TWI273104B - Novel fused imidazole derivative - Google Patents

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TWI273104B
TWI273104B TW092115068A TW92115068A TWI273104B TW I273104 B TWI273104 B TW I273104B TW 092115068 A TW092115068 A TW 092115068A TW 92115068 A TW92115068 A TW 92115068A TW I273104 B TWI273104 B TW I273104B
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Seiji Yoshikawa
Eita Emori
Fumiyoshi Matsuura
Richard Clark
Hironori Ikuta
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Eisai Co Ltd
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Description

1273104 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明乃作爲DPPIV阻礙劑有用之新穎縮合咪唑衍生 物和其用途有關。 【先前技術】 二肽基肽酶 IV ( Dipeptidy1 PePtidase-IV，簡稱爲 DPPIV )乃係自多肽鏈之遊離N末端專一性加水分解-X-Pro ( X可爲任何胺基酸）之二肽的絲胺酸朊酶之一種。 食後，由腸管分泌之葡萄糖依存性胰島素分泌刺激激 素，即腸降血糖素（Incretin ;葡萄朊類似肽-I ( Glucagon-Like Peptide-I，簡稱爲GLP-1)和葡萄糖依存性 促胰島素多肽（Glucase-dependent nsulinotropic Polypeptide，簡稱爲GIP ))很快受DPPIV分解而不活化 。因此，藉抑制該DPPIV之分解，可增強腸降血糖素（ GLP-1和GIP)之作用，由葡萄糖之刺激自胰臟/8細胞之 胰島素分泌會亢進。其結果，已顯示能改善經口糖負荷試 驗後之高血糖（參考非專利文獻1)。另外，已詳明GLP-1對食飮、攝食量抑制效果之影響，還有基於GLP_1之胰 臟yS細胞之分化，增殖促進作用而致/3細胞保護作用。 據上述理由，DPPIV阻礙劑對於肥滿、糖尿病等之 GLP-1、GIP有關聯之疾病、可期待其有益的治療劑、預 防劑之功能。 另外，尙有二肽基肽酶IV有相關之以下各種疾病之報 (2) 1273104 告，因此，同樣地可期待DPPIV阻礙劑也能作爲其有益之 治療劑。 (1 )愛滋病（AIDS )之預防、治療劑（參照非專利 文獻2> (2 )骨質疏鬆症之預防、治療劑（參照非專利文獻3 )° (3)消化管道障礙症（Intestinal disorder)之預防 、治療劑（參照非專利文獻4 )。 (4 )糖尿病、肥滿、高脂血症之預防、治療劑（參 照非專利文獻5、6 )。 (5 )血管新生之預防、治療劑（參照非專利文獻7 ) 〇 (6)不妊症之預防、治療劑（參照專利文獻1 )。 (7 )炎症性疾病、自身免疫症、慢性關節風濕症之 預防、治療劑（參照非專利文獻8 )。 (8 )癌症之預防、治療劑（參照非專利文獻9、1 0 ) 〇 目前，已知有若干種類之DPPIV阻礙劑（參照專利文 獻2〜4)，但是未知有次黃素（Hypoxanthine)架構或咪 α坐駢塔哄酮I (Imidazopyridazinon)架構之DPPIV阻礙劑。 〔非專利文獻1〕
Diabetologia，1 999 Nov; 42 ( 1 1 ) :1 324-3 卜 〔非專利文獻2〕
Science ， 262 ， 2045-2050 ， 1993 〇 (3) 1273104 〔非專利文獻3〕
Clinical Chemistry，34，2499-250 1，1 9 8 8 〇 〔非專利文獻4〕
Endcrinology ， 141 ， 4013-4020 ， 2000 〇 〔非專利文獻5〕
Diabetes ， 47 ， 1663-1670 » 1998 〇 〔非專利文獻6〕
LifeSci.，66 ( 2 ) :91-103，2000。 〔非專利文獻7〕
Agents and Actions，3 2 5 125-127，19 9 1。 〔非專利文獻8〕
The Journal of Immunology，200 1，166，204 1 -2048 ο 〔非專利文獻9〕
Br. J. Cancer 1 999，Mar; 79 ( 7-8 ) : 1 042-8。 〔非專利文獻1 〇〕 J. Androl 2000，Mar-Apr; 2 1 ( 2 ) : 220-6。 〔專利文獻1〕 國際公開第00/56296號小冊子。 〔專利文獻2〕 美國專利第2002/0 1 6 1 00 1號公開公報。 〔專利文獻3〕 國際公開第03/004496號小冊子。 〔專利文獻4〕 -7 - (4) 1273104 美國專利第2002/0 1 98205號公開公報。 按照上述，目前極期待作爲醫藥有益之具有DPPIV阻 礙作用之化合物之提供。然而，具有優異之DPPIV阻礙作 用，且做爲醫藥之有益性高，臨床上有效之化合物尙未出 現。因此，本發明之目的在提供作爲糖尿病等疾病之治療 、預防、改善劑有用之具有DPPIV阻礙作用之化合物。 【發明內容】 本發明硏究者針對上述現況，積極努力硏究結果，成 功於次黃素衍生物或咪唑駢嗒畊酮衍生物爲首之新穎縮合 咪唑衍生物，發現該化合物具有優異之DPPIV阻礙作用， 而完成了本發明。本發明包含下列項目： 〔1〕 一般式（I )所示化合物或其鹽或其水合物。
〔式中，T1示環中含有1或2個氮原子、可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環基； X示可具有取代基之Ci_6烷基、可具有取代基之c2.6 烯基、可具有取代基之C2_6炔基、可具有取代基之C6_10 芳基、可具有取代基之5〜10節雜芳基、可具有取代基之 -8 - (5) 1273104 C6-1()芳基Ci6烷基、或可具有取代基之5〜1〇節雜芳基 C 1 .6烷基； Z1和Z2各自獨立示氮原子或s-Cr2 =所示基；
Rl和R2各自獨立示式- (式中，A。示單鍵結 合或具：有取代基B群中選擇1〜3個基之Ci.6伸烷基； A1示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基 '幾基、式-0-C0-、或-C0-0-、式-nra·、-式-co-nra-、式-NRA.CO-、式-S02-NRa-或式-NRa-S02·; A2和RA各自獨立示氫原子、鹵素原子、氰基、Ch6 《完基、C3^環烷基、c2.6烯基、C2.6炔基、C6.1G芳基 、5〜丨〇節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜10節雜芳基C i - 6 火完基'C6_1()芳基Cl.6烷基或C2_7烷基羰基。 但是，A2和RA各自獨立示具有選擇自下列取代基B群 中之1〜3個基）。當z2示式-Cr2=時，R1和R2可合而形成 5〜7節環。 但是，不包括：①Ri爲氫原子、Z1爲氮原子、且Z2爲-CH =者’②Z1爲氮原子、且Z2-C(OH)=者。 <取代基8群> 取代基B群示羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵素原子 、三氟甲基、可具有取代基之Ci.6烷基、C3-8環烷基 、C2.6烯基、C2.6炔基、C6-1()芳基、5〜10節雜雜環基 、4〜8節雜環狀基、Ci-6院氧基、Ci_6院硫基；式-S〇2-NRBl-RB2、式-NrB1-C〇-RB2、式-nrb1-B2 (式中， -9 - (6) 1273104 R1和RB2各自獨立示氫原子或Ci.6烷基）所示基、 CO-RB3 (式中，RB3示4〜8節雜環狀基）所示基、 工、-C 0 RB4-RB5以及式-CH2-CO-RB4-rB5 (式中，rB4示單鍵結合 、氧原子或式- NRB6-、RB5和RB6各自獨立示氫原子、 L 1 · 6 烷基、c3.8環烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、c6e _ 0 方基 、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環Ch6烷基、C“1G絮甘 乃赛C 1 . 6焼基或5〜10節雜芳基Ci-6院基）所示基所構成群〕 〔2〕 如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物，其中 T1係可具有取代基之下式所示基，
(式中，η和m各自獨立示0或1)，可具有取代基之 吖丁啶-卜基、可具有取代基之吡咯啶-1-基、可具有取代 基之六氫吡啶-1-基或可具有取代基之吖庚環-1-基。 〔3〕 如〔1〕項之化合物或其鹽類或其水合物，_ 中T1係下式所示基，
(式中，η和m各自獨立示〇或1 )，可具有胺基之0丫 -10- (7) 1273104 丁啶-1-基、可具有胺基之吡咯啶-1-基、可具有胺基之六 氯吼Π定-1-基或可具有胺基之π丫庚環-1_基。 〔4〕 如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物，其中 T 1係六氫吡哄-1 -基或3 -胺基六氫吡啶-1 -基。 〔5〕 如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物，其中 T1係六氫吡哄-1-基。 〔6〕 如〔1〕項〜〔5〕項中任意一項之化合物或其 鹽或其水合物，其中X示式- Χ^Χ2:式中，X1示單鍵結合 、或可具有取代基之亞甲基、X2示可具有取代基之C2_6 嫌基、可具有取代基之C2·6炔基、或可具有取代基之苯 基）。 〔7〕 如〔1〕項〜〔5〕項中任意一項之化合物或其 鹽或其水合物，其中X示式-XM-X12(式中，χΐι示單鍵結 合或亞甲基；X12示C2_6烯基、C2-6炔基、或可具有取 代基之苯基）。 〔8〕如〔6〕項〜〔7〕項之化合物或其鹽或其水合 物，其中可具有取代基之苯基係在2_位置上具有選擇自_ 基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟化甲基、乙嫌基、 甲氧基、乙氧基、乙醯基、氰基、甲醯基和C2_7垸氧基 羰基所構成群中之基者。 〔9〕如〔1〕項〜〔5〕項中任意一項之化合物或其 鹽或其水合物，其中，X示3-甲基-2-丁烯基、2_丁块· 卜基、苯甲基或2-氯苯基。 〔10〕如〔1〕項〜〔5〕項中任意〜項之化合物或 -11 - (8) 1273104 其鹽或其水合物，其中，X示2-丁炔基。 〔11〕 如〔1〕項〜〔1 0〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物’其中僅Z1和Z2之任意一方示氮原子者。 〔12〕 如〔1〕項〜〔1 〇〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，Z1示氮原子、Z2示式(式 中，R2和申請專利範圍第1項之R2相同意義）。 〔13〕如〔1〕項〜〔1 0〕項中任意~項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，Z2示氮原子' Ζι示式(式 中，R2和申請專利範圍第1項之R2相同意義）。 〔1 4〕如〔1〕項〜〔1 3〕項中任意~項之化合物或 其鹽或其水合物，其中R1示氫原子或式- Αι〇_Αιι-Αΐ2 (式 中，A1G係具有選擇自下列取代基C群中之1〜3個基之Ci 伸烷基； A11不單鍵結合、氧原子、硫原子或幾基； A12不氫原子、可具有選擇自下列取代基c群中之丨〜3 個基之Cuo芳基、可具有選擇自下列取代基c群中之1〜3 個基之5〜10 S卩雜方基、可具有選擇自下列取代基C群中之 1〜3個基之5〜10雜芳基Ci_6院基、或可具有選擇自下歹 取代基C群中之1〜3個基之C6.1G芳基1.6烷基）所示基 <取代基 <：群> 取代基C群係由趨基、硝基、氰基、鹵素原子、Cl 院基、C 1 - 6 焼氧基、C 1 (9) 1273104 NRC1-RC2 (式中，rcm和rC2各自獨立示氫原子或ci 6烷 基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式·CH2_c〇_rC3-rC4 (式中 ，RC3示單鍵結合、氧原子或式_NRC5、_rC4和rC5各自獨 立示氫原子或C i _ 6烷基）所示基所構成群。 〔15〕 如〔1〕項〜〔1 3〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R1示氫原子、可具有選擇自下列 取代基C群中之1〜3個基之Ci-6烷基、可具有選擇自下列 取代基C群中之1〜3個基之5〜10節雜芳基烷基、或可 具有選擇自下列取代基C群中之1〜3個基之C6.1()芳基 C 1 - 6 院基。 <取代基 <：群> 取代基C群係由羥基、硝基、氰基、鹵素原子、c16 烷基、Cl·6 烷氧基'Ci·6 烷硫基、三氟甲基、式· NRC1-RC2 (式中，Rci和Rc2各自獨立示氫原子或Ci 6烷 基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式-CH2-CO-RC3-RC4 (式中 ，RC3不單鍵結合、氧原子或式-NRC5-、RC4和rC5各自獨 立示氫原子或Ci. 6烷基）所示基所構成群。 〔16〕 如〔14〕項或〔15〕項之化合物或其鹽或宜 水合物，其中，取代基C群係由氰基' Cl _6烷氧基、. 烷氧基羰基和鹵素原子所構成群者。 〔1 7〕如〔1〕項〜〔1 3〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物’其中’ R1不甲基、氨基苯甲基、赢基氣 基苯甲基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基-哦陡· -13- (10) 1273104 2-基者。 〔18〕如〔1〕項〜〔I3〕項中任意〜項之化合物或 其鹽或其水合物，其中R1示甲基或2-氰基苯甲基者。
〔19〕如〔1〕項〜〔18〕項中任意〜項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基 '或式—A2、 A”（式中，a2丨示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基 、磺醯基、羰基、式- 0-CO-、式- C0-0-、·式·νκα2·、1 CO-NRA2·或式-NRW-C0·;八22和”2各自獨立示氫原子、 氰基' Ci_6烷基、c3.8環烷基、c2.6烯基、C26炔基 、C6.1G芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜1〇節 雜方基C i .6烷基、或C6_1()芳基C ! ·6烷基。但是A22和 RA2各自獨立示可具有選擇自下列取代基D群中之1〜3個基 )所示基。 <取代基〇群> 取代基D群係由經基、硝基、氰基、鹵素原子、Cl 6 义兀基 Ci.6火兀氧基、Cl-6院硫基、三氯甲基、式_ NRD1-RD2 (式中，Rd% RD2各自獨立示氫原子或Ci 6烷 基）所示基、式- CO-RD3(式中，D3示4〜8節雜環狀基）所 示基，以及式-CO-RD4-RD5 (式中，r〇4示單鍵結合、氧原 子或式-NRD6-、RD5和RD6各自獨立示氫原子、c3.8環院 基或Ci.6烷基）所示基所構成群。 〔20〕 如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、羧基、C2.7 -14- (11) 1273104 燒氧基羰基、Cl-6烷基、式- CONRD7RD8(式中，RD7和 R8各自獨立示氫原子或Ci_6烷基）所示基，或式_a23_ A 4 (式中，A23示氧原子、硫原子或式-NRa^ ; a24和rA3 各自獨立示氣原子、選擇自下列取代基D1群中之〜個基 可爲其取代基之（^ 6烷基、可具有選擇自下列取代基〇ι 群中之一個基爲取代基之c 3 ·8環烷基、可具有選擇自下 列取代基D1群中之一個基爲取代基之C26烯基、可具有 選擇自下列取代基D1群中之一個基爲取代基之C2-6炔基 '可具有選擇自下列取代基D1群中之一個基爲取代基之 苯基、或可具有選擇自下列取代基D1群中之一個基爲取 代基之5〜10節雜芳基）所示基。 <取代基01群> 取代基D1群係由羧基、Cm烷氧基羰基、Ch6烷 基、式-CONRD7RD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原子 或Cl. 6院基）所不基、吼略π定-1-基擬基、Cl_6院基和 C 1 . 6院氧基所構成群。 〔21〕 如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、Ci _6烷氧 基或式_A25-A26(式中，A25示氧原子、硫原子或-NRA4·、 A2 6和RA4各自獨立示氫原子、具有選擇自下列取代基D1群 中之一個基之Ci-6烷基、具有選擇自下列取代基D1群中 之一個基之C3.8環烷基、或具有選擇自下列取代基D1群 中之一個基之苯基）所示基。 -15- (12) 1273104 <取代基〇1群> 取代基D1群係由羧基、Cp烷氧基羰基、C! 燒 基、式-CONRD7RD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原子 或C i ·6 烷基）所示基、吡咯啶-；1 -基羰基、c i . 6烷基和 C i . 6烷氧基所構成群。 〔22〕 如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基 '甲氧基、胺 基甲醯基苯基氧基、式
(式中’ A27不氧原子、硫原子或-NH-; A2 8和A29各自獨立示氫原子或Cl 烷基）所示基。 〔23〕如〔1〕項〜〔1 8〕項中任意一項之化合物或 其鹽或其水合物’其中’ R2示氫原子、氰基或2_胺基甲醯 基苯基氧基。 〔24〕如〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物，其 中，前述一般式（1 )之化合物係： 7- ( 2-丁炔基）-2 -氰基-1-甲基(六氫吡哄·丨-基 )-1，7·二氫嘌呤-6-酮， •16- (13) 1273104 3- ( 2-丁炔基）-5-甲基-2-(六氫吡畊-1基）-3，5-二 氫咪唑駢〔4，5 - d〕嗒哄-4 -酮， 2-(3-胺基六氫吡啶-卜基）-3-(2-丁炔基）-5-甲基· 3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒卩井-4-酮， 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊-卜 基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯醯胺，
7-(2-丁炔基）-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基- 8-(六 氨〇比哄-1-基）-6’ 7 - 一氨-1H -嚷D令-2-睛’ 2-〔 3- ( 2-丁炔基）-4-氧基-2-(六氫吡哄-1-基）_3 ，4-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-:5-基甲基〕苯甲腈所構成 群中選擇之一種化合物。 〔25〕 一種二肽基肽酶IV阻礙劑，其特徵爲含有〔 1〕項之化合物。 〔26〕 一種醫藥組成物，其特徵爲由〔1〕項之化 合物和製劑用輔助劑所構成。
〔27〕 一種糖尿病之預防或治療劑，其特徵爲含有 〔1〕項之化合物。 〔28〕 一種糖尿病、肥滿、高脂血症、愛滋病、骨 質疏鬆症、消化管道障礙、血管新生、不妊症、炎症性疾 病、過敏性疾病或癌症之預防或治療劑，其特徵爲含有〔 1〕項之化合物。 〔29〕 一種免疫調整劑、激素調節劑或抗風濕症劑 ，其特徵爲含有〔1〕項之化合物。 〔30〕 一種二肽基肽酶IV阻礙作用能發生藥效之疾 -17- (14) 1273104 病之治療或預防方法，其特徵爲投與有效量之〔1〕項之 化合物或其鹽或其水合物於病患之方法。 〔31〕 一種〔1〕項之化合物或其鹽或其水合物之 用途，其特徵爲製造二肽基肽酶IV阻礙作用能發生藥效之 疾病之治療劑或預防劑之用途。 〔32〕 一種下列一般式所示化合物或其鹽或其水合 物，
〔式中，TG係上述〔1〕項中之T1所示基，可具有取 代基之吡啶基、可具有取代基之吡啶鎗基， 下列式所示基，
可具有取代基之下列式所示基，
-18- (15) 1273104 (式中’n、m各自獨立示0或1)，或可具有取代基 之下列式所示基，
(式中，η、m各自獨立示〇或1 );
X0示可具有取代基之C3.8環烷基、可具有取代基之 C 1 -6烷基、可具有取代基之C2-6烯基、可具有取代基 之C2·6炔基、可具有取代基之c6_1G芳基、可具有取代基 之5〜10節雜芳基、可具有取代基之c6_1G芳基C^6烷基 、或可具有取代基之5〜10節雜芳基Cl-6烷基； R1、Z1和Z2和前述〔1〕項中之Ri、ζι和z2相同意義 ]0
〔33〕下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物，
〔式中，R 、R2、T1、Zl和Z2和前述〔：！〕項中之R 、R2、Ti、Z1和Z2相同意義〕。 〔3 4〕下列般式所示化合物或其鹽或其水合物， -19- (16) 1273104 ο r1\ r2/
〔式中，R1、R2、T1、Z1和Z2和前述〔1〕項中之R1 、R2、T1、Z1和Z2相同意義〕。
〔35〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物， Ο
〔式中，R1和前述〔1〕項中之R1相同意義； RP5示第三丁氧基羰基氧基、三苯甲基或式-S02NH2 ; T1()示鹵素原子或氫原子〕。 〔36〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物， 〇
〔式中，R1和前述〔1〕項中之R1相同意義； Τ11示鹵素原子，或下式所示基。 -20- (17) 1273104
T!3示第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或甲醯基〕 〔37〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物
同意義 〔式中，R 1和X跟前述〔1〕項中之R 1和X相 T12示鹵素原子〕。 合物 3 8〕 下列一般式所不化合物或其鹽或其&
但是不 包 〔式中’ X和則述〔1〕項中之X相同章義， 括X示苯甲基； T2和τ 各自獨立示鹵素原子； T11示鹵素原子或下式所示基； -21 - (18) 1273104
T13示第三丁氧基鑛基、苯甲氧基羰基或甲醯基〕。 〔39〕 下列一般式所示化合物或其鹽或其水合物’
〔式中，X和R1分別和前述〔1〕項中之X和R1相同意 義； τ22示鹵素原子； Τ13示第三丁氧基羰基' 苯甲氧基羰基或甲醯基〕。 【實施方式】 以下就本發明內容詳細說明之。 本發明說明書中，化合物之構造由於方便以一定異構 物表示之。但是本發明中包括所有構造上可產生之幾何異 構物，不對稱碳所致光學異構物、立體異構物、互變異構 物等之異構物以及其混合物，並非僅限於方便上所記載之 異構物，可爲其任意一種之異構物或其混合物。因此，本 發明化合物中，由於分子內具有不稱碳原子而可能有光學 活性異構物和消旋異構物存在，本發明中不受其侷限，皆 -22- (19) 1273104 包括之。又，可能有多種結晶形存在，也同樣不受其限制 ’可爲任意單一結晶形態或其混合物。本發明之化合物也 包括其無水物和水合物。更包括本發明化合物在活體內分 解而產生之所謂代謝物在其申請專利範圍內。 以下就本說明書中之術語、符號等之意義說明，並詳 述本發明內容。 本發明中之「C i -6烷基」乃指C : . 6之脂肪族碳化 氫中除去任意一個氫原子而衍生之一價之碳數爲1〜6個之 直鏈狀或岐鏈狀之烷基，具體言之，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、 2-丁基、1-戊基、2-戊基、3·戊基、2 -甲基-1-丁基、3 -甲 基-1-丁基、2 -甲基-2·丁基、3 -甲基-2-丁基、2，2-二甲 基-1-丙基、1-己基、2-己基、3_己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1·戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2 ，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1· 丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲 基-2-丁基等。 本發明中之「C>6烯基」乃指碳數爲2〜6個之直鏈狀 或岐鏈狀之烯基，具體言之，例如乙烯基、丙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2 -丁烯基、3-丁烯基、戊烯 基、己烯基等。 本發明中之「Cl6炔基」乃指碳數爲2〜6個之直鏈狀 或岐鏈狀之炔基’具體言之，例如乙炔基、1 -丙炔基、2 - (20) 1273104 丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。 本發明中之「C3-8環烷基」乃指碳數爲3〜8個之環狀 脂肪族碳化氫基，具體言之，例如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基等。 本發明中之「C!-6伸烷基」乃指上述「Cl.6烷基 」中再去除任意一個氫原子而衍生之二價之基，具體言之 ，例如伸甲基、1，2 -伸乙基、1，1 -伸乙基、1，3 -伸丙 基、伸丁基、伸戊基、伸己基等。 本發明中之「c3-8環伸烷基」乃指由上述「c3_8環 烷基」中再除去任意一個氫原子而衍生之二價之基。 本發明中之「Ci-6烷氧基」乃指上述「Ci. 6烷基 」結合氧基所構成之基，具體言之，例如甲氧基、乙氧基 、1-丙氧基、2-丙氧基、2_甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧 基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧 基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧 基、3·甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基 、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧 基、4_甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧 基、4-甲基-2·戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二 甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基 、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2· 丁氧基等。 本發明中之「C i - 6烷硫基」乃指上述「C i _ 6烷基 」結合硫基所構成之基，具體言之，例如甲硫基、乙硫基 、1-丙硫基、2-丙硫基、丁硫基、戊硫基等。 -24· (21) 1273104 本發明中之「C2-7院氧基羰基」乃指上述「Ci_6 烷氧基」結合羰基所構成之基，具體言之，例如甲氧基羰 基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基等。 本發明中之「C2-7院基羯基」乃指上述「Cl-6院 基」結合羰基所構成之基，具體言之，例如甲基羰基、乙 基羰基、1-丙基羰基、2-丙基羰基等。 本發明中之「鹵素原子」乃指氟原子、氯原子、溴原 子或碘原子等。 本發明中之「C6.1G芳基」乃指碳數爲6〜10個之芳香 族碳化氫環狀基、具體言之，例如苯基、1-萘基、2 -萘基 等。 本發明中之「雜原子」乃指硫原子、氧原子或氮原子 〇 本發明中之「5〜10節雜芳環」乃指構成環之原子數爲 5〜10個，構成環之原子中含有1或複數個雜原子之芳香族 狀環，具體言之，例如吡啶環、噻吩環、呋喃環、吡咯環 、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、噻二唑環、異噻唑環、咪 唑環、三唑環、吡唑環、呋咕環、噁二唑環、嗒哄環、嘧 啶環、吡畊環、三畊環、吲哚環、異吲哚環、吲唑環、色 烯環、喹啉環、異喹啉環、哮啉環、曈唑啉環、喹喏啉環 、萘啶環、呔畊環、嘌呤環、喋啶環、噻嗯呋喃環、咪唑 噻唑環、苯駢呋喃環、苯駢噻吩環、苯駢噁唑環、苯駢噻 唑環、苯駢噻二唑環、苯駢咪唑環、咪唑苯駢吡啶環、吡 咯駢吡啶環、吡咯嘧啶環、吡啶駢嘧啶環等。該「5〜10節 -25- (22) 1273104 雜芳環」中，以吡啶環、噻吩環、呋喃環、吡咯環、咪唑 環、1，2，4-三唑環、噻唑環、噻二唑環、吡唑環、呋咕 環、噻二唑環、嗒啡環、嘧啶環、吡畊環、異哇啉環、苯 駢噁唑環、苯駢噻唑環、苯駢咪唑環爲較佳，尤以吡啶環 爲最佳。 本發明中之「5〜10節雜芳基」乃指上述「5〜10節雜芳 環」去除任意1或2個氫原子所衍生之一價或二價之基。
本發明中之「4〜8節雜環」乃指下述意義： ① 構成環之原子數爲4〜8個， ② 構成環之原子中含有1〜2個雜原子， ③ 環中可含有1〜2個雙鍵結合， ④ 環中可含有1〜3個羰基， ⑤ 單環狀之非芳香族狀環。
上述4〜8節雜環之具體例舉有π丫丁 π定環、DjJ；咯卩定環、 六氫吡啶環、吖庚環、吖辛環、四氫呋喃環、四氫哌喃環 、嗎福啉環、噻嗎福啉環、六氫吡哄環、噻唑啶環、二噁 烷環、咪唑啉環、噻嗤啉環，
(式中，S示1〜3之整數，τ3Χ示伸甲基、氧原子或式_ ΝΤ4Χ-(式中，Τ4Χ示氫原子或（^_6烷基）所示基）所示 -26· (23) 1273104 環等。該「4〜8節雜環」中，以吡咯啶環、六氫吡啶環、 吖庚環、嗎福啉環、噻嗎福啉環、六氫吡畊環、二氫咲 喃-2 _酮環、噻唑啶環爲較佳。 本發明中之「4〜8節雜環狀基」乃指上述「4〜8節雜 環」去除任意位置之1或2個氫原子所衍生之一價或二價之 基。該「4〜8 節雜環狀基」中，以六氫吡啶-1-基、吡略 啶-1-基或嗎福啉-4_基較佳。 本發明中之「C6_1G芳基Ci-6烷基」乃指上述「 Ci-6 烷基」中之任意之氫原子以上述「Cno芳基」取 代而成之基，具體言之，例如苯甲基、苯乙基、3 -苯基-1 ·丙基等。 本發明中之「4〜8節雜環Ci -6 烷基」乃指上述「 Ci·6烷基」中之任意之氫原子以上述「4〜8節雜環狀基 」所取代而成之基。 本發明中之「環中含有1或2個氫原子，可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環狀基」乃指可具有取代 基之下列意義之基： ① 構成環狀基之瓖之原子數爲4〜12個’ ② 構成環狀基之環之原子中含有1或2個氮原子， ③ 單環狀或雙環狀之非芳香族環狀基。 具體言之，例如下式所示： -27- (24) 1273104
(上式中，η和m各自獨立示〇或1。R31〜R44各自獨立 爲「可具有取代基」之下列取代基S群中所選擇之基或氫 原子。R31〜R44中之任意2個可合倂而形成Ci _6伸烷基） 所示基。 本發明中之「可具有取代基」乃指其可取代位置上， 可任意具有1或複數個取代基。該取代基之具體例舉可選 擇自下列取代基S群中之基： <取代基3群> (1 )鹵素原子、 (2 )羥基、 (3 )氫硫基、 (4 )硝基、 (5 )氰基、 (6 )甲醯基、 (7) 羧基、 (8) 三氟甲基、 (9 )三氟甲氧基、 -28- (25) 1273104 (1 0 )胺基、 (1 1 )氧基、 (1 2 )亞胺基、以及
(13)式- T1X-T2X(式中，T1X示單鍵結合、Ci-6伸 烷基、氧原子、式- CO·、_式- S-、式- S(O)-、式 -s (0) 2-、式- 0-C0-、式- C0-0-、式-NR7-、式- CO-NRT-、式-NR7-C0·、式-S02-NR7-、-式-NR7-S02-、式-NH-CO-NR7-或式-NH-CS- NR7-所示基； T2X示氫原子；Ci-6 烷基' C3.8環烷基、（:2_6烯基 、C2.6炔基、苯基、1-萘基、2_萘基、5〜10節雜芳基或 4〜8 節雜環狀基； RT示氫原子、Ci-6 烷基、C3-8環烷基、C2.6烯基 或C2.6炔基。 但是，T2X和。各自獨立示可具有下列取代基T群中 選擇之1〜3個基）所示基所構成之群。 <取代基Τ群> 經基、氰基、鹵素原子、Ci.6 烷基、c3_8環烷基 、C2-6烯基、c2.6炔基、苯基、卜萘基、2-萘基、5〜10 節雜芳基、4〜8節雜環狀基、Cl 烷氧基、Ci .6 烷硫 基以及C^7烷氧基羰基所示基等所構成之群。 該<取代基S群>中，較佳者如下·· (1 ) ®素原子、 (2 )羥基、 -29- (26) 1273104 (3 )氰基、 (4)羧基、 (5 )三氟甲基、 (6 )三氟甲氧基、 (7 )胺基、 (8 ) C 1 .6 烷基、 (9 ) C3_8環烷基、 (10 ) C2.6 烯基、 (1 1 ) C2-6 炔基、 (12 )苯基、以及 (1 3 ) C i _ 6烷氧基所構成群。 本發明中之「可具有取代基之下式所示基」乃指另一
(上式中，η和m各自獨立示0或1 )。 下式所示基：
-30- (27) 1273104 (上式中，r31~r44各自獨立示上述「可具有之取代 基」之上述取代基s群中選擇之基或氫原子，η和m各自 獨立示0或1 )。其中，m = n = 0之基較佳。尤以下式所示基 爲更佳：
(上式中，R31、R32、R33、R34和R35各自獨立示「可 具有取代基」之選擇自上述取代基S群之基或氫原子） ，（但是，R31、R32、R33、R34和R35中至少3個爲氫原子 )，其中，以下式所示基爲更佳，
NH
尤以下式所示基爲最佳。
本發明中之「下式（式中’ 11和111各自獨立示0或1 )
-31 - 1273i〇4 (28) 所禾基」乃指下列所示基。
本發明中之「可具有取代基之/、氫吼11 疋基 可取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有取代_ ^ 所示（上述取代基s群）基之「六氫吡啶-1·基」。^中 」 該「 可具有取代基之六氫吡啶-卜基」之較佳者乃指下式 R31 R32
R33 (式中，Rn、R32、R33、R34和！^各自獨立示選擇自 「可具有的取代基」所示基中之基（上述取代基s群） 或氫原子）所示基（但是，R31、R32、R33、R34和r35中至 少3個爲氫原子）’其中較佳者爲下式所示基：
nh2
NH2
-32- (29) 1273104 更佳者爲下式所示基：
hQ nh2
本發明中之「可具有取代基之吖丁啶d-基」乃扣〜 α于曰可 ^
取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代錾 C W 〜 」所 示基之「吖丁啶-1 ·基」。 本發明中之「可具有取代基之吡咯啶-1-基」乃 取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代基」所 示基之「吡咯啶-1 -基」。 本發明中之「可具有取代基之六氫吡畊-b基」胃 可取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代基」 所示基之「六氫吡哄-1-基」。 g 本發明中之「可具有取代基之吖庚環-卜基」乃指可 取代部位上具有1或複數個選擇自「可具有之取代基」所 示基之「吖庚環-1-基」。 本發明中之「可具有胺基之六氫吡啶-卜基」乃指可 取代部位上具有1個胺基之「六氫吡啶-1-基」。該「可具 有胺基之六氫吡啶-1-基」之具體例舉如下式所示基： -33- (30) 1273104
