,2-dimetilpropionato se disuelven en 30 mi de N,N- dimetilformamida y 1.5 g de carbonato de potasio y 0.7 mi de 2-butinil bromuro se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y enjuaga con agua y 1N ácido hidroclórico. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 2.12 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). ib) 7-(2-Butinil)-1-metil-3.7-dihidropurina-2,6-diona El compuesto del título se obtiene al tratar [7-(2-butinil)-1-metil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metil 2,2-dimetilpropionato por el mismo método utilizado en el Ejemplo (1f). 1H-NMR(CDCI3) d 1.91 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.39 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 7.93 (s, 1H) 10.62 (s, 1H) (c) t-Butil 4-r7-(2-butin¡n-1-metil-2.6-dioxo-2.3.6.7-tetrahidro-1H-purin-8-illpiperazina-1-carboxilato El compuesto del título se obtiene al tratar 7-(2-butinil)-1-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona por el mismo método utilizado en el Ejemplo (1e). 1H-N R(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.58-3.60 (m, 4H) 4.87 (s, 2H) 9.68 (s, 1H) (d ) Meti l 2-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro- 1 H-purin-2-iloxilfenilacetato trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-1 -metil-2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-puri n-8-il]pi perazina-1 -carboxilato y 1 0 mg de metil 2-bromofenilacetato se disuelven en 0.2 mi de ? , ?-d imetilformamida, y 10 mg de carbonato de potasio se ag regan . La mezcla se agita a 50°C durante la noche. Acetato de etilo se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se enjuaga con agua y 1 N ácido hidroclórico. La capa orgánica se concentra. El resid uo se disuelve en ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líq uido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoracético) para dar 1 .07 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI ) 451 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 5 7-(2-Butin¡l)-2-ciclohexiloxi-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-d ihidropurin- 6- ona trifluoroacetato Utilizando yodociclohexano en lugar de metil 2-bromofenilacetato en el Ejemplo (4d), el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 4. MS m/e (ESI) 385 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 6 7- (2-Butinil)-2-(2-butoxi)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 2-bromobutano en lugar de metil 2- bromofenilacetato en el Ejemplo (4d), el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 4. MS m/e (ESI) 359 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 7 7-(2-Butinil)-2-ciclopent¡loxi-1 -metil-8-(piperazin-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando bromociclopentano en lugar de metil 2-bromofenilacetato en el Ejemplo (4d), el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 4. MS m/e (ESI) 371 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 8 Etil 2-r7-(2-butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxnbutanoato trifluoroacetato Utilizando 2-ácido bromobutanóico etil éster en lugar de metil 2-bromofenilacetato en el Ejemplo (4d), el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 4. MS m/e (ESI) 417 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 9 Etil 2-r7-(2-butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilpropionato Utilizando etil 2-bromopropionato en lugar de metil 2-bromofenilacetato en el Ejemplo (4d), el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 4. El compuesto se purifica por cromatografía utilizando NH-gel de sílice (gel de sílice cuya superficie se ha modificado con grupos amino: Fuji Silysia Chemical Ltd, NH-DM 2035). De esta manera, el compuesto del título se obtiene de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20: 1 ). MS m/e (ESI) 404 (MH + ) Ejemplo 10 2-r7-(2-Butin¡l)-1 -met¡l-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilácido propiónico trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-1 -metil-2,6-dioxo-2>3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato y 10 mg de etil 2-bromopropionato se disuelven en 0.2 mi de ? ,?-dimetilformamida, y 10 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 50°C durante la noche. Acetato de etilo se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se enjuaga con agua y 1 N ácido hidroclórico. La capa orgánica se concentra para dar t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-(1 -carboxietoxi)-1 -met¡l-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato. Este compuesto se disuelve en 0.4 mi de etanol, y 0.1 mi de 5N de solución de hidróxido de sodio acuosa se agrega al mismo. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.37 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 375 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 11 7-(2-Butinil)-2-metoxi-1-metil-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-r7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il1piperazina-1-carboxilato (a-1) v t-butil 4-r7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-iHpiperazina-1 -carboxilato (a-2) 5.127 g de t-butil 4-[7-(2-butinil)-1 -metil-2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato se disuelven en 75 mi de oxicloruro de fósforo, y después la mezcla se agita a 120°C durante la noche. La solución de reacción se concentra y el residuo se disuelve en 50 mi de tetrahidrofurano. Esta solución se vierte en una suspensión que consiste de 7 g de di-t-butil dicarbonato, 50 mi de tetrahidrofurano, 100 g de bicarbonato de sodio y 200 mi de agua, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por una hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y la mezcla se enjuaga con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera 1.348 g de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato [1H-NMR (CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.4 Hz, 3H) 3.64 (m, 8H) 4.81 (q, J=2.4Hz, 2H)] se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:1) y 1.238 g de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato [1H-NMR (CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4 Hz, 3H) 3.42-3.44 (m, 4H) 3.59-3.62 (m, 4H) 3.73 (s, 3H) 4.93 (q, J=2.4Hz, 2H)] se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:9). (b) 7-(2-Butinil)-2-metoxi-1-metil-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin- 6- ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihldro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato se disuelven en 0.2 mi de metanol, y 10 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por una hora. N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 1.72 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 317 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 12 7- (2-Butinil)-2-etox¡-1-met¡l-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona Utilizando etano en lugar de metanol en el Ejemplo (11b), el trifluoroacetato del compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 11. Este compuesto se purifica por cromatografía utilizando NH-gel de sílice. De esta manera, el compuesto del título se obtiene de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20:1). 1H-NMR(CDCI3) d 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.40-3.42 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 4.51 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J = 2.4Hz, 2H) MS m/e (ESI) 331 (MH+) Ejemplo 1 3 Etil r7-(2-butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxi1acetato Ejemplo 14 f7-(2-Butinil)-1 -met¡l-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilácido acético Etil [7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxi]acetato trifluoroacetato y [7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxi]ácido acético trifluoroacetato [MS m/e (ESI) 361 (MH+-CF3COOH)] se obtienen al tratar t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato utilizando etil 2-hidroxiacetato, en lugar de etanol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 1 . Etil [7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxi]acetato trifluoroacetato se purifica por cromatografía utilizando NH-gel de sílice. De esta manera, etil [7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6, 7-dihidro-1 H-purin-2-iloxiJacetato [1 H-N R(CDCI3) d 1 .29 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1 .83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.38-3.41 (m, 4H) 3.55 (s, 3H) 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q , J=2.4Hz, 2H) 5.03 (s, 2H); MS m/e (ESI) 389 (MH+)] se obtiene de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20:1 ). Ejemplo 15 7-(2-But¡nil)-2-(2-metoxietoxi)-1 -met¡l-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 2-metox¡ etanol en lugar de etil 2-hidroxiacetato en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 13 MS m/e (ESI) 361 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 16 Etil 1 -r7-(2-butinin-1 -metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -in-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilciclopropanocarboxilato Utilizando etil 1 -hidroxiciclopropanocarboxilato en lugar de etil 2-hidroxiacetato en el Ejemplo 13, el trifluoroacetato del compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 13. El compuesto se purifica por cromatografía utilizando NH-gel de sílice. De esta manera, el compuesto del título se obtiene de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (20: 1 ). 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .19 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.39-1.42 (m, 2H) 1.67-1 .71 (m, 2H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.37-3.40 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 4.14 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H) Ejemplo 17 1 -í7-(2-But¡nil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilácido ciclopropanocarboxílico trifluoroacetato 20 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato y 20 mg de etil 1 -hidroxiciclopropanocarboxilato se disuelven en 0.2 mi de N-metilpirrolidona, y 1 0 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra para dar 63 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-(1-etoxicarbonilciclopropiloxi)-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato. Este compuesto se disuelve en una solución que consiste de 0.4 mi de etanol y 0.1 mi de 5N de solución de hidróxido de sodio acuosa, y la mezcla se agita a 50°C durante la noche. Solución 1N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra para dar 22 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-(1-carboxiciclopropiloxi)-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato. 11 mg de este compuesto se disuelven en ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra . El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 1.64 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 387 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 18 1-r7-(2-Butin¡l)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6.7-dihidro-1H-purin-2-iloxilamida ciclopropanocarboxílico trifluoroacetato 11 mg de t-butil 4-[7-(2-but¡nil)-2-(1-carboxiciclopropiloxi)-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato se disuelve en 1 mi de tetrahidrofurano, y 0.05 mi de trietilamina y 0.05 mi de clorocarbonato de etilo se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 minutos. 0.1 mi de 20% agua de amoniaco se agregan a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 minutos. El agua se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 1.18 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 386 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 19 7-(2-Butin¡l)-1-metil-2-(2-oxotetrahidrofuran-3-iloxi)-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 3-hidroxidihidrofuran-2-ona en lugar de etil 2-hidroxiacetato en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 13. MS m/e (ESI) 387 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 20 7-(2-Butinil)-1-metil-2-fenoxi-8-(piperazin-1-¡l)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando fenol en lugar de etil 2-hidroxiacetato en el
Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 13. MS m/e (ESI) 379 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 21 Etil f7-(2-butin¡l)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6.7-diri¡clro- H-purin- 2-illacetato trifluoroacetato Utilizando 2-(t-butoxicarbonil)acetato en lugar de etil 2-hidroxiacetato en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene por el mismo método utilizado en el Ejemplo 13. MS m/e (ESI) 373 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 22 7-(2-Butinil)-1,2-dimetil-8-(piperaz¡n-1-¡l)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato y 2 mg de (trifenilfosfina) paladio éster de titano se disuelven en 0.2 mi de dioxano, y 0.2 mi de cloruro de metilzinc (1.5 M solución de tetrahidrofurano) se agregan. La mezcla se agita a 50°C por 0.5 hora. La solución de reacción se concentra y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 4.56 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 373 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 23 7-(2-Butinil)-1-metil-2-butil-8-(piperazin-1-il)-1.7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato y 2 mg de (trifenilfosfina) paladio éster de titano se disuelven en 0.2 mi de dioxano, y 0.3 mi de una solución mezclada que consiste de 0.5 mi de cloruro de butilmagnesio (2.0 M solución de éter dietilo) y 2 mi de cloruro de zinc (0.5 M solución de tetrahidrofurano) se agregan. La mezcla resultante se agita a 50°C durante cinco horas. La solución de reacción se concentra y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.38 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 343 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 24 7-(2-But¡nil)-1 -metil-2-bencil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene utilizando solución mezclada que consiste de 0.5 mi de cloruro de bencilmagnesio (2.0 solución de éter dietilo) y 2 mi de cloruro de zinc (0.5 M solución de tetrahidrofurano) por el mismo método utilizado en el Ejemplo 23. MS m/e (ESI) 377 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 25 7-(2-Butinih-1 -metil-2-(2-fenilet¡n-8-(piperazin-1 -in-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene utilizando solución mezclada que consiste de 0.5 mi de cloruro de fenetilmagnesio (2.0 M solución de éter dietilo) y 2 mi de cloruro de zinc (0.5 M solución de tetrahidrofurano) por el mismo método utilizado en el Ejemplo 23. MS m/e (ESI) 391 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 26 7-(2-But¡nil)-1-metil-2-fenil-8-(piperazin-1-il)- .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 10 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato y 2 mg de (trifenilfosfina) paladio éster de titano y 20 mg de feniltributilestaño se disuelven en 0.2 mi de dioxano, y la mezcla se agita a 80°C por 5 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 4.62 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 363 (MhT-CF3COOH) Ejemplo 27 7-(2-But¡nil)-1-metil-2-am¡no-8-(p¡perazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato se disuelven en 0.2 mi de 20% de solución de amoniaco, y la mezcla se agita a 80°C por 5 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.28 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 302 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 28 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-metilamino-8-(piperazin-1 -il)- ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelve en 0.2 mi de una solución acuosa de 40% de amina metilo, y la mezcla se agita a
80°C por 5 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 6.95 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 316 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 29 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-dimetilamino-8-(piperazin-1 -iO-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-di idro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.2 mi de una solución acuosa de 40% dimetilamina, y la mezcla se agita a 80°C por 5 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra y el residuo se purifica cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 6.95 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .82 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 2.83 (s, 6H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.39-3.42 (m, 4H) 3.56 (s, 3H) 4.90 (d, J=2.4Hz, 2H) MS m/e (ESI) 330 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 30 Etil r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-i lamino! acetato trifluroacetato 10 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y 15 mg de éster etilo de glicina hidrocloruro y 50 µ? de trietilamina se agregan. La mezcla se agita a 80°C por 12 horas. Después, la solución de reacción se concentra al nivel con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 7.60 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 388 (Mhf -CF3COOH) Ejemplo 31 r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2- ¡laminolácido acético trifluroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y 15 mg de glicina t-butil éster hidrocioruro y 50 µ? de trietilamina se agregan. Después que la mezcla se ha agitado a 80°C por 12 horas, la solución de reacción se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo resultante se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.36 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 360 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 32 Etil rN-í7-(2-butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-inmetilaminolácido acético trifluoroacetato Utilizando N-metil glicina etil éster hidrocioruro en lugar de glicina etil éster hidrocioruro en el Ejemplo 30, 2.06 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 360 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 33 Metil (S)-1 -f7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-illpirrolidina-2-carboxilato trifluoroacetato Utilizando L-prolina metil éster hidrocioruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 1 .35 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 414 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 34 rN-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-¡nmetilamino1ácido acético trifluoroacetato Utilizando N-metil glicina t-butil éster hidrocloruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 3.16 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 374 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 35 Metil (R)-1-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-¡Hpirrolidina-2-carbox¡lato trifluoroacetato Utilizando D-prolina metil éster hidrocloruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 0.74 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 414 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 36 Metil 2-f7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminol ropionato trifluroacetato Utilizando DL-alanina metil éster hidrocloruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 1.20 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 388 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 37 Metil 2-r7-(2-butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -¡n-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminol-2-metilpropionato trifluoroacetato Utilizando metil 2-aminoisobutilato hidrocloruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 1 .18 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 402 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 38 Etil (S)-2-f7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolpropionato trifluroacetato Utilizando L-alanina etil éster hidrocloruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 2.38 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 402 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 39 (S)-2-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolácido propiónico trifluroacetato Utilizando L-alanina t-butil éster hidrocloruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 0.76 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 374 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 40 Etil 3-r7-(2-butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1-in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolpropionato trifluroacetato Utilizando ß-alanina etil éster hidrocloruro en lugar de glicina etil éster hidrocloruro en el Ejemplo 30, 0.85 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 30. MS m/e (ESI) 402 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 41 7-(2-Butinil)-2-(2-etoxietilamino)-1 -metil-8-(piperazin-1 -¡l)-1 .7-dihidro-purin-6-ona trifluoroacetato 10 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro- 1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡na-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y 20 µ? de 2-etoxietilamina se agregan. Después que la mezcla se ha agitado a 80°C por 12 horas, la solución de reacción se concentra al llenar con nitrógeno. El residuo resultante se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 6.95 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 374 (Mhf -CF3COOH) Ejemplo 42 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-(morfolin-4-in-8-(pÍperazin-1-¡n-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando morfolina en lugar de 2-etoxietilamina en el
Ejemplo 41 , 7.31 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41 .
MS m/e (ESI) 372 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 43 2-Bencilamino-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin- 6- ona trifluoroacetato Utilizando bencilamina en lugar de 2-etoxietilamina en el
Ejemplo 41 , 8.40 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 392 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 44 Etil 1 -f7-(2-but¡nin-1 -metil-6-oxo-8-(p¡peraz¡n-1 -ih-6.7-dihidro-1 H-purin-2-illpiper¡dina-4-carboxilato trifluoroacetato Utilizando etil ¡sonipecotato en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 7.43 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41 . MS m/e (ESI) 442 (Mhf -CF3COOH) Ejemplo 45 2-(N-bencilmetilamino)-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -¡l)- ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando N-metilbencilamina en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 2.38 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 406 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 46 7- (2-butinin-2-(4-clorobencilamino)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 4-clorobencilamina en lugar de 2-etoxletilamina en el Ejemplo 41 , 2.84 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41 . MS m/e (ESI) 426 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 47 7-í2-butinil)-2-(4-metoxibencilamino)-1 -metil-8-(piperazin-1 -M)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 4-metoxibencilamina, 3.77 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 422 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 48 7-(2-butinil)-1 -met¡l-2-(2-feniletilamino)-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando fenetilamina en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 2.70 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41 . MS m/e (ESI) 406 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 49 7-(2-Butinin-1 -metil-2-rN-(2-feniletil)metilaminol-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando N-metilfenetilamlna en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 2.17 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 420 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 50 Etil 1 -f7-f2-but¡n¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-il1piperidina-3-carboxilato trifluoroacetato Utilizando etil nipecotato en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 2.93 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41 . MS m/e (ESI) 442 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 51 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(piridin-2-ilmetilamino)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 2-aminometilpiridina en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 1 .62 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41 . MS m/e (ESI) 393 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 52 Etil 1 -r7-(2-butin¡l)-1 -metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -in-6.7-d¡hidro-1 H-purin-2-il1 iperid¡na-2-carboxilato trifluoroacetato Utilizando etil pipecolato en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 0.97 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 372 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 53 (S)-1 -f7-(2-butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-il1p¡rrolidina-2-ácido carboxílico trifluoroacetato Utilizando L-prolina t-butil éster en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 4.07 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 400 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 54 7-(2-ButiniQ-2-d¡eti lamino- 1-metil-8-(piperazin-1 -i l)-1 ,7-dih¡dropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando dietilamina en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41, 2.24 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 358 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 55 7-(2-Butinil)-2-(N-etilmetilamino)-1-metil-8-(,piperazin-1-il)-1.7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando N-etilmetilamina en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41, 3.27 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 344 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 56 (R -1-f7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡n-6.7-dihidro-1H-purin-2-illpiperidina-3-carboxilato trifluoroacetato Utilizando etil (R)-nipecotato en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41, 0.87 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 442 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 57 (S)-1-r7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6.7-dihidro-1H- purin-2-¡npiperidina-3-carboxilato trifluoroacetato Utilizando etil (L)-nipecotato en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 2.94 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41. MS m/e (ESI) 442 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 58 [N-r7-(2-butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-inmetilaminolacetonitrilo trifluoroacetato Utilizando metilaminoacetonitrilo en lugar de 2-etoxietilamina en el Ejemplo 41 , 1 .00 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 41 . MS m/e (ESI) 355 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 59 7-(2-Butinil)-2-isopropilamino-1 -metil-8-(p¡perazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihldro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y 50 µ? de ¡sopropilamina se agregan. La mezcla se agita a 60°C por cinco horas, y después se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.28 mg del compuesto del título.
MS m/e (ESI) 344 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 60 7-i2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(piridin-2-ilamino)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carbox¡lato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y 50 µ? de 2-aminopiridina se agregan. La mezcla se agita a 1 10°C por 12 horas, y después la solución de reacción se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 0.10 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 379 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 61 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-fenilamino-8-(p¡perazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y 100 µ? de anilina se agregan. La mezcla se agita a 1 10°C por 12 horas, y después se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.23 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 378 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 62 1 -f7-(2-Butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-¡npiperidina-3-ácido carboxílico trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1-metil-2-pirrolidona y 20 µ? de eti I nipecotato se agregan. La mezcla se agita a 80°C por 12 horas, y después se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en una solución que consiste de 0.20 mi de etanol y 0.20 mi de 5N solución de hidróxido de sodio acuosa. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas, y después se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .92 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 414 (MH'-CFsCOOH) Ejemplo 63 (R)-1 -f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-inpirrolidina-2-ácido carboxílico trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡na-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -met¡l-2-pirrolidona y 15 mg de D-prolina metil éster hidrocloruro y 50 µ? de trietilamina se agregan. Después que la mezcla se ha agitado a 80°C por 12 horas, la solución de reacción se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en una solución que consiste de 0.20 de 5N solución de hidróxido de sodio acuosa. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas, y después se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.42 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 400 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 64 2-f7-f2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperaz¡n-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilamínolácido propiónico trifluoroacetato Utilizando DL-alanina metil éster hidrocloruro en lugar de D-prolina metil éster hidrocloruro en el Ejemplo 63, 1 .12 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método como en el Ejemplo 63. MS m/e (ESI) 374 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 65 7-(2-Butinin-1 -metil-8-(piperazin-1-in-2-(piridin-2-il-metilox¡)-1 .7- dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]p¡perazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y 25 µ? de piridin-2-ilmetanol y 5 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas y después se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 0.58 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 394 (Mhf-CF3COOH) Ejemplo 66 7-(2-But¡nil)-2-isopropoxi-1 -metil-8-(piperazin-1-in-1.7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y 0.10 mi de isopropanol y 5 mg de hidruro de sodio se agregan. Después que la mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas, una solución acuosa se satura con cloruro de amonio que se agrega a la solución de reacción. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando u na fase móvil de acetonitrilo-agua (q ue contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.68 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 345 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 67 7-(2-Butinil)-2-(2-butiniloxi)-1 -metil-8-(piperazin-1-in-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Uti lizando 2-butinil- 1 -ol en lugar de isopropanol en el
Ejemplo 66 , 3.40 mg del compuesto del títu lo se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 66. MS m/e (ESI) 345 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 68 Metil f7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡n-6.7-d ihid ro-1 H-purin-2-ilsulfaninacetato trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dih idro-1 H-purin-8-il] piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y 20 µ? de mercaptoacetato de metilo y 6 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución acuosa saturada con cloruro de amonio se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de eti lo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético. La solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 4.83 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 391 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 69 Etil 2-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(pÍDeraz¡n-1 -in-6.7-d¡hidro-1 H-purin-2-ilsulfanillpropionato trifluoroacetato Utilizando etil 2-mercaptopropionato en lugar de metil mercaptoacetato en el Ejemplo 68, 4.30 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 68. MS m/e (ESI) 419 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 70 Etil 3-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillpropionato trifluoroacetato Utilizando etil 3-mercaptopropionato en lugar de metil mercaptoacetato en el Ejemplo 68, 3.75 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 68. MS m/e (ESI) 419 (MH'-CFsCOOH) Ejemplo 71 7-(2-Butinil)-2-etilsulfanil-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando etanotiol en lugar de metil mercaptoacetato en el Ejemplo 68, 4.70 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 68.
MS m/e (ESI) 347 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 72 7-(2-Butin¡n-2-(2-h¡droxietilsulfanil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1.7-dihídropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 2-mercaptoetanol en lugar de metil mercaptoacetato en el Ejemplo 68, 3.57 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 68. MS m/e (ESI) 363 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 73 7-(2-Butin¡n-1 -metil-8-(p¡perazin-1 -¡n-2-(piridin-2-ilsulfanil1-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando 2-mercaptopiridina en lugar de metil mercaptoacetato en el Ejemplo 68, 4.66 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 68. MS m/e (ESI) 396 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 74 7-(2-Butin¡l)-1 -metil-2-metilsulfanil-8-(piperazin-1 -¡D-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Utilizando metil mercaptan (30%; solución de metanol) en lugar de metil mercaptoacetato en el Ejemplo 68, 4.08 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 68. MS m/e (ESI) 333 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 75 7-(2-But¡niO-2-ciclohexMsulfanil-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7- dihidropurin-6-ona trif I uoroacetato Utilizando ciclohexanotiol en lugar de metil mercaptoacetato en el Ejemplo 68, 4.13 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 68. MS m/e (ESI) 401 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 76 7-(2-Butinil)-2-isopropilsulf añil- 1 -metil-8-(piperazin-1-in- 1.7-dirtidropurin-6-ona trífluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrol¡dona, y 15 mg de la sal de sodio de propano-2-tiol se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético. La solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 4.56 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 361 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 77 2-t-Butilsulfanil-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trífluoroacetato Utilizando la sal de sodio de 2-metil-2-propanotiol en lugar de la sal de sodio de propano-2-tiol en el Ejemplo 76, 2.58 mg del compuesto del título se obtienen por el mismo método utilizado en el Ejemplo 76. MS m/e (ESI) 375 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 78 7-í2-Butinil)-2-mercapto-1 -metil-8-(piperaz¡n-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifíuoroacetato Ejemplo 79 r7-(2-Butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡l)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillácido acético trifíuoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butin¡l)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y 20 µ? de mercaptoacetato de metilo y 6 mg de carbonato de potasio se agregan. Después que la mezcla se ha agitado a temperatura ambiente por cinco horas, una solución acuosa saturada con cloruro de amonio se agrega a la solución de reacción. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra. El residuo resultante se disuelve en una solución que consiste de 0.20 mi de etanol y 0.20 mi de 5N solución de hidróxido de sodio acuosa. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 0.96 mg de 7-(2-butinil)-2-mercapto-1 -metil-8-(p¡perazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoracetato [MS m/e (ESI) 31 9 (MH+-CF3COOH)] y 0.61 mg de [7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -il)-6,7-dih¡dro-1 H-purin-2-ilsulfanil]ácido acético trifluoroacetato [MS m/e (ESI) 377 (MH+-CF3COOH)] . Ejemplo 80 7-(2-Butinil)-2-etanosulfinil-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y 20 µ? de etanotiol y 6 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en 0.30 mi de diclorometano, y la mezcla se enfría a ~78°C. 5 mg de ácido m-cloroperbenzóico se agregan a la solución, y la mezcla se agita a -78°C por 15 minutos. Una solución acuosa saturada con sulfito de sodio se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con diclorometano. La capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético, y la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.21 mg del compuesto del título.
MS m/e (ESI ) 363 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 81 7-(2-Butinil)-2-etanosulfonil-1 -metil-8-(p¡perazin-1 -íl )-1 , 7-d ihidropurin- 6- ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro- 1 -metil-6-oxo-6, 7-dihidro-1 H-puri n-8-i l] p¡peraz¡na-1 -carbox¡lato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y 20 µ? de etanotiol y 6 mg de carbonato de potasio se agregan . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción , y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en 0.3 mi de diclorometano, y la mezcla se enfría a -78°C. 1 0 mg de ácido m-cloroperbenzóico se agregan a la solución. La mezcla se agita a -78°C por 1 5 minutos y después a 0°C por 1 5 minutos. Una solución acuosa saturada con sulfito de sodio se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con diclorometano.. La capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en ácido trifluoroacético, y la solución se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líq u ido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .19 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 379 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 82 7- (2-Butinil)-2-ciano-1 -metil-8-(piperaz¡n-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6 ,7-dihidro-1 H-pur¡n-8-il] piperaz¡na-1 -carboxilato se disuelven en 0.2 mi de N-metilpirrolidona, y 1 0 mg de cianuro de sodio se agregan . La mezcla se agita a 50°C por 1 hora . El ag ua se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra para dar 14 mg de t-butil 4-[7-(2-butin¡l)-2-ciano-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato. 5 mg de este compuesto se disuelven en ácido trifluoroacético, y la solución se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (util izando una fase móvil de aceton itrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 4.12 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 31 2 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 83 7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carboxamida (a) t-Butil 4-r7-(2-butini0-2-carbamo¡l-1 -metil-6-oxo-6,7-d ihidro-1 H-purin-8-illpiperazina-1 -carboxilato 176 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro- 1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 2 mi de N-metilpirrol idona, y 100 mg de cianuro de sodio se agregan. La mezcla se ag ita a 50°C por 0.5 hora. El ag ua se agrega a la mezcla de reacción , y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra para dar 1 70 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-ciano-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato.
98 mg de este compuesto se disuelven en una mezcla de 3 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de metanol, y 0.5 mi de una solución acuosa de 20% de amoniaco y 0.5 mi de una solución acuosa de 30% de peróxido de hidrógeno se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Acetato de etilo se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se enjuaga con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 77 mg del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol. H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .83 (t, J = 1 .2Hz, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.58-3.65 (m,
4H) 3.95 (s, 3H) 5.01 (d, J=2.4Hz, 2H) 5.54 (br, 1 H) 7.61 (br, 1 H) fb) 7-(2-Butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperaz¡n-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carboxamida 77 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-carbamoil-1 -metil-6-oxo- 6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 1 mi de ácido trifluoroacético, y la solución se concentra. El residuo se purifica por cromatografía utilizando NH-gel de sílice. De esta manera, 49 mg del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (5: 1 ). 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05-3.07 (m, 4H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.94 (s, 3H) 4.98 (s, 2H) 5.57 (br, 1 H) 7.65 (br, 1 H) Eiemplo 84 7-(2-Butinil)-2-carboxi-1 -metii-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato Ejemplo 85 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(p¡perazin-1 -il)- .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 12 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-carbamoil-1 -metil-6-???-6,7-dihidro-1 H-pu rin-8-i l] pi perazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.3 mi de tetrahidrofurano y 0.2 mi de metanol, y 0.05 mi de 2N hidróxido de sodio se agregan. La mezcla se agita a 50°C por 2 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 0.44 mg de 7-(2-butinil)-2-carbox¡-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato [MS m/e (ESI) 331 (MH+-CF3COOH)] y 6.4 mg de 7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato [1 H-NMR(CDCI3) d 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.54 (br, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.83 (br, 4H) 5.02 (s, 2H) 8.20 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 287 (MH+-CF3COOH)]. Ejemplo 86 7-(2-Butinil)-2-metoxi-1 -(2-feniletil)-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro (a) r7-Bencil-2.6-dioxo-1 -(2-feniletil)-1 ,2,6.7-tetrahidropurin-3-¡Mmetil 2,2-dimetilpropionato Una mezcla que consiste de 500 mg de [7-Bencil-2,6-dioxo-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metil 2,2-dimetilpropionato, 0.38 mi de 2-bromoetil benceno, 390 mg de carbonato de potasio anhidro, y 5 mi de ?,?-dimetilformamida se agitan en un baño de aceite a 50°C por dos horas. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salina saturada. El líquido orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se cristaliza con acetato de etilo-hexano para dar 540 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .19 (s, 9H) 2.92-2.98 (m, 2H) 4.19-4.25 (m, 2H) 5.48 (s, 2H) 6.1 1 (s, 2H) 7.17-7.40 (m, 10H) 7.54 (s, 1 H) ( b ) í7-(2-But¡nin-8-cloro-2.6-dioxo-1 -(2-fenilet¡n-1 ,2.6,7-tetrahidropurin-3-illmetil 2,2-dimetilpropionato Una mezcla que consiste de 540 mg de [7-Bencil-2,6-dioxo-1 -(2-feniletil)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metil 2,2-dimetilpropionato, 50 mg de 10% carbono de paladio, y 8 mi de ácido acético se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y después se concentra bajo presión reducida para dar 410 mg de residuo. El residuo completo se combina con 0.15 mi de 1-bromo-2-butina, 300 mg de carbonato de potasio anhidro, y 5 mi de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. El líquido orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar 470 mg de residuo. El residuo completo se combina con 180 mg de N-clorosuccinimida y 5 mi de ? ,?-dimetilformamida. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Después 0.5 mi de que una solución acuosa de 1 M de tiosulfato de sodio se ha agregado a la solución de reacción , la mezcla se extrae con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. El líquido orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después de concentra bajo presión reducida. 380 mg del compuesto del título se obtienen por cristalización utilizando acetato de etilo-hexano. H-NMR(CDCI3) d 1.21 (s, 9H) 1 .83 (t, J=2Hz, 3H) 2.92-2.98 (m, 2H) 4.1 9-4.25 (m, 2H) 5.1 1 (q, J=2Hz, 2H) 6.05 (s, 2H) 7.18-7.32 (m, 5H) (c) t-Butil 4-r7-(2-butinin-2.6-dioxo-1 -(2-fenilet¡n-2.3.6.7-tetrahidro-1 H-purin-8-illpiperazina-1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 380 mg de [7-(2-butinil)-8-cloro-2,6-dioxo-1 -(2-feniletil)-1 ,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]metil 2,2-dimetilpropionato, 460 mg de t-butil piperazina-1 -carboxilato, y 0.5 mi de N-metilpirrolidona se agita en un baño de aceite a 1 50°C por 15 minutos. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo/hexano (1/1 ). La solución se filtra a través de una cantidad pequeña de gel de sílice, y después se enjuaga con acetato de etilo/hexano (1 /1 ). El filtrado se combina con solución de enjuague. La solución mezclada se concentra bajo presión reducida para dar 570 mg de residuo. El residuo completo se combina con 5 mi de tetrahidrofurano y 2.5 mi de metanol. 33 mg de hidruro de sodio se agregan a la mezcla, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. 1 mi de 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y después la mezcla se extrae con acetato de etilo y agua, después se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. El líquido orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para dar 350 mg del compuesto del título. 1 H-IMMR(CDCI3) d 1 .50 (s, 9H) 1.85 (t, J=2Hz, 3H) 2.91 -2.98 (m, 2H) 3.37 (br. s, 4H) 3.56-3.62 (m, 4H) 4.15-4.22 (m, 2H) 4.87 (q, J=2Hz, 2H) 7.18-7.35 (m, 5H) (d ) t-Butil-4-r7-(2-but¡n¡l)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-feniletil)-6.7-dihidro-1 H-purin-8-¡npiperazina-1 -carboxiiato Una mezcla que consiste de 290 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2,6-d¡oxo-1 -(2-fen¡letil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxiiato y 4 mi de oxicloruro de fósforo anhidro se calienta y agita en un baño de aceite a 120°C por 8 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en 5 mi de tetrahidrofurano. Esta solución se agrega gota a gota a una mezcla que consiste de 250 mg de di-t-butil dicarbonato, 10 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturado, y 10 mi de tetrahidrofurano mientras que la mezcla se agita y enfría con hielo. La mezcla se incuba a temperatura ambiente por 4 horas, y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada, seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 30 a 50% de acetato de etilo/hexano. Después, el material se purifica además por cromatografía de columna de fase inversa utilizando 50 a 100% de metanol/agua para dar 60 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .84 (t, J=2Hz, 3H) 3.10-3.16 (m, 2H) 3.40-3.46 (m, 2H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.42-4.49 (m, 4H) 4.94 (q, J=2Hz, 2H) 7.21 -7.34 (m, 5H) (e^ 7-(2-Butinin-2-metoxi-1 -(2-fenilet¡n-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro 10 mg de hidruro de sodio (60%, aceitoso) se agregan a la mezcla que consiste de 7 mg de t-butil-4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-feniletil)-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]p¡perazina-1 -carboxilato y 0.5 mi de metanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 minutos. El agua se agrega a la solución de reacción. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada, y se concentra. 0.5 mi de ácido trifluoroacético se agregan al residuo. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos, y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de fase inversa utilizando 20 a 80% de metanol/agua (que contiene 0.1% de ácido hidroclórico concentrado) para dar 4.3 mg del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.80 (br. s, 3H) 2.85 (t, J=7Hz, 2H) 3.28 (br. s, 4H) 3.48-3.54 (m, 4H) 3.83 (s. 3H) 4.15 (t, J=7Hz, 2H) 4.97 (br. s, 2H) 7.16-7.24 (m, 3H) 7.29 (t, J=8Hz, 2H) 9.08 (br. s, 2H) Ejemplo 87 7-(2-Butinil)-2-etoxi-1-(2-feniletil)-8-(piperazin-1-iO-1.7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro Utilizando etanol en lugar de metanol en el Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86(e). 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.28 (t, J = 7Hz, 3H) 1.80 (s, 3H) 2.86 (t, J=7Hz, 2H) 3.27 (br.s, 4H) 3.46-3.53 (m, 4H) 4.15 (t, J=7Hz, 2H) 4.25 (q, J=7Hz, 2H) 4.97 (s, 2H) 7.17 (d, J=7Hz, 2H) 7.22 (t, J=7Hz, 1H) 7.29 (t, J=7Hz, 2H) 9.04 (br. s, 2H) Ejemplo 88 Metil r7-(2-butinil)-6-oxo-1-(2-feniletil)-8-(piperazin-1-¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanil)acetato hidrocloruro Utilizando tioglicolato de metilo en lugar de metanol y utilizando carbonato de potasio como una base en el Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .80 (s, 3H) 2.96 (t, J=8Hz, 2H) 3.39 (br.s, 4H) 3.50-3.56 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.16 (s, 3H) 4.23 (t, J = 8Hz, 2H) 4.99 (s, 2H) 7.24-7.38 (m. 5H) 8.96 (br. s, 2H) Ejemplo 89 Etil r7-(2-butin¡n-6-oxo-1 -(2-feniletil)-8-(piperazin-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolacetato hidrocloruro Utilizando glicina etil éster hidrocloruro en lugar de metanol y utilizando carbonato de potasio como una base en el
Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86. 1 H-NMR(DMSO-d6) 5 1 .22 (t, J = 7Hz, 3H) 1 .78 (s, 3H) 2.87 (t, J = 8Hz, 2H) 3.26 (br.s, 4H) 3.47 (br.s, 4H) 4.05 (d, J=6Hz, 2H) 4.12 (q , J=7Hz, 2H) 4.21 (t, J = 8Hz, 2H) 4.89 (br.s, 2H) 7.17-7.35 (m, 5H) 7.51 (t, J = 6Hz, 1 H) 8.93 (br. s, 2H) Ejemplo 90 2-r7-(2-Butin¡h-6-oxo-1 -(2-feniletin-8-(piperazin-1 -¡n-6.7-dih¡dro-1 H-purin-2-ilaminolacetamida hidrocloruro Utilizando glicina amida hidrocloruro en lugar de metanol y utilizando carbonato de potasio como una base en el Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .79 (s, 3H) 2.87 (t, J=8Hz, 2H) 3.26 (br.s, 4H) 3.52 (br.s, 4H) 3.84 (d, J=5Hz, 2H) 4.19 (t, J = 8Hz, 2H) 4.91 (s, 2H) 7.02 (s, 1 H) 7.16-7.40 (m, 7H) 9.08 (br. s, 2H) Ejemplo 91 N-r7-(2-butinin-6-oxo-1 -(2-fen¡let¡n-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ill-N-metilaminoacetato hidrocloruro Utilizando N-metilglicina etil éster hidrocloruro en lugar de metanol y utilizando carbonato de potasio como una base en el
Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .17 (t, J=7Hz, 3H) 1 .80 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 2.96 (t, J=8Hz, 2H)
3.28 (br.s, 4H) 3.46-3.52 (m, 4H) 3.88 (s, 2H) 4.09 (q, J=7Hz, 2H)
4.27 (t, J = 8Hz, 2H) 4.98 (s, 2H) 7.15-7.30 (m, 5H) 8.95 (br. s, 2H)
Ejemplo 92 Metil r7-(2-but¡nin-6-oxo-1 -(2-fenilet¡l)-8-(piperazin-1 -¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-illacetato hidrocloruro Utilizando metil glicolato en lugar de metanol en el Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .80 (s, 3H) 2.93 (t, J=8Hz, 2H) 3.28 (br.s, 4H) 3.49 (br.s, 4H) 3.72 (s, 3H) 4.20 (t, J=8Hz, 2H) 4.96 (s, 2H) 5.02 (s, 2H) 7.20-7.34 (m, 5H) 8.87 (br. s, 2H) Ejemplo 93 7-(2-Butinin-2-(2-hidroxietoxi)-1 -(2-feniletin-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro Utilizando etileno glicol en lugar de metanol en el Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86. 1 H-NMR(DMSO-d6) 5 1 .80 (s, 3H) 2.88 (t, J = 8Hz, 2H) 3.29 (br.s, 4H) 3.49 (br.s, 4H) 3.71 (t, J = 6Hz, 2H) 4.18 (t, J = 8Hz, 2H) 4.28 (t. J = 6Hz, 2H) 4.97 (s, 2H) 7.16-7.32 (m, 5H) 8.90 (br. s, 2H) Ejemplo 94 7-(2-ButinM)-2-dimeti lamino- 1 -(2-fenileti0-8-(piperaz¡n-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro Utilizando una solución acuosa de 50% de dimetilamina en lugar de metanol en el Ejemplo 86(e), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 86. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .80 (s, 3H) 2.60 (s, 6H) 2.89 (t, J = 8Hz, 2H) 3.28 (br.s, 4H) 3.49 (br.s, 4H) 4.26 (t, J=8Hz, 2H) 4.98 (s, 2H) 7.06-7.27 (m, 5H) 8.93 (br. s, 2H) Ejemplo 95 7-(2-Butinil)-2-cloro-8-(piperazin-1 -il)-1.7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-í7-(2-butini0-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-illpjperazina-1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 1 .0 g de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato, 580 mg de acetato de sodio, y 1 0 mi de sulfóxido de dimetilo se agita en un baño de aceite a 80°C por 24 horas. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada, después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 50 a 70% de acetato de etilo/hexano y se cristaliza con acetato de etilo-hexano para dar 800 mg del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .83 (t, J=2Hz, 3H) 3.44 (br.s, 4H) 3.56-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, J = 2Hz, 2H) (b) 7-(2-Butinil)-2-cloro-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en ácido trifluoroacético, y la solución se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.45 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 307 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 96 2-r7-(2-Butinil)-2-dimetilamino-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidropurin-l -ilmetillbenzonitrilo hidrocloruro (a) t-Butil 4-f7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro- H-purin-8-iHpiperazina-1-carboxilato Una mezcla que consiste de 100 mg de t-butil-4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-feniletil)-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato, 60 mg de 2-cianobencil bromuro, 68 mg de carbonato de potasio anhidro, y 1 mi de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Acetato de etilo/hexano (1/1 ) y agua se agregan a la solución de reacción. El material insoluble se remueve por filtración. El filtrado se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada, seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 30 a 50% de acetato de etilo/hexano para dar 50 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.95 (q, J=2Hz, 2H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8Hz, 1 H) 7.39 (t, J=8Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8Hz, 1 H) (b) t-Butil 4-r7-(2-butinil)-1 -(2-cianobenc¡n-2-dimetilamino-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il1piperazina-1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato, 20 µ? de una solución acuosa de 50% de dimetilamina, y 0.2 mi de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se enjuaga con agua y con salmuera saturada, y se concentra. El residuo se separa por cromatografía de capa delgada de gel de sílice utilizando 70% de acetato de etilo/hexano para dar 6.5 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (S, 9H) 1.81 (t, J=2Hz, 3H) 2.73 (s, 6H) 3.38-3.45 (m, 4H) 3.56-3.64 (m, 4H) 4.91 (q, J = 2Hz, 2H) 5.55 (s, 2H) 7.07 (d, J = 8Hz, 1H) 7.32 (t, J = 8Hz, 1H) 7.46 (t, J = 8Hz, 1H) 7.65 (d, J=8Hz, 1H) (c) 2-[7-(2-Butinil)-2-dimetilamino-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidropurin-1-ilmetiHbenzonitrilo hidrocloruro 6.5 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-1-(2-cianobencil)-2-dimetilamino-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-¡l]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.5 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se deja permanecer a temperatura ambiente por 20 minutos. La solución de reacción se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de fase inversa utilizando 20 a 80% de metanol/agua (que contiene 0.1% de ácido hidroclórico concentrado) para dar 6.4 mg del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.76 (s, 3H) 2.69 (s, 6H) 3.28 (br.s, 4H) 3.51 (br.s, 4H) 4.91 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 7.04 (d, J=8Hz, 1H) 7.43 (t, J=8Hz, 1H) 7.60 (t, J=8Hz, 1H) 7.83 (d, J=8Hz, 1H) 8.90 (br.s, 2H) Ejemplo 97 Metil r7-(2-butini0-1-(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillacetato hidrocloruro Utilizando tioglicolato de metilo en lugar de dimetilamina y utilizando carbonato de potasio anhidro como una base en el Ejemplo 96(b), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 96. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.79 (S, 3H) 3.29 (br.S, 4H) 3.56 (br.s, 4H) 3.65 (s, 3H) 4.12 (s, 2H) 4.99 (s, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.10 (d, J = 8Hz, 1H) 7.50 (t, J=8Hz, 1H) 7.65 (t, J = 8Hz, 1H) 7.92 (d, J=8Hz, 1H) 8.95 (br.s, 2H) Ejemplo 98 2-r7-(2-Butinil)-2-metoxi-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidropurin-1-ilmetillbenzonitrilo hidrocloruro Utilizando metanol en lugar de dimetilamina y utilizando carbonato de potasio anhidro como una base en el Ejemplo 96(b), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 96. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.79 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.97 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 7.19 (d, J = 8Hz, 1H) 7.48 (t, J=8Hz, 1H) 7.63 (t, J=8Hz, 1H) 7.87 (d, J=8Hz, 1H) 9.05 (br.s, 2H) Ejemplo 99 Metil r7-(2-butinin-1-cianometil-6-oxo-8-(piperazin-1-i0-6,7-dih¡dro-1 H-purin-2-ilsulfaninacetato hidrocloruro (a) t-Butil 4-f7-(2-butinil)-2-cloro-1-cianometil-6-oxo-6.7-dihidro-1H- purin-8-inpiperazina-1 -carboxilato Utilizando bromoacetonitrilo en lugar de dimetilamina y utilizando carbonato de potasio anhidro como una base en el Ejemplo 96(b), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 96(a). 1 H-N R(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .84 (t, J = 2Hz, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.58-3.63 (m, 4H) 4.91 (q, J=2Hz, 2H) 5.18 (s, 2H) (b) Metil f7-(2-butinil)-1 -cianometil-6-oxo-8-(piperazin- 1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillacetato hidrocloruro Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 99(a) descrito arriba en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 96(a) en el Ejemplo 97, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 97. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .80 (s, 3H) 3.29 (br.s, 4H) 3.55 (br.s, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.22 (s, 2H)
4.98 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 8.93 (br.s, 2H) Ejemplo 100 Metil ? ,7-b¡s(2-but¡n¡n-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillacetato hidrocloruro (a) t-Butil 4-? ,7-bis(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperazina-l -carboxilato Utilizando 1 -bromo-2-butina en lugar de 2-cianobencil bromuro en el Ejemplo 96(a), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 96(a).
1 H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .80 (t, J=2Hz, 3H) 1 .83 (t, J=2Hz, 3H) 3.40-3.45 (m, 4H) 3.57-3.62 (m, 4H) 4.93 (q, J = 2Hz, 2H) 4.98 (q , J=2Hz, 2H) 5.18 (s, 2H) (b Metil n .7-bis(2-butinil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfan¡nacetato hidrocloruro Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 100(a) descrito arriba en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 96(a) en el Ejemplo 97, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 97. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .79 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.53 (br.s, 4H) 3.67 (s, 3H) 4.1 5 (s, 2H) 4.83 (s, 2H) 4.98 (s, 2H) 9.02 (br.s, 2H) Ejemplo 101 1 ,7-Bis(2-butinil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-carbonitrílo hidrocloruro Utilizando cianuro de sodio en lugar de tioglicolato de metilo en el Ejemplo 100, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 00. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .81 (s, 3H) 1 .82 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.56-3.63 (m, 4H) 4.95 (q ,
J=2Hz, 2H) 5.07 (q , J=2Hz, 2H) 9.04 (br.s, 2H) Ejemplo 102 1 ,7-Bis (2-butinil)-2-metoxi-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro Utilizando metanol en lugar de tioglicolato de metilo y utilizando hidruro de sodio como la base en el Ejemplo 100, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 100. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .75 (s, 3H) 1 .80 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.47-3.55 (m, 4H) 3.98 (s, 3H) 4.66 (s, 2H) 4.96 (s, 2H) 9.01 (br.s, 2H) Ejemplo 103 Metil ri -alil-7-f2-butinin-6-oxo-8-(piperaz¡n-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfaninacetato hidrocloruro (a) t-Butil 4-ri -alil-7-(2-butin¡n-2-cloro-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin- 8-¡npiperazina-1 -carboxilato Utilizando bromuro de alilo en lugar de 2-cianobencil bromuro en el Ejemplo 96(a), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 96(a). 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .83 (t, J=2Hz, 3H) 3.83-3.45 (m, 4H) 3.55-3.63 (m, 4H) 4.90 (d, J=5Hz, 2H) 4.93 (q , J=2Hz, 2H) 5.19-5.29 (m, 2H) 5.93 (ddt, J = 10, 17, 5Hz, 1 H) (b) Metil ri-alil-7-(2-butin¡n-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6.7-dihidro- H-purin-2-ilsulfanillacetato hidrocloruro Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 03(a) descrito arriba en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 96(a) en el Ejemplo 97, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 97.
1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .79 (s, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 4.12 (s, 2H) 4.70 (d, J = 5Hz, 2H) 4.98 (br.s, 4H) 5.07 (d, J= 17Hz, 2H) 5.21 (d, J = 10Hz, 1 H) 5.89 (ddt, J = 10, 17, 5Hz, 1 H) 9.07 (br.s, 2H) Ejemplo 104 1 -Alil-7-(2-butinil)-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro El compuesto del título se sintetiza al utilizar cia nu ro de sodio, en lugar de bromuro de alilo por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 03. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .81 (t, J=2Hz, 3H) 3.29 (br.s, 4H) 3.57-3.64 (m, 4H) 4.81 (d, J = 5Hz, 2H) 5.04-5.1 0 (m, 3H) 5.26 (d, J = 10Hz, 1 H) 6.00 (ddt, J = 10, 17, 5Hz, 1 H) 9.12 (br.s, 2H) Ejemplo 105 1 -Alii-7-(2-butinil)-2-metoxi-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro Utilizando metanol en lugar de tioglicolato de metilo y utilizando hidruro de sodio como una base en el Ejemplo 103, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 103. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .79 (t, J=2Hz, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.93 (s, 3H) 4.55 (d, J=5Hz, 2H) 4.94-5.02 (m, 3H) 5.12 (d, J=10Hz, 1 H) 5.87 (ddt, J=10, 17, 5Hz, 1 H) 9.04 (br.s, 2H) Eiemplo 1 06 Metil r7-(2-butinil)-1 -(2-metoxietil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6, 7-dihidro-1 H-purina-2-ilsulfanin acetato hidrocloruro (a) t-Butil 4-r7-(2-butinM)-1 -(2-metoxieti l)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-ill piperazina-1 -carboxilato Uti lizando 2-bromoetil metil éter en lugar de 2-cianobencil bromuro en el Ejemplo 96(a), el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 96(a). 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .83 (t, J = 2Hz, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.39-3.45 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 3.69 (t, J=6Hz, 2H) 4.50 (t, J = 6Hz, 2H) 4.92 (q , J=2Hz, 2H) (b) Metil f7-(2-butinin- 1 -(2-metoxietin-6-oxo-8-(piperazin-1 -iD-6.7-di idro-1 H-purina-2-ilsulfanin acetato hidrocloruro Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 06(a) descrito arriba en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 96(a) en el Ejemplo 97, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 97. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .80 (s, 3H) 3.25-3.32 (m, 7H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.61 (t, J = 6Hz, 2H) 3.67 (s, 3H ) 4.14 (s , 2H) 4.25 (t, J = 6Hz, 2H) 4.98 (s, 2H) 9.00 (br.s, 2H) Ejemplo 107 7-(2-Butin¡l)-1 -(2-metox¡etil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro- H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro Utilizando cianuro de sodio en lugar de tioglicolato de metilo en el Ejemplo 106, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 106. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .81 (s, 3H) 3.25 (s, 3H) 3.29 (br.s, 4H) 3.55-3.64 (m, 6H) 4.34 (t, J=5Hz, 2H) 5.08 (s, 2H) 9.05 (br.s, 2H) Ejemplo 108 7-f2-(Butinil)-1 -(2-metoxietil)-2-metoxi-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro Utilizando metanol en lugar de tioglicolato de metilo y utilizando carbonato de potasio anhidro como base en el Ejemplo 106, el compuesto del título se sintetiza por el mismo método utilizado en el Ejemplo 106. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .79 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 3.46-3.55 (m, 6H) 3.94 (s,
3H) 4.13 (t, J=6Hz, 2H) 4.96 (s, 2H) 9.03 (br.s, 2H) Ejemplo 109 7-Benci 1-1 -metí l-8-(piperazin-1-in-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato (a) 7-Bencil-1 .7-dihidropurin-6-ona 18.23 g de inosina se disuelven en 90 mi de sulfóxido de dimetilo, y 16 mi de bromuro de bencilo se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vierte en 3 L de acetato de etilo. El sobrenadante resultante se remueve y el aceite precipitado se disuelve en 10% de ácido hidroclórico (135 mi). La solución se calienta a 70°C con agitación por 4 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente, y después se neutraliza a pH 7 utilizando 5N de solución de hidróxido de sodio acuosa. El sólido precipitado se recolecta por filtración, y seca para dar 12.748 g del compuesto del título. (b) t-Butil 4-(7-bencil-6-oxo-6.7-dih¡dro-1 H-purin-8-il)piperazina-1 -carboxilato 1 2.748 g de 7-bencil-1 ,7-dih¡d ropu r¡n-6-ona se disuelven en 150 mi de N.N-dimetilformamida, y 7.9 g de N-clorosuccinimida se agregan. La solución de reacción se agita durante la noche, y después se diluye con acetato de etilo. La solución se enjuaga con agua y 1 N ácido hidroclórico, y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtra, y el filtrado se concentra para dar 6.103 g de 7-bencil-8-cloro-1 ,7-dihldropurin-6-ona. Este compuesto se combina con 20 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato y la mezcla se calienta a 150°C. Después de agitarse por una hora, la mezcla de reacción se combina con acetato de etilo y agua, y se divide. La capa orgánica se enjuaga con 1 N ácido hidroclórico, y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1 .539 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (10: 1 ). 1H-NMR(CDCI3) d 1 .39 (s, 9H) 3.07-3.10 (m, 4H) 3.35-3.39 (m, 4H) 5.44 (s, 2H) 7.16-7.18 (m, 2H) 7.22-7.32 (m, 3H) 7.91 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H) (c) 7-Benci 1-1 -metí l-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 15 mg de t-butil 4-(7-bencil-6-oxo-6,7-di idro-1 H-purin-8-il)piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 1 mi de ?,?-dimetilformamida, y 10 mg de hidruro de sodio y 10 µ? de yoduro de metilo se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 días, después acetato de etilo y agua se agregan y las capas se separan. La capa orgánica se concentra, y el residuo se d isuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido hidroclórico concentrado) para dar 4.31 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 325 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 10 7-Bencil-1 -etil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar yodoetano, en lugar de yoduro de metilo, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 09. MS m/e (ESI) 339 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 1 1 Etil r7-bencil-6-oxo-8-(piperazin-¡n-6,7-dihidropurin-1 -¡nacetato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar bromuro de etilo, en lugar de yoduro de metilo, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 09. MS m/e (ESI) 397 (M H+-CF3COOH) Ejemplo 1 1 2 7-Bencil-1 -(2-metoxietil )-8-(piperazin-1 -i l)-1 .7-dih idropurin-6-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar 2-metoxietil bromuro, en lugar de yod uro de metilo, por el mismo método util izado en el Ejemplo 109. MS m/e (ESI ) 369 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 1 3 7-Bencil-1 -(2-propinil)-8-(piperazín-1 -il)- 1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar bromuro de propargilo, en lugar de yoduro de metilo, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 109. MS m/e (ESI) 394 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 14 7-Bencil-1 -cianometil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar bromoacetonitrilo en lugar de yoduro de metilo, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 109. MS m/e (ESI) 350 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 15 3-(2-Butin¡l)-5-metil-2-(p¡perazin-1 -il)-3.5-dihidroimidazor4,5- dlDiridazin-4-ona trifluoroacetato (a) Etil 2-bromo-3-(2-butinil)-5-ciano-3H-imidazola-4-carboxilato 4.56 mi de ácido sulfúrico se agregan a 170 mi de etanol conteniendo 1 6.80 g de 2-bromo-1 H-imidazola-4,5-dicarbonitnlo [CAS No. 50847-09-1 ] y la mezcla se calienta bajo reflujo por 48 horas. La solución se enfría, y después 500 mi de acetato de etilo y 200 mi de agua se agregan. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, filtra y concentra bajo presión reducida . El residuo se disuelve en ? ,?-dimetilformamída, y 14.1 g de carbonato de potasio y 8.6 mi de 2-butinil bromuro se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 8 horas. 500 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la mezcla se enjuaga tres veces con 300 mi de agua, y después con 300 mi de una solución de cloruro de sodio saturado. Después, la solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 4.09 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (9: 1 ). 1H-N R(CDCI3) d 1 .43 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1 .81 (s, 3H) 4.47 (q, J=7.2Hz, 2H) 5.16 (s, 2H)
(b) t-Butil 4-f1-(2-butinil)-4-ciano-5-etoxicarboxil-1 H-imidazol-2- ¡Hpiperazina-1 -carboxilato 4.09 g de etil 2-bromo-3-(2-butinil)-5-ciano-3H-imidazola-4-carbox¡lato se combinan con 7.70 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se calienta a 150°C con agitación por 50 minutos. La mezcla de reacción se disuelve en tolueno. La mezcla se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 4.47 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2: 1 ). 1H-NMR(CDCI3) d 1 .43 (t, J = 7.2Hz, 3H) 1 .47 (s, 9H) 1 .82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.08-3.13 (m, 4H) 3.57-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H)
(c) t-Butil 4-Í1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-tioca rbamoi l-1 H-imidazol-2-illpiperazina-1 -carboxilato 5 mi de una solución acuosa de 50% de sulfuro de amonio se agregan a 20 mi de una solución de etanol que contiene 0.80 g de t-Butil 4-[1 -(2-butinil)-4-ciano-5-etoxicarboxil-1 H-imidazol-2- ¡l]piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se calienta a 60°C por 14 horas. 1 00 mi de acetato de vinilo y 50 mi de agua se agregan a la mezcla, y la capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 50 mi de agua y 50 mi de una solución de cloruro de sodio saturado. La solución de reacción se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.58 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1 .48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.54-3.59 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.41 (br.s, 1 H) 8.88 (br.s, 1 H) (ch t-Butil 4-n -(2-butinin-5-etoxicarboxil-4-metilsulfanilcarbonimidoil-1 H-imidazol-2-illpiperazina-1 -carboxilato 0.235 de trimetil oxonoio tetrafluoroborato se agregan a una solución de 20 mi de diclorometano de 0.58 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-tiocarbamoil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 18 horas. 50 mi de diclorometano se agregan a la solución, y la mezcla se enjuaga con 20 mi de una sol u ción de bica rbonato de sodio saturado. La mezcla se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y concentra bajo presión reducida para dar 0.55 g del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .41 (t, J=7.2Hz, 3H) 1 .47 (s, 9H) 1 .81 (t, J = 2.3Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.56-3.59 (m, 4H) 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.80 (q, J=2.3Hz, 2H) (e) t-Butil 4-f1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-metilsulfanilcarbonil- H-imídazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato 5 mi de 2N solución acuosa de ácido hidroclórico se agregan a una solución de 30 mi de etanol de 0.55 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-metilsulfanilcarbonimidoil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se calienta a 60°C por 5 horas. Después de que la solución de reacción se ha concentrado bajo presión reducida, 25 mi de acetato de etilo y 1 N solución de hidróxido de sodio se agregan. La capa acuosa se extrae con 25 mi de acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinan juntas. La mezcla se enjuaga con 1 0 mi de una solución de cloruro de sodio saturado que contiene 1 mi de 1 N solución de hidróxido de sodio, y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de diclorometano, y 0.10 mi de trietilamina y 0.256 g de di-t-butil dicarbonato se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas, y después 25 mi de acetato de etilo se agregan. La mezcla se enjuaga sucesivamente con 1 0 mi de 0.1 N ácido hidroclórico, 10 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturado, y 10 mi de una solución de cloruro de sodio saturado, y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.15 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (4: 1 ). H-NMR(CDCI3) 5 1 .43 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1 .81 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.16-3.20 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4.80 (q, J = 2.3Hz, 2H) (f) t-Butil 4-ri -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-hidroximet¡l-1 H-imidazol-2-inpiperazina-1 -carboxilato 0.187 mg de acetato de mercurio (II) y 0.090 de borohidruro de sodio se agregan a 8 mi de una solución de etanol que contiene 0.265 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-metilsulfanilcarbonil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato a 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Después de que 0.1 87 g de acetato de mercurio (I I) y 0.090 de borohidruro de sodio se han agregado a la solución, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. 100 mi de acetato de etilo y 50 mi de 0.5N ácido hidroclórico se agregan a la solución, y la capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 50 mi de agua y 50 mi de una solución de cloruro de sodio saturado. La mezcla se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y concentra bajo presión red ucida . El resid uo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. 0.172 g del material inicial se recolectan de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (4: 1 ). Después, 0.061 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1 :4) 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .42 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1 .48 (s, 9H) 1 .81 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.17-3.21 (m, 4H) 3.41 (t, J=4.8Hz, 3H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4.75 (d , J=4.8Hz, 2H) 4.81 (q, J=2.3Hz, 2H) (q) t-Butil 4-f 1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-formil-1 H-imidazol-2-illpiperazina-l -carboxilato 0.120 g de dióxido de manganeso se agregan a una solución de 2 mi de diclorometano de 0.061 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-hidroximetil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se filtra a través de celita, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.055 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (7:3). 1H-NMR(CDCI3) d 1 .42 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1 .48 (s, 9H) 1 .82 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.23-3.26 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4.89 (q , J = 2.3Hz, 2H) 10.36 (s, 1 H) fh) t-Butil 4-M -(2-butinil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-¡midazor4.5-dlpiridazin-2-¡npiperazina-1 -carboxilato 0.05 mi de metilhidrazina se agregan a una solución de 2.5 mi de etanol de 0.055 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-5-etoxicarboxil-4-formil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato. La mezcla se agita a 80°C por 1 5 horas, y después se calienta a 130°C por 14 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. Después, el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.035 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1 : 1 ) 1H-NMR(CDCI3) d 1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61 -3.64 (m,