其中，較佳者爲下式所示基：
卜Q
> nh2 本發明中之「可具有胺基之吖丁啶-1-基」乃指可取 代部位上具有1個胺基「吖丁啶-1 -基」。 本發明中之「可具有胺基之吡咯啶-1-基」乃指可取 代部位上具有1個胺基之「吡咯啶-1 -基」。 本發明中之「可具有胺基之六氫吡哄基」乃指可 取代部位上具有1個胺基之「六氫吡哄-卜基」。 本發明中之「可具有胺基之吖庚環-1-基」乃指可取 代部位上具有1個胺基之「吖庚環-1 -基」。 本發明中，上述取代基B群中之「可具有取代基之 Ch6烷基」乃指可取代部位上具有1個或複數個選擇自 「可具有取代基」中所示之「Cl·6烷基」。該「可具有 -34- (31) l2?3l〇4 取代基之Ch6烷基」之較佳者爲具有1或2個選擇自氰基 、羧基、C2.7 烷氧基羰基、式-nr3Tcor4T、式· CONR3TR4T(式中，R31(]R4T各自獨立示氫原子或Ci-6 烷基）以及c i _ 6烷氧基所構成群中之基爲取代基之C i - 6 院基。
上述一般式（1 )所示化合物中，R1和R2各自獨立示 式- A^-A^A2 (式中，ag、A1、A2所示意義和上述相同） 所示基，或AG和A1皆爲單鍵結合時，「-Α^Α1-」合倂而 示一個結合鍵。 上述式（I)中，「當Ζ2示式- CR2 =時，R1和R2可一起 形成5〜7節環」乃指上述一般式（ί)所示化合物中，含有 式（11 )所示化合物
(Π)
(式中，Z1、X和T1所示意義和上述相同；AT1示氧原 子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、羰基、可具有取代基之 伸甲基 '或可具有取代基之氮原子；Ατ2示可具有取代基之 C2·6伸院基）。該式（II)中，ΑΤΙ以示氧原子爲較佳。 又’ AT2以示C2.4伸烷基爲較佳。 本發明中之「氰基苯甲基」乃指具有丨個氰基之苯甲 基’具體S之’例如2 -氨基本甲基、3 -氛基苯甲基、或4_ 氰基苯甲基。 -35- (32) 1273104 本發明之「氟基氰基苯甲基」乃指具有1個氟原子和1 個氰基之苯甲基，具體言之，例如2-氰基-4-氟苯甲基、2-氰基-6-氟苯甲基。 本發明中之「胺基甲醯基苯氧基」乃指具有1個或-CONH22苯氧基，具體言之，例如2-胺基甲醯基苯氧基、 3 -胺基甲醯基苯氧基或4 -胺基甲醯基苯氧基。 本發明中之「鹽」乃指可和本發明之化合物形成鹽， 且藥理學上容許者別無限制，例如無機酸鹽、有機酸鹽、 無機鹼鹽、有機酸鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。 無機酸鹽中之較佳例舉有鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽 、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽之較佳例舉有乙酸鹽、琥 珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乳 酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽 等。 無機鹼鹽之較佳例舉有鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鈣 鹽、錶鹽寺之驗土金屬鹽、銘鹽、錢鹽等；有機驗鹽之較 佳例舉有二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、N，N，-二苯 甲基乙二胺鹽等。 酸性胺基酸鹽之較佳例舉有天冬胺酸鹽、縠胺酸鹽等 •，鹼性胺基酸鹽之較佳例舉有精胺酸鹽、賴胺酸鹽、鳥胺 酸鹽等。 本發明乃下列一般式（I )所示化合物或其鹽或其水 合物有關： -36· (33) 1273104
〔式中’ T1示環中含有1或2個氮原子之可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環狀基； X示可具有取代基之Cl-6烷基、可具有取代基之 Cl6儲基、可具有取代基之炔基、可具有取代基之 芳基、可具有取代基之5〜1〇節雜芳基、可具有取 代基之Cuo芳基c^6烷基、或可具有取代基之5〜1〇 節雜芳基C i - 6烷基； Z1和Z2各自獨立示氮原子或=所示基； R1和R2各自獨立示式(式中，A°示單鍵結 合、或可具有1〜3個選擇自下列取代基b群中之基爲取代 基之C i . 6 伸烷基； A1示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基 、羥基、式-ο-co-' 式 _cn、式-nrA、式-c〇 _nrA、 式 _ NRA-C〇_、式 _S〇2· NRA-或式 _ nrA-s〇2-; A2和RA各自獨立不氫原子、鹵素原子、氰基、Ci 6 烷基、C3-8環烷基、C2_6烯基、C2 6炔基、。芳基 、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜1()節雜芳基 Ci』烷基、C6-1G方基Ci.6烷基、或C27烷基羰基。 但是，A2和RA各自獨立示可具有U個選擇自下列取 代基B群所構成之基）。22示式彳〇2 =時，Rq〇R2可〜起 • 37 - (34) 1273104 形5〜7節環。 但是，不包括①R1爲氫原子，Z1爲氮原子，且"爲 CH =情形，② Z1爲氮原子，且Z2爲- c(〇h)=之情形。 <取代基B群> 取 代 基B 群爲羥 基、氫硫基、 氰 基、 硝 基 鹵 素 原 子 % —- 氟 甲基 '可具: 有取代基之c i -6 烷 基 ' 1 C 3 - 8 環 烷 基 、c2 -6 烯基 、C2-6 快基、C 6 - 1 0 芳 基， 〜1 0 節 雜 芳 基 、4〜 8 節雜 環狀基 ' C 1 . 6 烷氧 基 、C 1 · ί 烷 硫 基 式 -S02 -NRB1.R B2、式 -NRB1-C0-RB2、 式_ NRb ( 式 中 ，NRB1 和Rb: 2各自獨 丨立示氫原子或 ：C 1 - 6 烷 基 ) 所 示 基 式-CO- rB3 ( 式中， RB3示4〜8 節 雜: 環狀 基 ) 所 示 基 式 -co- Rb 4-rB5 和式-CH2-CO-RB4-Rb 5 ( 式中， RB4 示 單 鍵 結 合、 氧 原子或式-nrB6-、rB5和rB6各 自獨立 示 氫 原 子 >
Cl_6 j：兀基、C3_8環院基、C2_6燒基、c2 芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環基Ci_ 芳基Ci-e烷基、或5〜1〇節雜芳基Cl_6 6 诀基、C 6 _ 1 〇 3 院基、C 6 - 1 〇 烷基）所示基 所構成之群。〕 該一般式（I )所示化合物中，較佳之化合物之例舉 如下： (1 ) Z1和Z2之任意一方爲氮原子之化合物。 (2) zl示氮原子，Z2示式- CR2=(式中，R2所示意 義如同則述）所示基之化合物。 (3) Z2示氮原子’ ζι示式_CR2=(式中，R2所示意義 -38- (35) 1273104 如同前述）所示基之化合物。 (4 ) T1係可具有下式所示基：
(式中’ η和m各自獨立示〇或1)、可具有取代基之 吖丁-啶-1 -基、可具有取代基之吡咯啶· 1 -基、可具有取代 基之六氫批Π定-1-基或可具有取代基之π 丫庚環-1-基之化合 物。 (5 ) T1係下式所示基：
(式中，η和m各自獨立示〇或1)、可具有胺基之π 丫 丁 D定-1-基、可具有胺基之咯π定-1-基、可具有胺基之六 氫吡啶-1-基、或可具有胺基之吖庚環-1-基之化合物。 (6 ) T1係六氫吡哄-1-基或3-胺基六氫吡啶-1·基之化 合物。 (7) T1係六氫吡畊-1-基之化合物。 (8 ) X係式-Χ^Χ2 (式中，X1示單鍵結合、或可具有 取代基之伸甲基、X2示可具有取代基之C2.6烯基、可具 有取代基之C2-6烯基、或可具有取代基之苯基）所示基 (36) 1273104 之化合物。 (9) X係式XH-X12(式中，X11示單鍵結合或伸甲基 ;X12示C2.6烯基、C2.6炔基、或可具有取代基之苯基 )所示基之化合物。
(10) 上述式-Χ11-^12所示X中，可具有取代基之苯 基係2位置上具有選擇自羥基、氟原子、氯原子、甲基 、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、氰 基、甲醯基以及C2-7烷氧基羰基所構成群中之基爲其取 代基之苯基之化合物。 (11) X係3 -甲基-2 -丁烯-1-基、2 -丁炔-1-基、苯甲 基或2-氯苯基之化合物。 (I2 ) X係2-丁炔-1-基之化合物。 (13) R1爲氫原子或式-aM-AH-A12所示基之化合物 。該式中’ A10示可具有1〜3個選擇自下列取代基之C群 中之基之C i . 6 伸烷基；
A11示單鍵結合' 氧原子、硫原子或羰基； A12示氫原子、可具有丨〜3個選擇自下列取代基C群 中之基之芳基、可具有1〜3個選擇自下列取代基C 群中之基之5〜10節雜芳基、可具有！~3個選擇自下列取 代基C群中之基之5〜10節雜芳基^.6烷基、或可具有 1〜3個選擇自下列取代基c群中之基之Cm芳基Ci.6 院基。 <取代基C群> -40- (37) 1273104 取代基C群係羥基、硝基、氰基、鹵素原子、Cl 1 ' 6 烷基、Ci-6烷氧基'Ci·6烷硫基、三氟甲基、式 NRC1-RC2 (式中，RC1和RC2各自獨立示氫原子或Ci 6燒 基）所示基、式-CO-RC3-Rc4 和式·CH2_c〇-Rc3-rC4 (式中 ，Re3示單鍵結合、氧原子或式_NRC5-、RC4和RC5各自竭 立示氫原子或C i _ 6烷基）所示基所構成群。 (I4 ) R1係氫原子、可具有1〜3個選擇自下列取代基 C群中之基之Cz.6烷基、可具有1〜3個選擇自下列取代 基C群中之基之5〜10節雜芳基^.6烷基、或可具有 1〜3個選擇自下列取代基C群中之基之C6.1Q芳基Cl 1 ' 6 烷基之化合物。 <取代基C群> 取代基C群係羥基、硝基、氰基、鹵素原子、Ci 1 - 6 烷基、Ci-6 烷氧基'Ci-6 烷硫基、三氟甲基、式、 NRC1-RC2 (式中，RC1和RC2各自獨立示氫原子或Ci - 6 ^ 基）所示基、式-co-rC3-rC4以及式-CH2-C0-Rc3-Rc4 (式 中，Re3示單鍵結合、氧原子或式-NRe5-、Re4和Re5各自 獨立示氫原子或Ci_6烷基）所示基所構成群。 (15 ) R1係式- AM-AH-A12所示基中，上述取代基c 群係氰基、Cl-6 院氧基、C2-7院氧基類基和鹵素原+ 所構成之化合物。 (16) R1係甲基、氰基苯甲基、氟氰基苯甲基、苯乙 基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基1比啶-2-基之化合物。 -41 - (38) 1273104 (17 ) R1係甲基或2-氰基苯甲基之化合物。 (18)R2係氫原子、氰基或式-A2i-A22所不基之化 合物。 該式中，A21係單鍵結合、氧原子、硫厚子、亞硬釀 ^ - N R A 2 -、 基、磺醯基、羰基、-式-0-C0-、式_c〇-〇、式 式-CO_ NRA2-或式NRA2-CO-; A22和RA2各自獨立不氫原子 、氰基、Ch6烷基、C3-8環烷基、C2_6烯棊、C2·6炔 基、。芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、 5〜10節雜芳基。！·6烷基或C6·!。芳基C卜6 ^基。但是 ，A22和RA2各自獨立示可具有！〜3個選擇自下列取代基^ 群中之基。 <取代基D群> 取代基D群係羥基、氰基、硝基、鹵素原子、^ 1 - 6 火兀基、Cl-6 fell氧基、Cl-6院硫基、二氯甲基、4 式- NRD1-RD2 (式中，RD1和RD2各自獨立示氫原子或c丄 一 ·6烷 基）所示基、式-CO-R03 (式中，RD3示4〜8節雜摄q )所示基、以及式-C〇-RD4-RD5 (式中，RD4示單鍵結a 氧原子或式-NRD6-、rW和rd6各自獨立示氫原子、 環烷基、或c i - 6烷基）所示基所構成群。 (I9) R係氫原子、氰基、錢基、C2_7院氧基步裏 'Ci.6 烷基、式- C〇NRD7RD8(式中，RD7和 1108各&伽 示氫原子或c i _6烷基）所示基或式-Α23·Α24 (式中 1 ’ Α2: 示氧原子、硫原子或式_nra3_、a24和RA3各自獨立齐 -42- (39) 1273104 子、可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之Cl-6 院基、可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之c3-8 環烷基、可具有1個選擇自下列取代基Di群中之基之〇2_6 燦基、可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之C2.6 块基、可具有1個選擇自下列取代基Di群中之基之苯基 、或可具有1個選擇自下列取代基D1群中之基之5〜10節 _芳基）所示基之化合物。 <取代基D1群> 取代基D1群係羧基、CM烷氧基羰基、Cl _6烷基 '式- CONRD7RD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原子或 C 1 _6烷基）所示基、吡咯啶-1 ·基羰基、C ! - 6烷基和 e 1 - 6 烷氧基所構成群。 (20) R2係氫原子、氰基、Cl.6 烷氧基、或式- A25· A26 (式中，A25示氧原子、硫原子、或式-NRA4-、A26和 RA4各自獨立示氫原子、可具有1個選擇自下列取代基D1 群中之基之Ci-6 烷基、可具有1個選擇自下列取代基D1 群中之基之C3-8環烷基、或可具有1個選擇自下列取代基 D1群中之基之苯基）所示基之化合物。 <取代基D1群〉 取代基D1群係羧基、C2.7烷氧基羰基、Ci -6 烷基 、式- CONRD7RD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原子或 Cl -6 烷基）所示基、吡咯啶· 1 -基羰基、C i - 6 烷基和 -43- (40) 1273104
Cl .6 烷氧基所構成群。 (21) R係氣原子、氰基、甲氧基、胺基甲醯基苯氧 基，下式所示基所示之化合物：
(式中’ A27示氧原子 '硫原子或、a28和A29各 自獨立示氫原子或Ci-6 烷基）。 (22 ) R2係氫原子、氰基或2_胺基甲醯基苯氧基之化 合物。 其中，有關Z1和Z2 ’以（1 )〜（3 )之順序而以（3 ) 爲較佳。有關T1，以（4 )〜（7 )之順序而以（7 )爲較佳 。有關X，以（8 )〜（1 2 )之順序而以（；[2 )爲較佳。有 關R1 ’以（1 3 )〜（1 7 )之順序而以（1 7 )爲較佳。有關 R2，以（18)〜（22)之順序而以（22)爲較佳。 又，上述一般式（I)所示化合物中，尙可選擇自（1 )〜（3) 、（ 4)〜（7) 、（ 8)〜（12)、（ 13)〜（17) 、（18 )〜（22 )所構成群中2〜5種形態，將其任意調配而 成之化合物爲例舉。 更具體而較佳之調配之例舉有下列化合物° (i )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1、 -44- (41) 1273104 X、R1、R2 分別係上述（1 ) 、 （ 4 ) 、 ( 8 ) 、( 13 )、 (1 8 )所示之化合物。 (ii)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、 （ 6 ) ' ( 1 1 ) 、（ 16 )、 (1 9 )所示之化合物。 (iii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、（6) 、(11) 、（16)
、（2 0 )所示之化合物。 (iv)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、（6) 、 (11) 、（16)、 (2 1 )所示之化合物。 (v )上述一般式（I )所示化合物中，Z 1和Z2、T 1、 X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、 ( 6 ) 、 (11) 、 ( 16 )、 (2 2 )所示之化合物。
(vi)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 Χ、Ι^、Ι12 分別爲上述（2) 、（6) 、 （12) 、 （17)、 (1 9 )所示之化合物。 (vii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 'X'Ri'R2 分別爲上述（2) 、 （6) 、 （12) 、 (17) 、（2 0 )所示之化合物。 (viii) 上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（2 ) 、 ( 6 ) 、 ( 12 ) 、 ( 17 ) 、（2 1 )所示之化合物。 (ix) 上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 -45- (42) 1273104 X、R】、R2 分別爲上述（2) 、（6) 、 （12) 、（17)、 (22 )所示之化合物。 (X)上述一般式（I)所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2 分別爲上述（3 ) 、 （ 6 ) 、 （ 1 1 ) 、（ 16 )、 (1 9 )所示之化合物。 (xi )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1、 X、R1、R2 分別爲上述（3 ) 、 （ 6 ) 、 （ 1 1 ) 、（ 16 )、
(20)所示之化合物。 (xii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、( 6 ) 、(11) 、( 16 ) 、（2 1 )所示之化合物。 (xiii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、( 6 ) 、(11) 、( 16 ) 、（22 )所示之化合物。
(xiv )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、 ( 6 ) 、 ( 12 ) 、 （ 17 ) 、（1 9 )所示之化合物。 (xv )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、( 6 ) 、( 12) 、 ( 17) 、（20 )所示之化合物。 (xvi )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 、X、R1、R2分別爲上述（3 ) 、（6) 、 （12) 、 （17) 、（2 1 )所示之化合物。 (xvii )上述一般式（I )所示化合物中，Z1和Z2、T1 -46 - (43) 1273104 'X'R1、！^2 分別爲上述（3) 、（6) 、（12) 、（17) 、（22 )所示之化合物。 上述中，有關（ii )〜（ix )、以（ii )〜（ix )之順 序而較佳。又，有關（X)〜（xvii)，以（X)〜（xvii) 之順序而較佳。 本發明之一般式（I )所示具體化合物可舉例如下列 表中，但是本發明不侷限在所列舉化合物之範圍。
g中之符號之意義如下：
pl :六氫吡D井-1-基、P2:3-胺基-六氫吡啶-1-基、 2Btyn:2-丁炔-1-基、3Me2Bten:3-甲基-2-丁烯-卜基、Me: 甲基、Et:乙基、2-CNBen:2-氰基苯甲基、6F2CNBen:6-氯2-氣基苯甲基、Phenethyl:2*苯基乙基、2Ph20xEt:2-苯 基-2-氧菡乙基、-CR2 = :-CR2== -47- (44)1273104
Zi Z2 Ti X Ri R2 1 N -CR2= PI 2Btyn •ch3 •H 2 N 一 CR2= PI 2Btyn •CHa -CN 3 N 一 CR2= PI 2Btyn •CH3 OMe 4 N -CR2= PI 2Btyn -CHs O-l-C2H4-l-C〇2Et 5 N 一 CR2= PI 2Btyn -CHs •OCHrC〇2Et 6 N ~CR2= PI 2Btyn •CHs -〇-lxC3H4-l-C〇2Et 7 N 一 CR2= PI 2Btyn -ch3 -S-CH2-C〇2Me 8 N -CR2= PI 2Btyn •ch3 胺基甲醯基苯氧基 9 N 一 CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -Η 10 N ~CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -CN 11 N -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen •OMe 12 N -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -〇· 1· C2H4el*C〇2Et 13 N -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen _OCH2-C〇2Et 14 N —CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -〇-l*cC3H4*leC〇2Et 15 N 一 CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -S-CH2-C〇2Me 16 N 一 CR2= PI 2Btyn 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 17 N —CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen Η 18 N —CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen -CN 19 N 一 CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen OMe 20 N 一 CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen -〇-l-C2H4-l-C〇2Et 21 N -CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen •OCHrCOsEt 22 N 一 CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen 〇*lxC3H4'l*C〇2Et 23 N 一 CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen -S-CH2-C〇2Me 24 N —CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基
-48- (45)1273104 25 N 一 CR2= PI 2Btyn Phenethyl •H 26 N 一 CR2= PI 2Btyn Phenethyl -CN 27 N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl -〇Me 28 N 一 CR2= PI 2Btyn Phenethyl •O1 - C2H4 个 C〇2Et 29 N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl -〇-CH2-C〇2Et 30 N -CR2= PI 2Btyn Phenethyl *0*l*cC3H4*l*C〇2Et 31 N ~CR2= PI 2Btyn Phenethyl -S-CHrC〇2Me 32 N 一 CR2= PI 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 33 N 一 CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -Η 34 N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt •CN 35 N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt •OMe 36 N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt 〇 1 * C2H4* 1 C〇2Et 37 N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -〇-CH2-C〇2Et 38 N 一 CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt •〇*l*cC3H4eleC〇2Et 39 N -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt -S-CH2*C〇2Me 40 N ~CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 41 N —CR2= P2 2Btyn -ch3 Η 42 N 一 CR2= P2 2Btyn -CH3 •CN 43 N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 OMe 44 N 一 CR2= P2 2Btyn -CH3 -〇-l-C2H4-l-C〇2Et 45 N -CR2= P2 2Btyn -CH3 •OCH2-C02Et 46 N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 •〇*l*cC3H4'l'C〇2Et 47 N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 •S-CH2-C02Me 48 N 一 CR2= P2 2Btyn •ch3 胺基甲酸基苯氧基 49 N 一 CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -Η 50 N 一 CR2= P2 2Btyn 2-CNBen CN 51 N -CR2= P2 2Btyn 2ONBen OMe 52 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -〇-l-C2H4-l-C〇2Et 53 N 一 CR2= P2 2Btyn 2-CNBen •OCH2_C〇2Et
-49 - (46)1273104 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82
N 一 CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -〇· IXC3H4· 1·〇〇2Εί N ~CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -S-CH2-C〇2Me N ~CR2= P2 2Btyn 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 N 一 CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -Η N —CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •CN N 一 CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •OMe N —CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •Ol，C2H4_l，C02Et N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen O-CH2-C02Et N 一CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen 〇* 1-CC3H4* 1" C〇2Et N — CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •S-CH2-C〇2Me N 一 CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 N — CR2= P2 2Btyn Phenethyl •Η N —CR2= P2 2Btyn Phenethyl •CN N — CR2= P2 2Btyn Phenethyl •OMe N 一 CR2= P2 2Btyn Phenethyl •〇*l"C2H4el*C〇2Et N —CR2= P2 2Btyn Phenethyl -〇*CH2-C〇2Et N — CR2= P2 2Btyn Phenethyl Ό* 1XC3H4· 1 Ό〇2Εί N — CR2= P2 2Btyn Phenethyl •S-CH2-C〇2Me N ~CR2= P2 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •Η N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •CN N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •OMe N 一 CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt Ό · 1 · C2H4· 1 · C〇2Et N -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt *0*CH2*C〇2Et N 一 CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt Ό -1XC3H4· 1' C〇2Et N —CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •S-CHrC〇2Me N —CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 -CR2= N PI 2Btyn -CHa -Η -CR2= N PI 2Btyn •ch3 -CN
-50- (47) 1273104 83 -CR2= N PI 2Btyn -ch3 OMe 84 -CR2= N PI 2Btyn •ch3 -CONH2 85 -CR2= N PI 2Btyn -ch3 -〇-CH2-C〇2Et 86 -CR2= N PI 2Btyn •CHs 胺基甲醯基苯氧基 87 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen -Η 88 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen -CN 89 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen OMe 90 .CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen -CONH2 91 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen -〇-CH2*C〇2Et 92 -CR2= N PI 2Btyn 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 93 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -Η 94 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -CN 95 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen •OMe 96 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -CONH2 97 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen -〇-CH2-C〇2Et 98 -CR2= N PI 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 99 *CR2= N PI 2Btyn Phenethyl -Η 100 -CR2= N PI 2Btyn Phenethyl •CN 101 -CR2= N PI 2Btyn Phenethyl •OMe 102 _CR2= N PI 2Btyn Phenethyl •CONH2 103 -CR2= N PI 2Btyn Phenethyl •OCHrC〇2Et 104 -CR2= N PI 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 105 -CR2= N PI 2Btyn 2Ph20xEt -Η 106 -CR2= N PI 2Btyn 2Ph20xEt •CN 107 -CR2= ：N PI 2Btyn 2Ph20xEt OMe 108 -CR2= ：N PI 2Btyn 2Ph20xEt -CONH2 109 -CR2= :N PI 2Btyn 2Ph20xEt •〇*CH2*C〇2Et 110 -CR2= ：N PI 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 111 -CR2= N P2 2Btyn •ch3 -Η (48)1273104 112 •CR2= N P2 2Btyn -ch3 •CN 113 -CR2= N P2 2Btyn •CHa -〇Me 114 •CR2= N P2 2Btyn •CHs -CONH2 115 •CR2= N P2 2Btyn -CHs •0-CH2-C02Et 116 •CR2= N P2 2Btyn -ch3 胺基甲醯基苯氧基 117 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen •Η 118 -CR2= N P2 2Btyn 2*CNBen •CN 119 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen OMe 120 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen CONH2 121 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen •OCHrC〇2Et 122 ‘CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 123 •CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen Η 124 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen •CN 125 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen 0Me 126 •CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen •CONH2 127 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen •OCHrC〇2Et 128 •CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 129 •CR2= N P2 2Btyn Phenethyl •Η 130 •CR2= N P2 2Btyn Phenethyl •CN 131 -CR2= N P2 2Btyn Phenethyl OMe 132 -CR2= N P2 2Btyn Phenethyl •CONH2 133 •CR2= N P2 2Btyn Phenethyl •O.CH2-C〇2Et 134 •CR2= N P2 2Btyn Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 135 CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -Η 136 •CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt •CN 137 •CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -OMe 138 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -CONH2 139 •CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt -〇-CHrC〇2Et 140 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基