4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 387.4 ( H+) (i) 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-3.5-d¡hidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato 0.4 mi de ácido trifluoroacético se agregan a una solución de diclorometano de 0.4 mi de 0.0351 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 - carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por una hora. El solvente se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoracético)) para dar 0.0295 g del compuesto del título. 1 H-NMR(CD3OD) d 1 .83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 287.09 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 16 5-Benciloximetil-3-(2-butinin-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiradazin-4-ona trifluoroacetato (a) 5-Benciloximetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazof4.5-dlpiridazina-1 -ácido sulfónico dimetilamida 2.08 g de trietilamina, 2.80 g de ?,?-dimetil sulfamoil cloruro, y 0.2 g de 4-dimetilaminopiridina se agregan a 50 mi de una solución de diclorometano de 3.04 g de 5-bencilox¡ met¡limidazo[4,5-d]piridaz¡n-4-ona [CAS NO. 82137-50-6] (R. Paul. Gagnier, Michael J. Halat, y Brian A. Otter Journal of Heterocyclic Chemistry, 21 , p481 , 1984), y la mezcla se calienta bajo reflujo por 4 horas. 250 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la mezcla se enjuaga sucesivamente con 50 mi de una solución acuosa de 1 N ácido hidroclórico, 50 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturado, y 50 mi de una solución de cloruro de sodio saturado. La mezcla se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 2.86 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:3). H-NMR(CDCI3) d 2.98 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.21 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) (b) 5-Benciloximetil-2-cloro-4-oxo-4,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazina-1 -ácido sulfónico dimetilamida 5.3 ml de n-butil litio (2.0M solución de ciclohexano) se agrega a una solución de 150 ml de tetrahidrofurano de 3.34 g de 5-benciloximetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazina-1 -ácido sulfónico dimetilamida bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C, y la mezcla se agita a -78°C por una hora. Después, 20 ml de una solución de tetrahidrofurano de 3.26 g de hexacloroetano se agrega a esta solución. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. 25 ml de 5% solución acuosa de cloruro de amonio se agrega a la solución, y la mezcla se extrae con 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 25 ml de agua y 25 ml de una solución de cloruro de sodio saturado, y 25 ml de una solución de cloruro de sodio saturado, y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El líquido orgánico se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 2.31 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:3). H-NMR(CDCI3) d 3.12 (s, 6?) 4.77 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.48 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) (c) t-Butil 4-(6-benciloximetil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazof4.5-dlpiridazin-2-¡npiperazina-1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 2.21 g de 5-bencilox¡metil-2-cloro-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazina-1 -ácido sulfónico dimetilamida y 4.49 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato se calienta a 150°C bajo atmósfera de nitrógeno por 2.5 horas. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1 .94 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo. H-NMR(CDCI3) d 3.54-3.58 (m, 4H) 3.71 -3.75 (m, 4H) 4.68 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.35 (m, 5H) 8.21 (s, 1 H) 12.58 (br.s, 1 H) ( ) t-Butil 4-f6-benciloximetil-1 -(2-butinil)-7-oxo-6.7-dih¡dro-1 H-imidazof4,5-dlpiridazin-2-iHpiperazina-1 -carboxilato 0.74 g de carbonato de potasio y 0.078 g de 2-butinil bromuro se agregan a una solución de ?,?-dimetilformamida de 20 mi de 0.216 g de t-butil 4-(6-benciloximetil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Después, 50 mi de acetato de etilo se agregan a la solución. La capa orgánica se enjuaga tres veces con 20 mi de agua, y después con 1 0 mi de una solución de cloruro de sodio saturado. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.139 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2). 1 H-N R(CDCI3) d 1 .50 (s, 9H) 1 .86 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.38-3.44 (m, 4H) 3.61 -3.66 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.10 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.38 (m, 5H) (e) 5-Benciloximetil-3-(2-butin¡n-2-(piperazin-1 -¡0-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiradazin-4-ona trifluoroacetato 0.0043 g del compuesto del título se obtienen al tratar 0.0073 g de t-butil 4-[6-benciloximetil-1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y purificar el producto por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 1 5(i). 1 H-NMR(CD3OD) d 1 .83 (t, J = 2.3Hz, 2H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 4.69 (s, 2H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.64 (s, 2H) 7.17-7.32 (m, 5H) 8.20 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 393.28 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 17 3-(2-ButiniD-2-(piperazin-1 -il)-3.5-d¡hidroimidazor4,5-dlpiradazin-4-ona trifluoroacetato 8 mi de una solución de diclorometano de 0.123 g de t-butil 4-[6-benciloximetíl-1 -(2-butín¡l)-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-ímidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato se enfrían a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y 1.9 mi de tricloruro de boro (1 .0 M de solución de diclorometano) se agregan. La mezcla se agita a -78°C por cinco horas, y 1 0 mi de un solvente mezclado 1 : 1 de diclorometano-metanol se agregan. La mezcla se agita a -78°C por dos horas, y después se deja calentar a temperatura ambiente. El solvente se concentra bajo presión reducida, y 10 mi de metanol se agregan. Después, la solución se concentra de nuevo bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 3 mi de piridina, y la mezcla se calienta bajo reflujo por dos horas. 0.3 mi de esta solución se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoracético)) para dar 0.005 g del compuesto principal. 1 H-NMR(CD3OD) d 1 .83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H ) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.21 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 273.16 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 18 2-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida hidrocloruro (a) t-Butil 4-f7-(2-butin¡l)-2-f2-carbamoilfenoxi)-1 -metil-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperazina-1 -carboxilato 200 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 2.0 mi de 1 -metil-2-pirrol¡dona, y 85 mg de salicilamida y 129 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se ha enfriado a temperatura ambiente, 5.0 mi de agua se agregan. Después de que la mezcla se ha agitado a temperatura ambiente por 1 hora, el precipitado blanco se recolecta por filtración. El sólido blanco resultante se enjuaga con agua y éter para dar 221 mg del compuesto del título (89%). 1H-N (DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H) 1 .79 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.27-3.27 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.48-3.52 (m, 4H) 4.95 (q , J=2.5Hz, 2H) 6.59 (td, J=8.0, 1 .0Hz, 1 H) 6.63 (dd, J = 8.0, 1 .0Hz, 2H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.5, 2.0Hz, 1 H) 7.80 (dd, J = 7.5, 2.0Hz, 1 H) (b) 2-r7-(2-Butin¡n-1-metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida hidrocloruro 210 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-(2-carbamoilfenoxi)-1 -met¡l-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se combinan con 3.5 mi de metanol y 2.1 mi de solución 4N ácido hidroclórico-acetato de etilo. Después de que la mezcla se ha agitado a temperatura ambiente por 4 horas, la solución de reacción se concentra la llenar con gas de nitrógeno. El residuo resultante se enjuaga con etanol y acetato de etilo para dar 177 mg del compuesto del título (96%). 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.28-3.32 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.54-3.58 (m, 4H) 5.04 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.96 (br.t, J=7.0Hz, 1 H) 6.99 (br.d, J=8.0Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.0, 7.0, 1 .5Hz, 1 H) 7.93 (br.d, J=8.0Hz, 1 H) S m/e (ESI) 422 (MH+-HCI) Ejemplo 1 19 3-(2-Butlnil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiradazin-4-ona (a) 5-Metil-1 -tritil-1 ,5-d¡hidroimidazor4,5,-dlpiridazin-4-ona 78.8 g de 5-metil-1 ,5-di ¡dro¡midazo[4,5, -d3pir¡dazin-4-ona
[No. CAS 76756-58-6] (Shih-Fong Chen and Raymond P. Panzica, Journal of Organic Chemistry 46, p2467-1981 ) se suspenden en 2.5 L de diclorometano a temperatura ambiente, y 78.8 g de trieti lami na se agregan. 176 g de cloruro de tritilo se agregan a la mezcla, que se agita entonces por tres horas. 7.5 L de acetato de etilo se agregan a la mezcla. Después de enjuagar sucesivamente con 3 L de agua y 3 L de una solución de cloruro de sodio saturado, la mezcla se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1 36.5 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (20:80 a 0: 100). 1 H-NMR(CDCI3) d 3.79 (s, 3H) 6.92 (s, 1 H) 7.07-7.13 (m, 6H) 7.32-7.40 (m, 9H) 7.87 (s, 1 H) (b) 2-Cloro-5-metil-1 -trítil-1 ,5-dihidroimidazof4,5.-dlpiridazin-4-ona 220 mi de hexametildisilazida de litio (1 .0 M solución de tetrahidrofurano) se agregan a una solución de tetrahidrofurano de 4 L de 68.3 g de 5-metil-1 -tritil-1 ,5-dihidroimidazo[4>5,-d]piridazin-4-ona a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita a -75°C por 1 hora. Después, 200 mi de una solución de tetrahidrofurano de 82.3 g de hexacloroetano se agregan a la solución. La mezcla se deja calentar a -20°C. 5 L de 5% de cloruro de amonio acuoso se agregan, y la mezcla se extrae con 4 L de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 5 L de agua y 5 L de una solución de cloruro de sodio saturado. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se suspende en 150 mi de t-butil metil éster, y después se recolecta mediante filtración. El sólido se enjuaga dos veces con 100 mi de t-butil metil éter para dar 69.7 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 3.78 (s, 3H) 5.81 (s, 1 H) 7.25-7.27 (m, 6H) 7.28-7.38 (m, 9H) (c) t-Butil 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazof4,5-dlpiridaz¡n-2-illpiperazina-1 -carboxilato 69.7 g de 2-cloro-5-metil-1 -tritil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5,-d]piridazin-4-ona se combinan con 153.4 g de t-butil piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se agita y calienta a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno. Cuando la mezcla de reacción se agita fácilmente, la temperatura se eleva a 150°C. La mezcla se mantiene a esta temperatura por una hora. La solución de reacción se deja enfriar y después se suspende en 250 mi de t-butil metil éter. El material suspendido se recolecta mediante filtración. El sólido se enjuaga dos veces con 200 mi de t-butil metil éter y tres veces con 200 mi de agua. El sólido se enjuaga de nuevo dos veces con 200 mi de t-butil metil éter, y seca para dar 50.3 g del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1 .50 (s, 9?) 3.56-3.62 (m, 4H) 3.73-3.80 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 8.16 (s, 1 H) 12.65 (br.s, 1 H) (ó ) t-Butil 4-ri -(2-butinil)-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-imidazof4,5-dlDÍridazin-2-¡np¡perazina-1 -carboxilato 43.9 g de carbonato de potasio y 27.8 mi de 2-butinil bromuro se agregan sucesivamente a una solución de N, N-dimetilformamida de 5.5 L de 88.4 g de t-butil 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato a 15°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente por 22 horas, y después se vierte en 10 L de agua. La mezcla se extrae con 5 L de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 5 L de agua, y con 5 L de una solución de cloruro de sodio saturado. La capa acuosa se extrae dos veces con 3 L de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan juntas, y después se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 54.3 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:2 a 3:7). 1 H-NMR(CDCI3) d 1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61 -3.64 (m,
4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1 H) (e) 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiradazin-4-ona 200 mi de ácido trifluoroacético se agregan a 200 mi de una solución de diclorometano que contiene 54.3 g de t-buti l 4-[1 -(2-butinil)-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina- 1 -carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentra bajo presión reducida, el residuo se disuelve en 500 mi de acetato de etilo. 1 L de 1 0% solución de bicarbonato de sodio acuosa se agrega gradualmente. Después, 1 L de acetato de etilo y 500 mi de 5N solución de hidróxido de sodio acuosa se agregan a la solución. La capa orgánica se separa. Después, la capa acuosa se extrae cinco veces con 1 L de diclorometano. Las capas orgánicas se combinan, enjuagan con 500 mi de una solución acuosa de 2N hidróxido de sodio, secan sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentran bajo presión reducida. El residuo se recristaliza de acetato de etilo para dar 30.5 g del compuesto del título cristalino. H-NMR(CDCI3) d 1 .84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.05-3.09 (m, 4H) 3.83-3.44 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.06 (q , J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1 H) Ejemplo 1 1 9-2 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-3.5-dihidroim¡dazor4.5-dlpiradazin-4-ona tolueno-4-sulfonato 98.7 mg de 3-(2-butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piradazin-4-ona se disuelven en 1 mi de etanol, y después 1 mi de una solución de etanol de 101 mg de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico se agregan mientras la solución se agita. La mezcla se enfría con hielo por dos horas mientras se agita. El precipitado se recolecta por filtración, y después se seca bajo presión reducida a 50°C por una hora para dar 1 53.2 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .79 (t, J = 2Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.25-3.35 (m, 4H ) 3.50-3.54 (m, 4H) 3.70 (s, 3H) 5. 1 3 (d, J=2Hz, 2H) 7.1 0 (d, J = 8Hz, 2H) 7.47 (d , J = 8Hz, 2H) 8.25 (s, 1 H) 8.79 (br.s, 2H) Además, 107.95 g del compuesto del título se recristalizan de acetona, produciendo 84.9 mg del producto cristalino. Ejemplo 1 20 2-(3-AminoDiperidin- 1 -il')-3-(2-butin¡n-5-metil-3,5-dihidroimidazor4l5-dlpiradazin-4-ona trifluoroacetato (a) 9H-fluoren-9-ilmet¡l-3-t-butoxicarbonilaminopiperidina- 1 -carboxilato 1 .84 g de diisopropiletilamina y 4.71 g de difenilsoforilazida se agregan a 10 mi de una solución de t-butanol de 5.01 g de 9H-fluoren-9-ilmetil-3-carboxipiperidina-1 -carboxilato y la mezcla se calienta a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 8 horas. La solución de reacción se enfría, y 150 mi de acetato de etilo se agrega a la misma. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 100 mi de 5% de ácido sulfúrico acuoso, 1 00 mi de 5% solución de bicarbonato de sodio acuosa, y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1 .88 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (4:1). H-NMR(CDCI3) d 1.45 (s, 9H) 1.45-1.72 (m, 3H) 1.82-1.87 (br.s, 1H) 3.09-3.30 (br.s, 2H) 3.58 (br.s, 2H) 3.82-3.98 (br.s, 1H) 4.24 (t, J = 7.2Hz, 1H) 4.27-4.48 (br.s, 2H) 4.52-4.59 (br.s, 1H) 7.32 (dd, J = 10.3, 10.0Hz, 2H) 3.79 (t, J = 10.0Hz, 2H) 7.59 (d, J = 10.0Hz, 2H) 7.75 (d, J = 10.3Hz, 2H) (b) t-Butil piperidin-3-ilcarbamato 25 mi de dietilamina se agregan a 250 mi de una solución de etanol de 1.88 g de 9H-fluoren-9-ilmetil-3-t-butoxicarbonilaminopiperidina-1-carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 18 horas. Después de que la solución se ha concentrado bajo presión reducida, el residuo se disuelve en una mezcla que consiste de 150 mi de tolueno y 100 mi de 10% de solución ácida cítrica. La capa acuosa se hace alcalina con 5N solución de hidróxido de sodio acuosa, y después se extrae dos veces con 100 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinan, secan sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentran bajo presión reducida para dar 0.79 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.45 (s, 9H) 1.41-1.53 (m, 2H) 1.65-1.72 (m, 1H) 1.79-1.86 (m, 1H) 2.48-2.56 (m, 1H) 2.64-2.70 (m, 1H) 2.78-2.86 (m, 1H) 3.06 (dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H) 3.48-3.62 (br.s, 1H) 4.71-4.88 (br.s, 1H) (c) 2-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-(2-butin¡0-5-metil-3,5-dihidroimidazof4,5-d1piradazin-4-ona trifluoroacetato 0.020 g de 2-cloro-5-metil-1 -tritil-1 ,5-dihidroimidazo [4,5- d] piridazina-4-ona y 0.040 g de t-butil piperidin-3-il]carbamato se combina , y la mezcla se calienta bajo una atmósfera de nitrógeno a 1 50°C por 1 hora . La mezcla de reacción se purifica por cromatografía de columna de gel de s ílice. De esta manera, 0.016 g de t-butil [1 -(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro- 1 H-imidazo[4, 5-d]pir¡dazin-2-il)piperidin-3-il]carbamato se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo. 0.0080 g de este compuesto se disuelven en 0.6 mi de ?,?-dimetilformamida, y después 0.0038 g de carbonato de potasio y 0.003 mi de 2-butinil bromuro se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se divide entre 1 mi de acetato de etilo y 1 mi de agua, y la capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en 0.5 mi de diclorometano, y después 0.5 mi de ácido trifluoroacético se agregan. Después de 1 hora, la solución de reacción se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 0.0045 g del compuesto del título. H-N R(CDCI3) d 1 .74-1 .80 (br.s, 1 H) 1 .82 (br.s, 1 H) 1 .96-2.1 9 (br.m, 3H) 3.43-3.79 (br. m, 5H) 3.86 (s, 3H) 5.05 (br.d , J = 16.0Hz, 1 H) 5.23 (br.d, J = 16.0Hz, 1 H) 8.1 5 (s, 1 H) Ejemplo 121 2-(3-Aminopiperidin-1 -il)-5-metil-3-(3-metil-2-butenil)-3.5-dihidroimidazor4,5-dlpiradazin-4-ona trifluoroacetato 0.0034 g del compuesto del título se obtienen utilizando 0.0080 g de t-butil [1 -(6-metil-7-oxo-6, 7-dih¡dro-1 H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-il)piperidin-3-il]-carbamato y 0.004 mi de 4-bromo-2-metil-2-buteno por el mismo método utilizado en el Ejemplo 120. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .66-1 .74 (br.s, 1 H) 1 .76 (s, 3H) 1 .80 (s, 3H) 1 .96-2.20 (br.m, 3H) 3.20-3.79 (br.m, 5H) 3.85 (s, 3H) 4.90-5.05 (m, 2H) 5.367-5.42 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) Ejemplo 122 2-r7-(2-Butinil)-1 -met¡l-6-oxo-8-(piDerazin-1 -in-6.7-dih¡dro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida 53.0 g de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-(2-carbamoilfenoxi)-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purín-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 160 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por una hora. 1250 mi de 2M solución de hidróxido de sodio acuosa se agrega gota a gota a la solución de reacción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por una hora y 50 minutos. El precipitado blanco resultante se recolecta por filtración. El sólido blanco se enjuaga con agua y después con etanol, y se seca a 60°C durante la noche para dar 42.8 g del compuesto del título. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .78 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.82-2.86 (m, 4H) 3.18-3.22 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 4.91 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.58 (td, J=8.4, 1 .2Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.0, 0.8Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.2, 2.0Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=87.6, 2.0Hz, 1 H) MS m/e (ESI) 422 (MH+) Ejemplo 123 7-(2-Butinil)-2-(3-hidroxiprop¡lsülfan¡l)-1 -met¡l-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 7 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1-metil-2-pirrol¡dona, y después 20 µ? de 3-mercapto-1 -propanol y 6 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y 0.5 mi de 5N ácido hidroclórico acuoso se agrega al residuo. La mezcla se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.15 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 377 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 124 7-(2-Butinil)-2-(2-hidroxipropilsulfan¡n-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 .70 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 1 -mercapto-2-propanol, en lugar de 3-mercapto-1 -propanol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 123. MS m/e (ESI) 377 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 125 7-(2-Butinil)-2-(2,3-dihidroxipropilsulfanil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 2.63 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 3-mercapto-2-propanodiol, en lugar de 3-mercapto-1 -propanol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 23. Ejemplo 126 3-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6.7-dihidro- H-purin-2-ilsulfanillácido propiónico trifluoroacetato 7 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 20 µ? de ácido 3-mercaptopropiónico y 6 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra y el residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético. La solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 4.60 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 391 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 127 2-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro- H-purin-2-ilsulfanillácido propiónico trifluoroacetato 6.10 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido 2-mercaptopropiónico, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 391 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 128 2-s-Butilsulfanil-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.68 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar butano-2-tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 375 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 129 7-(2-Butiníl)-1-met¡l-8-(piperazin-1 -N)-2-propilsulfan¡l-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.61 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar propano-1 -tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 361 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 130 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-ciclopentilsulfanil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.15 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ciclopentanotiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 387 (MH*-CF3COOH) Eiemplo 131 7-(2-Butinil)-2-dodecilsulfanil-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.96 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar dodecano-1 -tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 487 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 132 2-(2-Aminoetilsulfanil)-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.98 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-aminoetanoltiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 362 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 133 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperaz¡n-1 -il)-2-(tiofeni-2-ilsulfan¡l)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.1 1 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar tiofeno-2-tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 401 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 134 7-(2-Butinin-1 -metil-8-(piperazin-1-in-2-(1 H-f1 .2.41triazol-3-ilsulfanil)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 2.54 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 1 H-[1 ,2,4]triazota-3-t¡ol, en lugar de ácido 3-mercaptopropión¡co, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 386 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 135 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(piridin-4-ilsulfanil)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 0.77 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar piridina-4-tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 396 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 136 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-fenilsulfanil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1.44 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar tiol de benceno, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 395 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 137 (R)-2-Amino-3-r7-(2-butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperaz¡n-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillácido propiónico trifluoroacetato 4.38 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar L-cistina, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 406 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 138 7-(2-ButiniO-2-(2-metilpropilsulfanil)-1 -metil-8-(piperazin-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.52 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-metilpropano-1 -tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 26. S m/e (ESI) 375 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 39 7-(2-Butinil)-2-(1 ,2-dimetilpropilsulfanil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.03 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 3-metilbutano-2-tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 26. MS m/e (ESI) 389 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 140 7-(2-Butinin-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.60 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar pirimidina-2-tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 397 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 141 7-(2-Butinil)-2-(1 H-imidazol-2-ilsulfanin-1 -metil-8-(piperaz¡n-1-¡n-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.75 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 1 H-imidazola-2-tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 385 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 142 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(tiazol-2-ilsulfanil)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.86 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar tiazola-2-tiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 402 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 143 7-(2-Butinil)-2-(furan-2-ilmetilsulfanil)-1 -met¡l-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.84 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar (furan-2-il)metanotiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 399 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 144 2-f7-(2-Butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillacetamida trifluoroacetato 1.86 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-mercaptoacetamida, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 126. MS m/e (ESI) 376 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 145 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(t¡ofeni-2-¡lmetilsulfanil)-1 ,7- dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.35 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar (tiofen-2-il)metanotiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 26. MS m/e (ESI) 41 5 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 46 7-f2-Butinil)- 1 -metil-8-(piperazin- 1-in-2-n-(tiofen-2-inetilsulfanin- 1 ,7-d i h id ropu rin-6-ona trifluoroacetato 0.51 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 1 -(tiofeno-2-il)etanotiol, en lugar de ácido 3-mercaptopropiónico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 26. MS m/e (ESI) 429 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 147 7-(2-ButiniO- 1 -metil-2-í 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-8-(piperaz¡n- 1 -il)- 1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6 ,7-dihidro-1 H-purin-8-il]p¡perazina-1-carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 1 0 mg de 1 -metil- 1 H imidazola-2-tiol y 8 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético. La solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.75 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 391 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 148 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-(4-metilpirimidin-2-ilsulfanil)-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.00 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-metilpirimidina-2-tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 41 1 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 149 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(p¡perazin-1 -il)-2-(piraz¡n-2-¡lsulfanil)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.00 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-pirazina-2-tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 41 1 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 150 2-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-7-(2-butinil)-1-metil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 0.07 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar benzotiazola-2-tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 452 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 151 2-M H-Bencimidazol-2-ilsulfanil)-7-(2-buiinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.18 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 1 H-benzimidazola-2-tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 435 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 152 2-(5-Amino-n ,3.4ltiadiazol-2-ilsulfanin-7-(2-butinin-1 -metil-8-(p¡perazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.62 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 5-amino-[1 ,3,4]tiadiazola-1 -tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 418 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 153 6-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfaninácido nicotínico trifluoroacetato 1.01 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido 6-mercaptonicotínico, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 440 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 154 7-(2-Butinil)-2-(4-metoxifenilsulfanil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -¡l)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 4.14 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-metoxibencenotiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. S m/e (ESI) 425 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 155 7-(2-Butinil)-1 -met¡l-2-(4-nitrofenilsulfanil)-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropur¡n-6-ona trifluoroacetato 1 .52 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-nitrobencenotiol, en lugar de 1 -metil-1 H-im¡dazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 440 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 156 N-r7-(2-butin¡l)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilsulfanillacetamida trifluoroacetato 2.39 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar N-(2-mercaptoetil)acetamida, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 404 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 57 7-(2-Butinin-1 -metil-2-(5-metil-f1 ,3.41tiadiazol-2-ilsulfanil)-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 .24 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazola-2-tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 417 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 158 7-(2-Butinil)-2-(4,6-dimetilpir¡midin-2-il-sulfanil)-1 -metil-8-(piperazin-1 - il)- .7-di idropurin-6-ona trifluoroacetato 3.1 1 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar
4.6- dimetilpirimidina-2-tiol , en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 147. MS m/e (ES I) 425 ( MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 59 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-(4-metiltiazol-2-ilsulfanin-8-fpiperazi n-1 -il)-1 ,7-di idropurin-6-ona trifluoroacetato 4.01 mg del compuesto del titulo se obtienen al utilizar 4-metiltiazol-2-tiol , en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol , por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 41 6 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 160 2-(Benzoxazol-2-ilsulfanil)-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 J-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 0.84 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-benzoxazola-2-tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol , por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 436 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 161 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1-in-2-(n .3.41tiadazol-2-ilsulfanil)- 1 .7- dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 .95 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar [1 ,3,4]tiadiazola-2-tiol, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147.
MS m/e (ESI) 403 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 162 2-Alilsulfanil-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 2.85 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar mercaptan de alilo, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 359 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 163 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-(3-metilsulfanilfenilamino)-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 .32 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 3-metilsulfanilfenilamina, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 424 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 164 7-(2-Butinin-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(tiomorfolin-4-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.33 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar tiomorfolina, en lugar de 1 -metil-1 H-imidazola-2-tíol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 388 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 165 2-r7-(2-But¡n¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purín-2-ilsulfanill-2-ácido metilpropiónico trifluoroacetato 1 .63 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido 2-mercapto-2-metilpropiónico, en lugar de 1 -metil- H-imidazola- 2- tiol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo147. MS m/e (ESI) 405 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 166 7-(2-Butinil)-2-(N-isopropilmetilamino)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y después 30 µ? de N-isopropilmetilamina se agregan. Después la mezcla se agita a 80°C por 12 horas, la solución de reacción se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo resultante se disuelve en 0.60 mi de ácido trifluoroacético. La solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .66 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 358 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 167 3- í7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzonitrilo trifluoroacetato 5 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡na-1 -carbox¡lato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 5 mg de 3-cianofenol y 8 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a 90°C por tres horas. 1 ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra y el residuo se disuelve en ácido trifiuoroacético. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifiuoroacético)) para dar 1.02 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 404 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 168 4-f7-(2-But¡nil)-1 -met¡l-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro- 1 H-purin-2-iloxilbenzonitrilo trifluoroacetato 2.76 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-cianofenol, en lugar de 3-cianofenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 167. MS m/e (ESI) 404 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 169 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1-il)-2-(3-toliloxi)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.14 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 3-metilfenol, en lugar de 3-cianofenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 167. MS m/e (ESI) 393 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 170 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-(2-metilsulfanilfenoxi)-8-(piperazin-1 -ih-1 .7- dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.50 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-metilsulfanilfenol, en lugar de 3-cianofenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 167. MS m/e (ESI) 425 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 71 3-f7-(2-Butin¡l)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dih¡dro-1 H-purin-2-iloxilácido benzónico trifluoroacetato 5 mg de t-butil 4-[7-(2-but¡nil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona y 10 mg de etil 3-hidroxibenzoato se disuelven en 0.2 mi de N-metilpirrolidona, y después 8 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a 90°C por 3 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en una mezcla que consiste de 0.4 mi de etanol y 0.1 mi de 5N solución de hidróxido de sodio. La mezcla se agita a 50°C durante la noche. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .09 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 423 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 172 4-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin- 1 -il)-6,7-dihidro- 1 H-purin-2-iloxilácido benzónico trifluoroacetato 1 .55 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar etil 4-hidroxibenzoatol, en lugar de 3-cianofenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 171 . MS m/e (ESI) 423 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 173 7-(2-Butin¡l)-1 -metil-8-(piperaz¡n-1 -il)-2-(2-toliloxO-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 7 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.2 mi de 1-metil-2-pirrolidona, y después 5 mg de 2-metilfenol y 8 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 90°C por cinco horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 4.40 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 393 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 174 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(4-toliloxi -1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.95 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-metilfenol, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 73. MS m/e (ESI) 393 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 75 7-(2-Butinil)-2-(2-metoxífenoxO-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.24 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-metoxifenol, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 409(MH+-CF3COOH) Ejemplo 176 7-(2-Butinil)-2-(3-metoxifenoxi)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 2.84 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 3-metoxifenol, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 409 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 177 7-(2-Butinil)-2-(4-metoxifenoxi)-1 -metil-8-(piperazin-1-in-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.61 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-metoxifenol, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 409 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 178 4-[7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6 J-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbencenosulfonamida trifluoroacetato 4.21 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-hidroxibencenosulfonamida, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 458 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 179 4-r7-(2-Butinin-1 -metil-6-oxo-8-(pÍperazin-1-iD-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxil-3-metoxibenzonitrilo trifluoroacetato 4.24 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 434 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 180 2-f7-(2-But¡n¡l)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzonitrilo trifluoroacetato 5.26 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-cianofenol, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 73. MS m/e (ESI) 404 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 81 4-r7-(2-Butin¡l)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-Purin-2-iloxilbenzamidatrifluoroacetato 4.80 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4- hidroxibenzamida, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 422 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 182 2-f7-(2-Butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro- H-purin-2-iloxilbenzoato trifluoroacetato 4.38 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar etil-2-hidroxibenzoato, en lugar de 2-metilfenol , por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 73. MS m/e (ESI) 451 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 183 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(pirimidin-2-ilox¡)-1 ,7-díhidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 .12 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar pirimidin-2-ol, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 381 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 84 7-(2-Butin¡n-2-(4,6-dimetilpirimídin-2-iloxi)-1-metil-8-(p¡perazin-1 -il)-1 .7-dihidropur¡n-6-ona trifluoroacetato 0.66 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar
4,6-dimetilfepirimidin-2-ol, en lugar de 2-metilfenol, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 173. MS m/e (ESI) 409 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 185 3- f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6,7-dihidro- 1 H-purin-2-iloxilbenzamida trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-¡l]piperazina- 1 -carboxilato y 1 0 mg de etil 3-hidroxibenzoato se disuelven en 0.2 mi de N-metilpirrolidona, y después 10 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 90°C por 3 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 1 .0 mi de amonio (7N solución de metanol). La mezcla se agita a 50°C durante la noche. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .91 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 422 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 186 4- f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-fpiperazin-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxil-ácido 3.5-dimetilbenzóico trifluoroacetato 7 mg de t-butil 4-[7-(2-but¡nil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.2 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 8 mg de ácido 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzóico y 8 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por 2 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.71 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 451 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 87 4-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxil-ácido fluorobenzóico trifluoroacetato 3.49 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzóico, en lugar de ácido 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzóico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 186.
MS m/e (ESI) 441 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 188 r4-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilfeninácido acético trifluoroacetato 3.45 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido (4-hidroxifenil)acético, en lugar de ácido 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzóico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 186. MS m/e (ESI) 437 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 189 r2-f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilfenillácido acético trifluoroacetato 1.34 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido (2-hidroxifenil)acético, en lugar de ácido 4-hidrox¡-3,5-dimetilbenzóico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 186. MS m/e (ESI) 437 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 190 2-(2-Acetilfenoxi)-7-(2-butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 .99 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 1 -(2-hidroxfenil)etanona, en lugar de ácido 4-h id rox¡-3,5-dimetilbenzóico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 186. MS m/e (ESI) 421 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 191 7-(2-Butinil)-2-(2.6-difluorofenoxi)-1 -met¡l-8-(piperaz¡n-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.26 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2,6-difluorofenol, en lugar de ácido 4-hidroxi-3,5-d¡metilbenzóico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 186. MS m/e (ESI) 415 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 1 92 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-pentafluorofenoxi-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 5.61 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar
2,3,4,5,6-pentafluorofenol, en lugar de ácido 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzóico, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 186.
MS m/e (ESI) 469 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 193 7-(2-Butinil)-1 -mettl-8-(piperazin-1 -il)-2-f4-(pirrolidina-1 -carbonil)fenoxi1-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 30 mg de t-butil 4-[7-(2-butin¡l)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡na-1 -carbox¡lato se disuelven en 1 mi de 1 -met¡l-2-pirrolidona, y después 1 5 mg de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina y 1 1 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por 2.5 horas. Agua se agrega a la solución de reacción , y la mezcla se extrae con acetato de eti lo . La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 23.7 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 476 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 194 r2-í7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxil-N-í2-(piperidin-1-il)etinbenzamida trifluoroacetato 3.05 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-hidroxi-N-[2-(piperidin-1 -il)etil]benzamida por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 533 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 195 5-Acetil-2-f7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxnbenzamida trifluoroacetato 0.82 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 5- acetil salicilamida, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 93. MS m/e (ESI) 464 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 196 2-r7-f2-Butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dih¡dro- H-purin-2-ilsulfanillácido benzoico trifluoroacetato 0.70 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 5-acetil salicilamida, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 93. MS m/e (ESI) 439 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 197 6-r7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolnicotamida trifluoroacetato 1 .43 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 6-amino-nicotinamida, en lugar de 1-(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 422 (MH*-CF3COOH) Ejemplo 198 3-f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilPiridina-2-amida carboxílica trifluoroacetato 1 .44 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 3-hidroxi picolinamida, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 423 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 199 N-t-butil-2-f7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6 ,7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolbenzamida trifluoroacetato 0.87 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-amino-N-t-butilbenzamida, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 477 (MH+-CF3COOH) Ejemplos 200 y 201 2-f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -¡l)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolbenzamida trifluoroacetato 1 .36 mg del compuesto polar del compuesto del título y
0.39 mg del compuesto no polar del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-aminobenzamida, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 477 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 202 N-f3-f7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -¡n-6.7-d¡h¡dro-1 H-purin-2-iloxilfeninacetamida trifluoroacetato 10.79 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 3-acetamidofenol, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 436 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 203 N-f4-f7-(2-butin¡n-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6.7-dih¡dro-1 H-purin-2-iloxilfeninacetamida trifluoroacetato 1 1 .38 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4-acetamidofenol, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 93. MS m/e (ESI) 436 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 204 2-rN-r7-(2-butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-illmetilaminolácido benzoico trifluoroacetato 3.48 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido N-metilantranílico, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 436 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 205 2-f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilácido benzoico trifluoroacetato 25.75 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido salicílico, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 423 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 206 2-r7-(2-Butinin-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-ilaminolbencenosulfonamida trifluoroacetato 0.91 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-aminobencenosulfonamida, en lugar de 1 -(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 1 93. MS m/e (ESI) 457 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 207 2- f7-(2-Butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-diriidro-1 H-purin-2-ilsulfanillácido benzoico éster de etilo trifluoroacetato 0.66 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar tiosalicilato de etilo, en lugar de 1-(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. S m/e (ESI) 467 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 208 3- f7-(2-Butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-d¡hidro-1H-purin-2-iloxnpiridina-2-ácido carboxílico trifluoroacetato 4.36 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido 3-hidroxipicolínico, en lugar de 1-(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 424 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 209 N-2-r7-(2-butinil)-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡l)-6,7-dihidro-1H-purin-2-iloxilfeninacetamida trifluoroacetato 0.126 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-acetamidofenol, en lugar de 1-(4-hidroxibenzoil)pirrolidina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 193. MS m/e (ESI) 436(MH+-CF3COOH) Ejemplo 210 2-r7-(2-ButiniD-1-metil-6-oxo-8-(piperazin-1-il)-6,7-díhidro-1H-purin-2-¡????-?,?-dirrietilbenzamida trifluoroacetato 100 mg de ácido salicílico y 0.76 mi de 2M solución de tetrahidrofurano de dimetilamina se disuelven en 1 mi de N ,N-dimetilformamida, y después 109 µ? de cianofosfonato de dietilo y 250 µ? de trietilamina se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 5.5 horas. El agua se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y 20 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -ácido carboxílico t-butil éster, carbonato de potasio y 1 mi de 1 -metil-2-pirrolidona se agregan a un tercio de alícuota del residuo. La mezcla se agita a 1 50°C por 1 .5 horas. El agua se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .06 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 450 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 21 1 7-f2-Butinil)-1-metil-8-(piperaz¡n-1-in-2-f2-(tiazolidina-3-carbonil)fenoxi1-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 210 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar tiazolidina, en lugar de dimetilamina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 210. MS m/e (ESI) 494 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 212 7-(2-Butinin-1-metil-8-(piperazin-1-il)-2-f2-(pirrolidina- 1 -carbonil)fenoxil-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6.86 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar pirrolidina, en lugar de dimetilamina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 210. S m/e (ESI) 476 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 213 7-(2-Butinil)-1 -metil-2-f2-(morfolina-4-carboniMfenoxn-8-(piperazin-1 -¡0-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 3.63 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar morfolina, en lugar de dimetilamina, por el mismo método utilizado en el Ejemplo 210. MS m/e (ESI) 492 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 214 f7-(2-ButiniD-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-illacetonitrilo trifluoroacetato Ejemplo 21 5 r7-(2-But¡nin-2-cianometil-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-2-illacetonitrilo trifluoroacetato 8 mg de 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -met¡l-6-oxo-6,7-dihidro- 1 H-purin-8-il]piperazina-1 -ácido carboxílico t-butil éster se disuelven en 0.8 mi de acetonitrilo, y después 8 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a 60°C por tres horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .85 mg y 2.20 mg de los compuesto del título (Ejemplos 214 y 215), respectivamente. (Ejemplo 214) MS m/e (ESI) 326 (MH+-CF3COOH) (Ejemplo 215) MS m/e (ESI) 367(MH+-CF3COOH) Eiemolo 216 7-(2-Butinil)-1 -met¡l-2-(2-oxoDropil)-8-(p¡perazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.8 mi de acetona, y después 8 mg de hidruro de sodio se agrega. La mezcla se agita a 60°C por tres horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .17 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 343 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 217 7-(2-Butinil)-2-etinil-1-metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 50 µ? de trinnetilsililacetileno se disuelven en 1 .0 mi de tetrahidrofurano, y después 0.27 mi de n-butil litio (1 .56 M solución de hexano) se agregan a -78°C. La mezcla se agita a 0°C por 15 minutos, y después 1 .0 mi de una solución de tetrahidrofurano de 10 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se agregan a la solución de reacción. Después de que la mezcla se ha agitado a temperatura ambiente por 30 minutos, una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 1 .0 mi de metanol. 10 mg de carbonato de potasio se agregan a la solución. Después de que la mezcla se ha agitado a temperatura ambiente por 1 hora, una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .06 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 31 1 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 218 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-2-(propano-2-sulfinil)-1 .7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7- dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1-metil-2-pirrolidona, y después 20 µ? de 2-propanotiol y 6 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.30 mi de diclorometano. La mezcla se enfría a -78°C. 5 mg de ácido m-cloroperbenzóico se agregan a la mezcla, y la mezcla resultante se agita a -78°C por 15 minutos. Una solución de sulfito de sodio saturado se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con diclorometano. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.40 mi de ácido trifluoroacético. La solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 0.89 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 377 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 219 N-acetil-N-f7-(2-but¡nil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-illacetamida trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1-carboxilato se disuelven en 0.2 mi de 20% de amoniaco acuoso, y la mezcla se agita a 80°C por 5 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en 0.4 ml de piridina. 0.05 mi de anhídrido acético se agregan a la mezcla. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 48 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líq uido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .49 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 386 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 220 N-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(pÍperazin-1 -¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-¡Hacetamida trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡na-1 -carboxilato se disuelven en 0.2 mi de 20% de amonio acuoso, y la mezcla se agita a 80°C por 5 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en 0.4 mi de plridlna, 0.05 mi de anhídrido acético se agregan a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 48 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en metanol. 10 mg de carbonato de potasio se agregan a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 6 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .36 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 344 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 221 f7-(2-Butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilacetonitrilo trifluoroacetato 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -met¡l-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.1 5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 50 µ? de acetonitrilo de hidroxi y 5 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por una hora. 1 ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.12 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 342 (M(-T-CF3COOH) Ejemplo 222 N-f7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-8-(piperazin-1-¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-2-illquanidina trifluoroacetato 7 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelve en 0.15 mi de l-metil-2-pirrolidona, y después 10 mg de guanidina se agregan.
La mezcla se agita a 90°C por 12 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en 1 .0 mi de ácido trifluoroacético.
La solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 3.20 mg del compuesto del título. S m/e (ESI) 344 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 223 7-(2-Butinil)-2-metilsulfanil-8-(piperazin-1-il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-r7-(2-butin¡n-2-cloro-6-oxo-1-í2-trirnetilsilaniletoximetil)-6.7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperazina-1 -carboxilato 50 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperaz¡na-1 -carboxilato se disuelven en 1.2 mi de ?,?-dimetilformamida, y después 44 µ? de (2-clorometoxietil)trimetilsilano y 34 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Una solución de cloruro de amonio acuosa saturada se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de gel sílice para dar 55 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 0.07 (s, 9H) 0.97 (t, J=8.4Hz, 2H) 1.49 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.40-3.44 (m, 4H) 3.58-3.62 (m, 4H) 3.71 (t, J=8.4Hz, 2H) 4.92 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.67 (s, 2H) (b) 7-(2-Butinil)-2-metilsulfanil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -met¡l-2-pirrolidona, y después 50 µ? de mercaptan de metilo (30%, solución de metanol) y 10 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución de cloruro de amonio acuosa saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.60 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 5 horas. Después, la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.39 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 319 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 224 7-(2-Butinil)-2-isopropilsulfanil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 2.97 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar sal de propano-2-tiol sodio en lugar de mercaptano de metilo, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 223. MS m/e (ESI) 347 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 225 2-t-Butilsulfanil-7-(2-butinil)-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 2.99 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar sal de 2-metil-2-propanotiol sodio en lugar de mercaptano de metilo, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 223. MS m/e (ESI) 361 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 226 7-(2-Butinil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6 J-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-t7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 8 mg de cianuro de sodio y 10 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 50°C por cinco horas. Una solución de cloruro de amonio acuosa saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.60 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 5 horas. Después, la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 1 .46 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 298 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 227 2-l7-(2-Butinil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6 ,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida trifluoroacetato 6 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.15 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 8 mg de salicilamida y 8 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por tres horas. Una solución de cloruro de amonio acuosa saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 0.80 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 5 horas. Después, la solución se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.45 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 408 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 228 4-r7-(2-Butinin-6-oxo-8-(piperazin-1 -¡n-6.7-dih¡dro-1 H-purin-2-iloxilácido benzoico trifluoroacetato 1 .55 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido 4-hidroxibenzóico, en lugar de salicilamida, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 227. MS m/e (ESI) 409 (MH+-CF3COOH) Eiemolo 229 7-(2-Butinil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purirta-2-carbonitrilo hidrocloruro (a) t-Butil 4-i7-(2-butini0-2-ciano-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperazina-1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato obtenido en el Ejemplo 96(a), 10 mg de cianuro de sodio y 0.3 mi de ?,?-dimetilformamida se agitan a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo-agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de capa delgada (50% acetato de etilo/hexano) para dar 6.1 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .50 (s, 9H) 1 .83 (s, 3H) 3.50 (s, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.99 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.02 (d, J=8Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8Hz, 1 H) (b) 7-(2-Butinil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro Una mezcla que consiste de 6.1 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-ciano-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato y 0.2 mi de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente por 20 minutos. La solución de reacción se cromatografía por columna de fase inversa utilizando un 20% a 60% de solvente de metanol/agua (0.1 % de ácido hidroclórico concentrado) para dar 5.0 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .80 (s, 3H) 3.30 (s, 4H) 3.60-3.70 (m, 4H) 5.09 (s, 2H) 5.60 (s, 2H) 7.27 (d, J = 8Hz, 1 H) 7.54 (t, J=8Hz, 1 H) 7.68 (t, J = 8Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8Hz, 1 H) 9.36 (br.s, 2H) Ejemplo 230 3- r7-(2-Butinil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(pi perazin-1 -il)-6,7-d ihid ro-1 H-purin-2-iloxilpiridina-2-am¡da carboxílica trifluoroacetato 7 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.2 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 8 mg de 3-hidroxipiridina-2-amida carboxílica y 8 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por 2 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.93 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 524 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 231 4- r7-(2-Butinin-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbencenosulfonamida trifluoroacetato 1.90 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 4- hidroxibencenosulfonamida, en lugar de 3-hidroxipiridina-2-amida carboxílica, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 230. MS m/e (ESI) 559 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 232 2-f7-(2-Butinil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzonitrilo trifluoroacetato 2.15 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar 2-cianofenol, en lugar de 3-hidroxipir¡dina-2-amida carboxílica, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 230. MS m/e (ESI) 505 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 233 4-r7-(2-Butinil)-1 -(2-c¡anobenc¡l)-6-oxo-8-(p¡perazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilácido benzoico trifluoroacetato 3.74 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar ácido hidroxibenzóico, en lugar de 3-hidroxipiridina-2-amida carboxílica, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 230. MS m/e (ESI) 524 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 234 2-r7-(2-Butinil)-1 -(2-cianobenc¡n-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida trifluoroacetato 3.74 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar salicilamida, en lugar de 3-hidroxipiridina-2-am¡da carboxílica, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 230. MS m/e (ESI) 523 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 235 2-f7-(2-Butiníl)- 1 -(4-cíanobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6.7-cliriiclro-1 H-purín-2-ilox¡1benzamida trifluoroacetato (a) t-Butil 4-f7-(2-butinin-2-cloro-1 -f4-c¡anobenc¡n-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperazina-1 -carboxilato 100 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro- 1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 1 .2 mi de N,N-dimetilformamida, y después 97 mg de 4-cianobencil bromuro y 68 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Una solución de cloruro de amonio acuosa saturada se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice para dar 71 mg del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .84 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.53 (s, 2H) 7.42 (d , J = 8.0Hz, 2H) 7.62 (d, J = 8.0Hz, 2H) (b) 2-|7-(2-Butin¡0-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida trifluoroacetato 12 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro- 1 -(4-cianobencil)- 6-???-6, 7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.3 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 10 mg de salicilamida y 10 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por 12 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de l íquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-ag ua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 6.69 mg del compuesto del título. S míe (ESI ) 523 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 236 7-(2-Butinil)-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-puri na-2-carbonitrilo trifluoroacetato 1 2 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(4-cianobencil)- 6-oxo-6 ,7-dih ¡dro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.3 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 10 mg de cianuro de sodio se agregan . La mezcla se agita a 50°C por 2 horas . 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.87 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI ) 413 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 237 4-r7-(2-Butinil)-2-metilsulfanil-6-oxo-8-(piperazin-1 -¡n-6.7-dihidro-1 H-purin-1 -ilmetillbenzonitrilo trifluoroacetato 12 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(4-cianobencil)- 6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.3 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 20 µ? de mercaptano de metilo (30%, solución de metanol) y 10 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 50°C por 2 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 6.69 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 434 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 238 2-f7-(2-Butinil)-1 -(3-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1-in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida trifluoroacetato (a) t-Butil 4-r7-(2-but¡nil)-2-cloro-1 -(3-cianobenc¡n-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperazina-1 -carboxilato 100 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 1 .2 mi de N,N-dimetilformamida, y después 97 mg de 3-cianobencil bromuro y 68 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 12 horas. Después una solución de cloruro de amonio saturada se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice para dar 71 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .84 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.94 (q , J = 2.5Hz, 2H) 5.53 (s, 2H) 7.42 (d, J = 8.0Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H) (b) 2-r7-(2-But¡nil)-1 -(3-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -in-6.7-dihidro-1 H-purin-2-íloxilbenzamida trífluoroacetato 12 mg de t-butil 4-[7-(2-butin¡l)-2-cloro-1 -(3-cianobencil)- 6- oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.3 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 10 mg de salicilamida y
mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por cinco horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 8.76 mg del compuesto del titulo. MS m/e (ESI) 523(MH+-CF3COOH) Ejemplo 239 7- (2-Butinil)-1 -(3-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -¡n-6.7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo trífluoroacetato 12 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(3-cianobencil)-6-0X0-6, 7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato se disuelven en 0.3 mi de 1-metii-2-pirrolidona, y después 10 mg de cianuro de sodio se agregan. La mezcla se agita a 50°C por 1 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 4.96 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 413 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 240 1 -f2-Butinil)-2-(piperazin-1 -il)-7.8-dihidro-1 H,6H-5-oxa-1 .3.4.8a-tetraazaciclopentafblnaftalen-9-ona hidrocloruro (a) t-Butil 4-f7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1 -f3-(tetrahidrop¡ran-2-iloxi)propiH-6.7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperazina-1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 20 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato obtenido en el Ejemplo 95 (a), 20 µ? de 2-(3-bromopropoxi)tetrahidropiran, 20 mg de carbonato de potasio anh idro y 0.2 mi de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo-agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se concentra entonces, y el residuo se purifica por cromatografía de capa delgada (70% acetato de etilo/hexano) para dar 8 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .49 (s, 9?) 1 .50-1 .81 (m, 6H) 1 .83 (t, J = 2Hz, 3H) 2.06 (quint, J=7Hz, 2H) 3.38-3.62 (m, 10H) 3.80-3.90 (m, 2H) 4.34-4.47 (m, 2H) 4.59 (t, J=3Hz, 1 H) 4.92 (q, J=2Hz, 2H) (b) t-Butil 4-n-(2-butinil)-9-oxo-1 , 7.8.9-tetraazaciclopentarblnaftalen-2-illpiperazina-1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 8 mg de t-butil 4-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)propil]-6,7-dirtidro-1 H-purin-8-il]piperazina-1 -carboxilato, 0.2 mi de etanol y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido para-toluenosulfónico se agita a temperatura ambiente por 4 horas, y después 140 mg del carbonato de potasio anhidro se agregan. La mezcla se agita además durante la noche. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo-agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se concentra entonces, y el residuo se purifica por cromatografía de capa delgada (20% metanol/acetato de etilo) para dar 3 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .48 (s, 9H) 1 .82 (t, J=2Hz, 3H) 2.1 8-2.26 (m, 2H) 3.37-3.43 (m, 4H) 3.56-3.62 (m, 4H) 4.07 (t, J=6Hz, 2H) 4.43 (t, J=5Hz, 2H) 4.88 (q, J=2Hz, 2H) (c) 1 -(2-But¡n¡n-2-(piperazin-1-in-7.8-dihidro-1 H.6H-5-oxa-1.3.4,8a-a-tetraazaciclopentafblnaftalen-9-ona hidrocloruro Una mezcla que consiste de 3 mg de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-9-oxo-1 ,7,8,9-tetraazaciclopenta[b]naftalen-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 0.5 mi de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente por 20 minutos. Después, la solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de fase inversa utilizando 20% a 50% de solvente de metanol/agua (0.1 % ácido hidroclórico concentrado) para dar 2.1 mg del compuesto del título. 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .79 (s, 3H) 2.08-2.16 (m, 2H) 3.27 (br.s, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 3.90 (t, J=6Hz, 2H) 4.38 (t, J = 5Hz, 2H) 4.94 (s, 2H) 9.02 (br.s 2H) Ejemplo 241 1 -(2-Butinil)-2-(piperaz¡n-1 -il)-6.7-dihidro-1 H-5-oxa-1.3.4.7a-tetraza-s-indacen-8-ona hidrocloruro En el Ejemplo 240, el compuesto del título se obtiene al utilizar 2-(2-bromoetoxi)tetrahidrop¡ran, en lugar de 2-(3-bromopropoxi)tetrahidropiran, de acuerdo al método descrito en el
Ejemplo 240. 1H-NMR(D SO-d6) d 1 .80 (s, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 4.19 (t, J = 8Hz, 2H) 4.70 (t, J=8Hz, 2H)
4.94 (s, 2H) 9.06 (br.s 2H) Ejemplo 242 8-(3-aminopiperidin-1 -i0-7-(2-but¡nil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro (a) Bencil 3-t-butoxicarbonilaminopiperidina-1 -carboxilato 88 g de cloroformato de bencilo (30% de solución de tolueno) se agregan gota a gota a una mezcla que consiste de 24.3 g de etil piperidina-3-carboxilato, 26 mi de trietilamina y 300 mi de acetato de etilo durante 30 minutos mientras la mezcla se enfría con hielo. La mezcla de reacción se filtra para remover material insoluole. El filtrado se filtra de nuevo a través de una cantidad pequeña de gel de sílice. El filtrado se concentra. 200 mi de etanol y 40 mi de 5M solución de hidróxido de sodio acuosa se agregan al residuo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentra, y 200 mi de agua se agregan al residuo. La mezcla se extrae con t-butil metil éter. 5M ácido hidroclórico acuoso se agrega a la capa acuosa, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra para dar un residuo aceitoso (30.9 g). Una mezcla que consiste de 30 g de este residuo, 24.5 mi de difenil fosforil azida, 15.9 mi de trietilamina y 250 mi de t-butanol se agita a temperatura ambiente por 1 .5 horas. La mezcla se agita además en un baño de aceite a 100°C por 20 horas. La solución de reacción se concentra, y el residuo se extrae con acetato de etilo-agua. La capa orgánica se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio acuosa y después se satura con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 10% a 20% de acetato de etilo/hexano, seguido por recristalización de acetato de etilo-hexano para dar 21 .4 g del compuesto del título. 1H-N R(CDCI3) d 1 .43 (s, 9?) 1 .48-1 .92 (m, 4H) 3.20-3.80 (m, 5H) 4.58 (br.s, 1 H) 5.13 (s, 2H) 7.26-7.40 <m, 5H) (b) t-Butil piperidin-3-ilcarbamato Una mezcla que consiste de 10 g de bencil 3-t-butoxicarbonilaminopiperidina-1 -carboxilato, 500 mg de 10% carbono de paladio y 100 mi de etanol se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se remueve por filtración, el filtrado se concentra y seca para dar 6.0 g del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1 .44 (s, 9H) 1 .47-1 .80 (m, 4H) 2.45-2.60 (m, 1 H) 2.60-2.75 (m. 1 H) 2.75-2.90 (m, 1 H) 3.05 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1 H) 3.57 (br.s, 1 H) 4.83 (br.s, 1 H) (c) t-Butil M -(7-(2-butinin-2.6-dicloro-7H-purin-8-¡npiperidin-3-illcarbamato Una mezcla que consiste de 1.25 g de 7-(2-butinil)-2,6,8-tricloro-7H-purina, 1 .0 g de t-butil piperidin-3-ilcarbamato y 10 mg de acetonitrilo se agita a temperatura ambiente por 10 minutos. 0.63 mi de trietilamina se agrega gota a gota durante 10 minutos, y después la mezcla se agita continuamente a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra. El residuo se cristaliza con 1 -butil metil éter-hexano para dar 1 .79 g del compuesto del título.