-52- (49)1273104 141 -CR2= N P2 3Me2Bten -CHs -H 142 -CR2= N P2 3Me2Bten -CHs •CN 143 -CR2= N P2 3Me2Bten •CHs •〇Me 144 *CR2= N P2 3Me2Bten -CHs •CONH2 145 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH3 -〇CH2-C02Et 146 _CR2= N P2 3Me2Bten -ch3 胺基甲醯基苯氧基 147 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -Η 148 *CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen •CN 149 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen •OMe 150 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -CONH2 151 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -〇-CH2-C〇2Et 152 _CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen 胺基甲醯基苯氧基 153 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen Η 154 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen CN 155 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -〇Me 156 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -CONH2 157 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen •OCHrCChEt 158 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen 胺基甲醯基苯氧基 159 _CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl Η 160 -CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl •CN 161 -CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl OMe 162 >CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl •CONH2 163 -CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl -O-CHrCOaEt 164 -CR2= N P2 3Me2Bten Phenethyl 胺基甲醯基苯氧基 165 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -Η 166 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -CN 167 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt OMe 168 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt •CONH2 169 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt •0-CH2-C02Et
-53 (50)1273104
170 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph20xEt 胺基甲醯基苯氧基 171 •CH= •CR2= PI 2Btyn -CH3 -Η 172 -CH= -CR2= PI 2Btyn -CHs •CN 173 •CH= •CR2= PI 2Btyn -ch3 •C〇2Me 174 •CH= -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -Η 175 •CH= -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen -CN 176 •CH= -CR2= PI 2Btyn 2-CNBen •C〇2Me 177 •CH= •CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen -H 178 •CH= •CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen -CN 179 -CH= CR2= PI 2Btyn 6F2CNBen •C〇2Me 180 •CH= •CR2= PI 2Btyn Phenethyl •H 181 CH= •CR2= PI 2Btyn Phenethyl -CN 182 -CH= -CR2= PI 2Btyn Phenethyl •C〇2Me 183 -CH= *CR2= PI 2Btyn 2Ph2〇xEt •H 184 -CH= -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt •CN 185 ，CH= -CR2= PI 2Btyn 2Ph20xEt •C〇2Me 186 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten •CH3 •H 187 _CH= •CR2= PI 3Me2Bten -CHs -CN 188 _CH= -CR2= PI 3Me2Bten -CHs *C〇2Me 189 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten 2-CNBen •H 190 •CH= -CR2= PI 3Me2Bten 2-CNBen •CN 191 •CH= •CR2= PI 3Me2Bten 2-CNBen C〇2Me 192 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten 6F2CNBen -H 193 •CH= -CR2= PI 3Me2Bten 6F2CNBen •CN 194 •CH= •CR2= PI 3Me2Bten 6F2CNBen •C〇2Me 195 •CH= •CR2= PI 3Me2Bten Phenethyl •H 196 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten Phenethyl •CN 197 •CH= •CR2= PI 3Me2Bten Phenethyl •C〇2Me 198 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten 2Ph20xEt -H -54 (51)1273104 199 -CH= -CR2= PI 3Me2Bten 2Ph20xEt •CN 200 -CH= •CR2= PI 3Me2Bten 2Ph20xEt -C〇2Me 201 -CH= -CR2= P2 2Btyn -CHs -H 202 •CH= -CR2= P2 2Btyn •CHs 谓 203 -CH= .CR2= P2 2Btyn -CHs •C〇2Me 204 -CH= •CR2= P2 2Btyn 2-CNBen •H 205 -CH= •CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -CN 206 •CH= •CR2= P2 2Btyn 2-CNBen •C〇2Me 207 -CH= •CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •H 208 •CH= -CR2= P2 2Blyn 6F2CNBen •CN 209 -CH= •CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen •C〇2Me 210 -CH= •CR2= P2 2Btyn Phenethyl •H 211 -CH= -CR2= P2 2Btyn Phenetliyl -CN 212 •CH= -CR2= P2 2Btyn Phenethyl •C〇2Me 213 •CH= •CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -H 214 •CH= -CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt •CN 215 -CH= •CR2= P2 2Btyn 2Ph20xEt -COsMe 216 •CR2= P2 3Me2Bten •ch3 -H 217 •CH= •CR2= P2 3Me2Bten •ch3 -CN 218 -CH= •CR2= P2 3Me2Bten -ch3 •C〇2Me 219 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -H 220 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen •CN 221 -CH= •CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -C〇2Me 222 -CH= •CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen -H 223 -CH= •CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen •CN 224 -CH= CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen -C02Me 225 •CH= •CR2= P2 3Me2Bten Phenethyl -H 226 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten Phenethyl -CN 227 •CH= -CR2= P2 3Me2Bten Phenethyl -C〇2Me
-55 (52) 1273104 228 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph20xEt ·Η
229 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -CN 230 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph20xEt -C〇2Me 上述例舉之化合物中，以上述例舉化合物號碼1、2、 4、6、7、8、10、13、16、41、42、44、50、53、81、8 5 、86、87、1 1 1、141、183之化合物爲較佳，尤以例舉化 合物號碼2、4、8、10、81、89、111之化合物爲更佳。 _ 〔一般合成方法〕 本發明有關上述一般式（I)所示化合物之典型的製 造方法如下所示。 下述製造方法中所使用各符號之意義說明如下 :R31〜R42、 、 n、 m、 R1、 R2、 X、 a0、 Ai、 A2、 ra和 丁1所 示意義和上述相同。 U 1和U2各自獨立示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯 氧基、對-甲苯磺醯氧基等之脫離基。 RP1、RP2和RP3各自獨立示三甲基乙醯氧基甲基、三 甲基5夕院基乙氧基甲基等之-NH -之保護基。 RP4示第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷 基等之羥基之保護基。 RP5示N，N_二甲基胺磺醯基、三苯甲基、苯甲基、第 三丁氧基羰基等之NH之保護基。 U2和U4各自獨立示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯 -56- (53) Ϊ273104 氧基、對-甲苯磺醯氧基、式- B(OH) 2，4，4，5，5-四 甲基-1，3，2 -二B惡甲砸院-2-基、式- Sn(R2) 3(式中， R2示C! _6烷基）所示基。 RX2示式- Ο-A2、式- S-A2、式-N (RA) A2所示基、可 具有取代基之4〜8節雜環狀基（例如1-吡咯啶基、h嗎福 啉基、1 ·六氫吡哄基或1 -六氫吡啶基等）等。 RX3示氰基、可具有取代基之烷基、可具有取 代基之C3_8環烷基、可具有取代基之C2·6烯基、可具有 _ 取代基之C2_6炔基、可具有取代基之C6·1。芳基等之式一 aLa^a2 所示基。 A2C00R示含有酯基之Ci-6烷基、C3·8環烷基、 烯基、C2-6炔基、Cho芳基、5〜10節雜芳基、4〜8卽 雜環狀基、5〜10節雜芳基Ci·6院基、或C6-1G芳基 C 1 · 6烷基。 A2COOH示含有羧酸之0-6烷基、C3-8環烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、c6.1()芳基、5〜10節雜芳基、4〜8 @ · 雜環狀基、5〜10節雜芳基Ci·6院基、或C6.1G芳基 c 1 - 6 院基。 A2N02示含有硝基之c卜6烷基、C3-8環烷基、 烯基、c2.6炔基、c6_1G芳基、5〜10節雜芳基、4〜8卽 雜環狀基、5〜10節雜芳基Ci·6院基、或芳基 C 1 . 6 院基。 A2NH2示含有胺基之C 1 . 6烷基、C3·8環烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、c6.1()芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節 -57- (54) 1273104 雜環狀基、5〜10節雜芳基Ci.6 烷基、或C6_1G芳基 C 1 - 6 院基。 A2eN示含有腈基之Ci-6 烷基、C3-8環烷基、C2_6 烯基、c2_6炔基、C6_1()芳基、5〜10節雜芳基、4〜8節 雜環狀基、5〜10節雜芳基“^ 烷基、或C6_1G芳基 C 1 . 6 院基。 ac:gnh2示含有羧酸醯胺之Ci_6 烷基、c3_8環烷基 、（:2_6烯基、C2_6炔基、C6.1G芳基、5〜10 節雜芳基 、4〜8 節雜環狀基、5〜10 節雜芳基^^ 烷基、或C6.10 芳基C i . 6 烷基。 Μ 示- MgCl、-MgBr、-Sn(R2) 3(式中，R2 所示意義 和前述相同）等。 「室溫」乃指20〜3 0 °C左右之溫度。 丁13和1°所示基相同意義，或下式所示基，
下式所示基， -58- (55) 12731〇4
(式中，R31〜R44所示意義和上述相同，R31〜R44中 任窻〜個示式-NH-RP3 ) ， φ 或下式所示基，
(式中，R31〜R4G所示意義和上述相同，R31〜R44中， 任意一個示式-NH_RP3 )。 下列反應工程所示反應例舉中’如無特別說明’所使 用試藥、觸媒等之用量（當量、質量％、重量比）乃對於 反應工程式中之主化合物之比例。主化合物乃指反應工程 式中之化學構造式中’具有本發明之化合物之基本架構之 化合物。 -59- (56) 1273104
製造方法A
〔工程A 1〕 將化合物（la) 〔 CAS No.56 1 60-64-6〕和-NH-之保 護試劑反應，而製造化合物（2a )之工程。反應條件隨所 使用-NH-之保護試劑，在該試劑一般所使用保護基導入反 應條件下進行。 上述-NH-之保護試劑，可使用一般導入-NH-之保護 基用試劑，具體言之，例如氯甲基三甲基乙酸酯等。保護 試劑以使用1〜2當量爲宜。反應溶劑可使用乙腈、N，N- -60- (57) 1273104 二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4·二噁烷、四氫口夫 喃、二甲氧基乙烷等而進行反應，其中，以使用Ν，N-二 甲基甲醯胺爲較佳。 上述反應可在鹼之存在下進行，可使用之鹼之例舉有 碳酸鉋、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等，其中以使 用氫化硼爲較佳。該情況下，以使用1〜5當量之鹼爲較 佳。反應溫度可在0 °C〜1 5 0 °C下進行，但以室溫下進行 爲較佳。 〔工程A2〕 此乃以化合物（2a )和化合物（2a-2 )反應，而製成 化合物（3 a )之工程。 化合物（2a-2 )，祗要係鹵化烷等親電子試劑就行， 其適佳之具體例舉有碘化甲烷、碘化乙烷、碘化丙烷、苯 甲基溴等鹵化烷、丙烯溴、卜溴-3-甲基-2-丁烯等烯鹵化 物、或炔丙基溴、1-溴-2-丁炔等之炔鹵化物等。該親電 子試劑以使用1〜2當量爲宜。 反應溶劑可使用例如二甲亞硕、N，N-二甲基甲醯胺 、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃、甲苯等。 該反應可在鹼之存在或不存在下進行，鹼之存在下進 行時，鹼之例舉有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀 、丁基鋰、甲基鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鋰、雙三甲基矽 烷基醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鉀等。鹼之用量以1〜2 -61 - (58) 1273104 當量爲佳。反應溫度可在0 °C〜150 °C下進行。 〔工程A3〕 此乃使化合物（3a)之7-位置之苯甲基脫離而製得化 合物（4 a )之工程。 反應條件並無特別限制，具體言之，在氫氣條件，金 屬觸媒存在下，以催化還原，從化合物（3 d )製成化合物 (4a) 〇 反應溶劑可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、二甲 亞硕、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、 四氫呋喃、甲苯等。金屬觸媒可使用鈀碳、氧化鉑、阮來 鎳等。金屬觸媒以使用0.5〜50質量％爲較佳。氫氣壓以 採用1〜5氣壓爲較佳，反應溫度可在0〜150 °C下進行。 〔工程A4〕
此乃使化合物（4a )和化合物（4a-2 )反應，而製成 化合物（5 a )之工程。 化合物（4a-2 )之具體例舉如碘化甲烷、碘化乙烷、 碘化丙烷、苯甲基溴等之鹵化烷、丙烯基溴、1-溴-3-甲 基-2-丁烯等之烯鹵化物、或炔丙基溴、1-溴-2-丁炔等之 炔鹵化物等。該鹵化物以使用1〜2當量爲較佳。 反應溶劑可使用二甲亞碾、N，N-二甲基甲醯胺、N· 甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃、甲苯等。 反應可在鹼之存在或不存在下進行，鹼之存在下進行 -62- (59) 1273104 時，可使用之鹼之例舉有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀 、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鋰、氫化鈉、 氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鋰、雙三 甲基矽烷基醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鉀等。鹼之用量 以1〜4當量爲佳。反應溫度可在〇 °C〜150艺下進行。 銅觸媒和鹼之存在下，也可使化合物（4a )和化合物 (4a-2 )反應而製得化合物（5a )。該情況下，以使用 0.1〜2虽重之銅觸媒和1〜1〇當量之驗爲較佳。
化合物（4a-2 )乃X係可具有取代基之C6.1()芳基或 可具有取代基之5〜10節雜芳基、U2爲-B (OH) 2之芳基 硼酸、或雜芳基硼酸等可用以反應，化合物（4a-2 )以使 用1〜3當量爲較佳。 該情況下，反應溶劑可使用二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、N，N -二甲基甲醯胺、 N-甲基吡咯烷酮等。
鹼可使用三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲 基胺基吡啶等。銅觸媒可使用乙酸銅（II)、三氟乙酸銅 (II )、氯化銅（II )、碘化銅（Π )等。反應溫度在0 ° 〜1 5 0 t下進行。 〔工程A5〕 此乃化合物（5 d )以鹵化劑反應而製成化合物（6a ) 之工程。 鹵化劑之具體例舉有N-氯琥珀酸醯亞胺、N-溴琥珀酸 -63- (60) 1273104 醯亞胺、N-碘琥珀酸醯亞胺等，該鹵化劑以使用1〜4當 量爲較佳。 反應溶劑可使用乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、甲基 吡咯烷酮，1，4 -二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙院等。 反應可在0°〜150 °C溫度下進行。 〔工程A6〕
此乃使用化合物（6a )和化合物（7a )反應，而製成 化合物（8a)之工程。化合物（7a)以使用1〜4當量爲較 佳。
反應可在溶劑或無溶劑下進行。所使用之溶劑之例舉 如四氫呋喃、乙腈、N，N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷 酮、甲醇、乙醇、1，4 -二噁烷、甲苯、二甲苯等。反應 可在鹼之存在或不存在下，0°〜200 °C溫度範圍下進行。 鹼之例舉有三乙胺、碳酸鉀、1，8 -二氮雜雙環〔5，4，0 〕Ί—稀等，驗以使用1〜4當量爲較佳。 〔工程Α7〕 此乃將化合物（8a)之3-位置之-ΝΗ-之保護基去除而 製成化合物（9a)之工程。反應條件配合所去除之-NH-之 保護基，藉一般所使用脫離保護基之條件下進行反應。 例如RP2爲三甲基乙醯氧基甲基時，可在甲醇、或乙 醇和四氫呋喃之混合溶液中，使用甲醇鈉、氫化鈉、1， 8-二氮雜雙環〔5，4，0〕-7-i--烯等之鹼，在0。〜150 •64- (61) 1273104 °C之溫度下反應而進行。鹼以使用〇·1〜2當量爲較佳。 又，當RP2爲三甲基矽烷基乙氧基甲基時，可在乙腈 、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、 四氫呋喃、二甲氧基乙烷等之溶劑中，以四丁基氟化銨、 氟化鉋等之氟化試劑在〇 °〜1 5 0 °C下反應之。氟化試劑以 使用1〜5 當量爲較佳。 〔工程A8〕 此乃氯化化合物（9a)而製成化合物（10a)之工程
反應條件並無特別限制，可採用一般氯化反應之條件 而進行，例如在磷醯氯等溶劑中，以0 °〜1 5 0 °C下進行反 應，鹵化劑以重量比使用10〜200倍量爲較佳。 又，當RP3第三丁氧基羯基等時，在上述磷醯氯之反 應條件下會脫離保護基，因此，可再導入保護基。 保護條件並無特別限制，當第三丁氧基羰基時，在乙 腈、N，N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮、1，4 -二噁烷 、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等溶劑中、氫氧化鋰、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸 氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等之鹼存在下，使用二碳酸二第 三丁酯等之-NH·之保護試劑’在〇。〜15〇它下反應而達成 〔工程A9〕 -65· (62) !273l〇4 此乃化合物（l〇a)和化合物（lla-2)反應，而 製成化合物（Π a )之工程。 化合物（1 la-2 )之例舉爲A2-OH所示醇或酚，A2 ( RA ) NH等所示胺化物，A、SH所示硫醇化合物。化合物（ lla-2)之用量以1〜10倍當量，或重量比計以5〜100倍量爲 較佳。 反應溶劑可使用乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基 吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲醇 、乙醇等。 反應可在鹼之存在或不存在下進行，當在鹼之存在下 進行時，鹼之例舉有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鈉、氫化鉀、丁基 鋰、甲基鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鋰、雙三甲基矽烷基醯 胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鉀、三乙胺等。該鹼以使用 1〜10當量爲較佳，反應在0°〜150 °C下進行。 〔工程A 1 0〕 此乃金屬觸媒存在下，使化合物（1 〇a )和化合物（ 1 3 a )反應，而製成化合物（1 2a )之工程。該情況下，化 合物（13a)以使用1〜50當量爲較佳。 反應溶劑可使用乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基 吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲 醇、乙醇等。 金屬觸媒之例舉有鈀觸媒或銅觸媒。鈀觸媒可使用四 -66 - (63) 1273104 個三苯基膦鈀、乙酸鈀、二苯亞甲基丙酮鈀等，銅觸媒可 使用碘化銅等。金屬觸媒以使用0.01〜2當量爲較佳。 反應可在有機磷系配位基之存在下進行，有機磷系配 位基之例舉有鄰-甲苯基膦、二苯基膦基二茂鐵等、有機 磷系配位基之用量對於金屬觸媒計，使用1〜5當量爲較 佳。 反應可在鹼之存在或不存在下進行。所使用鹼之例舉 有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸鉋、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸鉀、雙三 甲基矽烷基醯胺鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鈉、雙三甲基矽 烷基醯胺鉀、三乙胺等。反應可在0°〜150 °C下進行。 〔工程A 1 " 此乃以氰化試劑和化合物（1 〇a )反應，而製成化合 物（14a)之工程。
氰化試劑之具體例舉有氰化鈉、氰化鉀等。氰化試劑 以使用1〜20當量爲較佳。 反應溶劑可使用乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基 吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲 醇、乙醇等。反應可在0°〜150 °C下進行。 〔工程A 1 2〕 此乃加水分解化合物（1 4a )之氰基，而製成化合物 (1 5a )之工程。反應條件並無特別限制，可在一般將氰 -67- (64) 1273104 基加水分解而變成胺基甲醯基之反應所使用條件下進行。 反應溶劑可使用N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷 酮、1，4 -二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙 醇、四氫呋喃和甲醇之混合溶液等。 反應可在鹼之存在或不存在下進行，所使用之鹼之例 舉有氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氨水等鹼之水溶液 。反應中可添加過氧化氫水溶液（以3 0%過氧化氫水溶液 爲較佳）而進行。 反應可在0°〜150 °C下進行。 〔工程A 1 3〕 此乃將化合物（16a )之RP3脫離，而製成化合物（ 1 7 a )之工程。 化合物（16a )可使用化合物（1 la ) 、 （ 12a )、（ 14a) 、 （15a)等。 RP3之脫保護基之反應條件，可採用一般-nh-之保護 基之脫離反應所使用條件下進行。 例如RP3爲第三丁氧基羰基時，可在無水氯化氫甲醇 溶液、無水氯化氫乙醇溶液、無水氯化氫二噁烷溶液、三 氟乙酸、甲酸等酸之存在下進行反應。 又，製造化合物（1 〇a )之另一途徑如下： • 68 - (65) 1273104
〔工程A 1 4〕 此乃氯化化合物（18a)，而製成化合物（19a)之工 程。 該反應條件並無特別限制，可採用一般氯化反應條件而 進行，例如在磷醯氯等溶劑中，在〇 °〜1 5 0 °C下反應。氯 化劑以重量比計，使用1〇〜2 00倍量爲較佳。 又，RP3爲第三丁氧基羰基等，在使用上述磷醯氯等 反應條件下脫離保護基時，可再行保護基導入反應。 保護條件並無特別限制，當第三丁氧基羰基時，可在 乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁 烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等溶劑中，在氫氧化鋰、氫 氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、 碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等鹼之存在下，使用二碳酸 二第三丁等-NH -之保護試劑，在0°〜150 °C下反應而達成 〔工程A 1 5〕 -69- (66) 1273104 此乃將化合物（1 9 a )局部加水分解，而製成化合物 (20a)之工程。 反應可在乙酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等鹼之存在下進 行。鹼之用量以1〜10當量爲較佳。反應溶劑可使用二甲 亞碾、N -甲基吡咯烷酮、四氫呋喃或水等溶劑或其混合溶 液。反應在〇°〜1 00 °C下進行。 〔工程A 1 6〕 此乃使化合物（2 0 a )和化合物（2 1 a )反應，而製成 化合物（22a )之工程。可在製造方法a之〔工程A2〕相 同條件下進行反應。 又，化合物（19a)之製造方法之另一途徑如下：
〔工程A 1 7〕 此乃使化合物（23a) 〔CASNo.1076-22-8〕和化合 物（4a-2)進行取代反應，而製成化合物（2〇)之工程 -70- (67) 1273104 可藉製造方法A之〔工程A4〕相同條件進行反應。 〔工程A 1 8〕 此乃化合物（2 4 A )和鹵化劑反塵，而化合物化合物 (2 5 a )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A5〕相同條件進行反應。 〔工程A 1 9〕 此乃氯化化合物（25a)，而製成化合物（26a)之工 程。 反應條件並無特別限制，將化合物（2 5 a )和磷醯氯 、五氯化磷或其混合物在溶劑中，或無溶劑下，以〇。 〜1 5 0 °C下進行反應而成。溶劑可使用例如甲苯、乙腈、 二氯乙烷等。 〔工程A20〕 此乃使化合物（2 6 a )和化合物（7 a )反應，而製成 化合物（1 9 a )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A 6〕相同反應條件進行反應 (68) 1273104
製造方法B
〔工程B 1〕 此乃將化合物（lb)苯甲基化後，切斷其糖鏈而製成 化合物（2 b )之工程。 反應條件並無特別限制，可在乙腈、N，N -二甲基甲 醯胺、N -甲基吡咯烷酮、1，4 _二噁烷、四氫呋喃、二甲 氧乙烷、甲醇、乙醇等溶劑中，以苯甲基溴在〇。〜丨5 〇艺 下反應，然後，加入3〜10當量之鹽酸，在〇。〜15〇 下 作用，切斷其糖鏈部分而成。苯甲基溴以使用1〜3當量 爲較佳。 〔工程B2〕 此乃以鹵化劑和化合物（2b )反應，而製成化合物（ 3 b )之工程。 -72- (69) 1273104 鹵化反應條件和製造方法A之〔工程A5〕相同。 〔工程B 3〕 此乃使化合物（3 b )和化合物（4b )反應，而製成化 合物（5 b )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A6〕相同條件進行反應。 〔工程B4〕 此乃使化合物（5b )和化合物（5b-2 )反應，而製成 化合物（6b )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A2〕相同條件進行反應。 〔工程B 3〕 此乃使化合物（6b )之RP3除去保護基，而製成化合 物（7b )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件進行反應。 製造方法B-2 上述製造方法A之〔工程A6〕中，替代化合物（7a ) ，改用H-Tla所示化合物（8b )，藉〔工程A6〕相同條 件反應，再適當應用上述〔工程A7〕〜〔工程A13〕，而 製成下式所示化合物（9b)。 -73- (70) 1273104
又，上述製造方法B之〔工程B3〕中，替代化合物（ 3b )，改用H-Tla所示化合物（8b )，藉〔工程B3〕所 示相同條件反應，再適當應用上述〔工程B4〕〜〔工程B6 〕，而製成下式所示化合物（l〇b )。
化合物（8b )以六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯等 爲較宜。
-74- (71)1273104
製造方法C
75- (72)1273104
-76- (73) 1273104
〔工程C 1〕 *