1 H-N R(CDCI3) d 1 .43 (s, 9H) 1 .60-2.02 (m, 4H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.32-3.41 (m. 1 H) 3.42-3.52 (m, 1 H) 3.67-3.76 (m, 1 H) 3.80-3.91 (m, 1 H) 4.76-4.90 (m, 3H) (d) t-Butil ri-f7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperidin-3-incarbamato Una mezcla que consiste de 1 .79 g de t-butil [1 -{7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-¡l]piperidin-3-il]carbamato, 1 .0 g de acetato de sodio y 1 8 mi de sulfóxido de dimetilo se agita en un baño de aceite a 120°C por tres horas. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H) 1 .34-1 .88 (m, 4H) 1 .78 (s, 3H) 2.81 (t, J = 1 1 Hz, 1 H) 2.95 (t, J=1 1 Hz, 1 H) 3.48-3.60 (m. 2H) 3.64 (d, J=6Hz, 1 H) 4.90 (s, 2H) 6.94 (d, J = 8Hz, 1 H) (e) t-Butil n-f7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(2-cianobencin-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperidin-3-illcarbamato Una mezcla que consiste de 100 mg de t-butil [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-iljcarbamato, 66 mg de carbonato de potasio anhidro, 70 mg de 2-cianobencil bromuro y 1 mi de N.N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente por cinco horas. La solución de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografí de columna de gel de sólice utilizando 50% de acetato de etilo/hexano para dar 44.7 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.59-1.81 (m, 2H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 1.86-1.94 (m.2H) 3.20-3.50 (m, 3H) 3.66 (d, J=7Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.88-5.06 (m, 3H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8Hz, 1H) 7.38 (t, J=8Hz, 1H) 7.51 (t, J=8Hz, 1H) 7.70 (d, J=8Hz, 1H) (? t-Butil f1-f7-f2-butinin-2-Ciano-1-(2-cianobencin-6-oxo-6.7-dihidro-1H-purin-8-¡npiperidin-3-incarbamato Una mezcla que consiste de 15 mg de t-butil [1-[7-(2-butin¡l)-2-cloro-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro- H-purin-8-¡l]piperidin-3-¡l]carbamato, 20 mg de cianuro de sodio y 0.2 mi de N,N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente por tres horas. La solución de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. Después, la capa orgánica se concentra y, el residuo se purifica por cromatografía de capa delgada utilizando 50% de solvente de acetato de etilo/hexano (desarrollado tres veces) para dar 10.3 mg del compuesto del título. H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.52-1.98 (m, 4H) 1.81 (t, J=2Hz, 3H) 3.24 (dd, J=7Hz, 12Hz, 1H) 3.30-3.40 (m. 1H) 3.46-3.56 (m, 1H) 3.72 (d, J=12Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.86-5.10 (m, 3H) 5.73 (s, 2H) 7.00 (d, J=8Hz, 1H) 7.42 (t, J=8Hz, 1H) 7.51 (dt, J=2Hz, 8Hz, 1H) 7.73 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H) (a) 8-(3-Aminopiperidin-1-il)-7-(2-butinil)-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro Una mezcla que consiste de 10.3 mg de t-butil [1-[7-(2-butinil)-2-ciano-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato y 0.2 mi de ácido trifluoroacético se agita por 20 minutos. La solución de reacción se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de fase inversa utilizando 20% a 80% de solvente de metanol/agua (0.1% de ácido hidroclórico concentrado) para dar 8.0 mg del compuesto del título. H-NMR(DMSO-d6) d 1.60-1.74 (m, 2H) 1.79 (t, J = 2Hz, 3H) 1.88-2.03 (m. 2H) 3.14-3.28 (m, 2H) 3.42 (br.s, 1H) 3.52-3.82 (m, 2H) 4.98-5.12 (m, 2H) 5.58 (s, 2H) 7.26 (d, J = 8Hz, 1H) 7.53 (t, J = 8Hz, 1H) 7.66 (t, J = 8Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8Hz, 1H) 8.16 (br.s, 3H) Ejemplo 243 2-r8-(3-Aminopiperidin-1-¡n-7-(2-butinil)-2-metox¡-6-oxo-6,7-dihidropurin-1-ilmetillbenzonitrilo hidrocloruro Una mezcla que consiste de 15 mg de t-butil [1-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-(2-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato, 20 mg de carbonato de potasio anhidro y 0.2 mi de metanol se agita por tres horas. Las etapas subsecuentes se llevan a cabo de acuuerdo al mismo procedimiento utilizado en el Ejemplo 242 (f) y (g). De esta manera, el compuesto principal se sintetiza. H-NMR(DMSO-d6) d 1.58-1.72 (m, 2?) 1.84-1.94 (m.1H) 1.96-2.04 (m. 1H) 3.08-3.20 (m, 2H) 3.36-3.70 (m, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.90-5.02 (m, 2H) 5.32 (s, 2H) 7.20 (d, J=8Hz, 1H) 7.47 (t, J = 8Hz, 1H) 7.63 (t, J = 8Hz, 1H) 7.87 (d, J = 8Hz, 1H) 8.12 (br.s, 3H) Ejemplo 244 8-(3-Aminopiperidin-1-il)-7-f2-butin¡n-6-oxo-1-(2-feniletin-6.7-dihidro-1H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro (a) t-Butil n-r7-(2-butinin-2-cloro-6-oxo-1-(2-feniletin-6.7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperidin-3-¡ncarbamato El compuesto principal se obtiene utilizando 2-bromometil benceno, en lugar de 2-cianobencil bromuro, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 242(e). 1H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.58-1.80 (m, 2H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 1.86-1.94 (m.2H) 3.00-3.06 (m, 2H) 3.20-3.50 (m, 3H) 3.60 (d, J=12Hz, 1H) 3.85 (b.s,
1H) 4.42-4.48 (m, 2H) 4.88-5.04 (m, 3H) 7.02-7.34 (m, 5H) ib) 8-(3-Aminop¡perid¡n-1-il)-7-(2-butinil)-6-oxo-1-(2-feniletih-6.7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro El compuesto del título se sintetiza al utilizar t-butil [1-[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1-(2-feniletil)-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de acuerdo al método descrito en el
Ejemplo 242 (f) y (g). 1H-NMR(DMSO-d6) d 1.60-1.72 (m, 2H) 1.83 (s.3H) 1.88-2.06 (m, 3H) 3.04 (t, J = 7Hz, 2H) 3.35-3.60 (m, 2H) 3.75 (d, J = 12Hz, 1H) 4.35 (t, J=7Hz, 2H) 5.09 (s, 2H) 7.18 (d , J=7Hz, 2H) 7.22-7.34 (m, 3H), 8.16 (br.s, 3H) Ejemplo 245 8-(3-Amínop¡perid¡n-1 -il)-7- 2-butinil)-2-metoxi-1 -(2-feniletil)-1.7-dihidropurin-6-ona hidrocloruro El compuesto del título se sintetiza al utilizar t-butil [1 -[7- (2-butinil)-2-cloro-6-oxo-1 -(2-feniletil)-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 243. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .56-1 .72 (m, 2H) 1.80 (t, J = 2Hz, 3H) 1.84-2.04 (m, 2H) 2.85 (t, J=7Hz, 2H) 3.08-3.18 (m, 2H) 3.34-3.54 (m, 2H) 3.64 (d, J = 12Hz, 1 H) 3.83 (s, 3H) 4.15 (t, J=7Hz, 2H) 4.88-5.02 (m, 2H) 7. 16-7.24 (m, 3H) 7.29 (t, J=7Hz, 2H) 8.09 (br.s, 3H) Ejemplo 246 8-(3-Aminiopiperidin-1 -il)-7-(2-butinil)-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro (a) t-Butil ri -r7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(4-c¡anobenc¡n-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-inpiperidin-3-incarbamato El compuesto principal se obtiene utilizando 4-cianobencil bromuro, en lugar de 2-cianobencil bromuro, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 242(e). 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .44 (s, 9H) 1 .58-1 .80 (m, 2H) 1 .82 (t, J=2Hz, 3H) 1 .85-1 .95 (m. 2H) 3.18-3.26 (m, 1 H) 3.29-3.37 (m, 1 H) 3.40-3.48 (m, 1 H) 3.65 (d, J=12Hz, 1 H) 3.86 (b.s, 1 H) 4.86-5.04 (m, 3H) 5.22 (s, 2H) 7.41 (d, J = 8Hz, 2H) 7.62 (d, J = 8Hz, 2H) (b 8-(3-Aminiopiperidin-1 -il)-7-(2-butinin-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro El compuesto del título se sintetiza al utilizar t-butil [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de acuerdo al método descrito en el
Ejemplo 242 (f) y (g). 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .62-1 .72 (m, 2H) 1 .80 (s, 3H) 1 .88-1 .96 (m, 1 H) 1 .98-2.06 (m, 1 H) 3.16-3.26 (m, 2H) 3.41 (br.s, 3H) 3.50-3.80 (m, 2H) 5.07 (s, 2H) 5.49 (s, 2H) 7.49 (d, J=8Hz, 2H) 7.85 (d, J=8Hz, 2H) 8.16 (br.s, 3H) Ejemplo 247 4-r8-(3-Aminopiperidin-1 -ilH7-(2-butinil)-2-metoxi-6-oxo-6.7-dihidropurin-1-ílmetiHbenzonitrilo hidrocloruro El compuesto del título se sintetiza al utilizar t-butil [1 -[7- (2-butinil)-2-cloro-1 -(4-cianobencil)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 243. H-NMR(DMSO-d6) d 1 .58-1 .70 (m, 2H) 1 .79 (s, 3H) 1.84-2.04 (m, 2H) 3.08-3.20 (m, 2H) 3.36-3.70 (m, 3H) 3.89 (s, 3H) 4.88-5.02 (m, 2H) 5.22 (s, 2H) 7.39 (d, J=8Hz, 2H) 7.79 (d, J=8Hz, 2H) 8.14 (br.s, 3H) Ejemplo 248 2-r8-(3-Aminopiper¡din-1-in-r7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-6.7-d¡hidro-1 H-purin-1 -iloxilsal de benzamida ácido trifluoroacético (a) t-Butil f1-r7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-8-illpiperidin-3-illcarbamato 700 mg de t-butil [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato se disuelven en 7.0 mi de sulfóxido de dimetilo, y después 114 µ? de yoduro de metilo y 299 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos, y 40 mi de agua se agregan a la solución de reacción. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos, y el precipitado blanco se recolecta por filtración. El sólido blanco resultante se enjuaga con agua y después con hexano para dar 540 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 1.72-1.94 (m, 4H) 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.16-3.92 (m. 5H) 3.72 (s, 3H) 4.91 (dd, J = 17.6, 2.4Hz, 1H) 5.01 (d, J = 17.6Hz, 1H) (b) 2-r8-(3-Aminop¡perid¡n-1-ilH7-(2-butinM -metil-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-1 -iloxil benzamida trifluoroacetato 10 mg de t-butil [1-[7-(2-butinil)-2-cloro-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro- H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato se disuelven en 0.3 mi de 1-metil-2-pirrolidona, y después 10 mg de salicilamida y 10 mg de carbonato de potasio se agregan. La mezcla se agita a 100°C por 2 horas. 1N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 5.54 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 436 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 249 8-(3-Aminopiperidin-1 -il)-7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo trifluoroacetato 10 mg de t-butil [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato se disuelven en 0.3 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 10 mg de cianuro de sodio se agregan. La mezcla se agita a 60°C por 2 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 3.67 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 326 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 250 8-(3-Aminopiperidin-1 -il)-2-t-butilsulfanil-7-(2-butin¡n-1 -met¡l-1.7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 10 mg de t-butil [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato se disuelven en 0.3 mi de 1 -metil-2-pirrolidona, y después 10 mg de sal de sodio de 2-metil-2-propanotiol se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 5.00 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 389 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 251 8-(3-Aminopiperidin-1 -il)-7-(2-butinil)-2-metoxi-1 -metil-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 0 mg de t-butil [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]carbamato se disuelven en 0.6 mi de metanol, y después 8 mg de hidruro de sodio se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.14 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 331 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 252 8-(3-Aminopiperidin-1 -il)-7-(2-butinil)-2-d¡etilamino-1 -met¡l-1 ,7- dihidropuriri-6-ona trifluoroacetato 10 mg de t-butil [1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-pur¡n-8-il]piper¡din-3-il]carbamato se disuelven en 0.3 mi de 1-metil-2-pirrolidona, y después 50 µ? de dietilamina se agregan. La mezcla se agita a 60°C por 4 horas. 1 N ácido hidroclórico se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra, y el residuo resultante se disuelve en ácido trifluoroacético. La solución se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 2.17 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 372 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 253 8-(3-Aminopiperidin-1 -il)-7-(2-butinil)-1 -metil-2-(pirrolidin-1-in-1 ,7-dihidropurin-6-ona trifluoroacetato 1 .94 mg del compuesto del título se obtienen al utilizar pirrolidona, en lugar de dietilamina, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 252. MS m/e (ESI) 370 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 254 8-(3- etilaminopiperidin-1 -il)-7-(2-butinil)-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo trifluoroacetato (a) t-Butil N-metil-N-(piperidin-3-il) carbamato 0.4 g de hidruro de sodio (60%, en aceite) se agregan a una mezcla que consiste de 3.3 g de bencil 3-t-butoxicarbonilaminopiperidina-1 -carboxilato, 0.75 mi de yoduro de metilo y 20 mi de ?,?-dimetilformamida en un baño de agua a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas. La solución de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 10% a 20% acetato de etilo/hexano para dar un material aceitoso 3.04 g). Esta cantidad total se combina con 20 mi de etanol y 10% de carbono de paladio. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por cinco horas. Después el catalizador se remueve por filtración, el filtrado se concentra para dar 1 .82 g del compuesto del título. 1 H-NMR(CDCI3) d 1 .46 (s, 9H) 1 .48-1 .64 (m, 2H) 1 .72-1 .84 (m, 2H) 2.43 (dt, J=3Hz, 12Hz, 1 H) 2.60 (t, J = 12Hz, 1 H) 2.75 (s, 3H) 2.74-3.02 (m, 2H) 3.86 (br.s, 1 H) (b) t-Butil N-n-r7-(2-butin¡n-2.6-dicloro-7H-purin-8-illpiperidin-3-in- N-metilcarbamato El compuesto del título se sintetiza al utilizar 7-(2-butinil)- 2,6,8-tricloro-7H-purina y t-butil píperidin-3-ilcarbamato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 242 (c). 1H-NMR(CDCI3) d 1 .48 (s, 9?) 1 .70-2.02 (m, 7H) 2.83 (s, 3H) 3.00 (t, J = 1 2Hz, 1 H) 3.14 (t, J=12Hz, 1 H) 3.96-4.25 (m, 3H) 4.80 (s, 2H) (c) t-Butil N-ri-r7-(2-butinin-2-cloro-1 -metii-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-Durin-8-inpiperidin-3-ill-N-metilcarbamato Una mezcla que consiste de 580 mg de t-butil N-[1 -[7-(2-butinil)-2,6-dicloro-7H-purin-8-il]piperidin-3-il]-N-metilcarbamato, 315 mg de acetato de sodio y 6 mi de sulfóxido de dimetilo se agita en un baño de aceite a 120°C por 7 horas. La solución de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra a través de una cantidad pequeña de gel de sílice. El filtrado se concentra, y el residuo se cristaliza con acetato de etilo-hexano para dar 420 mg de t-butil N-[1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-6-oxo-6,7-dihidro- H-purin-8-il]piperidin-3-il]-N-metilcarbamato. Una mezcla que consiste de una alícuota de 100 mg del compuesto obtenido arriba, 0.17 mi de yoduro de metilo, 48 mg de carbonato de potasio anhidro y 0.5 mi de N,N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente por 4 horas. La solución de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se enjuaga con agua y después con salmuera saturada. Después, la capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 50% de acetato de etilo/hexano para dar 104 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d 1.47 (s, 9H) 1 .62-1.74 (m, 1 H) 1.81 (t, J=2Hz, 3H) 1 .82-1 .96 (m, 3H) 2.82 (s, 3H) 2.86 (t, J = 12Hz, 1 H) 3.02 (t, J = 12Hz, 1 H) 3.68-3.82 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.20 (br.s, 1 H) 4.90 (s, 2H) (d) 7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(3-metilaminopiperidin-1 -il)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro El compuesto del título se sintetiza al utilizar t-butil N-[1 - [7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-iljpiperidin-3-il]-N-metilcarbamato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 242 (f) y (g). 1 H-NMR(DMSO-d6) d 1 .60-1 .77 (m, 2H) 1 .81 (s, 3H) 1.84-2.00 (m, 1 H) 2.02-2.12 (m, 1 H) 2.60 (t, J = 5Hz, 3H) 3.17-3.40 (m. 3H) 3.46-3.56 (m, 1 H) 3.79 (d, J = 12Hz, 1 H) 5.00-5.15 (m, 2H) 9.01 (br.s, 2H) Ejemplo 255 2-r7-(2-Butinil)-1 -metil-8-(3-metilaminopiperidin-1 -il)-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-2-iloxnbenzamida hidrocloruro Una mezcla que consiste de 20 mg de t-butil N-[1 -[7-(2-butinil)-2-cloro-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purin-8-il]piperidin-3-il]-N-metilcarbamato, 20 mg de 2-hidroxibenzamida, 20 mg de carbonato de potasio anhidro, y 0.3 mi de N-metil-3-pirrolidona se agita en un baño de aceite a 80°C por 4 horas. Las etapas de síntesis subsecuentes se llevan a cabo de acuerdo al mismo procedimiento como se utiliza en el Ejemplo 242 (f) y (g) para dar el compuesto del título. H-NMR(DMSO-d6) d 1 .69 (br.s, 2H) 1 .82 (s, 3H) 1.92 (br.s, 1 H) 2.07 (br.s, 1 H) 2.62 (s, 3H) 3.10-3.40 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.76 (br.s, 1 H) 5.02 (br.s, 2H) 6.96 (br.s, 2H) 7.44 (br.s, 1 H) 7.91 (br.s, 1 H) 8.81 (br.s, 2H) Ejemplo 256 8-(3-Aminopirrolidin-1 -il)-7-(2-but¡nil)-1 -metil-6-oxo-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo hidrocloruro En el Ejemplo 254, el compuesto del título se sintetiza al utilizar t-butil pirrolidin-3-ilcarbamato, en lugar de t-butil N-metil-N-(piperidin-3-¡l)carbamato, de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 254(b), (c) y (d). 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .81 (s, 3H) 2.13 (br.s, 1 H) 2.32 (br.s, 1 H) 3.64 (s. 3H) 3.74-3.86 (m, 2H) 3.93 (br.s, 3H) 5.19 (d, J= 18Hz, 1 H) 5.28 (d, J=18Hz, 1 H) 8.32 (br.s, 3H) Ejemplo 257 2-r8-(3-Aminopirrolidin-1 -il)-7-(2-butinin-1 -metil-6-oxo-6.7-dihidro-1 H-purin-2-iloxilbenzamida hidrocloruro El compuesto del título se sintetiza al utilizar 2-hidroxibenzamida de acuerdo al método descrito en los Ejemplos 255 y 256. 1H-NMR(DMSO-d6) d 1 .82 (s, 3H) 2.1 1 (br.s, 1 H) 2.32 (br.s, 1 H) 3.46 (s, 3H) 3.72-4.00 (m, 5H) 5.1 5 (d, J=19Hz, 1 H) 5.23 (d, J = 19Hz, 1 H) 6.90-7.02 (m, 2H) 7.42-7.50 (m, 1 H) 7.90-7.99 (m, 1 H) 8.22 (br.s, 3H) Ejemplo 258 3-(2-Butinin-2-(Diperazin-1-il)-5-(2-propinil)-3,5-dihidroimirJazof4,5- dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-M -(2-butini[)-7-oxo-6.7-dihidro-1 H-imidazor4, 5-d1piridazin-2-inpiperazina-1 -carboxilato 0.299 g de trietilamina, 0.023 g de 4-dimetilaminopiridina y 0.645 g de di-t-butil dicarbonato se agregan a 20 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida de 0.448 g de 3-(2-butinil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona trifluoroacetato a temperatura ambiente, y la mezcla se agita por cinco horas. Después, 2 mi de 5N solución de hidróxido de sodio acuosa se agrega a esta solución, y la mezcla se agita por una hora. La solución de reacción se vierte en una mezcla de 200 mi de acetato de etilo y 100 mi de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La capa orgánica se enjuaga dos veces con 100 mi de agua y después con 100 mi de una solución de cloruro de sodio saturado. El líquido orgánico se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.298 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo. H-NMR(CDCI3) d 1 .50 (s, 9H) 1 .84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.41 (m, 4H) 3.63 (m, 4H) 5.06 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.17 (s, 1 H) 9.92 (br.s, 1 H) 4.90 (s, 2H) (b) 3-(2-Butinin-2-(piperaz¡n-1-in-5-(2-proPin¡n-3.5-dihidroimidazor4.5-d1piridazin-4-ona trifluoroacetato 0.005 g de carbonato de potasio y 0.003 mi de 3-bromo-1 -propina se agregan a 0.5 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida de 0.010 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 horas. 1 mi de acetato de etilo y 1 mi de agua se agregan a la solución de reacción, y las capas se separan. La capa orgánica se concentra, y el residuo resultante se disuelve en una mezcla que consiste de 0.5 mi de diclorometano y 0.5 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita por 1 hora, y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético)) para dar 0.01 1 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 31 1 .29 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 259 f3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(pÍperazin-1 -il)-3,4-dihidroimidazor4,5-dlp¡ridazin-5-iHacetonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 - (2-butin¡l)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina- 1 -carboxilato y bromoacetonitrilo de acuerdo al método descrito en el
Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 312.28 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 260 f3-(2-Butinil)-5-(2-hidroxietil)-2-(piperaz¡n-1-il)-3.5-d¡h¡droimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butin¡l)-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]p¡perazina-1 -carboxilato y 2-bromoetanol de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 317.30 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 261 [3-(2-Butinil)-5-(2-metoxietil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4.5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinll)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]pir¡dazin-2-il]piperaz¡na-1 -carboxilato y bromo metil éter de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 331 .32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 262 Etil [3-(2-butinil)-4-oxo-2-(p¡perazin-1 -¡l)-3.4-dihidroimidazof4,5-dlpíridazin-5-illacetato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 - (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihídro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperaz¡na-1 -carboxilato y etil bromoacetato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 359.13 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 263 f3-(2-ButiniD-5-(2-fen¡letin-2-(piperazin-1-¡0-3.5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 - (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridaz¡n-2-il]piperazina-1 -carboxilato y (2-bromoetil)benceno de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 377.34 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 264 f3-(2-Butinil)-5-(2-fenoxietil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dl iridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromoetil fenil éter de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 393.32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 265 r3-(2-Butinil)-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroim¡dazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromoacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 391 .32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 266 [3-(2-Butinil)-5-r2-(3-metox¡fenil)-2-oxoetill-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazof4.5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-'butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromo-3'-metoxi acetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b).
MS m/e (ESI) 421 .33(MH+-CF3COOH) Ejemplo 267 2- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidroimidazof4, 5-dlPíridazin-5-ilmetillbenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridaz¡n-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromometilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1 H-NMR (CD30D) d 1 .81 (t, J=2.5 Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.66-3.70 (m, 4H) 5.15 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.62 (s, 2H) 7.34 (dd, J = 7.6, 1 .5Hz, 1 H) 7.45 (td, J=7.6, 1 .5Hz, 1 H) 7.59 (td , J=7.6, 1.7Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) Ejemplo 268 3-(2-Butinin-2-(piperazin-1 -in-5-(2-trifluoromet¡lbenc¡l)-3,5-dihidroimidazof4,5-d1piridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-¡l]piperaz¡na-1 -carboxilato y 2-(trifluorometil)bencil bromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 431 .21 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 269 3- (2-Butinil)-2-(piperazin-1 -il)-5-(3-trifluorometilbencil)-3.5-dihidroimidazof4,5-d1piridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 - (2-but¡nil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]pir¡dazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 3-(trifluorometM)bencil bromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 431 .23 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 270 3-(2-Butinil)-5-(2-n¡trobencil)-2-(p¡perazin-1 -il)-3,5-dih¡droimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butin¡l)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]p¡peraz¡na-1 -carboxilato y 2-nitrobencil bromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 408.25 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 271 3- r3-(2-ButinilM-oxo-2-(piperazin-1 -¡l)-3,4-dihidroimidazof4.5-dTpiridazin-5-ilmetiHbenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazot4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 3-bromometilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 388.27 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 272 4- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidroimidazor4.5-dlpiridazin-5-ilmet¡nbenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 4-bromometilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 388.29 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 273 Metil 3-[3-(2-butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidro¡m¡dazof4,5-dlpiridazin-5-ilmetin benzoato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butin¡l)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y metil (3-bromometil)benzoato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 421.29 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 274 Metil 4-r3-(2-butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dih¡droimidazof4.5-dlpirídazin-5-ilmetill benzoato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina- 1 -carboxilato y metil 4-(bromoetil)benzoato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 421.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 275 Etil 5-[3-(2-but¡nil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazo[4,5-dlpiridazín-5-ilmetillfuran-2-carbox¡lato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y etil 5-(bromometil)furan-2-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 425.30g (MH+-CF3COOH) Ejemplo 276 3- (2-Butin¡l)-5-f2-(2-nitrofenil)-2-oxoetill-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene ai utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-brotno-2'-nitroacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 436.28 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 277 4- r2-r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidroim¡dazo[4,5-dlpiridazin-5-inacetinbenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromo-4'-cianoacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 416.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 278 3-(2-Butinil)-5-r2-(4-metoxifenin-2-oxoetill-2-fp¡perazin-1 -il)-3.5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromo-4'-metoxiacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b).
MS m/e (ESI) 421 .32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 279 3- f2-Butin¡n-5-f2-f2-metoxifenin-2-oxoet¡n-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 - (2-butinil)-7-oxó-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]pir¡dazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromo-2'-metoxiacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 421 .33 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 280 4- f2-f3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1 -il)-3.4-dihidroim¡dazor415-dlpiridazin-5-illetillácido benzoico trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y t-butil 4-(2-bromoetil)benzoato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 421 .33 (MH*-CF3COOH) Ejemplo 281 3-(2-Butin¡l)-2-(piperazin-1 -il)-5-(piridin-2-ilmetil)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona bis trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 - (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina- 1 -carboxilato y 2-(clorometil)piridina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 364.24 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 282 3-(2-Butinil)-2-(piperazin-1-il)-5-(piridin-3-i)metil)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona bis trifluoroacetato El compuesto del titulo se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]p¡perazina-1-carboxilato y 3-(clorometil)piridina hidrocloruro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 364.30 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 283 3-(2-ButinM)-2-(piperazin-1-M)-5-(piridin-4-ilmetil)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona bis trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 4-(clorometil)piridina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 364.26 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 284 3-(2-Butinil)-5-r2-oxo-2-(piridin-2-il)etin-2-(piperazin-1-in-3.5-dihidroimidazof4.5-dlpiridazin-4-ona bis trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]pir¡dazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y 2-(2-bromacet¡l)piridina hidrobromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 392.27 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 285 3-(2-Butinil)-5-r2-oxo-2-(piridin-3-il)etin-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazof4,5-d1piridazin-4-ona bis trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y 3-(2-bromoacet¡l)piridina hidrobromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 392.27 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 286 3-(2-Butinil)-5-r2-oxo-2-(piridin-4-il)et¡n-2-oxoetill-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazoí4,5-dlpiridazin-4-ona bis trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridaz¡n-2-il]piperazina- 1-carboxilato y 4-(2-bromoacetil)piridina hidrobromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 392.28 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 287 3-(2-Butinil)-5-(2-metoxipir¡din-3-ilmetil)-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 3-(clorometil)-2-metoxipiridina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 394.30 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 288 Metil 6-r3-(2-but¡nil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazor4,5- dlpiridazin-5-ilmetinnicotinato bis trífluoroacetato El compuesto del titulo se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y metil 6-clorometil)nicot¡nato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 422.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 289 5-(6-Aminopirídin-3-ilmetil)-3-(2-butinil)-2-(pi erazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trífluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina- 1 -carboxilato y 2-(t-butoxicarbonilamino)-5-(bromometil)piridina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 379.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 290 4-r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-in-3,4-dihidroimidazor4,5-dlpiridaz¡n-5-ilmet¡n-3-ciano-5-etoxi-N-metilbenzamida trífluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperaz¡na-1 -carboxilato y 4-bromometil-3-ciano-5-etoxi-N-metilbenzamida de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 489.35 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 291 4-r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazor4,5-dl ¡ridazin-5-¡lmetin-3,5-d¡ciano-N-met¡lbenzamia trífluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-irnidazo[4,5-d]piridazin-2-il]píperazina-1 -carboxilato y 4-bromometil-3,5-diciano-N-metilbenzamida de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 470.33 (MH + -CF3COOH) Ejemplo 292 4-f3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-5-ilmetill-3-ciano-5-fluoro-N-metilbenzamida trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 4-bromoetil-4-ciano-5-fluoro-N-metilbenzamida de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 463.33 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 293 4- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(p¡perazin-1-il)-3.4-dihidroimidazof4l5-dlpiridazin-5-ilmetin-5-ciano-2-etox¡-N-metilbenzamida trifluoroacetato
El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butin¡l)-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 4-bromometil-5-ciano-2-etoxi-N-metilbenzamida de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 489.35 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 294 5- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3.4-dihidroimidazof4.5-d]piridazín-5-ilmet¡n-2-fluorobenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-i midazo[4,5-d]p irid azi ?-2-il] pipe razina- 1- carboxilato y 5-bromometil-2-fluorobenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 406.15 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 295 2- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazo[4,5-dlpiridazin-5-ilmetil1-5-fluorobenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromometil-5-fluorobenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 406.16 (Mhf -CF3COOH) Ejemplo 296 4-r3-(2-But¡nil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3l4-dih¡droimidazof4,5-dlpiridazin-5-ilmetin-3-fluorobenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina- 1- carboxiIato y 4-bromometil-3-fluorobenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 406.23 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 297 2- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-5-ilmetiH-3-fluorobenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y 2-bromometil-3-fluorobenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 406.25 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 298 3-(2-butinil)-5-(isoauinol¡n-1-ilmetil)-2-(piperazin-1-il)-3l5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y 1-bromometilisoqu¡nolina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CDCI3) d 1.80 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.46 (m, 4H) 3.68 (m, 4H) 5.17 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.22 (s, 2H) 7.94 (dd, J = 8.2, 8.0Hz, 1 H) 8.08 (t, J=8.2Hz, 1H) 8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.24 (d, J = 6.4Hz, 1) 8.27 (s, 1H) 8.46 (d, J = 6.4Hz, 1H) 8.68 (d, J=8.2Hz, 1H) MS m/e (ESI) 414.32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 299 3-(2-Butinil)-5-(2-fluorop¡ridin-3-ilmetil)-2-(piperazin-1-iD-3,5-dihidroimidazoí4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-d¡hidro-1 H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]piperazina- 1-carbox¡lato y 3-(bromometil)-2-fluorop'iridina hidrocloruro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 384.22 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 300 3-(2-Butinin-5-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazor4.5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 4-(bromometil)-2-fluoropiridina hidrocioruro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS míe (ESI) 384.20 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 301 3-(2-butinil)-5-(6-fluoropirid¡n-2-ilmetil)-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazof4,5-d1piridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]plperaz¡na- 1 - carboxilato y 2-(bromoet¡l)-6-fluoropiridina hidrocioruro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 384.22 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 302 2- f3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazof4.5-dlpiridazin-5-ilmetin enzamida trifluoroacetato 0.005 g de carbonato de potasio y 0.007 g de 2-bromometilbenzonitrilo se agregan a una solución de N,N-dimetilformamida de 5 mi que contiene 0.010 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dih¡dro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 horas. 1 mi de acetato de etilo y 1 mi de agua se agregan a la solución de reacción, y las capas se separan. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 1.0 mi de metanol. 0.2 mi de solución de amoniaco acuosa y 0.2 mi de 31% de peróxido de hidrógeno acuoso se agregan a la solución, y la mezcla se agita a 5°C por 20 horas. 1 mi de acetato de etilo y 1 m! de agua se agregan a la solución de reacción, y las capas se separan. La capa orgánica se concentra, y el residuo resultante se disuelve en una mezcla que consiste de 0.5 mi de diclorometano y 0.5 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita por 1 hora, y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.009 g del compuesto del título. MS m/e (ESI) 406.28 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 303 3-f3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-5-ilmetillbenzamida trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-¡l]piperaz¡na- 1-carboxilato y 3-bromometilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 302. MS m/e (ESI) 406.30 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 304 4-f3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidroimidazo[4,5-dlpiridazin-5-ilmetillbenzamida trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carbox¡lato y 4-bromomet¡lbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 302. MS m/e (ESI) 406.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 305 3-f3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-d¡hidroimidazof4,5-dlpiridazin-5-ilmetillácido benzoico trifluoroacetato 0.005 g de carbonato de potasio y 0.008 g de metil-3-(bromometil)benzoato se agregan a una solución de N,N-dimetilformamida de 5 mi que contiene 0.010 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 horas. 1 mi de acetato de etilo y 1 mi de agua se agregan a la solución de reacción, y las capas se separan. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en 1.0 mi de metanol. 0.1 mi de solución de amoniaco acuosa se agrega a esta solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 horas. 1 mi de acetato de etilo y 1 mi de agua se agregan a la solución de reacción. La solución se acidifica utilizando ácido hidroclórico concentrado, y las capas se separan. La capa orgánica se concentra, y el residuo se disuelve en una mezcla que consiste de 0.5 mi de diclorometano y 0.5 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita por 1 hora, y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.008 g del compuesto del título. MS m/e (ESI) 407.29 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 306 4- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperaz¡n-1-il)-3,4-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-5-ilmetinácido benzoico trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-im¡dazo[4,5-d]pir¡dazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y metil 4-(bromometil)benzoato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 305. MS m/e (ESI) 407.30 (Mhf -CF3COOH) Ejemplo 307 5- r3-(2-Butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidro¡midazof4,5-dlpiridazin-5-ilmetinfuran-2-ácido carboxílico trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y etil 5-(bromomet¡l)furan-2-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 305. MS m/e (ESI) 397.28 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 308 3-Bencil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazof4.5-dl iridazin-4-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-(1-bencil-6-benciloximetil-7-oxo-6 -dihidro-IH-imidazo .S-dl iridazin^-iQpiperazina-l -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(6-benciloximetil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2- ¡l)piperaz¡na-1 -carboxilato y bromuro de bencilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 116(d). 1H-NMR(CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.50-3.54 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.61 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.20-7.35 (m, 10H) 8.22 (s, 1H) (b) 3-Bencil-2-(piperazin-1-¡l)-3,5-dihidroimidazof4,5-d1piridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al tratar t-butil 4-(1-bencil-6-benciloximetil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 117. 1H-NMR(CD3OD) d 3.31-3.37 (m, 4H) 3.40-3.46 (m, 4H) 5.68 (s, 2H) 7.22-7.36 (m, 5H) 8.25 (s, 1H) MS m/e (ESI) 311.24 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 309 3-Benzil-5-metil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-(1-benc¡l-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazof4,5-d1piridazin-2-i Qpiperazi na- 1 -carboxilato El compuesto se obtiene al utilizar 3-bencil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazo [4,5-d]piridazin-4-ona trifluoroacetato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(a). H-NMR(CDCI3) d 1.47 (s, 9H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.47-3.52 (m, 4H) 5.58 (s, 2H) 7.20- 7.34 (m, 5H) 8.20 (s, 1H) 10.04 (br.s, 1H) (b) 3-Benzil-5-metil-2-(piperazin-1 -M)-3,5-dihidroimidazoi4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d] piridazin-2-il)piperazi na- 1-carboxilato y yoduro de metilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 3.29-3.35 (m, 4H) 3.36-3.41 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.68 (s, 2H) 7.21-7.34 (m, 5H) 8.20 (s, 1H) MS m/e (ESI) 325.01 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 310 3-Benzil-5-(2-oxo-2-fen¡letil)-2-(piperazin-1-in-3,5-dih¡droimidazof4,5-dl iridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromoacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). H-NMR(CD3OD) d 3.31-3.36 (m, 4H) 3.44-3.49 (m, 4H) 5.69 (s, 2H) 5.77 (s, 2H) 7.22-7.52 (m, 8H) 8.06 (d, J = 9.3Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) MS m/e (ESI) 429.39 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 31 3-Benzil-5-(2-feniletil)-2-(piperazin-1-M)-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpirídazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y (2-bromoetil)benceno de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CDCI3) d 3.11 (t, J=8.1Hz, 2H) 3.24-3.29 (m, 4H) 3.37-3.42 (m, 4H) 4.46 (t, J = 8.1Hz, 2H) 5.58 (s, 2H) 7.09-7.34 (m, 10H) 8.20 (s, 1H) MS m/e (ESI) 415.54 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 312 3-Benzil-5-(2-fenoxietil)-2-(piperazin-1-il)-3.5-dihidroimidazoí4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del titulo se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-¡midazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromoetil fenil éter de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CDCI3) d 3.21-3.24 (m, 4H) 3.37-3.42 (m, 4H) 4.37 (t, J=5.8Hz, 2H) 4.64 (t, J = 5.8Hz, 2H) 5.58 (s, 2H) 6.86-6.94 (m, 3H) 7.07-7.34 (m, 7H) 8.21 (s, 1H) MS m/e (ESI) 431.57 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 313 3-Benzil-2-(piperazin-1-in-5-(2-propinil)-3.5-dihidroimidazor4.5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1- carboxilato y 3-bromo-1 -propina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 349.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 314 |3-Bencil-4-oxo-2-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-5-illacetonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y bromoacetonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 350.30 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 31 5 3-Benzil-5-(2-hidroxietil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromoetanol de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 355.32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 316 3-Benzil-5-(2-metoxietil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-d¡hidroimídazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y bromoetil metil éter de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 369.35 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 317 Etil r3-bencil-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-clihiclroimidazof4,5-dlpiridazin-5-inacetato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y etil bromo acetato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 397.33 (MH*-CF3COOH) Ejemplo 318 3-Benzil-5-f2-(3-metoxifenil)-2-(oxoetil1-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dl iridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-íl]piperazina-1-carboxilato y 2-bromo-3'-metoxiacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 459.34 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 319 2-f3-Bencíl-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-5-ilmet¡nbenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperaz¡na-1-carboxilato y 2-bromometilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b).
MS m/e (ESI) 326.33 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 320 5-Metil-2-(piperazin-1-il)-3-(2-propinil)-3,5-dihiclroimiclazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridaz¡n-2-il]piperazina-1-carboxilato y 3-bromo-1 -propina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 2.99 (t, J=3.3Hz, 1H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.75 (d, J = 3.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H) MS m/e (ESI) 273.1 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 321 3-(2-Butenil)-5-metil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dl iridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 1-bromo-2-buteno de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 1.69 y 1.84 (dd, J=6.3, 1.3Hz y dd, J=6.3, 1.3Hz, 3H) 3.43-3.48 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 3.82 y 3.84 (s, 3H) 4.94 y 5.07 (d, J=6.5Hz y d, J06.5 Hz, 2H) 5.63-5.80 y 6.11-6.20 (m, 2H) 8.19 y 8.22 (s, 1H) MS m/e (ESI) 289.2 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 322 5-Metil-3-(2-pentenil)-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(6-metii-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 3-bromo-1-propina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) S 0.97 y 1.08 (t, J = 7.7Hz y t, J=7.7Hz, 3H) 2.04-2.27 (m, 2H) 3.42-3.46 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 3.81 y 3.84 (s, 3H) 4.91-4.96 (m, 2H) 5.59-5.81 y 6.14-6.22 (m, 2H) 8.19 y 8.22 (s, 1H) MS m/e (ESI) 303.25 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 323 5-Metil-3-(3-metil-2-buteniD-2-(piperazin-1-il)-3.5-d¡h¡droimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y 1-bromo-3-metil-buteno de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 1.75 (s, 3H) 1.83 (s, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.52-3.57 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 5.00 (d, J=6.8Hz, 2H) 5.40-5.45 (m, 1H) 8.17 (s, 1H) MS m/e (ESI) 303.27 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 324 3-Ciclopropilmetil-5-metil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-djpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-¡l]piperazina-1 -carboxilato y ciclopropilmetil bromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1 H-N MR(CD3OD) d 0.44-0.55 (m, 4H) 0.81 -0.85 (m, 1 H) 3.42-3.46 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 4.39 (d, J=6.6Hz, 2H) 8.21 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 289.25 ( H+-CF3COOH) Ejemplo 325 5-f2-(2-Aminofenil)-2-oxoetill-3-(2-butinil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-dlpiridazin-4-ona bistrifluoroacetato (a) t-Butil 4-ri -(2-butinil)-6-r2-(2-nitrofenin-2-oxoetiH-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-imidazof4,5-d1piridazin-2-iHpiperazina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-(6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridaz¡n-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromo-2'-nitroacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1 .83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.37-3.44 (m, 4H) 3.50-3.55 (m, 4H) 5.04 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.44 (s, 2H) 7.62 (m, 1 H) 7.71 -7.74 (m, 2H) 8.13 (d, J=7.9Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) ib) 5-r2-(2-Aminofenil)-2-oxoetill-3-(2-butin¡n-2-(piperazin-1 -il)-3.5-dihidroimidazof4,5-d1piridazin-4-ona bistrifluoroacetato 2 mi de agua, 0.070 g de hierro y 0.007 g de cloruro de amonio se agregan a una solución de etanol de 5 mi de 0.058 g de t- butil 4-[1-(2-butinil)-6-[2-(2-nitrofenil)-2-oxoetil]-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y la mezcla se calienta bajo reflujo por tres horas. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 4 mi de diclorometano, y 4 mi de ácido trifluoroacético se agregan. Después de que la mezcla se ha agitado por dos horas, el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.051 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) d 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.50 (m, 4H) 3.68-3.72 (m, 4H) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.68 (s, 2H) 6.56 (t, J=7.2Hz, 1H) 6.67 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.30 (t, J=7.2Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.2Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) MS m/e (ESI) 406.22 (MH+-2CF3COOH) Ejemplo 326 3-(2-But¡nil)-5,7-dimetil-2-(piperazin-1-il)-3,5-d¡hidroimidazor4,5,-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-ri-(2-but¡nil)-5-etoxicarbon¡l-4-(1-hidrox¡et¡n-1H-imidazol-2-illpiperazina-1-carboxilato 0.5 mi de 0.3M solución de tetrahidrofurano de bromuro de magnesio metilo se agregan a una solución de tetrahidrofuran de 3 mi de 0.050 g de 4-[1-(2-butinii)-5-etoxicarbonil-4-formil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. 10 mi de una solución de cloruro de amonio acuosa al 5% se agrega a esta solución, y la mezcla se extrae con 30 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 10 mi de agua y 10 mi de una solución de cloruro de sodio saturado, y se seca sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.049 g del compuesto del título se obtiene de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1) 1H-NMR(CDCI3) d 1.37 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.47 (d, J = 6.9Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 3.84 (d, J = 6.9Hz, 1H) 4.38 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.78 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.12 (quint, J=6.9Hz, 1H) (b) t-Butil 4-[4-acetil-1-(2-but¡nil)-5-etoxicarbonil-1H-¡midazol-2-illpiperazina-l -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-5-etoxicarbon¡l-4-(1-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115(g). 1H-NMR(CDCI3) d 1.38 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.79 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.53 (s, 3H) 3.14-3.18 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.77 (q, J = 2.3Hz, 2H) (c) 3-(2-Butin¡n-5.7-dimetil-2-(piperazin-1-il)-3.5-dihidroimidazor4,5,-dl iridazin-4-ona trifluoroacetato 0.15 mi de metilhidracina se agregan y una solución de etanol de 3 mi de 0.019 g de t-butil 4-[4-acetil-1-(2-butinil)-5- etoxicarboni'l-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato, y la mezcla se calientan a 110°C por 25 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 0.5 mi de diclorometano, y 0.5 mi de ácido trifluoroacético se agregan. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.017 g del compuesto del título. MS m/e (ESI) 301.33 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 327 3-(2-Butinil)-7-fenil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazof4,5,-d]piridazin-4-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-G1 -(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-(1-hidroxifenilmetil)-1 H-imidazol-2-iHpiperazin-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-formil-1H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato y bromuro de fenilmagnesio de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 326(a). H-NMR(CDCI3) d 1.33 (t, J = 7.3Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.16-3.27 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.24-4.34 (m, 2H) 4.39 (d, J = 8.3Hz, 1H) 4.78 (q, J=2.2Hz, 2H) 6.09 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.22 (t, J = 8.0Hz, 1H) 7.30 (t, J=8.0Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.0Hz, 2H) (b) t-Butil 4-f4-benzoil-1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-1 H-imidazol-2-¡npiperazina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-(1-hidroxifenilmetil)-1 H-imidazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115 (g). 1H-NMR(CDCI3) d 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.22-3.28 (m, 4H) 3.57-3.62 (m, 4H) 4.03 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.88 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.43 (t, J = 8.1Hz, 2H) 7.55 (t, J = 8.1Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.1Hz, 2H) (c) t-Butil 4-ri-(2-butiniD-7-oxo-4-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazof4,5-dlpiridazin-2-¡npiperaz¡na-1-carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-(1-hidroxifenilmetil)-1H-imidazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115 (h). 1H-NMR(CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.44-3.48 (m, 4H) 3.63-3.67 (m, 4H) 5.15 (q, J = 2.3Hz, 2H) 7.40-7.50 (m, 3H) 8.34 (d, J = 8.1Hz, 2H) 10.70 (s, 1H) (d) 3-(2-But¡nil)-7-fenil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazor4,5,-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-4-fenil-6,7-d¡hidro-1H-im¡dazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115 (i). MS m/e (ESI) 349.30 (MH+-CF3COOH) Eiemplo 328 3-(2-Butin¡l)-5-metil-7-fenil-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazor4,5,-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-4-fenil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y yoduro de metilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1 H-N MR(CD3OD) d 1 .83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.47-3.51 (m, 4H) 3.71 -3.75 (m, 4H) 3.92 (s, 3H) 5.22 (q , J=2.4Hz, 2H) 7.43-7.48 (m, 3H) 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H) MS m/e (ESI) 363.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 329 f3-(2-Butinil)-4-oxo-7-fenil-2-(piperazin-1 -il)-3.4-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-5-illácido acético trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 - (2-butinil)-7-oxo-4-fenil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y t-butil bromoacetato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 407.29 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 330 2-r3-(2-Butin¡l)-4-oxo-7-fenil-2-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidroimidazor4,5-d]p¡ridazin-5-ilmetil1benzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1 -(2-butinil)-7-oxo-4-fenil-6,7-dihidro-1 H-¡midazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromometilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). MS m/e (ESI) 464.33 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 331 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1-il)-7-trifluoromet¡l-3.5-dihidroimidazoF4,5,-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-ri-(2-butin¡n-5-etoxicarbonil-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-illpiperazina-1 -carboxilato 0.065 g de zinc y 2 mi de solución de N,N-dimetilformamida de 0.200 g de yoduro de trifluorometilo se agregan a una solución de N.N-dimetilformamida de 3 mi de 0.155 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-formil-1 H-¡midazol-2-il]piperazina-1-carboxilato bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita bajo sonicación por 30 minutos. 30 mi de acetato de etilo y 30 mi de una solución de cloruro de amonio al 5% se agregan a la mezcla. La capa orgánica se enjuaga dos veces con 20 mi de agua y después con 20 mi de una solución de cloruro de sodio saturado, y seca sobre sulfato de magnesio. El líquido orgánico se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice, de esta manera 0.013 g del compuesto del título se obtienen de la reacción de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:9). 1H-NMR (CDCI3) d 1.39 (t, J = 6.9Hz, 3H) 1.48 (s,9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.15-3.26 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H) 4.34 (qq, J = 10.2, 6.9Hz, 2H) 4.53-4.64 (br.s, 1H) 4.83 (qq, J = 17.6, 2.4Hz, 2H) 5.39-5.47 (br.s, 1H) (b) 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1-in-7-trifluorometil-3,5- dihidroimidazor4,5,-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato 0.060 g de reactivo Dess-Martin se agrega a una solución de diclorometano de 4 mi de 0.013 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-etoxicarbonil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-¡l]piperazina-1-carboxilato y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. 5 mi de diclorometano, 10 mi de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y 0.100 g de sulfito de hidrógeno se agregan a la solución. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida, el residuo se disuelve en 4 mi de etanol, y 0.2 mi de metilhidracina se agrega a la solución. La mezcla se calienta a 110°C por 20 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 0.5 mi de diclorometano, y 0.5 mi de ácido trifluoroacético se agregan. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.008 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) d 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.71-3.75 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 5.18 (q, J=2.3Hz, 2H) MS m/e (ESI) 355.16 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 332 1-(2;-Butinil)-6-metil-7-oxo-2-(piperazin-1-in-6,7-dihidroimidazof4,5-dlpiridazina-4-carboxamida trifluoroacetato (a) t-Butil 4-n-(2-butinil)-4-(ciano-hidroximetil)-5-metoxicarbonil- 1 H-imidazol-2-inpiperazina-1 -carboxilato 0.200 g de cianuro de sodio y 0.010 mi de ácido acético se agregan a una solución de acetonitrilo de 15 mi de t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-metoxicarboníl-4-formil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. 100 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la mezcla se enjuaga dos veces con 50 mi de agua y después con 50 mi de una solución de cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.274 g del compuesto del título se obtiene de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). 1H-N R (CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 4.68 (d, J = 9.0Hz, 1H) 4.82 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.72 (d, J = 9.0Hz, 1H)
(b) t-Butil 4-n-(2-butin¡n-4-(carbamo¡l-hidrox¡metil)-5-metoxicarbonil-1 H-imidazol-2-i llpiperazi na- 1 -carboxilato 3.2 mi de 30% de peróxido de hidrógeno aucoso y 3.2 mi de 28% de solución de amoniaco se agregan a una solución de metanol de 8 mi de 0.0274 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-4-(ciano-hidroximetil)-5-metoxicarbonil-1H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato a 5°C, y la mezcla se agita por 15 horas. 100 mi de una solución de sulfito de hidrógeno de sodio saturado se agrega a la solución, y la mezcla se extrae dos veces con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, y concentran bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.039 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con metanol-acetato de etilo (1:9). 1H-NMR (CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.5Hz, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.54-3.57 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.33-4.37 (br.s, 1H) 4.77 (q, J = 2.5Hz, 2H) 5.54 (s, 1H) 5.63 (s, 1H) 6.82 (s, 1H) (c) t-Butil 4-[4-aminooxalil-1-(2-but¡nil)-5-metoxicarbonil-1H-imidazol-2-il1piperazina-1-carboxilato 0.051 mi de trietilamina y una solución de sulfóxido de dimetilo de 1 mi de 0.058 g de piridina trióxido de azufre se agregan a una solución de diclorometano de 2 mi de 0.038 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-4-(carbamoil-hidroximetil)-5-metoxicarbonil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato a 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. Después, 0.102 mi de trietilamina y una solución de sulfóxido de dimetilo de 1 mi de 0.116 g de piridina de trióxido de azufre se agregan, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 8 horas. 50 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 20 mi de una solución acuosa de 1% de ácido sulfúrico, 20 mi de una solución de bicarbonato de sodio, y 20 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columba de gel de sílice. De esta manera, 0.021 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluid con acetato de etilo-hexano (2:1). 1H-N R (CDC ) d 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.59 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 4.84 (q, J = 2.5Hz, 2H) 5.62 (br.s, 1H) 7.02 (br.s, 1H)
(d) t-Butil 4-f1-(2-butinil)-4-carbamoil-6-metil-7-oxo-6,7-dih¡dro-1H-dihidroimidazof4l5-dlpiridazin-2-inpiperazina-1-carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[4-aminooxalil-1-(2-butinil)-5-metoxicarbonil-1H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115 (h). 8 1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.63-3.66 (m, 4H) 3.99 (s, 3H) 5.12 (q, J = 2.3Hz, 2H) 6.16 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) (e) 1-(2-Butinil)-6-metil-7-oxo-2-(piperazin-1-¡l)-6,7-dihidroimidazof415-d1piridazina-4-carboxam¡da trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-4-carbamoil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-dihidroimidazo[4,5-d]p¡ridazin-2-il]piperazina- 1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115(i). MS m/e (ESI) 330.18 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 333 1 -(2-Butinil)-6-metil-7-oxo-2-(p¡perazin-1 -il)-6.7-dihidroimidazof4,5-dlpiridazina-4-carbonitrilo trifluoroacetato 0.030 mi de trietilamina y 0.015 mi de oxicloruro de fósforo se agregan y una solución de diclorometano de 1 mi de 0.015 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-4-carbamoil-6-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. 1 mi de diclorometano y 1 mi de ácido trifluoroacético se agregan a la solución. Después de una hora, el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar 0.001 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) 5 1.83 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.74-3.78 (m, 4H) 3.88 (s, 3H) 5.18 (q, J=2.3Hz, 2H) MS m/e (ESI) 312.25 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 334 3-(2-ButiniQ-7-dimetilamino-5-metil-2-(piperazin-1-il)-3.5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato (a) 1-Bencil-7-cloro-5-met¡l-1,5-dihidroimidazoí4,5-dlpiridazin-4-ona 0.604 g de carbonato de potasio y 0.297 mi de yoduro de metilo se agregan a una solución de ?,?-dimetilformamida de 30 mi de 1.035 g de 1 -bencil-7-cloro-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (J. A. Carbón Journal of the American Chemical Society, 80, pp. 6083, 1958), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. 300 mi de acetato de etilo y 100 mi de agua se agregan a la solución, y la capa orgánica se enjuaga dos veces con 100 mi de agua y después con 100 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.280 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo. d 3.86 (s, 3H) 5.64 (s, 2H) 7.11-7.16 (m, 2H) 7.35-7.43 (m, 3H) 7.90 (s, 1H) (b) 1-Bencil-7-dimetílamino-5-metil-1 ,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona Una solución acuosa de 2 mi de 50% de dimetilamina se agrega a una solución de etanol de 2 mi de 0.138 g de 1-bencil-7-cloro-5-met¡l-1 ,5-dihidroim¡dazo[4,5-d]piridazin-4-ona, y la mezcla se calienta a 130°C por 72 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.139 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con metanol-acetato de etilo (1:19). d 2.73 (s, 6H) 3.79 (s, 3H) 5.59 (s, 2H) 7.12-7.16 (m, 2H) 7.30-7.39
(m, 3H) 7.79 (s, 1H) (c) 1 -Bencil-2-cloro-7-dimetilamino-5-metil-1 ,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona 1.15 mi de 1M solución de tetrahidrofurano de dibutilmagnesio se agrega a una solución de tetrahidrofurano de 2 mi de 0.320 mi de diisopropilamina a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita por 8 horas. Esta solución se agrega a una solución de tetrahidrofurano de 4 mi de 0.162 g de 1 -bencil-7-dimetilamino-5-metil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 5 horas. después, una solución de tetrahidrofurano de 5 mi de 0.540 g de hexacloroetano se agregan gota a gota a la solución. Después de que la mezcla se ha agitado por 4 horas, 30 mi de una solución de cloruro de amonio acuosa al 5% se agregan. La mezcla se extrae con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 30 mi de agua y 30 mi de una solución de cloruro de sodio saturada, y seca sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.094 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2: 1 ). H-NMR (CDCI3) d 2.68 (s, 6H) 3.78 (s, 3H) 5.60 (s, 2H) 7.05-7.08 (m, 2H) 7.29-7.37 (m, 3H) (d) t-Butil 4-ri -bencil-7-d¡metilamino-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-¡midazof4,5-dlpiridazin-2-illpíperazina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar 1 -bencil-2-cloro-7-dimetilamino-5-metil-1 ,5-dihidro¡midazo[4,5-d]piridazin-4-ona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1 16(c). 1H-NMR (CDCI3) d 1.47 (s, 9H) 2.68 (s, 6H) 3.19-3.22 (m, 4H) 3.41 -3.46 (m, 4H) 3.76 (s, 3H) 5.40 (s, 2H) 6.88 (m, 2H) 7.20-7.25 (m, 3H) (e) t-Butil 4-[7-dimetilamino-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazor4,5-dlpiridazin-2-illpiperazina-1-carboxi[ato Una solución de tetrahidrofurano de 5 mi de 0.117 g de t-butil 4-[1 -bencil-7-dimetilamino-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato se agregan a un medio líquido de 15 mi, y 0.009 g de litio se agregan a la mezcla bajo reflujo. 1 mi de una solución de cloruro de amonio acuosa al 5% se agrega a la solución, y el solvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.007 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) d 1.48 (s, 9H) 3.11 (s, 6H) 3.55-3.58 (m, 8H) 3.69 (s, 3H) (O 3-(2-Butinil)-7-d¡metilamino-5-metit-2-(p¡perazin-1-il)-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[7-d i metila mi ??-5-meti I-4-OXO-4, 5-d i h¡dro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]piperazina-1-carboxilato y 1 -bromo-2-butina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(b). 1H-NMR(CD3OD) d 1.80 (t, J = 2.3Hz, 3H) 2.75 (s, 6H) 3.44-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m,
4H) 3.68 (s, 3H) 5.16 (q, J = 2.3Hz, 2H) MS m/e (ESI) 330.16 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 335 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperidin-4-il)-3,5-dihidroimidazof4,5- dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato (a) 5-Met¡l-2-(pi erid¡n-4-M)-3,5-dihidroimidazoí4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato 2.71 g de cloruro de hierro (III) se agrega a una solución de metanol de 16 mi de 0.292 g de 4,5-diamino-2-metil-2H-piridazin-3-ona [CAS No. 4725-76-2] (Martine Beljean-Leymarie, Michel Pays and Jean Claude Richer, Canadian Journal of Chemistry 61, pp. 2563-1983) y 0.426 g de t-butil 4-formilpiperidina-1 -carboxilato, y la mezcla se calienta bajo reflujo por 6 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente. La solución se filtra, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.061 g del compuesto del título. 1H-NMR(CD3OD) d 2.06-2.17 (m, 2H) 2.28-2.35 (m, 2H) 3.15-3.24 (m, 2H) 3.29-3.35 (m, 1H) 3.50-3.56 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 8.28 (s, 1H) (b) t-Butil 4-(6-metil-4-oxo-6.7-dihidro-1 H-imidazor4,5-dlpiridazin-2-il)piperidina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar 5-metil-2- (p¡peridin-4-il)-3,5-d¡hidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona trifluoroacetato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(a). H-NMR (CDCIg) d 1.50 (s, 9H) 2.00-2.16 (m, 4H) 2.85-2.99 (br.s, 2H) 3.23 (tt, J=11.9, 4.0Hz, 1H) 3.95 (s, 3H) 4.11-4.40 (br.s, 2H) 8.39 (s, 1H) 13.90 (s, 1H) (c) t-Butil 4-? -(2-butinil)-6-meti I-7-OXO-6, 7-d i hidro-1 H-imidazor4, 5-dlpiridazin-2-il)piperidina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtienen al utilizar t-butil 4-(6-metil-4-oxo-6, 7-d i hidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)piperidina- -carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 119(d). d 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J = 2.3Hz, 3H) 1.93-2.00 (m, 4H) 2.85-2.96 (br.s,
2H) 3.14 (quint, J=7.9Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.16-4.37 (br.s, 2H) 5.39
(q, J=2.3Hz, 2H) 8.24 (s, 1H) (d) 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperidin-4-il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1- (2-butinil)-6-metil-7-oxo-6,7-dih¡dro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)piperidina-1 -carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115(i). 1H-NMR(CD3OD) d 1.80 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.10-2.11 (m, 2H) 2.25-2.32 (m, 2H) 3.18-3.41 (m, 3H) 3.56-3.61 (m, 2H) 3.83 (s, 3H) 5.47 (t, J = 2.3Hz, 2H) 8.27 (s, 1H) S m/e (ESI) 286.27 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 336 3- (2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1-il)-3.5-dihidroimidazof4,5-dlpiridin- 4- ona trifluoroacetato (a) 3-(2-Butinil)-4-cloro-3H-imidazof4,5-clpiridina 2.0 g de 4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]p¡rid¡na, 1.37 mi de 1- bromo-2-butina, y 1.98 g de carbonato de potasio se suspenden en 15 mi de ?,?-dimetilformamida, y la suspensión se agita a temperatura ambiente por 18 horas. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo, y enjuaga con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1.79 g de una mezcla 1:1 que consiste del compuesto del título y el compuesto alquilado en la posición 1 se obtiene de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (1:2). (b) 3-(2-Butinin-2,4-dicloro-3H-imidazof4,5-clpiridina 2.22 mi de una solución de tetrahidrofurano de diisopropilamida de litio se agregan gota a gota a una solución de tetrahidrofurano de 5 mi de 490 mg de 3-(2-butinil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina en un baño de metanol frío, y la mezcla se agita por debajo de -66°C por 20 minutos. La mezcla de reacción resultante se agrega gota a gota a una solución de tetrahidrofurano de 2 mi de 1.13 g de hexacloroetano mientras la temperatura de la mezcla se controla para ser -63°C o inferior. La mezcla se agita por una hora y 40 minutos en el mismo baño, y después una solución de cloruro de amonio acuoso saturada se agrega. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. Después, el residuo resultante se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 120 mg del material aceitoso café se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:1). 1H-NMR(d6-DMSO) d 1.78 (s, 3H) 5.29 (s, 2H) 7.70 (d, J = 5.6Hz, 1H) 8.21 (d, J = 5.6Hz, 1H) (c) t-Butíl 4-[3-(2-butinil)-4-cloro-3H-imidazof4.5-clDiridin-3-illpiperazina-l-carboxilato 211 mg de t-butil 3-(2-Butinil)-2,4-dicloro-3H-imidazo[4,5-cjpiridina, 197 mg de piperazina-1-carboxilato, y 222 mg de bicarbonato de sodio se disuelven en etanol, y la mezcla se agita a 80°C por 30 minutos y después a temperatura ambiente por tres horas y 20 minutos. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo, y la solución se enjuaga con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 244 mg del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (3:1). 1H-N R (CDCI3) d 1.52 (s, 9H) 1.87 (s, 3H) 3.47-3.49 (m, 4H) 3.65-3.68 (m, 4H) 4.94 (s, 2H) 7.41 (d, J = 5.2Hz, 1H) 8.15 (d, J = 5.2Hz, 1H) (d) 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1-il)-3.5-dihidroim¡dazof4,5-dlpiridin-4-ona trifluoroacetato 98 mg de acetato de sodio se disuelve en 2 mi de sulfóxido de dimetilo que contiene 0.3 mmol de t-butil 4-[3-(2-butinil)-4-cloro-3H-im¡dazo[4,5-c]piridin-3-il]piperazina-1-carboxilato, y la mezcla se agita a 120°C por 4 horas. Después, 100 mg de carbonato de potasio y 1 mi de yoduro de metilo se agregan a la solución de reacción. La mezcla se agita a temperatura ambiente. La solución se diluye con acetato de etilo, y la solución se enjuaga con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. 5 mg del producto obtenido de la fracción eluida con metanol-acetato de etilo (1:10) se disuelven en 0.5 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase móvil de acetonitrilo-agua (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.55 mg del compuesto del título. MS m/e (ESI) 286 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 337 3-Bencil-2-(piperazin-1-in-3,5-dihidroimidazor4,5-dlpiridin-4-ona trifluoroacetato (a) Alil-(3-nitropiridin-4-il)am¡na 40 mi de alilamina se agregan a una solución de etanol de 400 mi de 18.0 g de 4-etoxi-nitropiridina hidrocloruro, y la mezcla se calienta bajo reflujo por 8 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 13.6 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1).