此乃使化合物（1 C )和化合物（1 c-2 )反應，而製成 化合物（2c )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A4〕相同條件反應。 〔工程C 2〕 此乃以乙醇和化合物（1 c )反應，而製成化合物（3 c )之工程。 反應條件並無特別限制，化合物（1 c )之乙醇溶液中 ，硫酸、鹽酸等酸之存在下進行加熱迴流反應，而得化合 物（3c)。酸之用量以1〜2當量爲較佳。 -77- (74) 1273104 〔工程C3〕 此乃以乙醇和化合物（2c )反應，而製成化合物（4c )和（5 c )之工程。 可藉製造方法C之〔工程C2〕相同條件反應。 〔工程C4〕 此乃使化合物（3 c )和化合物（3 c - 2 )反應，而製成 化合物（4 c )和（5 c )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A4〕相同條件反應。 〔工程C 5〕 此乃以化合物（6 c )和化合物（4 c )反應’而製成化 合物（7 c )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A 6〕相同條件反應。
〔工程C6〕 此乃藉化合物（7c )之硫代醯胺化反應，而製成化合 物（8 c )之工程。 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲醯胺、 N -甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙 烷等。硫代醯胺化反應所使用硫代醯胺化試劑之例舉有硫 化銨、硫化鈉、硫化氫等。硫代醯胺化試劑之用量以2〜1 〇 當量爲較佳。當使用硫化氫爲硫代醯胺化試劑時，可在三 -78- (75) 1273104 乙胺、N，N-二異丙基乙胺等鹼之存下進行反應，反應在 0°〜150 °C下進行。 〔工程C 7〕 此乃以甲基化試劑和化合物（8 c )反應，而製成化合 物（9c )之工程。 甲基化試劑之例舉有四氟硼酸三甲基氧鎗化合物、甲 基硫酸、碘化甲烷、亞磷酸三甲酯等。甲基化試劑之用量 以1.0〜1.5當量爲較佳。 當使用四氟硼酸三甲基氧鎗化合物爲甲基化試劑時， 可在二氯甲烷等之鹵系溶劑中，以0 °〜5 0 °C下反應，而 製成化合物（9c )。 當使用甲基硫酸、碘化甲烷、亞磷酸三甲酯爲甲基化 試劑時，可在碳酸鉀、三乙胺、N，N =二異丙基乙胺等之 鹼之存下反應，而製成化合物（9c)。鹼之用量以 1·〇〜1.5 當量爲較佳。反應溶劑可使用丙酮、N，N-二甲 基甲醯胺、N -甲基卩比略院_、1，4 ·二卩惡院、四氫咲喃、 二甲氧基乙烷等。反應可在0°〜100 °c下進行。 〔工程C 8〕 此乃將化合物（9c )加水分解，而製成化合物（10C )之工程。 加水分解反應之條件並無特別限制，可在乙醇和水之 混合溶液中，硫酸、鹽酸、對-甲苯磺酸等酸之存在下’ -79- (76) 1273104 以0°〜80 °C下反應而成。酸之用量以5〜50當量爲較佳 〇 又，RP3爲第三丁氧基羰基等，在上述反應條件下含 去除保護基時，可再行保護基之導入反應。保護基之導入 反應條件並無特別限制，當第三丁氧基羰基時，可在二氯 甲烷、氯仿、N，N ·二甲基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑中， 在吡啶、4·胺基吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等之 鹼之存在下，0°〜80 °C下使用二碳酸第三丁酯等試劑而 反應。鹼之用量以2〜3 當量爲較佳。 〔工程C9〕 此乃以還原劑和化合物（1 0c )反應，而製成化合物 (1 1 c )之工程。 還原反應條件並無特別限制，可在苯、乙醇、2 -丙醇 、丙酮等之溶劑中，阮來鎳之存在下，以0°〜50 。(：下，
用氫氣作用’或在甲醇、乙醇、2 -甲基-2 -丙醇等溶劑， 或水和四氫呋喃之混合溶劑中，以〇 °〜5 0 °C下，使用氫 硼化鈉等還原劑作用，或在甲醇、乙醇、2 -甲基-2-丙醇 等溶劑中，以〇°〜50 °C下，在1〜5當量之乙酸汞等之汞 鹽之存在下，用氫硼化鈉等還原劑作用而行反應。還原劑 之用量以2〜3當量爲較佳。 〔工程C1 0〕 此乃將化合物（1 1 C )加以氧化反應，而製成化合物 -80 - (77) 1273104 (12c )之工程。 當使用二氧化錳、氯鉻酸吡啶鐵、二鉻酸吡啶鏡等之 氧化劑進行氧化反應時，可在二氯甲烷、氯仿等溶劑中， 以2 0〜8 0 t：進行反應，而製成化合物（2c )。又，可藉 斯宛反應等由一元醇氧化成爲醛之一般反應條件下進行， 而製成化合物（1 2 c )。氧化劑以使用5〜2 0 當量爲較佳 〔工程C 1 1〕 此乃使化合物（1 2c )和化合物（1 3 c )反應，而製成 化合物（17c )之工程。化合物（13c )以使用2〜10當量 爲較佳。 反應條件並無特別限制，可在甲醇、乙醇、1 -甲基-2 -吡咯烷酮、1，4 ·二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等 之溶劑中，或無溶劑下，混合化合物（1 2 c )和（1 3 c )， 在20〜150 t：下反應，而製成化合物（17c) ° 〔工程c 1 2〕 此乃化合物（1 2c )和肼反應’而製成化合物（1 5c ) 之工程。可藉製造方法C之〔工程C 1 1〕相同條件反應。 肼之用量以2〜10當量爲較佳。 〔工程c 1 3〕 此乃化合物（1 5 c )和化合物（1 6 c )進行取代反應， -81 - (78) 1273104 而製成化合物（17c )之工程。可藉製造方法a之〔工程 A2〕相同條件反應。化合物（16c )之用以〗〜3當量爲較 佳。 〔工程C 1 4〕 此乃去除化合物（17C)之rP3之保護基，而製成化合 物（14〇 )之工程。可藉製造方法A之〔工程A13〕相同條 件反應。 〔工程c 1 5〕 此乃以化合物（6c )和化合物（5c )反應，而製成化 合物（18c)之工程。可藉製造方法a之〔工程A6〕相同 條件反應。 〔工程C 1 6〕
此乃使化合物（1 8 c )進行加水分解反應，而製成化 合物（1 9 c )之工程。 加水分解反應之條件並無特限制，例如可在鹼之存在 下，將化合物（18c )在0 °〜100 °C下反應，而製成化合 物（1 9 c ) 〇 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或其混合 溶劑等。鹼可用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。鹼之 用量以1〜2當量爲較佳。 -82- (79) 1273104 〔工程C 1 7〕 此乃以還原劑和化合物（1 9 c )反應，而製成化合物 (20c)之工程。 還原反應條件可採用一般由羧酸變成甲醇之反應條件 而進行。 還原劑可使用甲硼烷-四氫呋喃複合物、甲硼烷甲基 硫離子基複合物等之甲硼烷衍生物或氫硼化鈉等。還原劑 之用量以5〜30當量爲較佳。
當使用甲硼垸衍生物爲還原劑時，反應溶劑可用1， 4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等，在-78 °〜35 t 下反應，而可製成化合物（20c)。
又，當使用氫硼化鈉爲還原劑時，首先以化合物（ 19c )和氯甲酸異丁酯等活化劑在-78 °〜20 °C下進行反 應。繼之，在-7 8 °〜3 5 t下以氫硼化鈉等還原劑反應， 而製成化合物（20c )。反應溶劑可使用1，4-二噁烷、四 氫呋喃、二甲氧基乙烷等。 〔工程C 1 8〕 此乃化合物（20c )之硫代醯胺化反應，而製成化合 物（21c)之工程。可藉製造方法C之〔工程C6〕相同反 應條件進行。 〔工程c 1 9〕 此乃鹼之存在下，以矽烷化劑和化合物（2 1 c )反應 • 83- (80) 1273104 ，而製成化合物（22c )之工程。 反應溶劑可用二氯甲烷、N，N -二甲基甲醯胺、1，4 _ 二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等。鹼可用咪唑、吡啶 、4 -二甲胺基吡啶、三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等。砂 烷化劑可用第三丁基二甲基氯化矽烷、第三丁基氯化二苯 基砂垸。鹼之用量以1 · 〇〜1 · 5當量，砂烷化劑之用量以 1.0〜1.5當量爲較佳。反應在0 °c〜80 下進行。 〔工程C20〕 此乃化合物（2 2 c )之甲基化反應，而製成化合物（ 23c)之工程。可藉製造方法C之〔工程C7〕相同條件反 應之。 〔工程C21〕 此乃化合物（2 3 c )行加水分解反應，而製成化合物 (24c)之工程。 加水分解反應條件並無特別限制，在乙醇和水之混合 溶劑中，硫酸、鹽酸、對-甲苯磺酸等酸之存在下，以 50〜100 °C下進行反應，而製成化合物（24〇 。 當上述反應條件致使-R p 3脫去保護基時，可藉保護反 應再行-N Η -之保護。雖無特別限制，例如當R p 3爲第三丁 氧基羰基時，可在二氯甲烷、氯仿、Ν，Ν-二甲基甲醯胺 、四氫呋喃等溶劑中，以吡啶、4-胺基吡D定、三乙胺、Ν ，Ν-一異丙基乙胺等之存在下，在〇。〜8〇它下，使用二 -84- (81) 1273104
碳酸第三丁酯等試劑反應而成。 製造方法D
〔工程D 1〕 此乃使化合物（1 d )和化合物（1 d-2 )反應，而製成 化合物（2d)之工程。 化合物（ld-2 )之具體例舉有碘化甲烷、碘化乙烷、 碘化丙烷、苯甲基溴、2-溴苯乙酮、氯甲基苯甲醚、溴化 乙腈等鹵化烷、丙烯溴、1-溴-3-甲基-2-丁烯等之鹵化烯 -85- (82) 1273104 、或丙炔溴、1 -溴-2 - 丁炔等鹵化炔。化合物（丨d - 2 )之用 量以1〜1.5當量爲較佳。 反應溶劑可用N，N ·二甲基甲醯胺、n ·甲基吡咯烷酮 、四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、1，4 -二噁烷、二氯甲 烷等。反應可在鹼之存在下或不存在下進行。當在鹼之存 在下進行時，鹼可用1，8 -二氮雜雙環〔5，4、〇〕十一烯 、三乙胺；N，N -二異丙基乙胺、氫化鈉等。鹼之用量以 1〜1.5當量爲較佳。反應可在0〜150 t下進行。 〔工程D2〕 此乃以亞硝酸鹽和化合物（2d )作用，而製成化合物 (3 d )之工程。 反應溶劑可使用N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷 國、四氣D夫喃、1，2 -二甲氧基乙院、1 ’ 4 -二卩惡垸等溶劑 和水之混合溶劑。亞硝酸鹽可用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等。 亞硝酸鹽之用量以3〜5當量爲較佳。反應可在20〜120 °C 下進行。 〔工程D3〕 此乃化合物（3 d )和氨反應，而製成化合物（4 d )之 工程。氨之用量以10〜20當里爲較佳。 反應條件可在甲醇、乙醇、1，4 -二噁烷等溶劑中’ 20〜200 °C溫度下進行反應。 -86- (83) 1273104 〔工程D4〕 此乃氫氣環境下或2〜3當量之肼之存在下’使用金 屬觸媒，使化合物（4 d )催化還原’而製成化合物（5 d ) 之工程。 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、N，N•二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、1，4 -二噁烷、水或其混 合溶劑。金屬觸媒可用鈀碳、氧化鉑、阮來鎳等。金屬觸 媒之用量以質量比計，〇·5〜1〇%爲較佳。反應可在〇〜150 °C下進行。 〔工程D5〕 此乃以原甲酸酯和化合物（5d )反應，而製成化合物 (6 D )之工程。
反應可在乙酸酐等羧酸酐之存在下進行。原甲酸酯之 例舉有原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等。原甲酸酯之用量以質 量比計，1〜20倍量爲較佳。羧酸酐之用量以3〜1〇當量 爲較佳。反應可在20〜200 °C下進行。 〔工程Dd6〕 此乃保護化合物（6d )之1-位置之NH基，而製成化 合物（7d)之工程。 保護劑可使用N，N-二甲基胺磺醯氯、三苯甲基氯、 二碳酸二第三丁酯、苯甲基溴等。保護劑之用量以1〜1·5 當量爲較佳。反應溶劑可使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳 -87- (84) 1273104 、甲苯、N，N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃等。鹼可使用吡 啶、4_二甲基胺基吡啶、1，8·二氮雜雙環〔5，4，〇〕十 一烯、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等。鹼之用量通常以 1.2當量爲較佳。當使用二碳酸二第三丁酯爲保護劑時， 以使用0.005〜0.1當量之4-二甲胺基吡啶爲較佳。反應可 在20〜200 t：下進行。 〔工程D7〕 此乃化合物（7d )之氯化反應，而製成化合物（8d ) 之工程。 反應條件並無特別限制，例如可按照下述條件進行。 將化合物（7 d )在-1 0 0 °C〜2 0 °C下以鹼反應，再以氯化 試劑作用，而製成化合物（8 d )。另外’也可在氯化試劑 之存在下用鹼反應，而製成化合物（8d)。反應溶劑可用 例如二乙醚、四氫呋喃、1 ’ 2 -二甲氧基乙烷、1 ’ 4 -二噁 烷等。鹼可用正丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鎂等。鹼之用 量以1〜15·當量爲較佳。氯化試劑可使用六氯乙烷、N-氯 琥珀酸醯亞胺等，其用量以1〜3當量爲較佳。 〔工程D8〕 此乃以化合物（9 d )和化合物（8 d )反應’而製成化 合物（l〇d )之工程。可藉製造方法八之〔工程A6〕相同 條件反應之。 -88- (85) 1273104 〔工程D9〕 此乃使化合物（l〇d )和化合物（10d-2 )行取代反應 ，而製成化合物（lid)之工程。可藉製造方法A之〔工 程A4〕相同條件反應之。 〔工程D 1 0〕 此乃使化合物（1 Id )之RP3脫去保護’而製成化合物 (12d )之工程。可藉製造方法A之〔工程A13〕相同條件 進行反應。 〔工程D 1 1〕 此乃使化合物（1 Id )之5-位置脫離烷基，而製成化 合物（1 3 d )之工程。脫離烷基之反應條件並無特別限制 ，例如可按照下述方法進行。 當R1爲苯甲氧基甲基時，將化合物（lid)在二氯甲 烷等溶液中，在]〇〇 °〜20 °C下，以3〜10 當量之三溴化 硼或三氯化硼等反應，而製成化合物（13d)。 當上述反應條件造成RP3之去除保護基，可再藉保護 反應保護-NH-。雖然並無特別限制。具體例例舉如當RP3 爲第三丁氧基羰基時，可在二氯甲烷、氯仿、Ν’ N -二甲 基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑中、吡啶、4 -胺基吡啶、三乙 胺、N，N-二異丙基乙胺等之鹼之存在下，在〇。〜80 V 下，使用二碳酸二第三丁酯等試劑而進行反應。 -89« (86) 1273104 〔工程D 1 2〕 此乃使化合物（13d )和化合物（13d-2 )反應’而製 成化合物（14d )之工程。可藉製造方法0之〔工程D1〕 相同條件進行反應。 〔工程D 1 3〕 此乃去除化合物（14d )之RP3之保護基’而製成化合 物（1 2 D )之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條 件反應。 化合物（1 1 d )之另一製造途徑如下：
[工程D14] RP3〆
15d [工程D15]
16d oh 9d [工程D16]
〔工程D 1 4〕 此乃去除化合物（8d )之保護基，而製成化合物（ 1 5 d )之工程。
去除保護基之方法可隨保護基種類按照一般常用.反應 條件而進行。例如當第三丁氧基羰基時，在四氫呋喃、N ，N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、水或其混合溶劑中，以 -90- (87) 1273104 氫氧化鈉、碳酸鉀、氨等之鹼，在〇°〜100 °C下反應而去 除保護基。又，前述工程之氯化反應之後處理中藉加入上 述溶劑，鹼而不必分離化合物（8d )下，可達成脫離保護 基。 〔工程D 1 5〕 此乃導入X於化合物（1 5 d )，而製成化合物（1 6 d ) 之工程。可藉製造方法A之〔工程A 4〕相同條件，使X - u2 反應。 另外，可藉光延伸反應導入醇（X-OH)。具體言之 ，例如在四氫呋喃等溶劑中，使醇（X - 〇 Η )和偶氮二殘 酸二烷酯、三苯基膦在-70〜50 °C下反應而製成化合物（ 1 6d ) ° 〔工程D 1 6〕 此乃化合物（1 6 d )和化合物（9 d )反應，而製成化 合物（1 1 d )之工程。 可藉製造方法A之〔工程A6〕相同條件進行反應。
製造方法E 上述製造方法C之〔工程C5〕或〔工程C15〕中，代 替化合物（6〇 ，改用H-Tla所示化合物（8b )，藉〔工 程C5〕相同條件反應，再適當應用〔工程C6〕〜〔工程 C21〕之工程，而製成下式所示化合物（le)。 -91 - (88) 1273104
上述製造方法D之〔工程D8〕中，替代化合物（9d ) ，改用H-Tla所示化合物（8b )，按照〔工程D8〕相同 條件反應，再適當應用〔工程D9〕〜〔工程D 1 3〕之工程 ，可製成下式所示化合物（1 e )。
-92- (89) 1273104 〔工程F 1〕 此乃加水分解化合物（1 f)之酯基，而製成化合物（ 2f )之工程。可藉製造方法C之〔工程C16〕相同條件反應 之。 〔工程F2〕 此乃去除化合物（2f )之RP3，而製成化合物（3f ) 之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件進行反 m 〇 匕、
製造方法G
〔工程G 1〕 此乃還原化合物（1 g )之硝基，而製成化合物（2g ) 之工程。 -93- (90) 1273104 反應溶劑可使用甲醇 '乙醇、四氫呋喃、水等或其混 合溶劑。還原劑可使用鐵、錫、鋅等。觸媒可使用鹽酸、 或氯化銨等銨鹽。反應在20〜120 °C下進行。 〔工程G2〕 此乃去除化合物（2g)之Rp3保護基，而製成化合物 (3 g )之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件 進進行反應。 製造方法Η
〔工程Η 1〕 此乃將化合物（1 h )之腈基加水分解，而製成化合物 (2h)之工程。 反應條件並無特別限制，例如可按照下述方法進行。 -94- (91) 1273104 將化合物（lh)在鹼之存在下，以-2 0〜50 °C範圍下，用 過氧化氫反應，而製成化合物（2h )。溶劑可使用甲醇、 乙醇、四氫呋喃、水或其混合溶劑。鹼可用氨或三乙胺等 烷胺。 〔工程H2〕
此乃去除化合物（2h)之RP3保護基，而製成化合物 (3 h )之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件 進行反應。
製造方法I
工程12
-95· (92) 1273104 〔工 ，而 呋喃 格利 醯胺 反應 〔工 氧化 如在 化錳 吡啶 採用 〔工 之工 程II〕 此乃以烷基金屬劑或芳基金屬劑和化合物（1 i )反應 製成化合物（2 i )之工程。 反應條件並無特別限制，例如按照下述方法進行。 將化合物（li)在-100。〜100 °c下，二乙醚、四氫 等溶劑中，使用烷基鋰、芳基鋰、烷基格利雅、芳基 雅等反應而製成。或在0〜50 。(：下，Ν，Ν·二甲基甲 、1-甲基-2-吡咯烷酮等溶劑中，以烷基鋅、芳基鋅 而製成。 程12〕
此乃氧化化合物（2i )而製成化合物（3i )之工程。 劑可使用一般醇之氧化時所採用試劑。具體言之，例 二氯甲烷、氯仿等溶劑中，20〜100 °C下，可用二氧 。或在二甲亞硕等溶劑中，20〜100 °C下，三氧化硫 。或在二氯甲烷、氯仿等溶劑中，-50〜50 °C下，可 Dess-Martin periodinane 試劑。 程Π〕 此乃以肼和化合物（3i )反應，而製成化合物（4i ) 程。可藉製造方法C之〔工程C 1 2〕相同條件反應。 〔工程14〕 -96- (93) 1273104 反應，而 工程A2〕 此乃使化合物（4i )和化合物（5i )行取代 製成化合物（6i)之工程。可藉製造方法八之〔 相同條件進行反應。 〔工程15〕 成化合物 相同條件 此乃去除化合物（6i)之RP3保護基，而製 (7i)之工程。可藉製造方法人之〔工程A13〕 進行反應。 〔工程16〕 ，去除化 之工程。 此乃當式中之化合物（7i)之111爲氫原子時 合物（41)之Rp3保護基’而製成化合物（7i) 藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件進行反應。 (94)1273104
製造方法J
H2N—NHR1 5j 工程
〔工程J 1〕 -98- (95) 1273104 此乃觸媒存在下，以氰化劑和化合物（lj )反應，而 製成化合物（2j )之工程。 氰化劑可使用氰化鈉、氰化鉀等。觸媒可用乙酸等。 溶劑可用例如乙腈等。反應在0〜1 00 °C下進行。 〔X 程 J2〕 此乃加水分解化合物（2j )之腈基，而製成化合物（ 3j )之工程。可藉製造方法Η之〔工程H1〕相同條件進行 反應。 〔工程J3〕 此乃氧化化合物（3j )之羥基，而製成化合物（4j ) 之X程。可藉製造方法I之〔工程12〕相同條件進行反應 〔工程J4〕 此乃使化合物（5j )和化合物（4j )反應’而製成化 合物（6 j )之工程。可藉製造方法C之〔工程C 1 1〕相同條 件進行反應。 [工程J5〕 此乃使化合物（6j )之RP3保護基’而製成化合物（ 7 j )之工程。可藉製造方法A之〔工程A 1 3〕相同條件進 行反應。 -99- (96) 1273104 〔工程J6〕 此乃鹼之存在下，將化合物（ 而製成化合物（8j )之工程。 脫水劑可使用磷醯氯。鹼可用 用二氯甲烷、氯仿等。或可在無溶 0 °〜1 0 0 °c下進行。 〔工程J7〕 此乃去除化合物（8j)之RP3 (9j)之工程。可藉製造方法 進行反應。 j )之胺基醯基脫水， :乙胺等烷胺。溶劑可 I下進行反應。反應可 5護基，而製成化合物 〔工程A 1 3〕相同條件 -100- (97) 1273104
製造方法K
工程K1 R1—U1 2k
Ik 3k hnrV 4k 工程K2
12k
11k -101 - (98) 1273104 〔工程K 1〕 此乃使化合物（1 k )和化合物（2k )行取代反應，而 製成化合物（3k)之工程。可藉製造方法A之〔工程A2〕 相同條件進行反應。 〔工程K2〕 此乃使化合物（3 k )和化合物（4 k )行取代反應，而 製成化合物（5 k )之工程。 反應條件並無特別限制，可在甲醇、乙醇、1 -甲基· 2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等 溶劑中，或無溶劑下，混合化合物（3 k )和（4k )，在 20〜200 °C下反應，而製成化合物（5k)。 〔工程K3〕 此乃氯化化合物（5k )’而製成化合物（6k )之工程 。可藉製造方法D之〔工程D 7〕相同條件進行反應。 〔工程K4〕 此乃使化合物（7k )和化合物（6k )反應’而製成化 合物（8k)之工程。可按照製造方法A之〔工程A6〕相同 條件進行反應。 〔工程K5〕 此乃去除化合物（8k)之RP5保護基，而製成化合物 -102- (99) 1273104 (9k)之工程。 RP5之去除保護基之反應條件，可按照_ 基之去除反應相同條件進行。 例如當RP5爲苯甲基時，可在液態氨中， 下，使用鋰、鈉等金屬進行反應。 〔工程K6〕 此乃使化合物（9k )和化合物（10k ) 而製成化合物（1 1 k )之工程。可照照製造 程A4〕相同條件進行反應。 〔工程K 7〕 此乃使化合物（Ilk)之RP3保護基， (12k)之工程。可按照製造方法A之〔工程 件進行反應。 一般NH基保護 以-78〜30 °C 行取代反應， 方法A之〔工 而製成化合物 ! A 1 3〕相同條 -103- (100) 1273104
製造方法L
工程L3 6) 51 〔工程L 1〕 此乃氧化劑之存在下，使化合物（11 )和化合物（21 )反應’而製成化合物（31)之工程。 φ 氧化劑可使用氯化鐵（III )等之鹽。溶劑可用甲醇 、乙醇、水等。反應在20〜100 °C下進行。 當上述反應條件帶來N-RP3保護基之脫離時，可藉胺 基保護反應再行保護。雖無特別限制，具體例舉如當RP3 爲第三丁氧基鑛基時，可在二氯甲院、氯仿、N，N -二甲 基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑中，以吡啶、4 -胺基吡啶、三 乙胺、N，N·二異丙基乙胺等鹼之存在下，在〇。〜80 °C 下，使用二碳酸二第三丁酯等試劑而進行反應。 -104- (101) 1273104 〔工程L2〕 此乃使化合物（31 )和化合物（41 )反應，而製成化 合物（5 1 )之工程。可按照製造方法A之〔工程A4〕相同 條件進行反應。 〔工程L3〕 此乃去除化合物（51 )之RP3保護基，而製成化合物 (61 )之工程。可按照製造方法A之〔工程A13〕相同條 件進行反應。 製造方法Μ
5m 〔工程Μ 1〕 -105- (102) 1273104 此乃使化合物（lm)和化合物（2m)反應，而製成 化合物（3 m )之工程。可按照製造方法A之〔工程A6〕相 同條件進行反應。 〔工程M2〕 此乃使化合物（3m)和化合物（4m)反應，而製成 化合物（5m)之工程。可按照製造方法A之〔工程A4〕相 同條件進行反應。 〔工程M3〕 此乃去除化合物（5m )之RP3保護基’而製成化合 物（6m )之工程。可按照製造方法A之〔工程A〗3〕相同 條件進行反應。 -106- (103)1273104
製造方法N
-107- (104) 1273104 〔工程N 1〕 此乃以丙烯胺和化合物（1 η )反應，而製成化合物（ 2 η )之工程。反應在2 0〜1 5 0 °C下進行。反應溶劑可使用 甲醇、乙醇、水或其混合溶劑等。 〔工程N2〕 此乃將化合物（2n ) —邊氯化下，行還原而製成化合 物（3 η )之工程。 還原劑可使用氯化錫等之錫鹽。溶劑可用濃鹽酸。反 應在20〜150 °C下進行。 〔工程N3〕 此乃以碳酸N，N-二琥珀醯亞胺和化合物（3n )反應 ，而製成化合物（4η)之工程。 反應可使用乙腈、四氫呋喃等溶劑，在20〜100 °C下 進行。 〔工程N4〕 此乃使化合物（4n)和化合物（5n)反應，而製成化 合物（6η)之工程。可按照製造方法A之〔工程A4〕相同 條件進行反應。 〔工程N5〕 -108- (105) 1273104 此乃使化合物（6η)之丙烯基脫離而製成化合物（7η )之工程。 反應條件雖無特別限制，例如在四氫呋喃、1，4-二 噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、水等之溶劑中，在20〜100 °C 下，用餓酸和過碘酸鈉作用，而製成化合物（7η )。 〔工程Ν6〕 此乃氯化化合物（7η )，而製成化合物（8η )之工程 〇 反應條件雖無特別限制，可按照一般氯化反應常用條 件而進行。例如在磷醯氯等溶劑中，以五氯化磷之試劑在 0〜150 °C下作用，而製成化合物（8η)。 〔工程Ν7〕 此乃使化合物（8η )和化合物（9η )反應，而製成化 合物（1〇η )之工程。可按照製造方法a之〔工程Α6〕相 同條件進行反應。 〔工程N8〕 此乃使化合物（l〇n )之RP3保護基脫離，而得化合 物（1 1 η )之工程。可按照製造方法a之〔工程A 1 3〕相同 條件進行反應。 •109- (106) 1273104 製造方法〇
工程οι
2〇
工程02
〔工程0 1〕 此乃氧化化合物（1 0 )之羥基，而製成化合物（20 ) 之工程。可按照製造方法I之〔工程12〕相同條件進行反 應。 -110- (107) 1273104 〔工程02〕 此乃將化合物（2〇)和二乙基膦酸基乙酸乙酯在鹼之 存在下反應，而製成化合物（3〇)之工程。 鹼可使用氫化鈉、二異丙基醯胺鋰等。溶劑使用例如 四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等。反應在〇〜100 t下進 行。 〔工程03〕 此乃加水分解化合物（3〇)之酯基’而製成化合物（ 4〇 )之工程。可按照製造方法C之〔工程C 1 6〕相同條件 進行反應。 〔工程04〕 此乃鹼之存在下，以二苯基膦酸疊氮物和化合物（4〇 )反應，而製成化合物（5〇)之工程° φ 反應溶劑可使用甲苯、第三丁醇、四氫呋喃、二氯甲 烷等。鹼可用三乙胺、二異丙基乙胺等季胺。反應在-50〜50 X：下進行。 〔工程〇 5〕 此乃使化合物（5〇 )轉位重排’而製成化合物（60 ) 之工程。反應可在第三丁醇中，50〜100 °C不進行° -111 - (108) 1273104 〔工程06〕 此乃將化合物（6〇)之腈基加水分解，而製成化合物 (7 〇)之工程。可按照製造方法Η之〔工程H1〕相同條件 進行反應。 〔工程〇 7〕 此乃以酸作用在化合物（7〇)而製成化合物（8〇)之 工程。 酸可用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等。溶劑可用甲醇、乙 醇、1 ’ 4-二噁烷、水或其混合溶劑等。反應溫度可在 0〜5 0 °C下進行。
製造方法P
-112- (109) 1273104 〔工程P 1〕 此乃化合物（1 P )加以保護基而製成化合物（2p )之 工程。NH基之保護基可使用一般導入NH基保護基所用試 劑，例如當RP3爲第三丁氧基羰基時，可在二氯甲烷、氯 仿、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑中，以吡啶、 4-胺基吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等鹽之存在下 ，在0 °〜8 0 °C下用二碳酸二第三丁酯等試劑進行反應而 製成。 〔工程P2〕 此乃使化合物（2p )和化合物（3 p )反應’而製成化 合物（4p)之工程。可按照製造方法A之〔工程A2〕相同 條件進行反應。 〔工程P 3〕 此乃去除化合物（4P)之1^3保護基而製成化合物（ 5p )之工程。可按照製造方法A之〔工程A13〕相同條件 進行反應。 -113- (110) 1273104
製造方法Q
R1—ϋ， 6q 工程Q5
工程Q6
工程Μ
-114- (111) 1273104 〔工程Q 1〕 此乃將化合物（lq)加水分解而製成化合物（2q)之 工程。 溶劑可使用四氫呋喃、甲醇、乙醇等。酸可用鹽酸、 硫酸等無機酸。反應在0°〜100 °c下進行。 〔工程Q2〕 此乃氧化化合物（2q)之羥基，而製成化合物（3q) 之工程。可按照製造方法A之〔工程12〕相同條件進行反 應。 〔工程Q3〕 此乃驗之存在下，以苯甲氧基羰基胺基二甲氧基 磷醯基）-乙酸甲酯和化合物（3 q )反應’而製成化合物 (4 q )之工程。 鹼可用氫化鈉、第三丁醇鉀、i，8_二氮雜雙環〔5, 4，0 ) -7H——烯等。溶劑可用二氯甲烷、四氫呋喃、N， N-二甲基甲醯胺。反應在0〜100 °C下進行。 〔工程Q4〕 此乃以甲醇鈉和化合物（4 q )作用’而製成化合物（ 5 q )之工程。 溶劑可使用甲醇。反應可在0°〜80 C下進行。 •115- (112) 1273104 〔工程Q5〕 此乃使化合物（5 q )和化合物（6 q )反應，而製成化 合物（7q )之工程。可按照製造方法A之〔工程A2〕相同 條件進行反應。 〔工程Q6〕 此乃以酸和化合物（7 q )作用，而製成化合物（8 q ) 之工程。可按照製造方法〇之〔工程〇 7〕相同條件進行反 應。 〔工程Q7〕 此乃去除化合物（8q )之RP3保護基，而製成化合物 (9 q )之工程。可按照製造方法a之〔工程A 1 3〕相同條 件進行反應。 〔工程Q8〕 此乃以氨和化合物（7q )反應，而製成化合物（i 0q )之工程。 反應溶劑可使用甲醇、乙醇、水等。反應可在20〜150 °C下進行。 〔工程Q9〕 此乃去除化合物（l〇q )之Rp3保護基，而製成化合物 -116· (113) 1273104 (Uq)之工程。可按照製造方法A之〔工程A13〕相同條 件進行反應。 以上爲本發明化合物（I )之製造方法之典型例舉。 本發明化合物之製造原料化合物，各種試劑可爲鹽或水# 物或溶劑合物，隨原料化合物，所使用溶劑而異，祗要不 影響反應，並無任何使用上之限制。所使用溶劑也隨原料 化合物，試劑等而不同，祗要不影響反應而能以某種程度 溶解原料化合物，就別無限制。本發明化合物（I )以遊 離形態製成時，可按照一般方法轉換成爲其可形成之鹽或 其水合物狀態。 本發明化合物（I )以其鹽或水合物狀態製成時，可 按照一般方法轉換變成爲其遊離形態。 又，本發明化合物（I )可獲得之各種異構物（例如 幾何異構物、由不對稱碳原子所造成之光學異構物、旋轉 異構物、立體異構物、互變異構物等），可藉一般分離方 法，例如再結晶法、非對映異構物鹽法、酵素分割法、各 種層析法（例如薄層層析法、管柱層析法、氣相層析法等 )分離、精製之。 本發明化合物或其鹽或其水合物，可藉一般常用方法 製成錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、囊劑、糖 漿劑、舌片劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟 膏劑、點鼻劑、包敷劑、洗滌劑等製劑。製劑時可使用一 般常用之賦形劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑 ，必要時尙可用安定化劑、乳化劑、促進吸收劑、界面活 -117- (114) 1273104 化劑、ρ Η調整劑、防腐劑、抗氧化劑等，調配以一般醫 藥品製劑之原料所使用分成而按照常法製劑之。例如製造 經口用製劑時，將本發明化合物或其藥理學上容許之鹽和 賦形劑，必要時再加上黏結劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑 、矯味矯臭劑等之後，按照常法製成散劑、細粒劑、顆粒 劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。上述成分之例舉如黃豆 油、牛脂、合成甘油等動、植物性油脂；流動石蠟、三十 碳烷、固形石蠟等之碳化氫；肉豆蔻酸辛基十二烷酯、肉 豆蔻酸異丙酯等之酯油；西托硬脂醇；二十二烷醇等之高 級醇；矽樹脂；矽油、聚氧化乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐 脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇脂肪酸酯 、聚氧化乙烯硬化箆蔴籽油、聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段 共聚物等之界面活化劑；羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基 乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等 之水溶性高分子；乙醇、異丙醇等之低級醇；甘油、丙二 醇、二丙二醇、山梨糖醇等之多元醇；葡萄糖、蔗糖等之 糖；無水矽酸、矽酸鎂鋁、矽酸鋁等之無機粉狀物、精製 水等。賦形劑之例舉有乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、 甘露糖醇、山梨糖醇、結晶纖維素、二氧化矽等、黏接劑 之例舉有聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素 、阿拉伯膠、西黃耆膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素 、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙 二醇、聚氧化乙烯嵌段聚合物、葡甲胺等；崩解劑之例舉 有澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫 -118- (115) 1273104 鈉、枸櫞酸鈉、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣等·，潤 '滑劑 之例舉有硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、氧化矽、硬化植物 油等；著色劑之例舉有容許添加在醫藥品之色料；矯味矯 臭劑之例舉有可可粉末、薄荷腦、芳香散、薄荷油、龍腦 、肉桂皮粉末等。上述錠劑、顆粒劑可施以糖衣，必要時 尙可施以其他適當塗佈被覆處理。又，製造糖漿劑或注射 用製劑等液劑時，本發明化合物或其藥理學上容許之鹽， 可添加pH調整劑、溶解劑、等張化劑等，必要時尙可添 加溶解助劑、安定化劑等依照常法製造之。製造外用劑時 ，並無限制方法，可按照常法製造之。即製劑時所使用基 劑料可採用醫藥品 '醫藥部外品、化粧品等通常使用之各 種原料。所使用基劑原料之具體例舉有動植物性油脂、礦 物性油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面 活化劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、 黏土礦物類、精製水等之原料，必要時尙可添加p Η調整 劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防霉劑、著色劑、香料等。 本發明有關外用劑之基劑原料並不侷限在上述例舉範圍。 必要時尙可調配以具有分化衍生作用之成分，促進血流劑 、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、保 濕劑、角質溶解劑等之成分。又，上述基劑原料之添加量 可按照一般外用劑製造時常設定之濃度量而使用。 投與本發明化合物或其鹽或其水合物，其形態並無ρ艮 制’可採用一般使用之經口投與非經口投與方法。例如製 劑成爲錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、舌片劑、 -119- (116) 1273104 吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、點眼劑、 點鼻劑、點耳劑、包敷劑、洗滌劑等而投與使用。本發明 醫藥品之投與量，視病情、年齡、性別、體重、投與形態 、鹽之種類、疾病之具體種類等而選擇適宜用量。 投與量隨病患者之疾症種類、病情輕重、年齡、性別 、對藥劑之敏感性差異而大異，通常以成人1日計，大約 使用0.03〜lOOOmg，其中以0.1〜5 00mg爲較佳，尤以 0.1〜10 Omg爲較佳，每日可分成1〜數次投與之。當以注射 劑投與時，通常約爲1 pg/kg〜3 000 pg/kg，其中以約3 pg/kg 〜1000 gg/kg 爲較佳。 本發明化合物例如可按照下述實施例所記載方法製造 之。但是本發明化合物在任何情形之下，都不受上述具體 例舉有所限制。 〔製造例〕 製造例1 4-〔 1-(2-丁炔基）-6 -甲基-7-氧基-6，7·二氫-1H-咪唑駢 〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 a) 5-甲基-4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒D井-1-羧 酸第三丁酯 將l.〇g之5-甲基-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊·4-酮，16mg之4-二甲胺基吡啶，1.6g之二碳酸二第三丁酯和 5 ml之四氫呋喃之混合物在室溫下攪拌一夜。再加入含有 3 00mg之二碳酸二第三丁酯之〇.5ml之四氫呋喃溶液，在室 -120- (117) 1273104 溫下攪拌3小時。反應液中加入5 ml之第三丁基甲基醚， 冰冷下過濾、結晶，而得標題之化合物1.63mg。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.72 (s，9H) 3.93 (s，3H) 8.38( s，1H) 8.54(s， 1H) b) 2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮
〇 t：之氮氣環境下，含有1.68g之5-甲基-4-氧基-4, 5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-1-羧酸第三丁酯和4.15g之 六氯乙烷之300ml之四氫呋喃溶液中，以1小時時間滴加 8.4 ml之六甲基二矽烷鋰（1.0莫耳之四氫呋喃溶液）， 並攪拌30分鐘，加入2N氨水’攪拌3小時之後’濃縮反 應液至50ml，用第三丁基甲基醚20ml洗淨’以濃鹽酸調整 爲酸性。濾取沈殿，用1 0 m 1之水和1 0 m 1之第三丁基甲基酸 依序洗淨，而得1 ·〇3 g之標題化合物。
^-NMR ( DMDO-d6 ) 5 1.45(s，9H) 3.72(s，3H) 8.33(s，1H) c) 3- (2-丁炔基）-2 -氯-5-甲基-3，5 -二氫咪唑駢〔4’ 5-d〕嗒畊· 4 -酮 氮氣環境下，懸濁7.22g之2-氯甲基-1 ’ ％二氯味 唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮於400ml之四氫呋喃中，加入 14.22g之三苯基膦和3.85S之2-丁炔.卜醇，冷卻至0 C。 滴加含有12.55g之偶氮基二殘酸二第三丁酯之100ml之四 -121 - (118) 1273104 氫呋喃溶液，攪拌3小時。減壓濃縮反應液，殘渣中加 入50ml之二氯甲烷和50ml之三氟乙酸，攪拌15 小時。反 應液減壓濃縮，殘渣溶解在400ml之乙酸乙酯，用200ml之 5N氫氧化鈉水溶液洗淨。水層用100ml之乙酸乙酯萃取， 合倂有機層，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠管 柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（4 ·· 1 )洗提分離，而得 8.78g之標題之化合物。 ^-NMR ( CDCls ) δ 1.82 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.87 ( s，3H ) 5.32 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 8.19 ( s?lH) (1)4-〔1-(2-丁炔基）-6-甲基-7-氧基-6，7-二氫-111-咪 唑駢〔4，5-d〕嗒哄-1-基〕六氫吡哄-卜羧酸第三丁酯 氮氣環境下，1.183§之3-(2-丁炔基）-2-氯-5-甲基-3 ，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮，0.829g之碳酸鉀和 1.3 9 5 g之六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯中，加入5ml之1-甲基· 2-吡咯烷酮後，在1 3 0 °C下加熱6小時。冷卻反應液’ 加入50ml之水，用10〇ml之乙酸乙酯萃取。有機層依序用 5 00ml之水洗淨2次，50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨後，以 硫酸鎂乾燥之，減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法精製’ 以己烷-乙酸乙酯（1:4)洗提分離，而得1.91 6g之標題化 合物。 !H-NMR ( CDCls ) δ 1.52 (s，9Η ) 1.83 ( t » J = 2.3Hz，3H ) 3.3 8 -3.42 ( m » -122· (119) 1273104 4H ) 3.61-3.64 ( m，4H ) 3·85 ( s，3H ) 5·09 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 8.13 ( s，1H ) 製造例2 4-〔7- (2-丁炔基）-2，6 -二氯-7H -嘌呤-8-基〕六氫吡哄· 1-羧酸第三丁酯 a) 7-(2-丁炔基）-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 在100g之3-甲基黃嚷玲（CAS Νο·1076-22-8 )和 1000ml之Ν，Ν-二甲基甲醯胺之混合物中，加入55.3ml之 1 -溴-2 - 丁炔，8 4 · 9 g之無水碳酸鉀’在室溫下攪拌1 8小 時。反應液中加入1〇〇0ml之水’在室溫下攪拌1小時後 ，過濾白色沈澱物，所得白色固形物用水’第三丁基甲基 醚洗淨，而得1 12g之標題化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) 5 1.82 ( t，J = 2.2Hz，3H ) 3·34 ( s，3H ) 5.06 ( q ’ J = 2.2Hz，2H) 8.12 (s，1H) 11.16 (br.s，1H) b) 7- (2·丁炔基）_8·氯·3 -甲基-3，7 -二氫嘌 Π令 _2，6 -二 酮 溶解l〗2g之7- (2-丁炔基）-3 -甲基-3’ 7 -一氮嘿卩令-2 ，6-二酮於2200 ml之Ν，N-二甲基甲醯胺中’加入75.3g之 N -氯琥珀醯亞胺’在室溫下攪拌5小時。反應液中加入 2200ml之水，在室溫下攪拌I5小時之後’過濃白色沈激 物，所得白色固形物用水，第三丁基甲基酸洗淨’而得 -123- (120) 1273104 117g之標題化合物。 W-NMR ( DMSO-d6 ) 5 1.78 ( t，J = 2.0Hz，3H ) 3.30 ( s，3H ) 5.06 ( q， J = 2.0Hz，2H ) 1 1.34 ( br.s，1H ) 〇7-(2-丁炔基）-2，6，8-三氯-71嘌呤 將2.52g之7- ( 2-丁炔基）-8-氯-3 -甲基-3 ’ 7 - 一氫曝 呤-2，6-二酮和100ml之磷醯氯之混合物在120 °C下攪拌 14小時。反應液冷卻後，加入4.15 g之五氯化磷’在120 °C下攪拌24小時。反應液冷卻至室溫之後，減壓下蒸餾 去除溶劑，溶解殘渣於四氫呋喃中，將此注入飽和碳酸氫 鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得有機層用水，飽和食 鹽水洗淨。減壓下濃縮所得有機層，殘渣用矽膠管柱層析 法（以乙酸乙酯：己烷=1:3洗提）精製，而得2.40g之標題 化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) (5 1.82 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 5 · 2 1 ( q，J = 2 · 4 Η z，2H ) d) 4-〔 7- ( 2-丁快基）-2 ’ 6 - 一《氣- 7H -嘿 d令-8-基〕/、氨 吡畊-卜羧酸第三丁酯 將2.4§之7-(2-丁炔基）_2，6，8-三氯-711-嘌呤， 1.46g之碳酸氫鈉’ 2.43g之六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯以及 45ml之乙腈之混合物，在室溫下攪拌2分鐘又20分鐘。 再加入之碳酸氫鈉’ 之六氫哏哄-1-殘酸第三丁 -124- (121) 1273104 酯，並在室溫下攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯-水之混 合萃取，用1N鹽酸洗淨有機層’以無水硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮，殘渣用乙二醚處理，過濾結晶，再用二乙醚洗 滌，而得3.0 g之標題化合物之白色固形物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) (5 1·42 ( s，9H ) 1·83 ( t，J = 2Hz，3H ) 3.48 -3.5 5 ( m , 4H ) 3.57-3.63 (m，4H) 4.89 (q，J = 2Hz，2H) 〔實施例1〕 實施例1 〔7- (2 -氯苯基）-1-甲基-6-氧基- 8-(六氫卩比哄_1_基）-6 ，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯三氟乙酸鹽 a) 2，2-二甲基丙酸〔7·苯甲基_2，6-二氧基-1，2，6， 7 -四氫嘌呤-3-基〕甲酯 溶解8.66g之7 -苯甲基黃嘌呤於300ml之N，N-二甲基 甲醯胺中，加入1.57g之氫化鈉，7.7ml之氯甲基三甲基乙 酸酯，在室溫下攪拌一夜。反應液用乙酸乙酯稀釋，用水 ，1 N鹽酸洗淨之。有機層用以無水硫酸鎂乾燥，過濾， 蒸餾去除溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法精製’以己烷·乙 酸乙酯（1:1)洗提分離，而得2.66g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) δ 1 · 1 8 ( s，9 Η ) 5 · 4 5 ( s，2 Η ) 6.0 6 ( s，2 Η ) 7 · 3 4 - 7 · 3 9 (m，5H)7.58(s，lH)8.18(s，lH)。 -125· (122) 1273104 b) 2，2-二甲基丙酸〔7-苯甲基甲基·2’ 6-二氧基-1’ 2，6，7-四氫嘌啥_3-基〕甲酯 溶解2.66g之2，2-二甲基丙酸〔7 -苯甲基·2’ 6·二氧 基-i, 2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯於30ml之Ν，Ν-二甲 基甲醯胺中，加入Ug之碳酸鉀，！ml之碘化甲烷，在室 溫下攪拌一夜。反應液乙酸乙酯稀釋’用水’ 1N鹽酸洗 淨。有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸餾去除溶劑。殘 渣用甲苯處理成粉，而得2.16§之標題化合物。 】H-NMR ( CDC13 ) 5 1.18 ( s . 9H) 3.41 ( s - 3H) 5.49 ( s ^ 2H ) 6.11 ( s - 2H) 7.26-7.39 (m，5H) 7.57 (s’ 1H) ° c) 2，2-二甲基丙酸〔卜甲基_2’卜二氧基2’ 6’ 7_ 四氫嘌呤-3-基〕甲酯 溶解2.349g之2，2-二甲基丙酸〔7-本甲基-卜甲基_2 ，6-二氧基-1，2，6，7-四氫嘌呤_3-基〕甲酯於1〇〇1111之 乙酸中，加入10%鈀碳lg，在氫氣中，室溫下攪拌一夜。 過濾反應液，濃縮濾液，而得1 ·8 71 g之標遠化口物。 】H-NMR ( CDC13 ) 5 1.19(s，9H) 3.48(s，3H) 6.17(s，2H) 7.83(s’ 1H )。 d) 2，2·二甲基丙酸〔7- (2-氯苯基）_卜甲基 基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯 -126- (123) 1273104 懸濁1.60g之2，2 -二甲基丙酸〔卜甲基-2’ 6 -二氧基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯，1.83g之2-氯苯基硼酸 ，1.5g之乙酸銅（II)於30ml之Ν’ N-二甲基甲醯胺中’ 加I入3 ml之吡啶，在室溫下攪拌3曰。反應液用塡充有矽膠 短管柱過濾，濾液用乙酸乙酯稀釋’有機層用1N鹽酸’ 水，飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥’過濾’濃縮濾 液。殘渣用乙醚懸濁’過濾’濾液用矽膠管柱層析 '法精製 ，以己烷-乙酸乙酯（3:2)洗堤分離’而得724mg之標題 化合物。 7 基井 -C甲thD 4小氫 e)> 六 -2酯 基丁 氧三 二第 氯6-酸 2-，羧 基 苯 甲基 基-8-氧哈 醯嘌 丙H-基-1 甲氫 二四 2-7- 懸濁72411^之2，2-二甲基丙酸〔7-(2-氯苯基）-1-甲 基-2，6·二氧基-1，2，6，7·四氫嘌呤-3-基〕甲酯於15ml 之N，N-二甲基甲醯胺中，加入760mg之N-氯琥珀醯亞胺 ，反應液攪拌一夜後，用乙酸乙酯稀釋’用水’ 1N鹽酸 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、，濃縮濾液，而得7 6 4 m g 之2，2-二甲基丙酸〔8-氯- 7·(2-氯苯基）-1·甲基-2，6-二氧基-1，2，6，7 -四氫嘌呤-3-基〕甲酯。此物再和4g之 六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯混合，在150 °C下加熱。攪拌3 小時，反應混合液中加入乙酸乙酯，水，並行分液。有機 層用1 N鹽酸洗淨，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液。 殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（3:2)洗 -127- (124) 1273104 提分離’而得724mg之標題化合物。 f) 4·〔7- (2-氯苯基）-1-甲基-2，6-二章 四氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三 溶解 4-〔 7- ( 2-氯苯基）-3_ ( 2，2-甲基）-1-甲基-2，6-二氧基-2，3，6，7-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯於10ml之 氫呋喃中，加入200mg之氫化鈉，在室溫 應液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取， 酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液，殘渣懸濁於 而得450mg之標題化合物。 !H-NMR ( DMSO-d6 ) δ 1·35 (s，9H) 3.04 (s，3H) 3.06-3.12 3·22 ( m，4H) 7·48 ( dt，J=1.6，7·6Ηζ， J = 2.0，7·6Ηζ，1Η ) 7.63 ( dd，J = 2.0，8 (dd，J=l ·6，8·0Ηζ，1H )。 g) 4-〔 2-氯-7· ( 2-氯苯基）-1·甲基 1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 4·〔2，6-二氯- 7-(2-氯苯基）-7Η-嘌呤-1-羧酸第三丁酯（g-2) 溶解78mg之4-〔 7- ( 2-氯苯基）-1-基-2，3，6，7 -四氣-1H -嘿吟·8·基〕六^ 三丁酯於3ml之磷醯氯中，在120 °C下攪 I 基-2，3，6，7- 三丁酯 二甲基丙醯氧基 四氫-1H-嘌呤-8-甲醇和20ml之四 下攪拌一夜。反 有機層用無水硫 乙醚中，過濾， ,(m，4H ) 3.17-1H ) 7.53 ( dt， ;·0Ηζ，1Η ) 7.65 執基-6，7 - ___. - (g-1 )以及 8-基〕六氫吡畊- 甲基-2，6-二氧 紙吡畊-1 -羧酸第 拌一夜。濃縮反 -128- (125) 1273104 應液，溶解殘渣於lml之四氫呋喃中，然後注入在50m g之 二碳酸二第三丁酯，lml之四氫呋喃，if).〇mg之碳酸氫鈉 和0.5ml之水之懸濁液中，於室溫下攪拌3小時。反應液 用乙酸乙酯稀釋，用水洗淨之。有機層用以無水硫酸鎂乾 燥，過濾，濃縮濾液，殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己 院-乙酸乙酯（3:2)洗提分離得l6mg之4-〔 2，6 -二氯- 7-(2-氯苯基）-7H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 ，另由己烷-乙酸乙酯（1:9)洗提分離得10mg之4-〔2-氯-7-(2-氯丙基）-1-甲基-6-氧基-6，7-二氫-111-嘌呤-8-基 〕六氫吡哄-1·羧酸第三丁酯。 h ) 〔 7- (2-氯苯基）-1-甲基-6·氧基- 8-(六氫吡畊-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯三氟乙酸鹽 溶解l〇mg之4-〔 2 -氣-7- ( 2 -氯苯基）-1·甲基-6-氧基· 6，7·二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1·羧酸第三丁酯， l〇mg之乙醇酸乙酯於〇.2ml之N·甲基吡咯烷酮中，加入 l〇mg之氫化鈉，在室溫下攪拌2小時。反應液溶解於乙 酸乙酯中，用1N鹽酸洗淨，而得24mg之4-〔7-(2·氯苯 基）-2-乙氧基羰基甲氧基-1-甲基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯。取其8mg溶解於 三氟乙酸中，並濃縮之。殘渣用逆相系高速液態層析法（ 用乙腈-水系移動相（含〇. 1 %三氟乙酸）精製’而得 2.11mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 447 ( MH + -CF3COOH ) -129- (126) 1273104 實施例4 2-〔 7- ( 2-丁快基）-1-甲基-6·氧基-8-(六氯卩比哄-2 -基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯基乙酸甲酯三氟乙 酸鹽 a) 2，2-二甲基丙酸〔7-(2-丁炔基）-1-甲基-2，6-二氧 基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯 溶解1.871g之2，2-二甲基丙酸〔1-甲基-2，6-二氧 基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯於30ml之N，N-二甲 基甲醯胺中，加入1.5g之碳酸鉀，0.7ml之2-丁炔基溴，在 室溫下攪拌一夜。反應液用乙酸乙酯稀釋，用水，1N鹽 酸洗淨。有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸餾去除溶劑 。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（3:2) 洗提分離，而得2.12g之標題化合物。 b) 7-(2-丁炔基）-1-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 使用2，2-二甲基丙酸〔7-(2· 丁炔基）-1-甲基-2, 6-二氧基-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基〕甲酯，按照實施例 1 f )方法處理器，而得標題化合物。 ]H-NMR ( CDC13 ) 51.91 (t，J = 2.4Hz，3H ) 3.39(s，3H ) 5.10(s，2H ) 7.93 ( s，1H ) 10.62 ( s，1H ) 〇 c) 4-〔 7-(2-丁炔基）-1-甲基-2，6-二氧基-2，3，6，7- -130- (127) 1273104 四氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 使用7- (2-丁炔基）-1-甲基-3，7-二氫嘌呤-2, 酮，按照實施例1 e )相同方法處理，而得標題化合物 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.48 ( s，9H ) 1·83 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3·37 ( s， 3.3 7 -3.3 9 ( m，4H) 3.5 8 -3.60 ( m，4H) 4·87 ( s， 9.68 ( s，1 H ) 〇 d) 2-〔7- (2-丁快基）-1-甲基-6-氧基-8·(六氮D比 基）-6，7-二氫-1 Η-嘌呤-2-基氧基〕苯基乙酸甲酯 乙酸鹽 溶解 8mg之 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-2，6-二 2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第 酯和l〇mg之2-溴苯基乙酸甲酯於0.2ml之N，N-二甲 醯胺中，加入l〇mg之碳酸鉀，在50 °C下攪拌一夜。 液中加入乙酸乙酯，用水，1N鹽酸洗淨，濃縮有機 殘渣溶解於三氟乙酸中，濃縮後，殘渣用逆相系高速 層析法（用乙腈-水系移動相（含有0 · 1 %三氟乙酸） 製，而得1.0 7mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 45 1 ( MH + -CF3COOH ) 實施例9 2-〔 7· ( 2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕丙酸乙酯 6-二 〇 3H ) 2H ) 哄小 三氟 氧基· :三丁 基甲 反應 丨層。 (液相 )精 -1-基 -131 - (128) 1273104 實施例4d )中，代替2-溴苯基乙酸甲酯，改用2-溴丙 酸乙酯，再依照實施例4所示相同方法處理，而得標題化 合物之三氟乙酸鹽。該物以NH-矽膠（用胺基表面處理之 矽膠，富士矽膠化學公司製品，NH-DM2 03 5 )層析法精製 ，以乙酸乙酯-甲醇（20:1)洗提分離，而得標題化合物 〇 MS m/e ( ESI ) 404 ( MH+ ) 實施例1 1 7- (2-丁炔基）-2-甲氧基-1-甲基- 8-(六氫吡畊-1·基）-1 ，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 a) 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯·1-甲基-6-氧基-6，7-二氫-1Η-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯（a-Ι )，以及 4-〔 7- ( 2-丁炔基）·2，6 -二氯-7H -嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯（a-2 ) 溶解5.127g之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-卜甲基-2，6-二氧 基-2，3，6，7 -四氣-1H·嘿卩令-8-基〕六氣卩比哄殘酸弟 三丁酯於75ml之磷醯氯中，120 °C下攪拌一夜。濃縮反 應液，殘渣溶解於5〇ml之四氫呋喃。再注入於7g之二碳酸 二第三丁酯，50ml之四氫呋喃，l〇〇g之碳酸氫鈉’ 200ml 之水之懸濁液中，室溫下攪拌1小時。反應液用乙酸乙 酯稀釋，以水洗淨之。有機層用無水硫酸鎂乾燥’過濾’ 濃縮濾液。殘渣用矽膠管柱層析法精製’以己烷-乙酸乙 酯（1:1)洗提分離，而得1.348§之4-〔7-(2-丁炔基）-2 -132- (129) 1273104 ，6-二氯- 7H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯〔h-NMR ( CDCls ) (5 1.50 ( s，9H ) 1.87 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.64(m，8H) 4·81 (q，J = 2.4Hz，2H)〕另由己烷-乙酸 乙酯（1:9)洗提分離得4-〔7- (2-丁炔基）-2 ·氯- l-甲基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1·羧酸第三 丁酯 lJSSgfi-NMRCCDCh) (51.49(s，9H) 1.83 ( t ，J = 2.4Hz，3H ) 3.42-3.44 ( m，4H ) 3.5 9-3.62 ( m，4H )3.73 ( s，3H ) 4.93 ( q，J = 2.4Hz，2H )〕。 b ) 7- ( 2-丁炔基）-2-甲氧基-1-甲基-8-(六氫吡畊-1-基 )-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 溶解8mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-甲基-6-氧基-6 ，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯於 0.2ml之甲醇中，加入10mg之氫化鈉，在室溫下攪拌1小 時。反應液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取之。濃縮有 機層，殘渣溶解於三氟乙酸中，濃縮之。殘渣用逆相系高 速相層析法（使用乙腈-水系移動相（含0 · 1 %三氟乙酸） )精製，而得1.72mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 3 1 7 ( MH + -CF3COOH ) 實施例1 3 〔7- (2-丁快基）-1-甲基-6·氧基- 8-(六氫卩比卩井-1-基）-6 ，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯 -133- (130) 1273104 實施例1 4 〔7- (2-丁炔基）-卜甲基-6-氧基- 8-(六氫吡畊-1-基）-6 ，7 - 一氯-1H -嘿卩令-2-基氧基〕乙酸 使用4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-甲基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯，替代乙 醇改用2-羥基乙酸乙酯，按照實施例1 1相同方法處理，而 得〔7- ( 2-丁快基）-1-甲基-6 -氧基-8-(六氣卩比哄-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯，三氟乙酸鹽 ，以及〔7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-6·氧基-8-(六氫吡哄-1-基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕乙酸三氟乙酸鹽。 〔MS m/e ( ESI ) 361 ( Μ H +- C F 3 C Ο Ο Η ) 〕。〔 7- ( 2-丁 炔基）-1-甲基-6-氧基(六氫吡畊-1-基）·6，7-二氫-1Η-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯，三氟乙酸鹽係用ΝΗ-矽膠 層析法精製，由乙酸乙酯-甲醇（20:1)洗提分離而得〔7-(2 -丁快基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氣D比D井-1-基）-6 ’ 7_ 二氫-1Η-嘌呤-2-基氧基〕乙酸乙酯。MH-NMRCCDCh )5 1.29 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1.83 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.02-3.06 ( m，4H) 3.38-3.41 ( m，4H) 3.55 ( s，3H) 4.22 ( q，J = 7.2Hz，2H ) 4.90 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 5.03 ( s ，2H ) ； MS m/e ( ESI ) 3 8 9 ( MH+ )〕。 實施例1 6 〔 7- ( 2-丁快基）-1-甲基-6 -氧基-8-(六氯D比D井-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2·氧基〕環丙烷羧酸乙酯 -134- (131) 1273104 貫施例13中’替代2 -控基乙酸乙醋，改用丨_經基環丙 烷羧酸乙酯，按照實施例13同樣處理而得檩題化合物之三 氣乙酸鹽。再用ΝΗ -砂膠層析法精製，以乙酸乙酯-甲醇（ 20:1 )洗提分離而得標題化合物。 JH-NMR ( CDC13 ) (2H ) 1 .67-1.71 3.05 ( m，4H ) (q，J = 7.2Hz， (5 1.19 (t，J = 7.2Hz，3H) 1.39-1.42 (m (m，2H ) 1·83 ( t，J = 2.4Hz，3 H ) 3.02-3.3 7-3.40 ( m，4H) 3.49 ( s，3H) 4.14 2 H ) 4.90 ( q，J = 2.4Hz，2H ) MS m/e ( ESI ) 415 ( MH+) 實施例82 7-(2-丁炔基）-2-氰基-1-甲基-8-(六氫1]比哄-1-基）-1， 7 -二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 溶解8mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1·甲基氧基_6 ，7 -二氫-1H -嘌卩令-8 -基〕六氫吡哄-1-竣酸第三丁醋於 0.2ml之N-甲基吡咯烷酮中，加入i〇mg之氰化鈉，在5〇 °C下攪拌1小時。反應液中加入水，用乙酸乙醋萃取。 濃縮有機層’而得1411^之4-〔7-(2-丁炔_)-2-氛基_1· 甲基-6-氧基-6，7 -二氫-1H·嘌呤-8-基〕六氫哏哄竣酸 第三丁酯。取其5mg，溶解於三氟乙酸中，濃縮之。殘渣 用逆柑系高速液相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有 0.1 %三氟乙酸））精製，而得4.1 2mh之標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 3 1 2 ( MH + -CF3COOH ) -135- (132) 1273104 實施例95 7- ( 2-丁快基）-2-氣-8-(六氯D[t哄-1-基）-1，7 -二氨嘿 哈-6-酮三氟乙酸鹽 a) 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤- 8- 基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 將 l.Og之 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2，6·二氯- 7H-嘌呤- 8-基〕六氫吡畊_1-羧酸第三丁酯，580mg之乙酸鈉，10ml之 二甲亞硕之混合物，在8 0 °C之油槽中加熱攪拌2 4小時 。反應液用乙酸乙酯，水萃取有機層水洗，再以飽和食鹽 水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，殘渣用5 0 - 7 0 % 乙酸乙醋/己院進行砂膠管柱層析法精製，由乙酸乙酯-己 院中結晶化’而得標題化合物800mg。 iH-NMR ( CDC13 ) 5 1.49(s，9H) 1.83 (t，J = 2Hz，3H) 3.44(br.s，4H) 3.56-3.63 (m，4H) 4.94 (q，j = 2Hz，2H) b) 7- ( 2-丁炔基）-2·氯-8-(六氫吡畊-i-基）-i，7·二氫 嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽 溶解 8mg 之 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2 -氯-6-氧基-6，7 -二 氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄·1·羧酸第三丁酯於三氟乙酸 中，濃縮之。殘渣用逆相系高速液相層析法精製（使用乙 腈·水系移動相（含有〇·1 %三氟乙酸）），而得3.45mg之 標題化合物。 -136· (133) 1273104 MS m/e ( ESI ) 3 07 ( MH + -CF3COOH ) 實施例96 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-二甲胺基-6-氧基-8-(六氫吡D井-l-基）-6，7-二氫-1H-嘌呤一 8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁 酯 a) 4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基·6 ，7-二氫-1Η-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 將 100mg 之 4-〔 7- ( 2·丁炔基）-2-氯-6-氧基-6，7-二 氫-1H-嘌呤-8_基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯，60mg之2-氰基苯甲基溴，68mg之無水碳酸鉀，lml之N，N-二甲基 甲醯胺之混合物，在室溫下攪拌4小時。反應液中加入 乙酸乙酯/己烷（1 /1 )，水，過濾不溶性物。濾液用乙酸 乙酯萃取，有機層經水洗，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以30〜50% 乙酸乙酯/己烷進 行矽膠管柱層析法，而得50mg之標題化合物。 W-NMR ( CDC13 ) ά 1·49 ( s，9H ) 1.83 ( t，J = 2Hz，3H ) 3.43-3.49 ( m， 4H) 3.5 8 -3.64 ( m，4H ) 4·95 ( q，J = 2Hz，2H ) 5.72 ( s ’ 2H ) 7.06 (d，J = 8Hz，1H ) 7.39(t，J = 8Hz，1H ) 7.5 1 (t，J = 8Hz，1H) 7·71 (d，J = 8Hz，1H) b) 4-〔7- (2-丁诀基）-氯基苯甲基）-2 - 一甲基胺 基-6-氧基-6’ 7-二氫“η-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第 -137- (134) 1273104 三丁酯 將8mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1- ( 2·氰基苯甲基 )-6_氧基-6，7-二氫-1Η-嘌呤-8-基〕六氫吡畊-卜羧酸第 三丁酯，20 μΐ之50%二甲胺水溶液，0.2ml之Ν，Ν-二甲基 甲醯胺之混合物，在室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸 乙酯，水萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗淨後，濃縮之 。殘渣以70%乙酸乙酯/己烷進行矽膠薄層層析法分離， 而得6.5mg之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) ά 1·50 ( s，9Η ) 1 .81 ( t，J = 2Hz，3H ) 2.73 ( s，6H ) 3.3 8 -3.45 ( m，4H) 3·56-3·64 ( m，4H) 4·91 ( q，J = 2Hz ，2H ) 5.55 ( s，2H ) 7.07 ( d，J = 8Hz，1H ) 7.32 ( t，