d 4.00 (m, 2H) 5.29-5.35 (m, 2H) 5.87-5.98 (m, 1H) 6.63 (d, J = 6.5Hz, 1H) 8.30 (d, J=6.5Hz, 1H) 8.31 (br.s, 1H) 9.23 (s, 1H) (b) N*4*-alil-2-cloropiridina-3,4-diamina 55 ml de 35% de ácido hidroclórico se agregan a 3.02 g de alil-(3-nitropiridin-4-il)amina, y la mezcla se calienta a 90°C. 19.1 g de cloruro de estaño se agregan a la solución, y la mezcla se mantiene a 90°C por 30 minutos. La solución de reacción se enfría en un baño de agua fría, y después 250 ml de hielo/agua se agregan. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida, y después 250 ml de metanol saturado con amoniaco se agregan. La mezcla se agita por 20 horas. 750 ml de acetato de etilo se agregan a la solución, y la mezcla se filtra a través de celita. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 2.88 g del compuesto dei título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1). d 3.29-3.58 (br.s, 2H) 3.84 (d, J=6.3Hz, 2H) 4.26-4.37 (br.s, 1H) 5.24 (d, J = 11.0Hz, 1H) 5.29 (d, J = 16.0Hz, 1 H) 5.85-5.98 (ddt, J=16.0, 11.0, 6.5Hz, 1H) 6.43 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.66 (d, J=6.5Hz, 1H) (c) 1-Alil-4-cloro-1 ,3-dihidroimidazof4,5-clpiridin-2-ona Una solución de acetonitrilo de 4.46 g de ?,?'-disuccinimidilcarbonato se agregan a una solución de acetonitrilo que contiene 2.88 g de N*4*-alil-2-cloropir¡dina-3,4-diamina, y la mezcla se calienta bajo reflujo por 70 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en una mezcla que consiste de 500 mi de acetato de etilo y 300 mi de agua. La capa orgánica se enjuaga dos veces con 100 mi de 1N ácido hidroclórico y después con 100 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 2.30 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-diclorometano (1:1). 1H-NMR (CDCI3) d 4.51 (d, J=5.7Hz, 1H) 5.25 (d, J = 16.0Hz, 1H) 5.30 (d, J=10.9Hz, 1H) 5.85-5.95 (ddt, J = 16.0, 10.9, 5.7Hz, 1H) 6.91 (d, J = 6.9Hz, 1H) 8.10 (d, J=6.9Hz, 1H) 8.99 (br.s, 1H) (d) 1-Alil-3-bencil-4-cloro-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-clpiridin-2-ona 0.76 g de carbonato de potasio y 0.94 g de bromuro de bencilo se agregan a una solución de N.N-dimetilformamida de 50 mi de 1.05 g de 1-alil-4-cloro-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-c]pir¡din-2-ona y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 14 horas. 300 mi de agua y 300 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la capa orgánica se enjuaga con tres veces con 100 mi de agua y después con 100 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida para dar 1.57 g del compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3) d 4.56 (d, J = 5.7Hz, 1H) 5.23 (d, J = 16.0Hz, 1H) 5.30 (d, J = 10.9Hz, 1H) 5.44 (s, 2H) 5.85-5.95 (ddt, J = 16.0, 10.9, 5.7Hz, 1H) 6.91 (d, J = 6.9Hz, 1H) 7.25-7.34 (m, 5H) 8.08 (d, J=6.9Hz, 1 H) 8.99 (br.s, 1H) (e) 3-Bencil-4-cloro-1 ,3-dihidroimidazof4,5-clpiridin-2-ona 1.5 mi de agua, 1.06 g de 4-metil morfolina N-óxido, 3 ml de una solución acuosa de 2% ácido ósmico, y a una solución acuosa de 6 ml de 1.94 g del periodato de sodio se agregan a una solución de 15 ml de 1,4-dioxano de 0.75 g de 1-alil-3-bencil-4-cloro-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona y la mezcla se calienta a 60°C por 18 horas. 200 ml de agua se agrega a la solución, y la mezcla se extrae con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga dos veces con 50 ml de agua y después se enjuaga con 50 ml de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.38 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1) d 5.44 (s, 2H) 7.01 (d, J = 6.5Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 5H) 5.08 (d, J = 6.5Hz, 1H) 9.18 (s, 1H) (f) 3-Bencil-2,4-dicloro-1 ,3-dihidro¡midazof4,5-c1piridina 5 ml de oxicloruro de fósforo y 0.338 g de pentacloruro de fósforo se agregan a 0.383 g de 3-bencil-4-cloro-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona, y la mezcla se calienta bajo reflujo por 24 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida, y el residuo se vierte en 50 g de hielo/agua. La mezcla se extrae con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.13 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:1). 1 H-NMR (CDCI3) d 5.43 (s, 2H) 7.12 (d, J = 6.5Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 5H) 8.18 (d, J = 5.5Hz, 1H) (q) t-butil 4-(3-bencil-4-cloro-3H-imidazoF4,5-clpiridin-2- ¡Opiperazina-I -carboxilato 0.094 g de t-butil piperazina-1-carboxllato se agregan a una solución de ?,?-dlmetilformamida de 1 mi de 0.127 g de 3-bencil-2,4-dicloro-1 ,3-dihidro¡midazo[4,5-c]piridina, y la mezcla se calienta a 150°C por dos horas. 25 mi de acetato de etilo se agregan a la mezcla, y la capa orgánica se enjuaga tres veces con 10 mi de agua y después con 10 mi de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.029 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:2). 1 H-NMR (CDCI3) d 1.44 (s, 9H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.49-3.53 (m, 4H) 5.53 (s, 2H) 7.08 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 5H) 8.14 (d, J=6.5Hz, 1H) (h) 3-Bencil-2-( iperazin-1 -il)-3,5-dihidro¡midazof4,5-d1 iridin-4-ona trifluoroacetato 1 mi de agua y 1 mi de 35% ácido hidroclórico se agregan a una solución de ?,?-dimetilformamida de 2 mi de 0.029 g de t-butil 4-(3-bencil-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato, y la mezcla se calienta bajo reflujo por 36 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.006 g del compuesto del título. MS m/e (ESI) 310.29 (MH + -CF3COOH) Ejemplo 338 3-(2-Butinil)-2-(p¡peraz¡n-1-¡n-3.5-dihidroimidazor4.5-dlpiridin-4-ona trifluoroacetato (a) 2-bromo-1-(2-butin¡n-1 H-imidazola-4,5-dicarbonitrilo 69.8 g de carbonato de potasio y 50 mi de solución de ?,?-metilformamida de 74 mi de 1 -bromo-2-butina se agregan a una solución de ?,?-dimetilformamida de 520 mi de 90.6 g de 2-bromo-1H-imidazola-4,5-dicarbonitrilo [CAS No. 50847-09-11], y la mezcla se calienta a 50°C por 8 horas. 1 L de acetato de etilo y 500 mi de agua se agregan a la solución, y la capa orgánica se enjuaga dos veces con 500 mi de agua y después con 500 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 48.0 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4). d 1.87 (t, J = 2.3Hz, 3H) 4.85 (q, J = 2.3Hz, 2H) (b) Etil 2-bromo-1-(2-butinil)-5-ciano-1 H-imidazola-4-carboxilato 25 mi de ácido sulfúrico concentrado se agregan a una solución de etanol de 500 mi de 48.0 g de 2-bromo-1 -(2-butinil)-1 H-¡midazola-4,5-dicarbonitrilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo por 110 horas. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una mezcla que consiste de 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de agua, y el pH de la solución se ajusta a 8 utilizando hidróxido de potasio. La capa acuosa se extrae con 500 mi de acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinan. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 21.7 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3). 1H-N R (CDC ) d 1.43 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.87 (t, J = 2.3Hz, 3H) 4.46 (q, J=7.0Hz, 2H) 4.85 (q, J = 2.3Hz, 2H) (c) t-Butil 4-ri-(2-butinil)-5-ciano-4-etoxicarbonil-1H-imidazol-2-ill iperazina-1 -carboxilato 25.1 g del compuesto del título se obtienen al utilizar 21.7 g de etil 2-bromo-1-(2-butinil)-5-ciano-1H-¡midazola-4-carbox¡lato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115 (b). d 1.43 (t, J = 7.0Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.22-3.26(m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H) 4.68 (q, J=2.3Hz, 2H) (d) t-Butil 4-H-(2-butinil)-4-carboxi-5-ciano-1 H-imidazol-2-ill pipe razin a- 1 -carboxilato 16 mi de 5N solución de hidróxido de sodio acuosa se agrega a un solución de etanol de 500 mi de 25.1 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-etoxicarbonil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por dos horas. Después, el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una mezcla que consiste de 1L de acetato de etilo y 500 mi de agua. 50 mi de 2N ácido hidroclórico se agregan a la solución. La capa orgánica se enjuaga con 200 mi de una solución de cloruro de sodio saturada, y seca sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se enjuaga con 200 mi de una solución de cloruro de sodio saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. El líquido orgánico se concentra bajo presión reducida para dar 23.2 g del compuesto del título. d 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.58 (q, J=2.3Hz, 2H) (e) t-Butil 4-f1-(2-butinil)-5-ciano-4-hidroximetil-1 H-imidazol-2-ill piperazin a- 1 -carboxilato 6.9 g de trietilamina y después 100 mi de solución de tetrahidrofurano de 10.19 g de cloroformato de isobutiio se agregan gota a gota a 600 mi de tetrahidrofurano que contiene 22.9 g de t-butil
4- [1-(2-butinil)-4-carboxi-5-ciano-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato a -10°C. Después de que el precipitado se ha removido por filtración, la solución se enfría de nuevo a -10°C. Un solución acuosa de 100 mi de 9.45 g de borohidruro de sodio se agrega gota a gota a la solución. Después de una hora, 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de agua se agregan a la solución. El pH de la solución se ajusta a 5 utilizando 1N ácido hidroclórico, y después se ajusta a 10 utilizando una solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 500 mi de agua y 500 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 19.1 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (4:1). 1H-NM (CDCIs) d 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 2.26 (t, J=6.3Hz, 1H) 3.13-3.17 (m, 4H) 3.53-3.57 (m, 4H) 4.58 (q, J=2.3Hz, 2H) 4.64 (d, J=6.3Hz, 2H) (f) t-Butil 4-M-(2-butinil)-5-ciano-4-formil-1H-¡m¡dazol-2-i II piperazi na- 1 -carboxilato 3.28 g de dióxido de manganeso se agregan a una solución de diclorometano de 5 mi de 1.35 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)- 5- ciano-4-hidroximetil-1 H-imidazol-2-i I] piperazi na- 1 -carboxilato. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente por 15 horas, después se agita y calienta bajo reflujo por cinco horas. La solución se filtra, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 1.11 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). H-NMR (CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.88 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.24-3.28 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.70 (q, J = 2.3Hz, 2H) 9.87 (s, 1H) (q) t-Butil 4-H-(2-butiniD-5-c¡ano-4-(2-etoxícarbon¡lvinil)-1 H-im id azol-2-i II p i pe razi na- 1 -carboxilato 0.038 g de hidruro de sodio se agregan a una solución de tetrahidrofurano de 5 mi de 0.243 g de dietilfosfonoacetato de etilo a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. 0.310 g de t-butil 4-[1-(2-butin¡l)-5-c¡ano-4-formil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato disuelto en 5 mi de tetrahidrofurano se agregan, y la mezcla se agita por 30 minutos. 50 mi de acetato de etilo y 25 mi de 0.1N hidróxido de sodio se agregan a la solución. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.380 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:7). d 1.33 (t, J=7.4Hz, 3H) 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.25 (q, J=7.4Hz, 2H) 4.59 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J=15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J = 15.8Hz, 1H) (h) t-Butil 4-ri-(2-butinil)-5-ciano-4-(2-carboxivinil)-1 H-imidazol-2-illpiperazina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-(2-etoxicarbon¡lvinil)-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 338(d). 1H-NMR (CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J = 15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J = 15.8Hz, 1H) (i) t-Butil 4-r3-(2-butin¡l)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-imidazor4,5-c1piridin-2-i II piperazi na- 1 -carboxilato Una mezcla que consiste de 0.200 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-5-ciano-4-(2-carboxivinil)-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1-carboxilato, 0.073 mi de trietilamina, y una solución de t-butanol de 2 mi de 0.108 mi de azida de difenilfosforilo se calienta a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 4 horas. 50 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la mezcla se enjuaga con 20 mi de agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.178 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). d 1.48 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J = 2.2Hz, 2H) 6.67 (d, J = 15.4Hz, 1H) 7.56 (d, J = 15.4Hz, 1H) ( ) t-Butil 4-f4-(2-t-butoxicarbonilaminovinil)-1-(2-butinil)-5-ciano-1 H-imidazol-2-inpiperazina-1 -carboxilato Una solución de t-butanol de 10 mi de 0.178 g de t-butil 4-[1-(2-butin¡l)-5-ciano-4-(2-az¡dacarbonilvin¡l)-1 H-imidazol-2-¡l]piperaz¡na-1-carboxilato se calientan bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.169 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (9:11). 1H-NMR (CDCI3) d 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.16-3.19 (m. 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.51 (q, J = 2.2Hz, 2H) 5.83 (d, J = 15.0Hz, 1H) 6.43-6.53 (m, 1H) 7.55-7.66 (m, 1H) (k) t-Butil 4-f4-(2-t-butoxicarbonilaminovinil)-1-(2-butin¡l)-5-carbamoil- H-imidazol-2-i II piperazina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[4-(2-t-butoxicarbonilaminovinil)-1-(2-butinil)-5-ciano-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 332 (b). d 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.2Hz, 3H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.68 (q, J=2.2Hz, 2H) 5.90 (br.s, 1H) 6.36 (br.d, J = 14.8Hz, 1H) 6.92 (br.d, J=8.4Hz, 1H) 7.45 (br.s, 1H) 7.52 (m, 1H) (I) 3-(2-Butinil')-2-fpiperazin-1-¡n-3.5-d¡hidroimidazor4.5-clpir¡din-4-ona trifluoroacetato 0.1 mi de 5N ácido hidroclórico se agregan a una solución de etanol de 0.3 mi de 0.0075 g de t-butil 4-[4-(2-t-butoxicarbonilaminovinil)-1 -(2-butinil)-5-carbamoil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 5 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromtografía de l íquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1 % de ácido fluoroacético)) para dar 0.0043 g del compuesto del título. 1 H-NMR (CD3OD) d 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 5.1 5 (q , J=2.4Hz, 2H) 6.60 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.1 Hz, 1 H) S m/e (ESI) 272.32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 339 3-(2-Butinil)-5-(2-feniletil)-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazof4,5-clpiridin-4-ona trifluoroacetato (a) t-Butil 4-f3-(2-butinil)-4-oxo-4.5-dihidro-3H-imidazof4.5-clpiridin-2-illpiperaz¡na-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar 3-(2-butinil)-2-piperazin-1 -il)-3.5-dihidroimídazo[4,5-c]pirid¡n-4-ona trifluoroacetato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258(a). 1 H-N MR (CDCI3) d 1 .49 (s, 9H) 1 .83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.35-3.39 (m, 4H) 3.60-3.64 (m, 4H) 5.07 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.1 Hz, 1 H) (b) 3-(2-Butinil)-5-(2-feniletiD-2-(piperazin-1 -il)-3,5- dihidroimidazof4,5-c1piridin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtienen al utilizar t-butil 4-[3-(2-butinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato y (2-bromoetil)benceno de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258 (b). ?-N R (CD3OD) d 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05 (t, J = 7.3Hz, 2H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.26 (t, J = 7.3Hz, 2H) 5.18 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.46 (d, J = 7.3Hz, 1H) 7.15 (d, J = 7.3Hz, 1H) 7.16-7.30 (m, 5H) MS m/e (ESI) 376.36 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 340 3-(2-Butinil)-5-(2-fenoxietil)-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidroimidazof4,5-clpiridin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtienen al utilizar t-butil 4-[3-(2-butinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]p¡ridin-2-il]piperazina-Í-carboxilato y 2-bromoetil fenil éter de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258 (b). 1H-NMR (CD3OD) d 1.80 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.30 (t, J=5.5Hz, 2H) 4.44 (t, J = 5.5Hz, 2H) 5.16 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.59 (d, J=6.1Hz, 1H) 6.87-6.91 (m, 3H) 7.20-7.24 (m, 2H) 7.50 (d, J=6.1Hz, 1H) MS m/e (ESI) 392.34 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 341 3-(2-Butinil)-5-(2-oxo-2-feniletil)-2-(piperazin-1-il)-3,5- dihidroimidazo[4,5-clpiridin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtienen al utilizar t-butil 4-[3-(2-butinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]p¡ridin-2-il]piperaz¡na-1-carboxilato y 2-bromoacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258 (b). 1H-NMR (CD3OD) d 1.79 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.64-3.68 (m, 4H) 5.16 (q, J = 2.3Hz, 2H) 5.61 (s, 2H) 6.65 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.37 (d, J = 7.3Hz, 1H) 7.57 (t, J = 8.0Hz, 2H) 7.69 (t, J = 8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.0Hz, 2H) MS m/e (ESI) 392.34 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 342 2-[3-(2-Butin¡l)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroimidazor4,5-c]pir¡din-5-ilmetillbenzonitrilo trifluoroacetato El compuesto del título se obtienen al utilizar t-butil 4-[1-(2-butinil)-7-oxo-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato y 2-bromometilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 258 (b). 1H-NMR (CD3OD) d 1.78 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.64-3.67 (m, 4H) 5.14 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.47 (s, 2H) 6.67 (d, J = 7.0Hz, 1H) 7.20 (dd, J=7.2, 1.0Hz, 1H) 7.46 (td, J = 7.2, 1.0Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.0Hz, 1H) 7.60 (td, J=7.2, 1.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.2, 1.0Hz, 1H) MS m/e (ESI) 387.34 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 343 Metí) 3-(2-ButiniD-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-4.5-dihidroimidazof4,5- clpiridina-6-carboxilato trifluoroacetato (a) t-Butil 4-ri-(2-butinil)-4-hidroximetil-5-tiocarbamoil-1 H-imidazol-2-illpiperazina-1-carboxilato 10 mi de una solución acuosa al 50% de sulfuro de amonio se agregan a una solución de etanol de 50 mi de 3.596 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-5-ciano-4-hidroximetil-1 H-imidazol-2-il]piperazina- 1- carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. 400 mi de acetato de etilo se agrega a la solución, y la mezcla se enjuaga tres veces con 100 mi de agua y después con 100 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 3.221 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etllo-hexano (4:1). H-NMR (CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.17-3.21 (m, 4H) 3.54-3.60 (m, 4H) 3.62 (t, J = 5.8Hz, 1H) 4.68 (d, J = 5.8Hz, 2H) 5.05 (q, J = 2.4Hz, 2H) 7.35 (br.s, 1H) 8.46 (br.s, 1H) (b) t-Butil 4-r4-(t-butildifenilsilaniloximetil)-1-(2-butiniD-5-tiocarbamoil-1 H-imidazol-2-¡npiperazina-1-carboxilato 0.668 g de imidazola y 2.70 g de t-butilclorodifenilsilano se agregan a una solución de ?,?-dimetilformamida de 25 mi de 3.221 g de t-butil 4-[1-(2-butinil)-4-hidrox¡metil-5-tiocarbamoil-1 H-imidazol- 2- il]piperazina-1-carboxilato y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. 300 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la capa orgánica se enjuaga tres veces con 100 mi de agua y después con 100 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 4.357 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). H-NMR (CDCIs) d 1.05 (s, 9H) 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.06-3.11 (m, 4H) 3.53-3.57 (m, 4H) 4.74 (s, 2H) 5.19 (q, J=2.4Hz, 2H) 7.31 (br.d, J=4.1Hz. 1H) 7.37 (t, J = 7.2Hz, 4H) 7.44 (d, J = 7.2Hz, 2H) 7.63 (d, J = 7.2Hz, 4H) 9.28 (br.d, J=4.1Hz, 1H) (c) t-Butil 4-r4-(t-butildifen¡lsilaniloximetil)-1-(2-butin¡l)-5-metilsulfanilcarbonimidoil-1 H-imidazol-2-inpiperazina-1 -carboxilato 1.23 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio se agregan a una solución de diclorometano de 100 mi de 4.351 g de t-butil 4-[4-(t-butildifenilsilaniloximetil)-1 -(2-butinil)-5-tiocarbamoil-1 H-imidazol-2-il]p¡perazina-1-carboxilato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. 300 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la capa orgánica se enjuaga sucesivamente con 100 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 100 mi de una solución de cloruro de amonio saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida para dar 4.439 g del compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3) d 1.05 (s, 9?) 1.49 (s, 9H) 1.84 (br.s, 3H) 2.36 (br.s, 3H) 3.11-3.15 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.63 (br.s, 2H) 4.66 (br.s, 2H) 7.37 (t, J = 7.2Hz, 4H) 7.44 (d, J = 7.2Hz, 2H) 7.63 (d, J = 7.2Hz, 4H) (d) t-Butil 4-? -(2-butinil)-4-hidroximet¡l-5-metilsulfanilcarbonil-1 H-imidazol-2-¡npiperazina-1-carbox¡lato 30 mi de 5N ácido hidroclórico se agregan a una solución de tetrahidrofurano de 100 mi de 5.05 g de t-butil 4-[4-(t-butildifenilsilaniloximetil)-1-(2-butinil)-5-metilsulfanilcarbonimidoil-1H-imidazol-2-¡l]piperazina-1-carboxilato, y la mezcla .se agita a temperatura ambiente por 22 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 100 mi de diclorometano, y 2.05 g de di-t-butil dicarbonato se agregan. La solución se hace alclaina con 5N hidróxido de sodio, y agita por 2 horas. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 2.24 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3). 1H-NMR (CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.47 (s, 3H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.27 (t, J = 5.6Hz, 1H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.81 (q, J = 2.4Hz, 2H) 4.89 (d, J = 5.6Hz, 2H) (e) t-Butil 4-f1-(2-butinil)-4-formil-5-metilsulfanilcarbonil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1-carbox¡lato El compuesto del título se obtiene al utilizar ?-butil 4-[1-(2-butinil)-4-hidroximetil-5-metilsulfanilcarbonil-1H-imidazol-2- ¡IJpiperazina-1 -carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115(g). d 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 2.58 (s, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.80 (q, J=2.4Hz, 2H) 9.88 (s, 1H) (f) 2-(4-t-Butox¡carbonilpiperazin-1-¡l)-3-(2-butinil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazor4,5-c1piridina-5,6-ácido dicarboxílico 5-bencil éster 6-metil éster 0.079 g de 1 ,8-diazabic¡clo[5.4.0]-7-undeceno y después 5 mi de diclorometano que contienen 0.194 g de t-butil 4-[1 -(2-butinil)-4-formil-5-metilsulfanilcarbonil-1 H-imidazol-2-il]piperazina-1 -carboxilato se agregan a una solución de diclorometano de 2 mi de 0.174 g de metil benciloxicarbonilamino-(dimetiloxifosforil)-acetato, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.147 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:2). 1H-NMR (CDCI3) d 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.37-3.41 (m, 4H) 3.59-3.64 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.04 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.46 (s, 2H) 7.33-7.38 (m, 3H) 7.41 (s, 1H) 7.45-7.48 (m, 2H) (q) t-Butil 4-f3-(2-butinil)-4-oxo-6-trimetoximetil-4.5-dihidro-3H-imidazor4,5-clpiridin-2-¡npiperazina- -carboxilato 0.023 g de sodio se agregan a 2 mi de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la generación de hidrógeno se detiene, una solución de 2 mi de metanol de 0. 147 g de 2-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)-3-(2-butinil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[4,5-c]piridina-5,6-ácido dicarboxílico 5-bencil éster 6-metil áster se agrega a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Después, 40 mi de acetato de etilo, 20 mi de 5% de solución de cloruro de amonio acuoso, y 1 mi de 1 N ácido hidroclórico se agregan a la solución. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera, 0.1 08 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con acetato de etilo. H-NMR (CDCI3) d 1 .50 (s, 9H) 1 .83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.20 (s, 9H) 3.37-3.41 (m, 4H) 3.59-3.64 (m, 4H) 5.07 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.82 (s, 1 H) 8.60 (br.s, 1 H)
(h) Metil 3-(2-but¡nil)-4-oxo-2-(piperazin-1 -i0-4,5-dihidroimidazof4.5-clpiridina-6-carboxilato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[3- (2-butinil)-4-oxo-6-trimetoximetil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperazina-1 -carboxilato de acuerdo al método descrito en el
Ejemplo 338(1). 1 H-NMR (CD3OD) d 1 .81 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.64-3.67 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 5.17 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.35 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 330.16 ( H+-CF3COOH) Eiemplo 344 Metil 3-(2-butinil)-5-metil-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-4,5-dihidroimidazof 15-clpiridina-6-carboxilato trifluoroacetato 0.024 g de carbonato de potasio y 0.027 mi de yoduro de metal se agregan a una solución de ?,?-dimetilformamida de 2 mi de 0.030 g de t-butil 4-[3-(2-butinil)-4-oxo-6-tr¡metoximetil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato, y la mezcla se calienta a 50°C por 48 horas. 2 mi de acetato de etilo y 2 mi de agua se agregan a la solución. La capa acuosa se extrae con 1 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, y después se dividen en mitades ¡guales. Una de las mitades se concentra al llenar con gas de nitrógeno, y el residuo se disuelve en 0.5 mi de metanol. La solución se combina con 0.1 mi de 5N ácido hidroclórico, y la mezcla se deja por 1 hora. El solvente se remueve, y el residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa (utilizando una fase móvil de acetonitrilo-agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético)) para dar 0.007 g del compuesto del título. 1H-NMR (CD3OD) d 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 3.74 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 5.17 (q, J = 2.4Hz, 2H) 7.25 (s, 1H) MS m/e (ESI) 344.30 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 345 3-(2-Butinil)-5-metil-4-oxo-2-(piperazin-1-¡l)-4,5-dihidroimidazor4,5-clpiridina-6-amida carboxílica trifluoroacetato La otra mitad de la solución preparada en el Ejemplo 344 se concentra al llenar con gas de nitrógeno. El residuo se trata con 1 mi de 28% de agua de amoniaco. La solución se calienta bajo reflujo en un tubo sellado por 48 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida. Las etapas de síntesis subsecuentes se llevan a cabo de acuerdo al mismo procedimiento como se utiliza en el Ejemplo 115(i). De esta manera, 0.010 g del compuesto del título se sintetizan. S m/e (ESI) 329.32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 346 Metil 3-(2-butinil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-fenilet¡n-2-(piperazin-1-in-4.5-dihidroimidazor4,5-c1piridina-6-carboxilato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[3-(2-but¡nil)-4-oxo-6-tr¡metoximetil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-¡l]piperazina-1-carboxilato y 2-bromoacetofenona de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 344. MS m/e (ESI) 448.31 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 347 Metil 3-(2-butinil)-5-(2-c¡anobencil)-4-oxo-2-(piperazin-1-il)-4,5-dihidroimidazor4,5-cl iridina-6-carboxilato trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[3- (2-butinil)-4-oxo-6-trimetoximetil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il]piperazina-1 -carboxilato y 2-bromoetilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 344. MS m/e (ESI) 445.32 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 348 3-(2-Butini0-5-(2-cianobencil)-4-oxo-2-(pi erazin-1-il)-4,5-dihidroimidazor4,5-c1piridina-6-amida carboxilica trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[3-(2-butinil)-4-oxo-6-trimetoximetil-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-¡l]piperazina-1-carboxilato y 2-bromoetilbenzonitrilo de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 345. MS m/e (ESI) 430.34 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 349 1 -(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1-iO-1.5-dihidrimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato (a)1 3-(2-But¡nil)-2-cloro-5-metil-3.5-dih¡droimidazor4,5-dl iridazin-4-ona y (a)2 1-(2-butini0-2-cloro-5-metil-1 ,5-dihidrimidazor4,5-d]piridazin-4-ona 0.166 g de carbonato de potasio y 0.106 µ? de 2-butinil bromuro se agregan a una solución de ?,?-dimetilformamida de 10 mi de 0.184 g de 2-cloro-5-metil-1 ,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 18 horas. 50 mi de acetato de etilo se agregan a la solución, y la mezcla se enjuaga con tres veces con 20 mi de agua y después con 20 mi de una solución de cloruro de sodio saturada. El líquido orgánico se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. Después, el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice. De esta manera 0.175 g de 3-(2-butinil)-2-cloro-5-metil-3,5-dih¡droimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona se obtienen de la fracción eiuida con hexano-acetato de etilo (4:1) y 0.033 g de 1-(2-butinil)-2-cloro-5-metil-1 ,5-dihidrimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona se obtiene de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo (2:3). 3-(2-butinil)-2-cloro-5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 1H-NMR (CDCI3) d 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.87 (s, 3H) 5.32 (q, J = 2.3Hz, 2H) 8.19 (s, 1H)
1-(2-butinil)-2-cloro-5-metil-1 ,5-dihidrimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 1H-NMR (CDCI3) d 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.90 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H)
(b) t-Butil 4-ri-(2-butin¡n-5-metil-4-oxo-4.5-dihidro-1H-imidazor4.5-dlpiridazin-2-ill i erazina-1 -carboxilato El compuesto del título se obtiene al utilizar 1 -(2-butinil)-2-cloro-5-metil-1 ,5-dihidrimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y t-butil piperazina-1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 9(c) 1H-NMR (CDCI3) d 1.50 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.30-3.44 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 3.90 (s, 3H) 4.70 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.11 (s, 1H) (c) 1 -(2-Butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-1 ,5-dihidrimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al utilizar t-butil 4-[5-metil-1-(2-butinil)-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]p¡perazina-1-carboxilato de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1 1 5(i). H-NMR (CD3OD) d 1.84 (t, J = 2.4Hz, 3H) 3.44-3.48 (m, 4H) 3.58-3.62 (m, 4H) 3.86 (s, 3H) 4.96 (q , J = 2.4Hz, 2H) 8.39 (s, 1 H) MS m/e (ESi) 287.17 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 350 2-f(1 R*.2R*)2-aminociclohexilaminol-3-(2-butinil)-5-metil-3,5-di idroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al reaccionar 3-(2-butinil)-2-cloro-5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y trans-1 ,2-ciclohexanodiamina por el método como se utiliza en el Ejemplo 1 19(c) y purificar el producto por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa. 1 H-NMR (CD3OD) d 1 .39-1 .49 (m, 2H) 1 .50-1 .61 (m, 2H) 1 .80 (t, J=2.3Hz, 3H) 1 .85-1 .92 (m, 2H) 2.1 1 -2.1 8 (m, 2H) 3.19 (td, J = 1 1 .0, 4.1 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3H) 3.93 (td, J = 1 1 .0, 4.2Hz, 1 H) 4.91 (dq, J = 8.0,2.3Hz, 1 H) 5.44 (dq, J = 18.0, 2.3Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) MS m/e (ESI) 315.19 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 351 2-r(1 R*,2S*)2-aminociclohexilaminol-3-(2-butinin-5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-dl iridazin-4-ona trifluoroacetato El compuesto del título se obtiene al reaccionar 3-(2-butinil)-2-cloro-5-metil-3,5-dihidroimidazof4,5-d]piridazin-4-ona y cis-1 ,2-ciclohexanodiamina por el método según se utiliza en el Ejemplo 119(c) y purificar el producto por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa. 1H-NMR (CD3OD) d 1.54-1.68 (m, 3H) 1.71-1.81 (m, 2H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 1.85-1.91 (m, 2H) 1.91-2.01 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 4.37 (m, 1H) 5.04 (dq, J = 18.3,2.4Hz, 1H) 5.55 (dq, J = 18.3,2.4Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) MS m/e (ESI) 315.27 (MH+-CF3COOH) Ejemplo 352 3-(2-ButinM)-5-metil-2-(1,2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)-3,5-dihidroimidazoí4,5-dlpiridaz¡n-4-ona trifluoroacetato (a) 5-Metil-2-(piridin-4-il)-1 ,5-dihidroim¡dazor4,5-dl iridazin-4-ona 0.560 mg de 4,5-diamino-2-metil-2H-piridazin-3-ona y
0.535 g de 4-piridinocarboxilato se agregan a 10 mi de nitrobenceno, y la mezcla se calienta a 190°C bajo una atmósfera de nitrógeno por tres horas. La solución de reacción se enfría, y el precipitado se recolecta por filtración para dar 0.381 g del compuesto principal. 1H-NMR (d6DMSO) d 3.78 (s, 3H) 8.14 (d, J = 6.0Hz, 2H) 8.48 (s, 1H) 8.76 (d, J = 6.0Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 228.1 (MH+) (b) 3-(2-Butinin-5-metil-2-(piridin-4-in-3,5-dihidroimidazof4,5-dlpiridazin-4-ona El compuesto del título se obtiene al utilizar 5-metil-2- (pirid¡n-4-il)-1 ,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y 2-butinil bromuro de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 119(d). 1H-NMR (CDCI3) d 1.84 (t, J = 2.3Hz, 3H) 3.91 (s, 3H) 5.37 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.89 (d, J = 6.1Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.85 (d, J=2.3Hz, 2H) (c 4-f1-(2-Butinin-6-metil-7-oxo-6.7-dihidro-1H-imidazof4.5-d1piridazin-2-ill-1 -(4-metoxibencil)piridinio cloruro 0.045 g de 3-(2-butinil)-5-metil-2-(piridin-4-il)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y 0.060 µ? de p-metox¡bencil cloruro se agregan a 0.100 mi de ?,?-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 4 horas. La solución de reacción se enfría, y 1 mi de acetona y 1 mi de éter de dietilo se agregan. El precipitado se recolecta por filtración para dar 0.060 g del compuesto del título. 1H-NMR (CD3OD) d 1.75 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.74 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 5.64 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.86 (s, 2H) 7.05 (d, J = 8.3Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.3Hz, 2H) 8.43 (s, 1H) 8.70 (d, J=6.3Hz, 2H) 9.24 (d, J=6.3Hz, 2H) (d) 3-(2-Butinin-2-ri-(4-metoxibenc¡n-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-iH5-metil-3,5-dihidro¡rnidazof4,5-d1pir¡daz¡n-4-ona 0.020 g de borohidruro de sodio se agregan a una solución de metanol de 5 mi de 0.060 g de 4-[1-(2-butinil)-6-metoxibencil)piridinio cloruro, y la mezcla se agita por una hora. 15 mi de agua y 0.1 mi de 5N ácido hidroclórico se agregan a la solución para enfrir el gente reductor. Después, la solución se hace alcalina con 1 mi de 5N hidróxido de sodio, y extrae con 30 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columba de gel de sílice. De esta manera, 0.033 g del compuesto del título se obtienen de la fracción eluida con metanol-acetato de etilo (1:19). 1H-NMR (CDCI3) d 1.80 (t, J = 2.4Hz, 3H) 2.71-2.78 (m, 4H) 3.25-3.28 (m, 2H) 3.62 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 5.30 (q, J = 2.4Hz, 2H) 6.61 (m, 1H) 6.89 (d, J = 9.1Hz, 2H) 7.30 (d, J = 9.1Hz, 2H) 8.22 (s, 1H) (e) 3-(2-Butinil)-5-metil-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3.5-dihidroimidazor4,5-dlpiridazin-4-ona trifluoroacetato 0.10 mi de 1-cloroetil cloroformato se agregan a una solución de 1 ,2-dicloroetano de 2 mi de 0.033 g de 3-(2-butinil)-2-[1 -(4-metoxibencil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]5-metil-3,5-dihidro¡midazo[4,5-d]piridazin-4-ona, y la mezcla se calienta bajo reflujo por 90 minutos. 5 mi de metanol se agregan a la solución, y la mezcla se concentra entonces bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de líquido de alto desempeño de fase inversa para dar 0.010 g del compuesto del título. 1H-NMR (CD3OD) d 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.89-2.94 (m, 2H) 3.52 (t, J=6.2Hz, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.01 (q, J=2.8Hz, 2H) 5.27 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.67 (m, 1H) 8.30 (s. 1H) S m/e (ESI) 284.22 (MH+-CF3COOH) (Ejemplo de Análisis ? Análisis de actividad de inhibición de DDPIV DDP-IV derivado de riñon porcino se disuelve regulador de reacción (50 mM Tris-HCI (pH 7.4)/0.1% BSA a una concentración de 10 ??µ/ml. Después 110 µ? de esta solución se ha combinado con 15 µ? de un agente, la mezcla se incuba a temperatura ambiente por 20 minutos. 25 µ? de 2 mM Gly-Pro-p-nitroaniluro se agregan (a una concentración final de 0.33 mM) a la solución para iniciar la reacción de la enzima. El tiempo de reacción fue de 20 minutos. 25 µ? de 1N de solución de ácido fosfórico se agrega a la solución de reacción para enfriar la reacción. La absorbencia de esta solución a 405 nm se determina, y después la velocidad de inhibición para la reacción de enzima se calcula para determinar IC50. [Tabla 1] Ejemplo No. IC50 (µ ) Ejemplo 1 0.287 Ejemplo 4 0.211 Ejemplo 7 0.401 Ejemplo 9 0.141 Ejemplo 12 0.183 Ejemplo 13 0.125 Ejemplo 16 0.272 Ejemplo 20 0.152 Ejemplo 22 0.170 Ejemplo 29 0.310 Ejemplo 53 0.0469 Ejemplo 64 0.126 Ejemplo 73 0.0334 Ejemplo 76 0.0865 Ejemplo 79 0.0357 Ejemplo 82 0.161 Ejemplo 83 0.0274 Ejemplo 86 0.00408 Ejemplo 88 0.00289 Ejemplo 98 0.00969 Ejemplo 109 1.48 Ejemplo 1 9 0.154 Ejemplo 120 0.116 Ejemplo 122 0.0153 Ejemplo 129 0.115 Ejemplo 142 0.0685 Ejemplo 146 0.0817 Ejemplo 159 0.0377 Ejemplo 229 0.00897 Ejemplo 230 0.000890 Ejemplo 234 0.00174 Ejemplo 235 0.00144 Ejemplo 238 0.00119 Ejemplo 243 0.00215 Ejemplo 248 0.00640 Ejemplo 266 0.00155 Ejemplo 267 0.00722 Ejemplo 297 0.00622 Ejemplo 311 0.0775 Ejemplo 341 0.00732
fEiemplo de Análisis 21 Efecto en la tolerancia a glucosa de ratones normales (prueba in vivo) Animal: ratones macho C57BL/6N (compradas de Charles River Japan, Inc.) Método: [Preparación y administración de los compuestos de prueba] Cada compuesto de prueba se suspende en una solución de metil celulosa (MC) al 0.5% a la concentración indicada abajo en la Tabla. La suspensión de un compuesto de prueba, y de NVP DPP728 (Patente de EE.UU. No. 6011155), o una solución MC al 0.5% que se utiliza como un grupo de control de medio se da oralmente a una dosis de 10 mL/kg. Después de 30 minutos, una solución de glucosa se da oralmente a una dosis de 10 mL/kg. La dosis de glucosa dada oralmente fue 2 g/kg. [Recolección de sangre y determinación de niveles de glucosa en la sangre] Inmediatamente antes de administrar el compuesto de prueba y NVP DPP728, inmediatamente antes de administrar la solución de glucosa, y 30, 60 y 120 minutos después de la administración, sin anestesia, el causal de la vena se corta ligeramente con una cuchilla de resuradora para dejar que la sangre salga. 10 µ? de sangre se recolecta e inmeditamente se combina con 140 µ? de 0.6 M de ácido perclórico. La muestra ss centrifug a 1500 g a 4°C por 10 minutoes en GS-LKR centrífgo refrigerado (Beckman Corp.). La concentración de glucosa en el sobrenadante resultante se determina utilizando Glucose CU TEST WAKO (Wako Puré Chemical Industries). Resultado: El área bajo la curva de tiempo del nivel de glucosa en la sangre (AUCo-120; área bajo la curva) obtenida de la curva de tiempo vs. nivel de glucosa en la sangre se determina para cada grupo tratado con solución al 0.5% MC, el grupo tratado con NVP DPP728 y grupo tratado con compuesto de prueba. El factor de mejora para tolerancia de glucosa de un compuesto de prueba se determina al tomar AUCo-120 del grupo tratado con solución MC al 50% como 100% y AUCo-120 del grupo tratad con NVP DPP728 (10 mg/kg) como 0% de acuerdo a la fórmula indicada abajo. El factor de mejora para tolerancia de glucosa (%) = (AUCo-120 del grupo tratado con un compuesto de prueb - AUCo-120 del grupo tratado con NVP DPP728 (10 mg/kg))/AUC0-i2o del grupo tratado con solución MC al 0.5%- AUC0-12o del grupo tratado con NVP DPP728 (1 0 mg/kg )) X 1 00. M ientras más bajo sea el va lor % , mayor será la mehora en la tolerancia de g lucosa. Algunos de los nuevos derivados de imidazola condensados de la presente invención se encuentra que tienen efectos significativos en la tolerancia de g lucosa de ratones normales a través del experimento in vivo descrito arriba q ue comprende administración ora l de los compuestos en dosis de 0.1 - 1 0 (mg/kg). [Ejemplo de Anáisis 31 Temporización aceptable de administración en prueba in vivo Un medicamento para tratar h iperg licemoia postprand ial se req uiere idealmente q ue tenga efecitvidad comparable pára tratra hiperglicemia postprandialñ cuando se da in mediatamente antes de comidas así como ta mbién 1 hora antes de comidas. De esta manera, un excelente medica mento q ue demuestra eficacia mayor puede lograr al ampliar el rango de temporización aceptable de administración. Método: Las pruebas respectivas descritas a bajo se llevan a cabo en combinación con la prueba in vivo (administración antes de 0.5 hora) como se describe en el Ejemplo de Análisis 2: 1 . U n compuesto de prueba se administra simultáneamente con carga de glucosa (2 g/kg) (el compuesto de prueba se suspende en uan solución acuosa de 0.5% de celulosa de metilo; la solución se combina con un volumen igual de una solución de glucosa; y la mezcla se administra oralmente a una dosis de 1 0 ml/kg); 2. U n compuesto de prueba se ad ministra una hora antes de la carga de glucosa (2 g/kg) (el compuesto de prueba suspend ido en una solución acuosa de 0.5% de celulosa de mteílo se ad mi n istra oralmente una hora antes de la administración oral de la solución de glucosa ; cada una se da oralmente en u na dosis de 1 0 ml/kg). El factor de mejora para tolerancia de g lucosa se estima en cad a prueba . El rango de temporización aceptable de administración puede valorarse al estimar si los g rados comparables de mejora se obtienen por los dos tipos de administraciones , preferentemente cuando la d iferencia de dosis es 3 veces o inferior, y más preferentemente estimando si los grados comparables de mejora se obtienen por los dos tipos de ad mi nistraciones cuando las dosis son idénticas. Tales compuestos representativos de la presente invención (en particular, los compuestos seleccionados del grupo que consisten de aquellos mostrados en los Ejemplos 82, 1 1 9 , 120, 122, 1 29 y 267) se muestra que tieneg rangos suficientemente amplios de temporización aceptable de administración como se define arriba. ÍEiemplo de Análisis 31 Propósito: Efecto de un compuesto de prueba en el nivel de glucosa en la sangre de ratas Wistar macho en ayuno (prueba in vivo) Animal: ratones macho Wistar (compradas de Charles River Japan, Inc. ) Método: [Preparación y administración de los compuestos de prueba] Un compuesto de prueba se suspende en una solución de metil celulosa (MC) al 0.5% y se administra oralmente en una dosis de 5 mL/kg. El grupo de control se trata con una solución MC al 0.5%. La solución se administra oralmente en una dosis de 5 mL/kg.. [Recolección de sangre y determinación de niveles de glucosa en la sangre] Inmediatamente antes de administrar ei compuesto de prueba o solución MC al 0.5%, y 0.5, 1 y 3 hrs después de la administración, sin anestesia, la vena caudal se corta ligeramente con una cuchilla rasuradora para dejar que la sangre salga. 10 µ? de sangre se recolecta y combina con 140 µ? de 0.6M solución de ácido perclórico. La muestra se centrífuga a 3000 g a 4°C por 10 minutos y el sobrenadante resultante se analiza con Glucose Cll TEST WAKO (Wako Puré Chemical Industries). Resultado: Algunos de los nuevos derivados de imidazola condensados de la presente invención (en particular, compuestos seleccionados del grupo que consiste de aquellos mostrados en los Ejemplos 82, 119, 120, 122, 229 y 267) no mostraron cambio significativo en el nivel de glucosa en la sangre en las muestras sanguíneas recolectadas en cualquier tiempo de muestreo, en comparación con el grupo de control tratado con el medio solo en el experimento ¡n vivo como se describe arriba, en donde cada componente se administra oralmente en una dosis de 10-30 mg/kg). íEiemplo de Análisis 51 Efecto de un compuesto de prueba en la tolerancia de glucosa de rata macho Zucker fa/fa (obesidad de animal modelo con diabetes mellitus tipo II) (prueba in vivo) Animal: ratas macho Zucker fa/fa (compradas de Charles River Japan,
Inc.) Método: [Preparación y administración de compuestos de prueba] El compuesto de prueba se suspende en solución de metil celulosa (MC) ai 0.5%. La suspensión del compuesto de prueba se da oralmente en una dosis de 5 mL/kg. Después de 0.5 hora, una solución de glucosa se da oralmente en una dosis de 5 mL/kg. La dosis de glucosa dada oralmente fue 2 g/kg. [Método de recolección de sangre antes de administrar un compuesto de prueba o solución MC al 0.5%, inmediatamente antes de la carga de glucosa, y 0.5, 1.2 y 3 horas después de la carga de glucosa, sin anestesia, la vena caudal se corta ligeramente con una cuchilla rasuradora para dejar que la sangre salga. 250 µ? de sangre se recolecta utilizando capilaridad revestida de heparina, y se transfiere en un tubo centrífugo. La muestra se centrífuga a 1000 g a 4°C por 2 minutos. Los niveles de insulina y GLP-1 en el sobrenadante resultante se determinan con un equipo de análisis de insulina (Moringa Biochemical Institute) y equipo Active GLP-1 ELISA (Lineo), respectivamente. Al mismo tiempo, 10 µ? de sangre se recolectan y se combinan con 140 µ? de 0.6 M solución de ácido perclórico. La muestra se centrífuga a 3000 g a 4°C por 10 minutos, y el sobrenadante resultante se analiza con Glucose CU TEST WAKO (Wako Puré Chemical Industries). Solamente el nivel de glucosa en la sangre se determina tres horas después de la carga de glucosa. Resultado: El área bajo el nivel de glucosa en la sangre (AUCGiU(o-3h)) entre el inicio de la administración de glucosa y 3 horas después de administración, el área bajo la curva de tiempo del nivel de insulina (AUC¡ns(o-2h)) y el área bajo la curva de tiempo del nivel de GLP-1 (AUCG|U(0-2h)) se determinan para cada grupo tratado con solución MC al 0.5% y cada uno de los grupos tratados con el compuesto de prueba. La variación en la tolerancia de glucosa, variaciones en el nivel de insulina, y nivel de GLP-1 debido al compuesto de prueba se determinan al tomar AUC del grupo tratado con solución MC al 0.5% como 100% de acuerdo a la siguiente fórmula. * La tasa de cambio en tolerancia de glucosa (%) = AUC0-2h del grupo tratado con un compuesto de prueba/(AUC AUC0-2h del grupo tratado con solución MC al 0.5%) X 100 Algunos de los nuevos derivados de imidazola condensados de la presente invención (en particular, compuestos seleccionados del grupo que consiste de aquellos mostrados en los Ejemplos 82, 119, 120, 122, 129 y 267) se muestran que cambian la insulina y los niveles de GLP-1 en tasas más altas que 100% y muestran tolerancia de glucosa en una tasa de cambio inferior a 100% en el experimento in vivo como se describe arriba , en donde cada compuesto se administra oralmente en u na dosis de 0.1 -1 0 (mg/kg ) . (Ejemplo de Análisis 61 <Valoración de la enzima de metabolización de medicamento (citocromo P450)> La actividad inhibidora de IC50 se determina utilizand o un sistema de expresión para P450 recombi nante y los substratos fluorescentes (G ENTEST Corp.) indicados en las Tablas 2 y 3 de acuerdo al Proced imiento de Análisis (WWW.gentest. com) preparada del las cinco especies moleculares, CYP 1 A2 , CYP2C9, CYPC 1 9M CYP2D6 , y CYP3A4. Las condiciones experimentales se utilizan abajo. La intensidad de fluorescencia se determina utilizando un lector de placa (CYTO FLUOR Multi Well Píate Reader Series 4000; PerSeptive Biosystems Corp. ). El grado de inhibición se determina como valor promed io de nueve análisis independ ientes por segundo utilizando como un índ ice la fl uorescencia de intensidad emitida del metabolito del substrato fluorescente. Los substratos, metabolitos, inhibidores, longitudes de onda de excitación , y longitudes de onda de fluorescencia utilizados en el análisis se muestran en la Tabla 2. [Tabla 2]
Las abreviaciones para los substratos y metabolitos listan en la Tabla 3. [Tabla 3]
<Resultado del Análisis> Los compuestos de la presente invención se evalúan por su habilidad para inhibir las reacciones metabólicas debido a P450 en el Ejemplo de Análisis 6. Este experimento mostró que los compuestos representativos de la presente invención (en particular, los compuestos seleccionados del grupo que consiste de aquellos mostrados en los Ejemplos 82, 119, 120, 122, 129 y 267) mostraron 10 µ? o valores IC50 más altos con respecto a cinco de los grupos de moléculas P450, principalmente las especies moleculares, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYPD6 y CYP3A4. íEjemplo de Análisis 71 <Supresión de corriente de canal hERG> (1) Actividad hacia inhibir la corriente de canal hERG se evalúa de acuerdo al reporte de Zhou, Z ef al., Biophysical Journal, 74 (1), 230-241 (1998). (2) Este experimento se lleva a cabo utilizando células H EK-293 en las cuales el gen de canal hERG (subtipo 1 ) se ha introd ucido (la estirpe de cél ula se establece por los inventores). (3) Uno a varios días antes del experimento, las células se colocan en placas en una placa de vidrio revestida de poli-lisina . Las células se cu ltivan hasta el d ía del experimento. Al inicio del experimento, la placa de vidrio con células se transfiere a un baño para medición de corriente. La corriente de canal h ERG se mide por el método de pinzas de voltaje utilizando la técnica de pinza parche. La corriente se mide utilizando un amplificador de corriente (Axon Instruments). La corriente se graba y analiza utilizando software pCLA P (Axon Instruments). (4) La corriente de canal hERG se induce al aplicar a las cél ulas un impulso de depolarización de u n potencial de sujeción de -80 mV a +20 mV por 5 segundos y a -50 mV por 4 seg undos, en intervalos de 20 segundos. Después de q ue la corriente se vuelve estable en una solución de control , las célu las se prefusionan con soluciones que contienen varias concentraciones de compuestos de prueba. (5) La amplitud de la corriente de canal hERG se define como el valor pico de la corriente posterior observada al restaurar el potencial a -50 mV. El efecto i nhibidor de un compuesto de prueba en la corriente de canal hERG (lc5o) se estima en base al cambio en el valor pico de la corriente posterior en la adición del compuesto de prueba en varias concentraciones. El valor pico de la corriente posterior registrada para una solución normal tomado como 1 00% .
<Resultado de prueba> Los compuestos representativos de la presente invención en particular, los compuestos seleccionados del grupo que consiste de aquellos mostrados en los Ejemplos 82, 119, 120, 122, 129 y 267) se evalúan por su habilidad para inhibir la corriente de canal hERG en el Ejemplo de Análisis 7. Los valores IC50 de los compuestos fueron 30 µ? o más altos. Las fórmulas estructurales para los compuestos en los ejemplos de producción y ejemplos descritos arriba se muestran abajo.
Ejemplo de producción 1. a) Ejemplo de producción 2. a)
e producción 2. b)
cción 1. c) Ejemplo de producción 2. c) Ejemplo de producción 1. d) Ejemplo de producción 2. d)
Ejemplo 4. b)
Ejemplo 1 1 . b
Ejemplo 24.
Ejemplo 35.
Ejemplo 62.
Q Ejemplo 83. a) 0
Ejemplo 86. c) Ejemplo 91. Ejemplo 86. d) Ejemplo 92.
Ejemplo 90. Ejemplo 96. emplo 100. Ejemplo 106. a) Ejemplo
Ejemplo 109. b) o HN- Ns ^ 0 Ejemplo
Ejemplo 115. f) Ejemplo 116. d) Ejemplo 115. g) Ejemplo 116. e) E em lo 117.
Ejemplo 128. Ejemplo 123.
Ejemplo 134. Ejemplo 140.
Ejemplo 153.
Ejemplo 154.
Ejemplo 164.
Ejemplo 167.
Ejemplo 176. Ejemplo 177. Ejemplo 178.
Ejemplo 212. o Ejemplo 223. a) O
E
E E Ejemplo 230.
Ejemplo 242. b) emplo 244. Ejemplo 242. c) emplo 244. b)
Ej
Ej Ejemplo 252.
Ejemplo 253
Ejemplo 254
Ejemplo 261
Ejemplo 263.
Ejemplo 258 Ejemplo 264. Ejemplo 265.
Ejemplo 277. Ejemplo 278
Ejemplo 282. Ejemplo 290.
Ejemplo 286. Ejemplo 294 Ejemplo 287. Ejemplo 295.
Ejemplo 288.
em lo 296. E
emplo 309. a)
Ejemplo 319.
Ejem lo 313. Ejemplo 320.
Ej Ejemplo 321 . Ejemplo 326. b)
E Ejemplo 327. c)
Ejemplo 325. b) Ejemplo 326. a) 0 ~ ~" Ejemplo 332. b)
Ejemplo 329.
Ejemplo 334. a) Ejemplo 334. e) Ejemplo 336. a) emplo 335. f) E ¿jemplo 336. b)
Ejemplo 337. g) Ejemplo 338. f) 0
Ejemplo 341 .
Ej
E Ejemplo 343. b) />-N H~i
Ejemplo 343. c) Ejemplo 344.
Ejemplo 343. f)
Ejemplo 343. g)
Ejemplo 343. h) Ejemplo 349. c) Ejemplo 352. d ) Ejemplo 352. a) O Aplicación Industrial La presente invención proporciona derivados de imidazola condensados que tienen un actividad que inhibe DPPIV. De acuerdo con lo anterior, los derivados de imidazola condensados de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos y preventivos, por ejemplo, para diabetes mellitus, obesidad, hiperlipidemia, SIDA, osteoporosis, desordenes gastrointestinales, angiogénesis, infertilidad, como agentes antiinflamatorios, medicamentos anti-reumáticos, y agentes anti-cáncer. Además, utilizando su toleración de glucosa que mejora la acción como un índice, estos compuestos se prueban para valorar su eficacia después de la administración oral. En resultado, se confirma que estos compuestos son suficientemente efectivos, demostrando así su utilidad como farmacéuticos.
Claims (33)
- REIVINDICACION ES 1 . Un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal o hidrato del mismo, en donde , T1 representa un grupo heterocíclico de 4 a 1 2 miembros biciclico o monocíclico q ue contiene uno o dos átomos de nitrógeno en la cadena, que puede tener uno o más substituyentes; X representa un grupo alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquenilo C2-6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo alquinilo C2-e que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo C6-io que puede tener uno o más substituyentes, un grupo heteroarilo de 5 a 1 0 miembros que puede tener uno o más substituyentes, un grupo arilo C6.10 alquilo C1 -6 que puede tener uno o más substituyentes, o un grupo alquilo d-6 heteroarilo de 5 a 1 0 miembros que puede tener uno o más substituyentes; Z1 y Z2 cada uno representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula -CR2=; R1 y R2 cada uno representan independientemente un grupo de acuerdo a la fórmula -A°-A1-A2 (en donde A° representa un enlace único o un grupo alquileno C1 -6, que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo B que consiste de los substituyentes descritos abajo; A1 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO-, un grupo representado por la fórmula -CO-O-, un grupo representado por la fórmula -NRA-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA-, un grupo representado por la fórmula -NRA-CO-, un grupo representado por la fórmula -S02-NRA-, o un grupo representado por la fórmula -NRA-S02- A2 y RA cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3.8, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6. grupo arilo C6-io. un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C-i-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo arilo Cs„i0 alquilo (- e, o un grupo alquilcarbonilo C2-7; sin embargo, A2 y RA cada uno independientemente pueden tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B descrito abajo: cuando Z2 es un grupo representado por la fórmula -CR =, R y
- R2 pueden en combinación formar una cadena de 5 a 7 miembros; excepto en casos donde: [1] R1 es un átomo de hidrógeno; Z es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -CH = ; y [2] Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es -C(OH)=; <Grupo substituyente B> El grupo substituyente B representa el grupo que consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o más substituyentes, un grupo cicloalquilo C3-s, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-e, un grupo arilo C6-io, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio d.e, un grupo representado por la fórmula -S02-NRB1-RB2, un grupo representado por la fórmula -NRB1-CO-RB2, un grupo representado por la fórmula -NRB1-RB2 (en donde RB y RB2 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-,.6), un grupo representado por la fórmula -CO-RB3 (en donde R83 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros), un grupo representado por la fórmula -CO-RB4-RB5 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RB4-RB5 (en donde RB4 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRB6-; RB5 y RB6 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C -6, un grupo cicloalquilo C3.8, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2- 6, un grupo arilo C6-io. un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo alquilo C.,_6 heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo arilo C6-io alquilo C1-6, o un grupo alquilo C1-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros)). 2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o hidrato del mismo, en donde T1 es, un grupo representado por la siguiente fórmula: (en donde, n y m representan independientemente cada uno 0 o 1 ) que puede tener uno o más substituyentes; un grupo azetidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; un grupo pirrolidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; un grupo piperidin-1 -ilo que puede tener uno o más substituyentes; o un grupo azepan-1 -ilo q ue puede tener uno o más substituyentes.
- 3. El compuesto según la reivindicación 1 , o una sal o hidrato del mismo, en donde T es, un grupo representado por la siguiente fórmula: (en donde, n y m representan independientemente cada uno 0 o 1 ); un grupo azetidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino; un grupo pirrolidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino; un grupo piperidin-1 -ilo que puede tener un grupo amino; o un grupo azepan-1 -ilo que puede tener un grupo amino.
- 4. El compuesto según la reivindicación 1 , o una sal o hidrato del mismo, en donde T1 es un grupo piperazin-1 -ilo o un grupo 3-aminopiperidin-1 -ilo.
- 5. El compuesto según la reivindicación 1 , o una sal o hidrato del mismo, en donde T1 es un grupo piperazin-1 -ilo.
- 6. El compuesto según ' cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o hidrato- del mismo, en donde X es un grupo representado por la fórmula -X -X2 (en donde X1 representa un enlace único o un grupo metileno que puede tener uno o más substituyentes; X2 representa un grupo alquenilo;C2-6 que puede tener uno o más substituyentes; un grupo alquiniló C2-6 puede tener uno o más substituyentes, o un grupo fenilo que puede -tener uno o más substituyentes).
- 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o hidrato del mismo, en donde X es un grupo representado por la fórmula -X 1-X12 (en donde X11 representa un enlace único o un grupo metileno; X12 representa un grupo alquenilo C2-6; un grupo alquiniló C2-e, o un grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes).
- 8. El compuesto según la reivindicación 6 o 7, o una sal o hidrato del mismo, en donde el grupo fenilo que puede tener uno o más substituyentes es un grupo fenilo que puede tener en la posición 2 un substituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluorometilo, un grupo vinilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo acetilo, un grupo ciano, un grupo formilo, y un grupo alcoxicarbonilo C2.7-
- 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o hidrato del mismo, en donde X es un grupo 3-met¡l-2-buten-1-ilo, un grupo 2-but¡n-1-ilo, un grupo bencilo, o un grupo 2-clorofenilo.
- 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o hidrato del mismo, en donde X es un grupo 2-butin-1-ilo.
- 11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o hidrato del mismo, en donde cualquiera de Z1 o Z2 es un átomo de nitrógeno.
- 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o hidrato del mismo, en donde, Z1 es un átomo de nitrógeno; y Z2 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se define en la reivindicación 1).
- 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o hidrato del mismo, en donde, Z2 es un átomo de nitrógeno; y Z1 es un grupo representado por la fórmula -CR2= (en donde R2 es como se define arriba en la reivindicación 1).
- 14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o hidrato del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo representado por la fórmula -A10-A 1-A12 (en donde A10 representa un grupo alquileno C1-6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo; A11 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo carbonilo; A12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilo C6_10 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo alquilo C,.6 heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, o un grupo arilo C6-io alquilo C,_6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo C descrito abajo: <Grupo substituyente C> Grupo substituyente C representa el grupo que consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-e, un grupo alquiltio C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -NRC1-RC2 (en donde cada uno de RC1 y RC2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6), un grupo representado por la fórmula -CO-RC3-RC4 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RC3-RC4 (en donde RC3 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRC5-; RC4 y RC5 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6)).
- 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, un grupo alquilo C1-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo, o un grupo arilo C6-io alquilo C 6 que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente C descrito abajo: <Grupo substituyente C> Grupo substituyente C representa el grupo que consiste de: un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -NRC1-RC2 (en donde cada uno de RC1 y RC2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), un grupo representado por la fórmula -CO-RC3-RC4 y un grupo representado por la fórmula -CH2-CO-RC3-RC4 (en donde RC3 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRC5-; RC4 y RC5 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -6)).
- 16. El compuesto según la reivindicación 14 o 15, o una sal o hidrato del mismo, en donde el grupo substituyente C es un grupo que consiste de un grupo ciano, un grupo alcoxi d-6, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, y un átomo de halógeno.
- 17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 es un grupo metilo, un grupo cianobencilo, un grupo fluorocianobencilo, un grupo fenetilo, un grupo 2-metox¡etilo, o un grupo 4-metoxicarbonilpiridin-2-ilo.
- 18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o hidrato del mismo, en donde R es un grupo metilo o un grupo 2-cianobencilo;
- 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o hidrato del mimo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo representado por la fórmula -A21-A22 (en donde A21 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo representado por la fórmula -O-CO, un grupo representado por la fórmula -CO-O, un grupo representado por la fórmula -NRA2-, un grupo representado por la fórmula -CO-NRA2-, o un grupo representado por la fórmula -NRA2-CO-; A22 y RA2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C^e, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6. un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un grupo alquilo C1-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros; o un grupo arilo C6-io alquilo C -6; sin embargo, A22 y RA2 cada uno pueden tener independientemente 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente D descrito abajo: <Grupo substituyente D> El grupo substituyente D representa el grupo que consiste de: grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo d-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C -6l un grupo trifluorometilo, un grupo representado por la fórmula -NRD1-RD2 (en donde cada uno de RD1 y RD2 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), un grupo representado por la fórmula -CO-R03 (en donde RD3 representa un grupo heterocícllco de 4 a 8 miembros), y un grupo representado por la fórmula -CO-RD4-RD5 (en donde RD4 representa un enlace único, un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula -NRD6-; RD5 y RD6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalq uilo C3-s o un grupo alquilo
- 20. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alquilo C -e, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), o un grupo representado por la fórmula -A23-A24 (en donde A23 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la fórmula -NRA3-; A24 y RA3 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo alquenilo C2-e que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo alquinilo C2-e que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo fenilo puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede tener un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo: <Grupo substituyente D1> El grupo substituyente D1 representa el grupo que consiste de: un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2.7, un grupo alquilo C1-5, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RD7 y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 01-6), un grupo pirrolidin-1-ilcarbonilo, un grupo alquilo C1-6, y un grupo alcoxi i-6).
- 21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, o un grupo representado por la fórmula -A25-A26 (en donde A25 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo representado por la fórmula -NRA4-; A26 y RA4 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C -6 que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, un grupo cicloalquilo C3.8 que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo, o un grupo fenilo que tiene un substituyente seleccionado del grupo substituyente D1 descrito abajo: <Grupo substituyente D1> El grupo substituyente D1 representa el grupo que consiste de: un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alquilo Ci-e, un grupo representado por la fórmula -CONRD7RD8 (en donde RDT y RD8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6), grupo pirrolidin-1-ilcarbonilo, un grupo alquilo CT-6, y un grupo alcoxi i-6).
- 22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo metoxi, un grupo carbamoilfeniloxi, o un grupo representado por la siguiente fórmula: donde A27 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o -NH-; A28 y A29 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6).
- 23. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o hidrato del mismo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo 2-carbamoilfeniloxi .
- 24. El compuesto según la reivindicación 1 , o una sal o hidrato del mismo, en donde el compuesto de la fórmula (I) indicado arriba es cualquiera seleccionado del grupo que consiste de: 7-(2-butinil)-2-ciano-1 -metil-8-(piperazin-1 -il)-1 ,7-dihidropurin-6-ona, 3-(2-butinil)-5-metil-2-(piperazin-1 -il)-3,5-dihidroimidazo[4, 5-d]piradazin-4-ona, 2-(3-aminopiperidin-1 -il)-3-(2-butinil)-5-metil-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 2-[7-(2-butinil)-1 -metii-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-d¡h¡dro-1 H-purin-2-iloxi]benzamida, 7-(2-butinil)-1 -(2-cianobencil)-6-oxo-8-(piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-1 H-purina-2-carbonitrilo, y 2-[3-(2-butinil)-4-oxo-2-(piperazin-1 -il)-3,4-dihidro¡midazo[4,5-d]piridazin-5-ilmetil]benzonitrilo;
- 25. Un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la reivindicación 1.
- 26. Un inhibidor de peptidasa IV de dipeptidilo que comprende un compuesto de la reivindicación 1 .
- 27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1. y un adyuvante útil para la formulación.
- 28. Un agente terapéutico o preventivo para diabetes mellitus, que comprende un compuesto de la reivindicación 1.
- 29. Un agente terapéutico o preventivo, que comprende un compuesto de la reivindicación 1., para diabetes mellitus, obesidad, hiperlipidemia, SIDA, osteoporosis, un desorden gastrointestinal, angiogénesis, infertilidad, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad alérgica, o cáncer;
- 30. Un inmunodelatador, un modulador de hormona, o un medicamento anti-reumático, que comprende un compuesto de la reivindicación 1.
- 31. Un método terapéutico o preventivo para una enfermedad en el cual la inhibición de peptidasa IV de dipeptidilo es efectiva, en donde el método comprende administrar a un paciente un compuesto de la reivindicación 1., o una sal o hidrato del mismo, en una cantidad farmacéuticamente efectiva.
- 32. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o hidrato del mismo, para producir un agente farmacéutico.
- 33. El uso de un compuesto de la reivindicación 1., o una sal o hidrato del mismo, para producir un agente terapéutico o preventivo para una enfermedad en la cual la inhibición de peptidasa IV de dipeptidilo es efectiva.
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