J = 8Hz，1 H ) 7.46 ( t，J = 8Hz，1 H ) 7.65 ( d，J-8Hz，1 H c) 2-〔7- (2-丁炔基）-2-二甲胺基-6-氧基-8·(六氫吡 畊-1-基）-6，7 -二氫嘌呤-1-基甲基〕苯甲腈鹽酸鹽 〇.5ml之三氟乙酸中，加入6.5mg之4-〔 7- ( 2-丁炔基 )-1-( 2 -氰基苯甲基）-2 -二甲胺基-6 -氧基-6’ 7_二氫· 1H-嘌呤-8基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯並溶解，室溫下 放置20分鐘。濃縮反應液，殘渣以20〜80%甲醇/水（含 有0·1%鹽酸鹽）進行逆相系管柱層析法精製，而得6.4mg 之標題化合物。 iH-NMR ( DMSO-d6 ) -138- (135) 1273104 (5 1.76 (s’ 3H) 2·69 (s，6H) 3·28 (br.s，4H) 3.51 ( br.s，4H) 4.91 ( s ’ 2H) 5·40 ( s，2H) 7·04 ( d，J = 8Hz ，1H) 7.43 ( t ’ J = 8Hz，1H) 7.60 ( t，J = 8Hz，1H) 7.83 (d，J-8Hz，1H) 8.90 ( br.s，2H) 實施例1 1 5 3- ( 2-丁炔基）-5 -甲基-2·(六氫D比哄·ΐ·基）·3，5.二氫 咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 a) 2 -溴-3- (2-丁炔基）-5 -氰基·3Η -咪唑-4-羧酸乙酯 含有16.80g之2 -溴-1Η -咪嗤·4，5-二甲腈〔CAS 1^〇.50847-09- 1〕之1701111之乙醇溶液中，加入4.561111之硫 酸，加熱迴流48小時。冷卻後加入5 00ml之乙酸乙酯和 2 0 0ml之水，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮 之。殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺中，加入14.lg之碳酸 鉀和8.6ml之2-丁炔基溴，在室溫下攪拌18 小時。加入 5 00ml之乙酸乙酯，用3 00ml之水洗淨3次.，以氯化鈉飽和 水溶液3 0 0 1洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥’過濾’減壓濃縮 之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷·乙酸乙酯（9 : 1 )洗提分離，而得4.0 9g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.43 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1 · 81 ( s，3 Η ) 4 · 4 7 ( q， J = 7.2Hz，2H ) 5.1 6 ( s，2H ) b) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-4-氰基-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2- -139- (136) 1273104 基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 將4.09g之2-溴-3- ( 2-丁炔基）-5-氰基-3H-咪唑-4-羧 酸乙酯和7.70g之六氫吡畊·1-羧酸第三丁酯混合，加熱至 1 5 0 t。攪拌5 0分鐘後，溶解反應混合物於甲苯中，用 矽膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（2:1)洗提分離 ，而得4.47g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.43 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1.47 ( s，9H ) 1.82 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 3.08-3 · 1 3 ( m，4H ) 3.47-3.6 1 ( m，4H ) 4.44 ( q，J = 7.2Hz，2H ) 4.89 ( q，J = 2.3Hz，2H ) c ) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5·乙氧基羰基-4-硫代胺甲醯基· 1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄·1-羧酸第三丁酯 含有〇.80g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）-4-氰基-5-乙氧基羰 基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯之20 ml之乙 醇溶液中，加入5ml之硫代氨之50%水溶液，在60 °C下加 熱14 小時。力□入100ml之乙酸乙酯和50ml之水，有機層 依序用50ml之水和50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，用無水 硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精 製，以己烷-乙酸乙酯（3·· 2)洗提分離，而得0.58g之檩題 化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) δ 1.43 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1.48 ( s，9H ) 1.82 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 3.12-3.16 ( m，4H ) 3.54-3.59 ( m，4H ) -140- (137) 1273104 4·44 ( q，J = 7.2Hz，2H ) 4·89 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 7.41 ( br.s，1H ) 8.88 ( br.s，1H ) d) 4-〔 1-(2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲基硫基亞胺基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 含有〇.58g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）5-乙氧基羰基-4-硫 代胺甲醯基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之 20ml之二氯甲烷溶液中，加入0.2 3 5 g之四氟硼酸三甲基氧 _化合物，在室溫下攪拌18小時。再加入50ml之二氯甲 烷，用20ml之碳酸氫鈉飽和水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮，而得〇 . 5 5 g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDCI3 ) δ 1.41 ( t，J = 7.2Hz，3H ) 1.47 ( s，9H ) 1.8 1 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 2.39 ( s，3H ) 3.12-3.16 ( m，4H ) 3.56-3.59 ( m，4H ) 4.42 ( q，J = 7.2Hz，2H ) 4.80 ( q， J = 2.3Hz，2H ) e ) 4·〔 1- ( 2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲基硫基羰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 含有〇.55g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲 基硫基亞胺基-1H-咪唑-2·基〕六氫吡畊-1_羧酸第三丁酯 之30ml之乙醇溶液中，加入5ml之2N鹽酸，在60 °C下加 熱5 小時。反應經減壓濃縮後，加入25ml之乙酸乙酯和 1N氫氧化鈉水溶液。水層用25ml之乙酸乙酯萃取，合倂 -141 - (138) 1273104 有機層，以含有lml之IN氫氧化鈉水溶液之氯化鈉飽和水 溶液10ml洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘 渣溶解於l〇ml之二氯甲烷中，加入0.10ml之三乙胺和 0.25 6g之二碳酸二第三丁酯，在室溫下攪拌15小時。加 入25 ml之乙酸乙酯，依序用0.1N鹽酸10 ml，碳酸氫鈉飽 和水溶液水l〇ml以及氯化鈉飽和水溶液10ml洗淨，再用無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製 ，以己烷·乙酸乙酯（4:1)洗提分離，而得0.15g之標題化 合物。 ^-NMR ( CDC13 ) (5 1.43 ( t，J = 7.1Hz，3H ) 1.48 ( s，9H ) 1.8 1 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 2.40 ( s ^ 3H ) 3 · 1 6 · 3 · 2 0 ( m，4 H ) 3 · 5 5-3.59 ( m，4H ) 4.35 ( q，J = 7.1Hz，2H ) 4.80 ( q，J = 2.3z ，2H ) f) 4-〔l-(2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-羥甲基-1H-咪唑-2·基〕六氫吡卩井-1-羧酸第三丁酯 0°(：下，含有0.265§之4-〔1-2-丁炔基〕-5-乙氧基羰 基-4 -甲基硫基羰基-1H-咪唑·2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三 丁酯之8 ml之乙醇溶液中，加入0.187g之乙酸汞（II)和 0.090g之氫化硼鈉，在室溫下攪拌4小時。再加入〇.187g 之乙酸汞（II)和〇.〇90g之氫硼化鈉後，在室溫下攪拌15 小時。加入l〇〇ml之乙酸乙酯和50ml之0.5N鹽酸，依序用 50ml之水和50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨有機層，再用無 -142· (139) 1273104 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精製， 以己烷-乙酸乙酯（4:1)洗提分離，回收〇.172g之原料， 由己烷·乙酸乙酯（1:4 )洗提液分離得0.061 g之標題化合 物。 JH-NMR ( CDC13 ) (5 1.42 ( t，J = 7.1Hz，3H ) 1.48 ( s，9H ) 1.81 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 3·17·3.21 ( m，4H ) 3.41 ( t，J = 4.8Hz， 1H ) 3.56-3.60 (m，4H) 4.36 (q，J = 7.1Hz，2H) 4.75 ( d，J = 4.8Hz，2H ) 4.8 1 ( q，J = 2.3Hz，2H ) §)4-〔1-(2-丁炔基）-5-乙氧基羰基-4-甲醯基-114-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1·羧酸第三丁酯 含有0.061 g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）5-乙氧基羰基-4-羥 甲基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯之2ml之二 氯甲烷溶液中，加入〇 . 1 2 0 g之二氧化錳，在室溫下攪拌 1 54 小時。反應液用矽藻土過濾，減壓濃縮。殘渣用矽 膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（7:3)洗提分離， 而得0.055g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDCI3 ) (5 1.42 ( t，J = 7. 1 Hz，3H ) 1 .48 ( s，9H ) 1.82 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 3.23 -3.26 ( m，4H ) 3.5 5 -3.5 9 ( m，4H ) 4.45 ( q，J = 7.1Hz，2H ) 4.89 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 10.36 ( s，1H ) -143- (140) 1273104 h) 4-〔 1-( 2-丁炔基）-6 -甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪 唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊·1·羧酸第三丁酯 含有〇.〇55g之4-〔 1- ( 2·丁炔基）-5-乙氧基羰基-4·甲 醯基]H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之2.5ml之 乙醇溶液中，加入〇.〇5ml之甲基肼，在80 t下加熱15 小時，再於1 3 0 °C下加熱1 4小時。反應液在減壓濃縮後 ，殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（1 : 1 ) 洗提分離，而得〇.〇35g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) δ 1.52 (s，9H ) 1.83 ( t » J = 2.3Hz，3H ) 3.3 8-3.42 ( m » 4H ) 3.61-3.64 ( m，4H ) 3.85 ( s，3H ) 5·09 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 8.13 ( s，1H ) MS m/e ( ESI ) 48 7.4 ( MH+ )
i ) 3- ( 2-丁炔基）-5-甲基-2-(六氫吡哄-l-基）-3，5-二 氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 含有0.0351g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）·6-甲基-7-氧基-6 ，7-二氫-1Η-咪唑駢〔4,5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡畊-卜羧 酸第三丁酯之0.4ml之二氯甲烷溶液中，加入〇.4ml之三氟 乙酸，在室溫下攪拌1小時。濃縮溶劑，殘渣用逆相系 高速液相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有0 · 1 %三氟 乙酸））精製，而得到〇·〇295g之標題化合物。 JH-NMR ( CD3〇D ) δ 1·83 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.45-3.49 ( m » 4H ) 3.65-3.69 -144- (141) 1273104 (m，4H ) 3.83 (s，3H ) 5.15(q，J = 2.3Hz，2H ) 8.20 ( s，1H ) MS m/e ( ESI ) 2 8 7 · 0 9 ( MH +- C F 3 C Ο Ο H ) 實施例11 6 5-苯甲氧基甲基-3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡哄-1-基）-3 ，5-二氫-咪唑駢〔4,5-d〕嗒哄-4-酮三氟乙酸鹽 a) 5-苯甲氧基甲基-4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4,5-d〕嗒 畊-1-磺酸二甲基胺 含有3.04 g之5-苯甲氧基甲基咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮〔CAS No.82 1 3 7-5 0-6 ] ( R. Paul Gagnier，Michael J. Halat and Brian A. Otter Journal of Heterocyclic Chemistry，21，p481，1984)之 50ml之二氯甲院溶液中 ，力Π入2.08g之三乙胺，2.80g之N，Ν·二甲基胺磺醯基氯 以及0.22g之4-二甲胺基吡啶，加熱迴流4 小時。加入 250ml之乙酸乙酯，依序用50ml之1N鹽酸水溶液，50ml之 碳酸氫鈉飽和水溶液和50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨’用 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精 製，以己烷-乙酸乙酯（2:3)洗提分離，而得2.86g之標題 化合物。 ]H-NMR ( CDC13 ) (5 2·98 ( s，6Η ) 4·77 ( s，2H ) 5·74 ( s，2H ) 7.30-7.39 (m，5H ) 8·21 ( s，1H ) 8.46 ( s，1H ) -145- (142) 1273104 b) 5-苯甲氧基甲基·2-氯·4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4,5-d 〕嗒畊-1-磺酸二甲胺 氮氣中，-78 °C下，含有3.34g之5-苯甲氧基甲基-4-氧基-4，5-二氫咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊-1-磺酸二甲胺之 150ml之四氫呋喃溶液中，加入5.3ml之正丁基鋰（2.0 莫 耳環己烷溶液），攪拌1小時後，加入含3.26g之六氯乙 烷之20ml之四氫呋喃溶液，升溫至室溫。加入25 ml之氯化 銨之5%水溶液，用50ml之乙酸乙酯萃取之。有機層依序 用2 5 m 1之水和2 5 m 1之氯化鈉飽和水溶液洗淨，用無水硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以己 烷-乙酸乙酯（2:3)洗提分離，而得2.31g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 3.12 ( s，6H ) 4·77 ( s，2Η ) 5·70 ( s，2H ) 7.30-7.39 (m，5H ) 8.48 ( s，1H ) c) 4- (6-苯甲氧基甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔 4,5-d〕嗒畊-2-基）六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 氮氣中，在150 t下，將2.31g之5-苯甲氧基甲基- 2-氯-4-氧基_4，5-二氫咪唑駢〔4,5-d〕嗒畊-1-磺酸二甲胺 和4.49g之六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯加熱2小時半。殘渣 用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯洗提分離’而得 1 . 9 4 g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDCI3)
占 3.54-3.5 8 ( m，4H) 3·71-3·75 ( m，4H) 4.68 ( m，2H » 146- (143) 1273104 )5.65 (s，2H) 7.25-7.35 (m，5H) 8.2l(s，iH) 12.58 (b r · s，1 H ) d) 4-〔6 -苯甲氧基甲-1-( 2-丁炔基）-7·氧基_6，7 -二氫· 1H-咪唑駢〔4,5-d〕嗒哄-2 -基〕六氫吡η并殘酸第三丁 酯 含有0.216g之4- ( 6-苯甲氧基甲基-7-氧基，7-二氫-1H-咪唑駢〔4,5-d〕嗒哄-2 -基）六氫吡|]井-^羧酸第三丁 酯之20ml之N，N -二甲基甲醯胺溶液中，加入074g之碳酸 鉀和〇.〇7 8g之2-丁炔基溴。在室溫下攪拌16小時之後， 加入50ml之乙酸乙酯，有機層用20ml之水洗淨3次，以 1 0 m 1之氯化鈉飽和水溶液洗淨1次，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮。殘渣用砍膠管柱層析法精製，以己院-乙酸乙 酯（3:2)洗提分離，而得0.13 9g之標題化合物。 JH-NMR ( CDCI3 ) (5 1.50(s，9H ) 1.86(t，J = 2.3Hz，3H ) 3.3 8-3.44 ( m » 4H ) 3.61-3.66 ( m，4H ) 4·72 ( s，2H ) 5·10 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 5.65 (s，2H ) 7.25-7.38 (m，5H) 8.18 (s ，1H ) e) 5-苯甲氧基甲基-3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡畊-1-基 )-3，5-二氫咪唑駢〔4,5-(1〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例115丨）相同方法處理〇.〇〇73§之4-〔6-苯甲 氧基甲基-1-( 2-丁炔基）-7-氧基-6，7-二氫咪唑駢 -147- (144) 1273104 〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯’精製而 得〇.〇〇43g之標題化合物。 1 H-NMR ( CD3〇D ) ά 1.83 ( t，J = 2.3Hz ’ 2H ) 3.45 -3.49 ( m ’ 4H ) 3.65-3.69 (m，4H ) 4.69 (s，2H ) 5.15 (q，J = 2.3Hz，2H ) 5.64 ( s，2H) 7.17-7.32 (m，5H) 8.20 (s，1H) MS m/e ( ESI ) 3 9 3 · 2 8 ( Μ H + - C F 3 C Ο Ο H ) 實施例1 1 7 3- ( 2-丁炔基）(六氫吡畊-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔 4,5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 氮氣流中，含有〇.123g之4-〔6-苯甲氧基甲基-l·(2-丁炔基）-7-氧基-6，7-二氫-lH-咪唑駢〔4,5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡哄·l-羧酸第三丁酯之8ml之二氯甲烷溶液，冷 卻至-78 °C，加入1.9 ml (1.0莫耳之二氯甲烷溶液）之三 氯化硼。在-78 t下攪拌5小時之後，加入二氯甲烷-甲 醇（1:1 )攪拌溶劑10ml，再於-78 °C下攪拌2小時後， 升溫至室溫。減壓顯示器溶劑，加入1 0 m 1之甲醇後，再減 壓濃縮。殘渣溶解於3 ml之吡啶中，加熱迴流2小時。減 壓濃縮該溶液0.3ml後，殘渣用逆相系高速液相層析法（ 使用乙腈·水系移動相（含有〇·1 %三氟乙酸））精製，而 得0.005g之標題化合物。 ^-NMR ( CD3OD ) 5 1.83 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3 · 4 5 · 3 · 4 9 ( m，4 Η ) 3 · 6 5 - 3 · 6 9 -148· (145) 1273104 (m，4H) 5.16(q，J = 2.3Hz，2H) 8.21 (s，1H) MS m/e ( ESI ) 273 · 1 6 ( MH + -CF3COOH ) 實施例1 1 8 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-甲基-6-氧基-8-(六氫吡畊-1-基 )-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺鹽酸鹽 a) 4-〔7- (2-丁炔基）-2- (2 -胺基甲醯基苯氧基）-1-甲 基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄-1-羧酸第 三丁酯 溶解200mg之4-〔 7- ( 2·丁炔基）-2 -氯-卜甲基-6-氧 基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8_基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 於2.0ml之1-甲基-2-吡咯烷酮，加入85mg之水楊酸醯胺’ 129mg之碳酸鉀，在100 °C下攪拌2小時。反應液冷卻至 室溫之後，加入5.0 m 1之水。室溫下攪拌1小時後’過濾 白色沈澱物，所得白色固體用水，乙醚洗淨’而得221 mg (89%)之標題化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.43 (s，9H) 1·79 (t，J = 2.5Hz，3H) 3.23-3.27 (m， 4H) 3.36 ( s，3H) 3.48-3.52 ( m，4H) 4·95 ( q，2·5Ηζ ，2H ) 6.59 ( td，J = 8.0，1 · 0 H z，1 H ) 6 · 6 3 ( d d，J = 8 · 0， 1.0Hz，1H) 7.14 ( ddd，J = 8.0，7·5，2·0Ηζ，1H) 7.80 ( dd，J = 7.5，2·0Ηζ，1H ) MS m/e ( ESI ) 5 22 ( MH+ ) -149· (146) 1273104 b) 2-〔7- (2-丁快基）-1-甲基·6 -氧基-8-(六氧吼哄-l-基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺鹽酸鹽
2 10mg之4-〔7- (2·丁炔基）-2- (2-胺基甲醯基苯氧 基）-1-甲基-6 -氧基-6，7 -二氫-1H -嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯中，加入3.5ml之甲醇，2.lml之4N鹽酸-乙酸乙酯溶液。室溫下攪拌4小時之後，反應液中導入 氮氣而濃縮之。所得殘渣用乙醇，乙酸乙酯洗淨，而得 177mg ( 96%)之標題化合物。 ^-NMR ( DMS0-d6 )
(5 1·82 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.28-3.32 ( m，4H ) 3·48 ( s， 4H ) 3.54-3.5 8 ( m，4H ) 5.04 ( q，2·3Ηζ，2H ) 6.96 ( br.t，J = 7.0Hz，1H ) 6.99 ( br.d，J = 8.0Hz，1H ) 7.46 ( ddd，J = 8.0，7.0，1 .5Hz，1H ) 7.93 ( br.d，J = 8.0Hz，1H ) MS m/e ( ESI ) 422 ( MH + -HC1)
實施例1 1 9 3- ( 2-丁诀基）-5 -甲基·2-(六氯D比D井-1-基）-3，5 -二氯 咪唑駢〔4，5-d〕嗒D并-4-酮 a) 5 -甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄- 4- 酮 室溫下，懸濁7 8 · 8 g之5 -甲基· 1，5 -二氫咪唑駢〔4， 5- d〕嗒畊-4-酮〔CAS No 7675 6-5 8-6〕（ Shin-Fong Chen and Raymond P. Panzica Journal of Organic Chemistry 46 -150- (147) 1273104 、p2467、1981 ;於2.51之二氯甲烷中，力□入78.8g之三乙 胺。再加入176g之三苯甲基氯176g，攪拌3小時。加入 7.51之乙酸乙酯，依序用水和氯化鈉飽和水溶液31洗淨， 用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精 製，以己烷.乙酸乙酯（ 20:80〜0]00)洗提分離，而得 136.5g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCla ) 53.79(s，3H ) 6.92(s，1H ) 7.07-7.13 (m，6H) 7·32· 7·40 ( m，9H ) 7·87 ( s，1H ) b) 2 -氯-5 -甲基-1-三苯甲基·1，5 -二氫咪唑駢〔4，5、d〕 嗒畊-4-酮 氮氣流中，-75 °C下，含有68.3g之5-甲基-1·三苯甲 基-1，5_二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊·4_酮之4lml之四氫口夫 喃溶液中，加入220ml之六甲基二矽烷鋰（1.0莫耳之四 氫呋喃溶液），在-7 5 °C下攪拌1小時之後，加入含有 82.3g之六氯乙烷之四氫呋喃溶液200ml，升溫至-20它。 加入氯化銨之5%水溶液51，用41之乙酸乙酯萃取。有機層 用5 1之水和5 1之氯化鈉飽和水溶液依序洗淨，以無水硫_ 鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣懸濁於150ml之第三丁基甲基酸 ，過濾，用100m之第三丁基甲基醚洗淨2次，而得69.7g之 標題化合物。 ]H-NMR ( CDCI3 ) 53.78(s，3H ) 5.81 (s，1H ) 7.25-7.27 ( m 5 6H ) 7.28. -151 - (148) 1273104 7·38 ( m，9H ) c) 4-(6-甲基-7-氧基·6，7-二氫-1Η-咪唑駢〔4，5-d〕嗒 畊-2-基）六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 混合69.7g之2 -氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5_二氫咪唑 駢〔4，5-d〕嗒哄-4 -酮和153.4g之六氫吡D井_卜羧酸第三 丁酯，在氮氣中攪拌下加熱至100 °C。反應液變成容易 旋轉時，提升至1 50 °C，在該溫度下攪拌1小時。反應 液冷卻後，分散在25 0ml之第三丁基甲基醚中’濾取懸濁 物。用200ml之第三丁基甲基醚洗淨2次’以200ml之水洗 淨3次，再用20 0ml之第三丁基甲基醚洗淨2次’乾燥後得 50.3g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) (5 1 . 5 0 ( s，9 Η ) 3 · 5 6 - 3 · 6 2 ( m，4 Η ) 3 · 7 3 - 3 · 8 0 ( m ’ 4 Η )3.87(s，3Η) 8.16(s，1Η) 12.65(br.s’ 1Η) d ) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-6-甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪 唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基〕六氫吡哄-卜竣酸第三丁醋 氮氣流中，15 r下’含有88.4g之心（6-甲基-7-氧 基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2_基）六氫吡 哄羧酸第三丁酯之5·51之N，N-二甲基甲醯胺溶液中， 依序加入43.9g之碳酸鉀和27.8ml之2-丁炔基溴。反應液在 室溫下攪拌22小時之後，注入在1 〇111丨之水中，用51之乙 酸乙酯萃取之。有機層用51之水洗淨2次，再用51之氯化 -152- (149) 1273104 鈉飽和水溶液洗淨。水層用3 1之乙酸乙酯萃取2次。合倂 有機層，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱 層析法精製，以己烷-乙酸乙酯（3:2〜3··7 )洗提分離，而 得5 4.3 g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) ά 1.52 ( s，9H) 1 .83 ( t，J = 2.3Hz ’ 3Η ) 3·38·3·42 ( m， 4H ) 3.6 卜 3·64 ( m，4H ) 3·85 ( s，3H ) 5·09 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 8.13 ( s，1H ) e) 3-(2-丁炔基）-6-甲基- 2-(六氫吡哄-1-基）-3，5·二 氫咪唑駢〔4，5 - d〕嗒畊-4 -酮 含有54.3g之4-〔 1- ( 2·丁炔基）-6·甲基-7-氧基-6， 7·二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡哄-1-羧 酸第三丁酯之200ml之二氯甲烷溶液中，加入200ml之三氟 乙酸，在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後，溶解殘渣於 5 0 0ml之乙酸乙酯中，將11之碳酸氫鈉之10%水溶液分批以 少量加入。再加入11之乙酸乙酯和500ml之5N氫氧化鈉水 溶液，分離有機層。然後用Π之二氯甲烷萃取水層5次。 合倂有機層，用5 00ml之2N氫氧化鈉水溶液洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣由乙酸乙酯再結晶處理， 而得30.5 g之標題化合物之結晶。 ]H-NMR ( CDCI3 ) 5 1.84 ( t，J = 2.3Hz，3H) 3.05-3.09 ( m，4H) 3.38-3.44 (m，4H) 3.85 (s，3H ) 5.06(q，J = 2.3Hz，2H ) 8.13 ( -153- (150) 1273104 s，3H ) 實施例1 19-2 3- ( 2-丁炔基）-5-甲基-2-(六氫吡哄-1·基）-3，5-二氫 咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮甲苯-4-磺酸鹽 溶解98· 7mg於3- (2-丁炔基）-5-甲基-2-(六氫吡畊-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮於lml之乙 醇中，攪拌下加入lOlmg之對-甲苯磺酸1水合物之乙醇溶 液1 m 1，冰冷下攪拌2小時。濾取析出物，在5 0 °C下減 壓乾燥1小時而得153.2mg之標題化合物。 】H-NMR ( DMS0-d6 ) ά 1·79 ( t，J = 2Hz，3H ) 2·27 ( s，3H ) 3.25 -3.3 5 ( m， 4H ) 3.5 0-3.5 4 ( m，4H ) 3.70 ( s，3H ) 5.13 ( d，J = 2Hz ，2H ) 7.10 ( d，J = 8Hz，2H ) 7 · 4 7 ( d，J = 8 Η z，2H ) 8.25 (s，1H ) 8.79 ( br.s，2H ) 又，取107.95mg之標題化合物，以丙酮再結晶處理， 而得84.9mg之標題化合物之結晶。 實施例120 2- ( 3-胺基六氫吡畊_卜基）-3- ( 2-丁炔基）-5 -甲基-3 ’ 5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4·酮三氟乙酸鹽 〇 3-第三丁氧基羰基胺基六氫吡畊-卜羧酸-9H·芴-9-基甲 酯 -154- (151) 1273104 含有5.01g之3-羧基六氫吡哄-1-羧酸 9Η-芴-9基甲酯 之l〇ml之第三丁醇溶液中，加入1.84g之二異丙基乙胺和 4.71 g之二苯基磷醯基偶氮化合物，氮氣中，60 °C下加熱 18 小時。冷卻反應液，加入150ml之乙酸乙酯。有機層 依序用100ml之5%硫酸水溶液，100ml之5%碳酸氫鈉水溶 液，100ml之水以及100ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法精製， 以己烷-乙酸乙酯（4:1)洗提分離，而得1.88g之標題化合 物。 ^-NMR ( CDCls ) δ 1.4 5 ( s，9 Η ) 1 · 4 5 -1 · 7 2 ( m，3 Η ) 1 · 8 2 · 1 · 8 7 ( b r · s， 1Η) 3.09-3.3 0 ( br.s，2Η) 3·58 ( br.s，2Η) 3.82-3.98 ( br.s，1H ) 4.24 ( t，J = 7.2Hz，1 H ) ，4.27-4.48 ( br.s ^ 2H ) 4.52-4.59 ( br.s，1H ) 7.32 ( dd，J=10.3，10.0Hz， 2H ) 7.39 ( t，J=10.0Hz，2H ) 7.59 ( d，J=10.0Hz，2H ) 7.75 (d，J=10.3Hz，2) b)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 含有1.88g之3-第三丁氧基羰基胺基六氫吡啶-1-殘酸 9H-芴-9-基甲酯之25〇ml之乙醇溶液中，加入25ml之二乙 胺，室溫下攪拌1 8 小時。減壓濃縮後，殘渣溶解於 150ml之甲苯和100ml之10%枸櫞酸水溶液中。水層用5>}氫 氧化鈉水溶液調整爲鹼性，用l〇〇ml之二氯甲烷萃取2次。 合倂有機層，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，而得〇.79g -155- (152) 1273104 之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) δ 1 · 4 5 ( s，9 Η ) 1 · 4 1 -1 · 5 3 ( m，2 Η ) 1 · 6 5 -1 · 7 2 ( m，1 Η )1.79- 1.8 6 ( m，1Η) 2.48-2.56 ( m ’ 1Η) 2.64-2.70 ( m ，1 H ) 2 · 7 8 - 2 · 8 6 ( m，1 H ) 3 · 〇 6 ( d d，J = 1 2 · 0 ’ 4 · 0 H z， 1H) 3.48-3‘62(br.s，1H) 4.7 卜 4.88(br.s’ 1H) c ) 2 · ( 3 -胺基六氫吡啶· 1 -基）-3 - ( 2 - 丁炔基）-5 -甲基-3 ，5-二氫咪唑駢〔4，5-〇1〕嗒畊-4-酮二氟乙酸鹽 混合0.020g之2 -氯-5-甲基-卜三苯甲基-1，5_二氫咪唑 駢〔4，5-d〕嗒哄-4 -酮和〇.〇4〇g之六氫吡啶基胺基甲 酸第三丁酯，在氮氣中，15 0 °C下反應1小時。反應混 合物用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯洗提分離，而得 〇.〇16g 之〔1-(6 -甲基-7 -氧基-6’ 7 -二氫-1H -咪唑駢〔4, 5-d〕嗒哄-2-基）六氫吡畊-3-基〕胺基甲酸第三丁酯。取 其0.0080g溶解於〇.6ml之N，N-二甲基甲醯胺中，加入 〇.〇〇38g之碳酸鉀和〇.〇〇3ml之2-丁炔基溴，在室溫下攪拌 18小時。反應液分散於1ml之乙酸乙酯和1ml之水中’濃 縮有機層。殘渣溶解於0.5ml之二氯甲烷中，加入三 酸〇.5ml。1小時後，濃縮反應液，殘渣用逆相系高速液 相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有0.1 %三氟乙酸） )精製，而得0.0046g之標題化合物。 'H-NMR ( CDCI3 ) 5 1.7 4-1.80 ( br.s，1H) 1·82 ( br.s，3H) 96-2.19 ( -156- (153) 1273104 br.m，3H ) 3.4 3 -.3 79 ( br.m，5H ) 3·86 ( s，3H ) 5·05 ( br.d，J=16.0Hz，1H) 5·23 ( br.d，J=16.0Hz，1H) 8·15 (s，1H ) 實施例122 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-l -甲基·6-氧基-8-(六氫毗哄·卜基 )-6，7_二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺 溶解53.0g之4-〔 7- ( 2-丁炔基）-2- ( 2-胺基甲醯基 苯氧基）·1·甲基-6-氧基-6，7 -二氫-1H -嘌呤-8-基〕六氫 吡哄-1·羧酸第三丁酯於160ml之三氟乙酸中，室溫下攪拌 1小時。反應液中滴加1 250ml之2M氫氧化鈉水溶液，室 溫下攪拌1小時又50分鐘。濾別白色沈澱物，所得白色 固形物用水，乙醇洗淨，60 °C下乾燥一夜，而得42.8g之 標題化合物。 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 1 ·78 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 2.82-2.8 6 ( m，4H ) 3.18-3.22 (m，4H ) 3.36(s，3H ) 4.91 (q，2.4Hz，2H ) 6.58 ( td ，J = 8.4，1 .2Hz，1H ) 6.63 ( dd，J = 8.0，0·8Ηζ，1H ) 7.14 ( ddd，J = 8.0，7.2，2.0Hz > 1H ) 7.80 ( dd，J = 7.6， 2·0Ηζ，1H ) MS m/e ( ESI ) 422 ( MH+ ) 實施例229 7- (2-丁炔基）-1- (2·氰基苯甲基）-6-氧基-8·(六氫吡 -157- (154) 1273104 畊-1-基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-甲腈鹽酸鹽 a) 4-〔7- (2-丁炔基）-2-氰基-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧 基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡哄·；!-羧酸第三丁酯 將實施例9 6 a )所得8 m g之4 -〔 7 - ( 2 - 丁炔基）-2 -氯-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六 氫吡哄-1-羧酸第三丁酯，l〇mg之氰化鈉，0.3ml之N，N-二 甲基甲醯胺之混合物，在室溫下攪拌4小時。反應液用 乙酸乙酯-水萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗淨後，濃 縮之。殘渣用薄層層析法（以50%乙酸乙酯/己烷）精製’ 而得6 · 1 m g之標題化合物。 JH-NMR ( CDC13 ) δ 1.50 (s9 9H) 1.83 (s» 3H) 3.50 (s? 4H) 3.58-3.64 (m，4H ) 4.99 ( s，2H ) 5.74 ( s，2H ) 7.02 ( d ’ J = 8Hz ，1H) 7.44 (t，J = 8 Hz，1H) 7.55 (t，J = 8Hz，1H) 7.74 (d，J = 8Hz，1 H ) b) 7-(2-丁炔基）-1-(2 -氰基苯甲基）-6 -氧基- 8-(六氫 吡畊-1-基）-6，7 -二氫-1H -嘌呤-2-甲腈鹽酸鹽 將6.1 mg之4-〔7- (2-丁炔基）-2-氰基-1-(2-氰基苯 甲基）-6 -氧基-6，7·二氫-1H -嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-羧 酸第三丁酯，〇.2ml之三氟乙酸之混合物’在室溫下攪拌 20分鐘。反應液濃縮後，殘渣使用20〜60%甲醇/水（ 〇. 1 %濃鹽酸）溶劑，藉逆相系管柱層析法精製’而得 5.0mg之標題化合物。 -158- (155) 1273104 ]H-NMR ( DMSO-d6 ) (5 1.80 (s^ 3H) 3.30 (s，4H) 3.60-3.70 (m» 4H) 5.09 (s，2H) 5.60 ( s，2H) 7.27 ( d，J = 8Hz，1H) 7.54 ( t ，J = 8Hz，1H) 7.68 ( t ’ J = 8Hz，1H) 7.94 ( d ’ J = 8Hz， 1H ) 9·36 ( br.s，2H ) 實施例2 3 0 3-〔 7-(2-丁炔基）卜（2·氰基苯甲基）氧基4-(六氫 吡畊-1-基）-6，7 -二氫-lH-嘌呤-2-基氧基〕吡陡殘酸 醯胺三氟乙酸鹽 溶解7mg之4-〔 7- ( 2-丁块基）-2 -氯-1- ( 2-氯基苯甲 基）-6 -氧基-6，7 -二氫- lH_嘌呤-8-基〕六氫吡畊-1-殘酸 第三丁酯於0.2ml之1-甲基-比咯院酮中’加入8nig之3 -經 基吡啶-2-羧酸醯胺，8mg之碳酸鉀’在1 00 °c下攪拌2 小時。反應液中加入1N鹽酸’用乙酸乙醋萃取之。濃縮 有機層殘渣溶解於三氣乙酸中’濃縮之。殘渣用逆相系高 速液相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有0 · 1 %三氟乙 酸）精製，而得2.93mg之標題化合物。 MS m/e ( ESI) 524 ( MH + -CF3COOH) 實施例234 2-〔 7-(2-丁炔基）-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基-8-(六 氫吡哄-1-基）-6，7-二氫-1H·嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺 三氟乙酸鹽 -159· (156) 1273104 實施例230中，代替3-羥基吡啶-2-羧酸醯胺，改用水 楊酸醯胺，依照實施例2 3 0相同方法處理，而得標題化合 物 3 · 7 4 m g。 MS m/e ( ESI ) 523 ( MH + -CF3C00H ) 實施例242 8- ( 3 -胺基六氣D比卩疋-1-基）-7- ( 2-丁快基）-1- ( 2 -氯基 苯甲基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-甲腈鹽酸鹽 a) 3 -第二丁氧基鑛基胺基六氯D(t(J定-1-殘酸苯甲酯 在24.3g之六氫吡啶-3-羧酸乙酯，26ml之三乙胺， 3 00ml之乙酸乙酯之混合物中，冰冷下用30分鐘滴加88g 之氯甲酸苯甲酯（30%甲苯溶液）。過濾反應液去除不溶 性物，濾液再用少量之矽膠過濾，濃縮之。 殘渣中加入200ml之乙醇，40ml之5 莫耳之氫氧化鈉 水溶液，室溫下攪拌一夜。濃縮反應液，加入200ml之水 於殘渣中，用第三丁基甲基醚萃取。水層中加入5M鹽酸 水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水，飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥後濃縮，而得30.9g之油狀之殘渣。 將3 0g之殘渣，24.5 ml之二苯基磷酸疊氮化物， 15.9ml之三乙胺，2 5 0ml之第三丁醇之混合物，在室溫下 攪拌1.5小時，再於100 °C之油槽中加熱攪拌20小時。 濃縮反應液，殘渣用乙酸乙酯-水萃取，有機層先用稀碳 酸氫鈉水溶液洗淨，繼用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥後，濃縮之。殘渣用1〇〜20%乙酸乙酯/己烷進行矽膠 -160- (157) 1273104 管柱層析法精製’再用乙酸乙酯-己烷再結晶處理’而得 21.4g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.43 ( s，9H) 1.48- 1.92 ( m，4H) 3.20-3.8 0 ( m，5H )4.58(br.s，1H) 5.13(s，2H) 7·26·7·40(ιη，5H) b)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 將l〇g之3-第三丁氧基羰基胺基六氫吡啶-1-羧酸苯甲 酯，5 00mg之10%鈀碳，100ml之乙醇之混合物，在氫氣中 室溫下攪拌一夜。過濾去除觸媒’濃縮濾液至乾涸而得 6.0g之標題化合物。 】H-NMR ( CDC13 ) 5 1 · 4 4 ( s，9 Η ) 1 · 4 7 -1 · 8 0 ( m，4 Η ) 2.4 5 - 2 · 6 0 ( m，1 Η )2.60-2.75 ( m，1Η) 2.75 -2.90 ( m，1Η) 3.05 ( dd， J = 3H，12Hz，1H ) 3.57(br.s，1H ) 4.83 (br.s，1 H ) c ) 〔1-〔7-(2-丁炔基）-2，6-二氯-711-嘌呤-8-基〕六氫 吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁酯 將1.25§之7-(2-丁炔基）-2，6，8-三氯-711-嘌呤， l.〇g之六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯，l〇ml之乙腈之 混合物在室溫下攪拌1 〇分鐘後，用1 〇分鐘時間滴加 0.63 ml之三乙胺，在室溫下攪拌30分鐘。反應液用乙酸 乙酯-水萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥後濃縮。殘渣用第三丁基甲基醚-己烷結晶化處理， -161 - (158) 1273104 而得1.79g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) δ 1.43 ( s，9H ) 1.60-2.02 ( m，4H ) 1 .83 ( t，J = 2Hz， 3H) 3.32-3.41 (m，1H) 3.42-3.52 (m，1H) 3.67-3.76 ( m，1H) 3.80-3.91 (m，1H) 4.76-4.90 (m，3H) d) 〔 l-〔7-(2-丁炔基）-2-氯-6-氧基-6，7-二氫-1H_ 嘌 呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁酯
將 1.79g之〔1-〔7-(2-丁炔基）-2，6-二氯- 7H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲酸第三丁酯，l.Og之乙酸鈉 ，18ml之二甲亞碾之混合物，在120 °C之油槽中加熱攪 拌3 小時。從油槽中卸下，加入1 8ml之水於反應液中， 冷卻至室溫。過濾結晶，水洗，再用第三丁基甲基醚洗淨 後，乾燥而得1.59 g之標題化合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 )
0 1.39(s，9H) 1.34-1.88 (m，4H) 1.78(s，3H) 2.81 (t，J=llHz，1H ) 2.95 ( t ^ J=llHz，1 H ) 3.48-3.60 ( m ，2H ) 3.64 ( d，J = 6Hz，1H ) 4.90 ( s，2H ) 6.94 ( d， J = 8Hz，1 H ) e) 〔 1-〔 7- ( 2-丁快基）-2 -氯-1- ( 2 -氰基苯甲基）-6 -氧 基-6，7 - 一氣-ΙΗ -嘿玲-8·基〕六氣批11 定-3-基〕胺基甲酸 第三丁酯 將 10 0mg之〔1-〔7·(2-丁炔基）-2-氯-6-氧基-6，7- -162- (159) 1273104 二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3_基〕胺基甲酸第三丁醋 ，66mg之無水碳酸鉀，70mg之2-氰基苯甲基溴， ，N-二甲基甲醯胺之混合物，在室溫下攪拌5小時。反 應液用乙酸乙酯-水萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗^ ，以無水硫酸鎂乾燥後濃縮之。殘渣用50%乙酸乙醋/己院 進行矽膠管柱層析法精製，而得44.7mg之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1·44 ( s，9H) 1.59-1.81 ( m，2Η ) 1·83 ( t，J = 2Hz ’ 3H) 1.86- 1.94 ( m，2H) 3·20-3·50 ( m，3H) 3·66 ( d， J = 7Hz，1 H ) 3.86 (br.s，1H ) 4.88-5.06 (m，3H) 5·72( s，2H ) 7.06 ( d，J = 8Hz，1H ) 7.38 ( t，J = 8Hz，1H) 7.51 ( t，J = 8Hz，1 H ) 7.70 ( d，J = 8Hz，1H ) f ) 〔 l-〔 7- (2-丁炔基）-2-氰基-1-(2-氰基苯甲基）-6- 氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲 酸第三丁酯 將15mg之〔1-〔-(2-丁炔基）-2-氯-1-(2-氰基苯甲 基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕 胺基甲酸第三丁酯，20mg之氫化鈉，0.2ml之N，N-二甲 基甲醯胺之混合物，在室溫下攪拌3小時。反應液用乙 酸乙酯-水萃取，有機層用水，飽和食鹽水洗淨後濃縮之 。殘渣用50%乙酸乙酯/己烷溶劑進行薄層層析法（展開3 次）精製，而得10.3 mg之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) -163- (160) 1273104 δ 1.44 (s，9Η ) 1.52-1.98 (m，4Η) 1.81 (t，J = 2H，3Η )3.24 ( dd，J = 7Hz，12Hz，1 H ) 3.3 0-3.40 ( m » 1H ) 3.46-3.56 (m，1H) 3.72 (d，J=12Hz，1H) 3.86 (br.s， 1H ) 4·86-5·10 ( m，3H ) 5.73 ( s，2H ) 7.00 ( d，J = 8Hz ，1 H ) 7.42 ( t，J = 8Hz，1 H ) 7.54 ( dt，J = 2Hz，8Hz，1 H )7.73 ( dd，J = 2Hz，8Hz，1H ) g ) 8- ( 3-胺基六氫吡啶-1-基）-7- ( 2-丁炔基）-1· ( 2-氰 基苯甲基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-甲腈鹽酸鹽 將 10.3mg 之〔1-〔 7-(2-丁炔基）-2-氰基-1-(2-氰基 苯甲基）-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶- 3-基〕胺基甲酸第三丁酯，0.2ml之三氟乙酸之混合物攪拌 20分鐘。濃縮反應液，殘渣用20〜80%甲醇/水（0.1 %濃 鹽酸）溶劑進行逆相系管柱層析法精製，而得8 . Omg之標 題化合物。 ^-NMR ( DMS0-d6 ) 5 1.60- 1.74 ( m，2H ) 1 .79 ( t，J = 2Hz，3H ) 1.8 8-2.03 ( m，2H) 3.14-3.28 ( m，2H) 3·42 ( br.s，1H) 3.52-3.82 (m，2H) 4.98-5.12 (m，2H) 5.58 (s，2H) 7.26 (d， J = 8Hz，1H ) 7.53 ( t，J = 8Hz，1 H ) 7.66 ( t，J = 8Hz，1 H )7.93 (d，J = 8Hz，1H ) 8.16 (br.s，3H ) 實施例248 2-〔 8- ( 3-胺基六氫吡啶-1-基）-7- ( 2-丁炔基）-l-甲基- -164- (161) 1273104 6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤·2-基氧基〕苯甲醯三氟乙酸 鹽 a ) 〔 1-〔 7- ( 2-丁炔基）-2·氯·1-甲基-6-氧基-6，7-二氫- 1Η -嘌啥-8-基〕六氫批卩定·3-基〕胺基甲酸第三丁酯 溶解 700mg 之〔1-〔 7- ( 2·丁炔基）·2-氯-6-氧基-6， 7 -二氫-1Η -嘌哈-8-基〕六氫批Β定-3-基〕胺基甲酸第三丁 酯於7.0ml之二甲亞硕中，加入114 μΐ之碘化甲院，299mg 之碳酸鉀，在室溫下攪拌30分鐘後’反應液中加入40ml 之水。室溫下攪拌 3 0分鐘後，過濾白色沈澱物’所得白色固形物用水’己 烷洗淨，而得540mg之標題化合物。 ^-NMR ( CDCls ) (5 1.44 (s，9H ) 1.72-1.94 (m，4H ) 1.8 1 (t，J = 2.4Hz， 3H ) 3.16-3.92 (m，5H) 3.72(s，3H) 4·91 (dd，J=17.6 ，2.4Hz，1H ) 5.01 (d，J=17.6Hz，1H ) b) 2-〔 8- ( 3-胺基六氮批卩定-1-基）-7- ( 2-丁快基）-1-甲 基-6-氧基-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺三氟 乙酸鹽 溶解10mg之〔1_〔 7- ( 2-丁炔基）-2-氯-1-甲基-6-氧 基-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基〕六氫吡啶-3-基〕胺基甲酸 第三丁酯於0.3ml之卜甲基-2-吡咯烷酮中，加入10mg之水 楊酸醯胺，l〇mg之碳酸鉀，在100 °C下攪拌2小時，反 應液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，殘 -165- (162) 1273104 渣溶解於三氟乙酸中’濃縮之。殘渣用逆相系高速液相層 析法（使用乙腈-水系移動相（含有0.1%三氟乙酸）精製 ’而得5.54mg之標遇化合物。 MS m/e ( ESI ) 436 ( MH + -CF3COOH ) 實施例2 5 8 3-( 2-丁快基）-2-(六氨D比哄-1-基）-5- ( 2-丙快基）-3 ，5-二氫咪唑駢〔4，5-(1〕嗒哄-4-酮三氟乙酸鹽 a) 4-〔 1-(2-丁炔基）-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4 ，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁酯 室溫下，含有〇.448§之3-(2-丁炔基）-2-(六氫吡 口井-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4·酮三氟乙 酸鹽之20ml之N，N-二甲基甲醯胺溶液中，加入0.299g之 三乙胺，〇.〇23g之4-二甲胺基吡啶以及0.645g之二碳酸二 第三丁酯，攪拌5小時之後，加入2ml之5N氫氧化鈉水溶 液，再攪拌1小時。反應液注入200ml之乙酸乙酯和 100ml之氯化銨飽和水溶液中，有機層用100ml之水洗淨2 次，再用l〇〇ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥 ，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯 洗提分離，而得〇.298g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) (5 1.50(s，9H ) 1.84(t，J = 2.3Hz，3H ) 3.41 (m，4H ) 3.63 ( m，4H ) 5.06 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 8·17 ( s，1H ) 9.92 ( br.s，1 H ) -166- (163) 1273104 b ) 3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡畊-1-基）-5- ( 2-丙炔基 )-3，5 -二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 含有O.OlOg之4-〔卜（2·丁炔基）一7 -氧基-6 ’ 7·二氫 咪嗤餅〔4，5-d〕塔哄-2 -基〕六氯卩tt哄-1-殘酸弟二丁醋 之〇.5ml之N，N-二甲基甲醯胺溶液中，加入0.005§之碳酸 鉀和0.003ml之3-溴-卜丙炔，在室溫下攪拌10小時。反 應液中加入1 m 1之乙酸乙醋’ 1 m 1之水而行分液’濃縮有機 層，殘渣溶解在〇.5ml之二氯甲烷和〇.5ml之三氟乙酸中’ 攪拌1小時之後，濃縮之。殘渣用逆相系高速 '液相層析 法（使用乙腈-水系移動相（含有0 · 1 °/。三氟乙酸）精製， 而得標題化合物〇 · 〇 1 1 g。 MS m/e ( ESI) 311.29 ( MH + -CF3COOH) 實施例2 6 6 3-(2-丁炔基）-5-〔2-(3-甲氧基苯基）-2-氧基乙基〕-2-(六氫吡畊-1·基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-酮三氟乙酸鹽 使用4-〔 1- ( 2-丁炔基）-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑 餅〔4，5-d〕塔D井-2-基〕六氣吼哄-1-竣酸二丁醋和2 -漠-3，-甲氧基苯乙酮，按照實施例258 b)同樣方法處理，而 得標題化合物。 MS m/e ( ESI ) 4 2 1 . 3 3 ( Μ H +- C F 3 C Ο Ο Η ) -167- (164) 1273104 實施例268 2-〔 3- ( 2-丁快基）-4-氧基-2-(六氫D比卩井-i_基）-3，4-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-5-基甲基〕苯甲腈三氟乙酸 鹽 使用4-〔 1- ( 2-丁炔基）-7 -氧基-6，7 -二氬-1H -咪挫 駢〔4，5-d〕嗒畊-2·基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁 _和2-溴 甲基苯甲腈，按照實施例25 8 b )相同方法處理而得標題
化合物。 ^-NMR ( CD3〇D ) ό 1·81 ( t，J = 2.5Hz，3H) 3·45·3·49 ( m，4H) 3.66-3.70 (m，4H ) 5.15(q，J = 2.5Hz，2H ) 5.62 (s，2 H ) 7.34 ( dd，J = 7.6，1 ·5Ηζ，1 H ) 7.45 ( td，J = 7.6，1 ·5Ηζ，1 H ) 7 · 5 9 ( td，J = 7 · 6，1 · 7Hz，1 H ) 7 · 75 ( dd，J = 7 · 6，1 · 7Hz ，1H ) 8.25 ( s，1H ) MS m/e ( ESI ) 3 8 8 · 3 2 ( Μ H + - C F 3 C Ο Ο H )
實施例297 2-〔 3· ( 2-丁快基）-4-氧基-2-(六氣卩It卩井-1-基）-3，4-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒D并-5-基甲基〕-3-氟苯甲腈三氟 乙酸鹽 使用4-〔 1- ( 2-丁快基）一 7 -氧基-6 ’ 7 - 一氯-1H -味哩 駢〔4，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡畊-卜羧酸三丁酯和2-溴 甲基-3-氟苯甲腈，按照實施例258 b)相同方法處理，而 得標題化合物。 -168- (165) 1273104 MS m/e ( ESI ) 4 0 6 · 2 5 ( Μ H + · C F 3 C 0 〇 H ) 實施例3 0 8 3 -苯甲基- 2-(六氫D比哄-1-基）-3，5_二氫咪卩坐餅〔4，5-(j 〕嗒哄-4-酮三氟乙酸鹽 a) 4-(1-苯甲基-6-苯甲氧基甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-2-基）六氫吡畊-1-羧酸三丁酯 使用4- ( 6 -苯甲氧基甲基-7-氧基-6，7 -二氫-1H_咪唑 駢〔4，5-d〕嗒哄-2-基）六氫吡啡羧酸三丁酯和苯甲 基溴，按照實施例1 1 6 d )相同方法處理，而得標題化合 物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1 · 4 8 ( s，9 Η ) 3 · 1 3 · 3 · 1 8 ( m，4 Η ) 3 . 5 0 - 3 · 5 4 ( m，4 Η )4·72 ( s，2Η ) 5.61 ( s，2Η ) 5·65 ( s，2Η ) 7.20-7.35 (m，1 OH ) 8·22 ( s，1 Η ) b) 3-苯甲基- 2-(六氫吡畊-1-基）3，5-二氫咪唑駢〔4， 5-d〕塔哄-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例117相同方法處理4- ( 1-苯甲基-6-苯甲氧 基甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-2-基）六氫吡哄-1·羧酸三丁酯，而得標題化合物。 ^-NMR ( CD3OD ) δ 3·31·3·37 ( m，4H) 3.40-3.46 ( m，4H) 5.68 ( s，2H )7·22-7·36 ( m，5H ) 8.25 ( s，1H ) -169- (166) 1273104 MS m/e ( ESI ) 3 11.24 ( MH + -CF3COOH ) 實施例309 3-苯甲基-5-甲基-2-(六氫吡哄-1-基）-3，5-二氫咪唑駢 〔4，5_d〕嗒哄-4-酮三氟乙酸鹽 a) 4-(：l-苯甲基-7·氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕 嗒哄-2-基）六氫吡畊-1-羧酸三丁酯 按照實施例258 a)相同方法處理3-苯甲基-2-(六氫 吡畊-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟 乙酸鹽，而得標題化合物。 ]H-NMR ( CDCls ) δ 1 · 4 7 ( s，9 Η ) 3 · 1 2 - 3 · 1 6 ( m，4 Η ) 3.4 7 - 3 · 5 2 ( m，4 Η )5.58 (s，2Η ) 7.20-7.34 (m，5H ) 8.20 (s，1H ) 10.04 (br.s，1H ) b) 3-苯甲基-5-甲基- 2-(六氫吡哄-1-基）-3，5-二氫咪唑 駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例258 b)相同方法處理4-(卜苯甲基-7-氧 基-6，7 -二氫-1H-咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-2 -基）六氫吡 畊-1 -羧酸三丁酯和碘化甲烷，而得標題化合物。 ^-NMR ( CD3〇D ) 5 3.29-3.3 5 ( m，4H) 3·36·3·41 ( m，4H) 3.83 ( s，3H )5.68(s，2H) 7.21-7.34 (m，5H) 8.20 (s，1H) MS m/e ( ESI ) 3 25.0 1 ( MH + -CF3COOH ) •170· (167) 1273104 實施例3 1 1 3·苯甲基- 5-(2-苯基乙基）-2·(六氫吡畊-1-基）-3，5· 二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮三氟乙酸鹽 使用4-〔 1-苯甲基-7·氧基-6，7·二氫-1H-咪唑駢〔4 ，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁酯和（2 -溴乙基 )苯，按照實施例2 5 8 b )相同方法處理而得標題化合物 JH-NMR ( CDC13 ) (5 3·11 ( t，J = 8.1Hz，2H) 3.24-3.29 ( m，4H) 3·37,3·42 (m，4H ) 4·46 ( t，J = 8.1Hz，2H)5.58(s，2H)7.09-7·34 ( m，1 OH ) 8·20 ( s，1H ) MS m/e ( ESI ) 4 1 5 · 5 4 ( Μ H + - C F 3 C Ο Ο H ) 實施例3 3 2 1- ( 2-丁炔基）-6-甲基-7-氧基-2-(六氫吡哄·卜基）·6 ’ 7 -二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒哄-4-醯胺三氟乙酸鹽 a) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）一4-(氰基-羥甲基）-5-甲氧基羰 基-1H -咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 含有4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5 -甲氧基羰基-4 -甲醯基· 1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯之I5 之乙腈溶 液中，加入0.200g之氰化鈉和0.010ml之乙酸’在室溫下 攪拌16小時。加入l〇ml之乙酸乙酯，依序用50ml之水洗 淨2次，50ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，有機層用硫酸鎭 (168) 1273104 乾燥，減壓濃縮溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法精製’以乙 酸乙酯：己烷（2:3)洗提分離而得0.2 74g之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) δ 1·49 (s，9H) 1.83 (t，J = 2.5Hz，3Η) 3.19-3.23 (m， 4H ) 3.5 6-3.6 0 ( m，4H ) 3.95 ( s，3H ) 4·68 ( d ’ J-9.0Hz，1H ) 4.82 ( q，J = 2.5Hz，2H ) 5.72 ( d， J = 9.0Hz，1 H ) b) 4-〔 1-(2-丁炔基）-4-(胺基甲醯基-羥甲基）-5-甲氧 基羰基-1H-咪唑-2-〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 5 。(：下，含有 〇.274g 之 4-〔1-(2-丁炔基）-4-(氰 基-羥甲基）-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-卜 羧酸第三丁酯之8ml之甲醇溶液中，加入3.2ml之30%過氧 化氫水溶液和3.2ml之28%氨水，攪拌15 小時，加入 10 〇ml之亞硫酸氫鈉飽和水溶液，用100ml之乙酸乙酯萃取 2次。合倂有機層，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用 矽膠管柱層析法精製，以甲醇-乙酸乙酯（1:9)洗提分離 ，而得〇.〇39g之標題化合物。 】H-NMR ( CDC13 ) δ 1.48 (s，9H ) 1 .83 (t，J = 2.5Hz，3H ) 3.13-3.25 (m， 4H) 3.54-3.5 7 ( m，4H) 3.91 ( s，3H) 4.33-4.3 7 ( br.s ，1H ) 4.77 ( q，J = 2,5Hz，2H ) 5.54 ( s，1H ) 5.63 ( s， 1H ) 6.82 ( s，1H ) 172- (169) 1273104 〇)4-〔4-胺基草醯基-1-(2-丁炔基）-5-甲氧基羰基-1^1· 咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯
0 °c下，含有0.03 8g之4-〔卜（2-丁炔基）-4-(胺基 甲醯基-羥甲基）-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基〕六氫口比 哄-1-羧酸第三丁酯之2ml之二氯甲烷溶液中’加Λ 0.051ml之三乙胺和0.058g之三氧化硫吡啶所成lml之二甲 亞碾溶液，室溫下攪拌15小時。再加入0.102ml之三乙胺 和0.1 16g之三氧化吡啶而成lml之二甲亞碩溶液，室溫下 攪拌8小時之後，加入50ml之乙酸乙酯，有機層依序用 2 0 m 1之1 %硫酸水溶液，2 0 m 1之碳酸氫鈉飽和水溶液和 20ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮 之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯：己烷（2:1 )洗提分離，而得0.021 g之標題化合物。 ]H-NMR ( CDC13 )
(5 1·48 (s，9H) 1.82 (t，J = 2.5Hz，3H) 3.19-3.23 (m， 4H ) 3·56·3·59 ( m，4H ) 3·84 ( s，3H ) 4.84 ( q， J = 2.5Hz，2H) 5.62 ( br.s，1H) 7.02 ( br.s，1H) d) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-4 -胺基甲醯基·6•甲基-7-氧基·6， 7 -二氫-1Η -二氫咪哩駢〔4，5-d〕塔哄-2 -基〕六氫DftD井-1-羧酸三丁酯 按照實施例1 15 h )相同方法處理4_〔 4-胺基草醯基_ 1-(2-丁炔基）-5 -甲氧基羰基咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯，而得標題化合物。 -173· (170) 1273104 ]H-NMR ( CDC13 ) (5 1·50 ( s，9H) 1·84 ( t，J = 2.3Hz，3H) 3·46-3·50 ( m， 4H ) 3.63 -3.66 ( m，4H ) 3.99 ( s，3H ) 5·12 ( q， J = 2.3Hz，2H ) 6.16(s，1H ) 8.85 (s，1H ) e) 1- ( 2-丁快基）-6 -甲基·7·氧基-2-(六氯吼哄-1-基）-6，7-二氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-醯胺三氟乙酸鹽 按照實施例1 1 5 i )相同方法處理4 -〔 1 - ( 2 - 丁炔基 )-4-胺基甲醯基-6-甲基-7-氧基-6，7-二氫-1H-咪唑駢〔4 ，5-d〕嗒哄-2-基〕六氫吡哄羧酸三丁酯，而得標題化 合物。 MS m/e ( ESI ) 3 3 0.1 8 ( MH + -CF3COOH ) 實施例3 3 8 3 - ( 2 - 丁炔基）-2 -(六氫吡哄-1 -基）-3，5 -二氫咪唑駢〔 4，5-d〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 a ) 2-溴-1- ( 2-丁炔基）-1H-咪唑-4，5-二甲腈 含有90.6g之2·溴-1H-咪唑·4，5-二甲腈〔CAS No.50847-09-1〕之520ml之Ν，Ν -二甲基甲醯胺溶液中， 加入69.8g之碳酸鉀和74ml之1-溴·2-丁炔而成50ml之N， N-二甲基甲醯胺溶液，在5 0 °C下加熱8小時。加入11之 乙酸乙酯和5 00ml之水，有機層依序用5 00ml之水洗淨2次 ，5 00ml之氯化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯-己烷 -174- (171) 1273104 (1:4)洗提分離，而得標題化合物48· 0g。 ^-NMR ( CDCls ) δ 1·87 (t，J = 2.3Hz，3Η) 4·85 (q，J = 2.3Hz，2H) b) 2·溴-1-(2-丁炔基）-5-氰基-1H-咪唑·4-羧酸乙酯 含有48.0g之2 -溴-1- ( 2-丁炔基）-1Η -咪唑-4，5·二甲 腈之5 00ml之乙醇溶液中，加入25ml之濃硫酸，加熱迴流 1 1 〇小時。反應液冷卻至室溫’減壓濃縮之。殘渣溶解 於5 00ml之乙酸乙酯5 00ml之水中，用氫氧化鈉調整爲PH8 。水層用500ml之乙酸乙酯萃取’合倂有機層’以硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸 乙酯-己烷（1:3)洗提分離，而得21.7g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) ά 1.43 ( t，J = 7.0Hz，3H) 1·87 ( t，J = 2.3Hz，3H) 4.46 (q，J = 7.0Hz，2H ) 4 · 8 5 ( q，J = 2 · 3 H z，2 H ) c) 4-〔 1- (2-丁炔基）-5-氰基-4-乙氧基羰基-1^咪卩坐-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 按照實施例1 15 b )相同方法處理21.7g之2-溴-1- ( 2· 丁炔基）-5-氰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯，而得25.1g之標題 化合物。 】H-NMR ( CDC13 ) 5 1 · 4 3 ( t，J = 7 · 0 Η z，3 Η ) 1 · 4 9 ( s，9 Η ) 1 · 8 7 ( 1 ’ J = 2.3Hz，3H ) 3·22·3·26 ( m，4H ) 3·56,3·61 ( m ’ 4H ) -175- (172) 1273104 4·44 ( q，J = 7.0Hz，2H ) 4 · 6 8 ( q，J = 2 · 3 Hz，2 Η ) d) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-4-羧基-5-氰基咪唑-2-基〕六 氫吡畊-1·羧酸第三丁酯 含有25.1g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5 -氰基-4-乙氧基羰 基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之50 0ml之乙 醇溶液中，加入16ml之5N氫氧化鈉溶液，在室溫下攪拌2 小時之後，減壓濃縮溶劑。殘渣溶解於1 1之乙酸乙酯和 5 00ml之水中，加入50ml之2N鹽酸。有機層用200ml之氯 化鈉飽和水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮而得 23.2g之標題化合物。 }Η-ΝΜΚ ( CDC13) 5 1.49(s，9H) 1.87(t，J = 2.3Hz，3H) 3.22-3.26 (m， 4H ) 3.56-3.61 (m，4H) 4.68 (q，J = 2.3Hz，2H) e) 5-〔 1-( 2·丁炔基）-5-氰基-4-羥甲基-1H-咪唑-2-基〕 六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 -10 t下，含有22.9g之4-〔1-(2-丁炔基）-4-羧基-5-氰基_1H-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯之600ml 之四氫呋喃溶液中，滴加含6· 9g之三乙胺和10.1 9g之氯甲 酸異丁酯之l〇〇ml之四氫呋喃溶液。過濾除去沈澱物後， 再冷卻溶液至_1〇 °C，滴加含9.45g之氫硼化鈉之100ml水 溶液。1小時後，加入5〇〇ml之乙酸乙酯和500ml之水， 用1N鹽酸調整爲pH5之後，再用碳酸氫鈉飽和水溶液調 -176- (173)1273104 整爲ρΗ1〇。有機層依序用500ml之水和500ml之氯化 溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用砂 柱層析法精製，以乙酸乙酯-己烷（4:1 )洗提分離， 19.lg之標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) 5 1.48 ( s，9H ) 1.84 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 2.26 丨 J = 6.3Hz，1H ) 3.13-3.17 ( m，4H ) 3.5 3 -3.5 7 ( m， 4.58 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 4.64 ( d，J = 6.3Hz，2H) f) 4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5-氰基-4-甲醯基-1H-咪唑-2_ 六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 含有1.35g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）-5-氰基-4-羥E 1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1·羧酸第三丁酯之5ml之二 烷溶液中，加入3.2 8 g之二氧化錳，在室溫下攪拌1 5 ，加熱迴流下再攪拌5小時之後，過濾，減壓濃縮 殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯·己烷（2 : 3 提分離，而得l.llg之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) 5 1.50(s，9H) 1.88(t，J = 2.3Hz，3H) 3.24-3.28 < 4H) 3.5 9-3.63 ( m，4H ) 4·70 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 9 s，1H ) g) 4-〔 1- (2-丁炔基）-5-氰基·4- (2-乙氧基羰基乙 )-1Η-咪唑-2-基〕六氫吡哄-1-羧酸第三丁酯 鈉水 膠管 而得 4Η ) 基〕 3基-氯甲 小時 之。 )洗 L m， • 87 ( 烯基 -177- (174) 1273104 5 。(：下，氮氣中，含有〇.243g之二乙基膦酸基乙酸乙 酯之5ml之四氫呋喃溶液中，加入〇.〇3 8g之氫化鈉。再加 入含有0.310g之4-〔 1- ( 2-丁炔基）·5-氰基-4-甲酿基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯之5ml之四氫呋喃溶 液，並攪拌30分鐘。加入50ml之乙酸乙酯和25ml之0.1N 氫氧化鈉溶液，有機層用硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮之。殘 渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙酯-己烷（3:7)洗提 分離，而得〇.380g之標題化合物。 】H-NMR ( CDC13 ) S 1.33 ( t，J = 7.4Hz，3 H ) 1.50 ( s，9H ) 1.86 ( t， J = 2.3Hz，3H ) 3.19-3.23 ( m，4H ) 3.5 5 -3.5 9 ( m，4H ) 4_25 ( q，J = 7.4Hz，2H ) 4 · 5 9 ( q，J = 2 · 3 Hz，2H ) 6.70 ( d ，J=15.8Hz，1H ) 7.50(d，J=15.8Hz，1H) h) 4-〔 1-(2-丁炔基）-5-氰基-4· (2-羧酸乙烯基）-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 按照實施例3 3 8 d )相同方法處理4-〔 1- ( 2-丁炔基 )-5 -氯基-4- (2 -乙氧基鑛基乙儲基）-1H -味卩坐-2-基〕六 氫吡哄-1-羧酸第三丁酯，而得標題化合物。 ^-NMR ( CDC13 ) δ 1.50 ( s ^ 9H ) 1.86 (t，J = 2.3Hz，3H ) 3.19-3.23 ( m > 4H0 3 .5 5 -3.59 ( m ^ 4H ) 4 · 5 9 ( q，J = 2.3 Hz，2H ) 6.70 ( d ，J=15.8Hz，1H ) 7.50(d，J=15.8Hz，1H) -178- (175) 1273104 i) 4·〔卜（2-丁炔基）·5-氰基-4- (2-疊氮基羰基乙燦基 )-1Η-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯 氮氣流中，含有〇.2〇〇g之4-〔 1-(2-丁炔基）*5·氰 基-4- (2-羧基乙烯基）咪唑-2-基〕六氫批哄_卜殘酸 第三丁酯，0.0 73 ml之三乙胺以及0.108ml之二苯基磺酸疊 氮化合物之2ml之第三丁醇溶液，在50 °C下加熱4小時 。加入50ml之乙酸乙酯，用20ml之水洗淨之。有機層以硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法精製’以乙 酸乙酯：己烷（2:3)洗提分離，而得0.178g之標題化合物 〇 ]H-NMR ( CDC13 ) 5 1.48 ( s，9H ) 1.86 ( t，J = 2.2Hz，3H ) 3.19-3.23 ( m， 4H ) 3.5 5 -3.5 9 ( m，4H ) 4.59 ( q，J = 2.2Hz，2H ) 6·67 ( d，J=15.4Hz，1H ) 7.56 ( d，J=15.4Hz，1H ) j) 4-〔 4-(2-第三丁氧基羰基胺基乙烯基）-1-(2-丁炔 基）-5-氰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-卜羧酸第三丁酯 氮氣中，含有〇.178g之4-〔1-(2_丁炔基）-5-氰基- 4-(2-疊氮基羰基乙烯基）-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧 酸第三丁酯之l〇ml之第三丁醇溶液，加熱迴流15小時。 減壓濃縮溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法精製，以乙酸乙 酯-己烷（9:11)洗提分離，而得〇.l69g之標題化合物。 ^-NMR ( CDCI3 ) 5 1.48 (s，9H) 1.84 (t，J = 2.2Hz，3H) 3.16-1.39 (m， (176) 1273104 4H ) 3.54-3.58 ( m，4H ) 4.51 ( q，J = 2.2Hz，2H ) 5·83 ( d，J=15.0Hz，1H) 6.43 -6.5 3 ( m，1H0 7.5 5 -7.66 ( m， 1H) k) 4-〔4- (2·第三丁氧基羰基胺基乙烯基）-卜（2-丁炔 基）-5-胺基甲醯基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1·羧酸第三 丁酯 按照實施例3 3 2 b )相同方法處理4-〔 4- ( 2-第三丁氧 基羰基胺基乙烯基）-1-(2-丁炔基）-5-氰基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯，而得標題化合物。 !H-NMR ( CDCls ) 5 1.48 (s，9H ) 1·84 (t，J = 2.2Hz，3H ) 3.21-3.25 ( m » 4H ) 3.54-3.5 8 ( m，4H ) 4·68 ( q，J = 2.2Hz，2H ) 5.90 ( br.s，1 H ) 6.36 ( br.d，J=14.8Hz，1H ) 6.92 ( br.d， J = 8.4Hz，1H ) 7.45 (br.s，1H) 7.52 (m，1H) 1 ) 3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡哄-1-基）-3，5·二氫咪唑 駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 含有0.0075g之4-〔 4- ( 2-第三丁氧基羰基胺基乙烯基 )-1-(2-丁炔基）-5-胺基甲醯基-1H-咪唑-2-基〕六氫吡 畊-1-羧酸第三丁酯之0.3ml之乙醇溶液中，加入〇·1 ml之 5N鹽酸，室溫下攪拌丨5小時。減壓濃縮溶劑，殘渣用 逆相系高速液相層析法（使用乙腈-水系移動相（含有 〇·1%三氟乙酸）精製，而得標題化合物〇.〇〇43g。 (177) 1273104 ^-NMR ( CD3〇D ) 5 1.81 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.45 -3.48 ( m，4H ) 3.62-3.65 (m，4H ) 5.15 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 6.60 ( d，J = 7.1Hz， 1 H ) 7· 1 8 ( d，J 二 7· 1 Hz，1 H ) MS m/z(ESI)272.32 ( MH'CF3COOH) 實施例3 3 9 3- (2-丁快基）-5· (2 -苯基乙基）-2-(六氨卩比B井·1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 a ) 4-〔 3- ( 2-丁炔基）-4-氧基-4，5-二氫- 3H-咪唑駢〔4 ，5-c〕吡啶-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸三丁酯 按照實施例25 8 a)相同方法處理3- ( 2-丁炔基）-2-(六氫吡畊·卜基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽，而得標題化合物。 JH-NMR ( CDCI3 ) δ 1.49 ( s，9H ) 1.83 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.3 5 -3.3 9 ( m， 4H ) 3.60-3.64 ( m，4H ) 5.07 ( q，J = 2.3Hz，2H ) 6.55 ( d，J = 7.1Hz，1H ) 6.97 (d，J = 7.1Hz，1H ) b) 3-(2-丁炔基）-5-(2-苯基乙基）-2·(六氫吡畊-1-基 )-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例258 b )相同方法處理4-〔 3- ( 2-丁炔基 )-4-氧基-4，5-二氫-3H-咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-2-基〕六 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯和（2-溴乙基）苯，而得標題化 -181 - (178) 1273104 合物。 ^-NMR ( CD3〇D ) δ 1.83 ( t » J = 2.4Hz，3H ) 3·05 ( t，J = 7.3Hz，2H ) 3.45-3·48 ( m，4H ) 3 · 6 2 - 3.6 5 ( m，4 H ) 4 · 2 6 ( t，J = 7.3 H z， 2H ) 5.18 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 6.46 ( d，J = 7.3Hz，1 H ) 7.15 (d，J = 7.3Hz，1 H ) 7.1 6-7.30 ( m ^ 5H ) MS m/e ( ESI ) 3 7 6 · 3 6 ( Μ H + · C F 3 C Ο Ο H ) 實施例340 3-(2-丁炔基）_5-(2-苯氧基乙基）-2-(六氫吡哄-1-基 )-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸鹽 按照實施例2 5 8 b )相同方法處理4-〔 3- ( 2-丁炔基 )-4 -氧基-4，5 -二氫- 3H-咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-2-基〕六 氫吡畊_1_羧酸第三丁酯和2-溴乙基苯基醚，而得標題化 合物。 ]H-NMR ( CD3OD ) δ 1.80 ( t，J = 2.4Hz，3H ) 3.45 -3.4 8 ( m，4H ) 3.62-3.65 (m，4H ) 4.30 ( t，J = 5.5Hz，2H ) 4.44 ( t，J = 5.5Hz， 2H ) 5.16 ( q，J = 2.4Hz，2H ) 6.59 ( d，J = 6.1Hz，1 H ) 6.87-6.91 ( m，3H ) 7.20-7.24 ( m，2H ) 7.50 ( d， J = 6.1Hz，1H ) MS m/e ( ESI ) 3 92.34 ( MH + -CF3COOH ) 實施例3 4 1 -182- (179) 1273104 3-(2-丁炔基）-5-(2-氧基-2-苯基乙基）-2·(六氫吡畊-1-基）-3，5-二氫咪唑駢〔4，5-c〕吡啶-4-酮三氟乙酸 鹽 使用4-〔 3- ( 2-丁炔基）-4-氧基-4，5-二氫-3H-咪唑 駢〔4，5-c〕吡啶-2-基〕六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯和2-溴苯乙酮，而得標題化合物。 ^-NMR ( CD3〇D ) 5 1.79 ( t，J = 2.3Hz，3H ) 3.46-3.5 0 ( m，4H ) 3.64-3.68 (m，4H) 5.16 ( q » J = 2.3Hz > 2H ) 5.61 (s，2H) 6.65 ( d，J = 7.3Hz，1H ) 7.37 ( d，J = 7.3Hz，1H ) 7.57 ( t， J = 8.0Hz，2H ) 7.69 ( t，J = 8.0Hz，1H ) 8.10 ( d，J = 8.0Hz ，2H ) MS m/e ( ESI ) 392.34 ( MH + -CF3COOH ) 上述製造例和實施例所得化合物之構造式，以及上述 一般合成方法，製造例和實施例相同方法所合成之化合物 之構造物示如下： -183- (180)1273104 fiifi例 1· a>
製造例2.
Η
-184· (181)1273104 實施例1. f) 實施例1. a)
實施例1. g)-l
實施例1. h)
ο
實施例3. a)
185 (182)1273104
實施例3. c)
實施例4. b)
Η
實施例4. c) 實施例3，d)
實施例3. e)
實施例4. d)
實施例6.
186- (183)1273104 實施例7· 實施例12,
實施例9.
實施例14. «ν^Κ> Η。〜ff 0 實施例10. Η0
實施例15.
實施例16.
實施例11. a)-2
實施例17.
實施例11· b)
-187- (184)1273104 實施例18
實施例26.
實施例28. 實施例22.
實施例29.
•188-
I (185)1273104 實施例30.
實施例36.
實施例31. 實施例37.
實施例32,
實施例38. Et02C，"N^I 人 N L/ F F
實施例39,
實施例34. HOOC 八
實施例40.
Η 實施例35.
-189- (186)1273104 實施例42
實施例48
實施例50.
實施例51
實施例52.
實施例47.
MeO
實施例53.
-190- (187)1273104 實施例54.
C02Et 實施例60.
實施例61.
實施例57.
實施例58
實施例63.
實施例59.
fF^〇h -191 - (188)1273104 實施例65.
實施例71.
實施例66.
實施例72.
實施例73
實施例70.
實施例76.
-192- (189) 1273104 實施例83. b) 實施例78.
實施例84. 實施例80. άν〇Η 實施例85. ο 實施例86. a) 實施例81.
CX^ 丨入N上， S) 實施例86. b) 實施例82.
OU * 〇人 193 (190)1273104
實施例86. c) *^J9L
實施例86· d) 實施例92.
實施例86. e)
H-CI
實施例93.
H-CI 實施例87.
H-Cl 實施例94.
實施例88.
NH
Et02C〆
»^t H-CI
實施例90.
194- (191) 1273104 實施例96. a)
實施例100. a)
實施例96. b)
實施例100. b)
實施例96. c) 實施例1〇1·
實施例102.
H-CI 實施例103. a) 實施例98. ϋκ>
H-CI 實施例99. a)
NC 實施例103. b)
Me02C ο
實施例104.
H-CI 195- (192)1273104
實施例105. H-CI 實施例106. a)
實施例109. c)
實施例106. b)
實施例111.
實施例107.
實施例108.
實施例112.
實施例109. a)
實施例114.
196- (193)1273104 實施例115. a) XtBr h^h 實施例115. h) 、άί^:+ 實施例115. b) o 實施例115. i) H〇xfl 實施例115. c) nh2 實施例116. a) ni:》D / 實施例115. d) 實施例116. b) 〇r°^&^ 〇’an— / 實施例115. e) 實施例116. c) 0 實施例115. f) 實施例116. d) 〆 實施例115. g) 實施例116. e)
-197- (194) 1273104 實施例117. 實施例119. d)
實施例119. a)
實施例119. b)
實施例120. b)
實施例119. c)
實施例121
-198- (195)1273104 魏酿 飾例128·
實施例124.
實施例125. 實施例130. 實施例131. fY^〇h 9 f 入 Μ ^~1 實施例132.
實施例126.
η2ν^^
實施例133.
-199- (196)1273104 實施例134· 實施例140.
實施例135.
實施例141.
OH 實施例136.
實施例137. ho2c、
實施例138.
實施例144.
實施例139.
實施例145.
-200- (197) 1273104 實施例146. 實施例152.
實施例147.
實施例148
實施例154.
實施例155.
實施例151· 實施例157.
-201 - (198)1273104 實施例158,
實施例159.
實施例165.
實施例160.
實施例166.
實施例162.
實施例168,
-202- (199)1273104 實施例170. 實施例176.
SMe 實施例177.
實施例175.
OMe 實施例181.
-203- (200)1273104 實施例188. 實施例182,
ho2c ja1 實施例189.
OH ho2c、
實施例184
實施例190.
實施例185.
實施例191.
實施例192.
實施例187.ho2c"C^f
F 丫 F -204- (201)1273104
-205- (202)1273104
ma^mnciA
-206- (203)1273104 實施例218.
δ
實施例214.
實施例220. Λ ΝΛ^Χ}-〇Η Η 實施例215.
實施例221.
實施例217.
-207- (204)1273104 實施例223. b)
實施例229. a)
實施例224.
實施例229. b)
實施例230.
實施例231.
CN 實施例228.
實施例233.
-208- (205)1273104 實施例234.
實施例238. a)
實施例235.
CN
實施例238· b)
實施例236. 實麵239·
實施例237. CN
實施例240. c)
-209- (206) 1273104 實施例241. 實施例242. g)
實施例242. a) 〇L〇ynCXnX〇J< 0 Η 實施例243·
實施例242. b)hn〇LnA〇J<
實施例244. a)
H-CI NH2 實施例242. d)
實施例245.
H-CI HH2
實施例242. e)
實施例246. a) 實施例242. f)
-210- (207)1273104 實施例247· 實施例252.
實施例248. a)
NHBoc 實施例248. b)
實施例253.
hhCXnX〇J< 實施例254. b)
實施例250. 實施例254. c)
實施例251. 實施例254. d)
-211 - (208) 1273104 實施例255.
實施例261.
實施例256.
實施例257.
nh2 實施例263·
實施例258. b)
實施例264·
mXfl 實施例267. (209) 1273104 實施例268. uCxfc- Λ; 實施例275.
實施例269.
實施例279.H〇xfl 實施例273· 實施例280. ο
實施例274.
ο 實施例281- 213 (210) 1273104 實施例282. 實施例m onifS-A Λά：άίί 〇 k 實施例283. 實施例291. N 實施例284. 實施例292. N 實施例285. jyicsi^o Η# 0 實施例293. 實施例286· ΛΧ^ώίίn"4 8 r〇 實施例294· 實施例287· 實施例295· 實施例288· 2Η〇λ^ H0^
實施例289. -214- (211) 1273104 實施例296· 實施例303·
H!NA〇n；^M〇H々FF 實施例297.
實施例299· 實施例300· 實施例301. x^〖itlhCNH η()Λ^ 實施例302. H2V° ο 〇
όΊίΚ> -V 實施例304. h〇a^f 實施例305.
實施例307. Η0·Ρ^ϋΝΗ H。〜Ε 飞
實施例308.
215 (212) 1273104 實施例309. a) 實施例315.
實施例309. b)
實施例316.
實施例311.
實施例318·、。^lifS"々
實施例313. 實施例320. H〇xfi 實施例3 Μ.
H〇AfF -216- (213) 1273104 實施例321.
實施例326. b)
實施例322. 、ά:ί> 實施例323. 、0^*0 h々ff 實施例324·
、!it>CNH HcrV 實施例326. c)
實施例325. a)
實施例327. b)
實施例325. b)
實施例327, c)
實施例326. a)
-217 (214) 1273104 實施例327· d)
實施例332. a)
實施例328.
實施例332. b)
實施例332. d)
實施例330.
N Λ； 實施例331. a)
F士 F 實施例332· e)
C:^CNH η°Έ 實施例331. b) 實施例334. a) H〇xfl
F+F -218- (215) 1273104 實施例334. b) 實施例335. b) ο
ο
實施例334. c) ο
實施例335. d)„0^
實施例334. d)
實施例336. a)
實施例334. e) 人 實施例336. b) ?0cv〇.
實施例334. f)
Λ：;
實施例335. a) o
NH HO-^Yp o
219- (216)1273104 實施例337. a) α Ν0Ζ Η 實施例337. h)
實施例337· b)
實施例338. a)
實施例337. c)
實細338· b) ⑩
實施例337. d)
實施例338. c)
實施例337. e) rO0：卜 •Η 實施例338. d)
實施例337. f)
實施例338. e)
實施例338. f)
220- (217) 1273104 實施例338. g) ο 實施例338. h) 册二XKH< ο 實施例338. i)
實施例338. k) 實施例339. a)
實施例339. b)
實施例342. Η 實施例343. a) Ηώ:ΐ々 實施例338. 1) 實施例343. b)
叉，ο -221 - (218)1273104 實施例344. 實施例343. c)
F 實施例343. d) 實施例343. e)
實施例346.
實施例343· g)
實施例348.
實施例343. h) /〇 o
H HO 0 實施例349. a)-l
-222- 0 (219)1273104 實施例349. a)-2
實施例352. b) 實施例352. c) 實施例349. b)
實施例352. e)
實施例351.
實施例352. a)
Η -223- (220) 1273104 〔試驗例1〕 DPPIV阻礙作用之測定 從豬腎所得DPPIV，以ΙΟπιμ/ml濃度溶解在反應用緩 衝液（50mM Tris-HCl，pH 7.4，0·1% BSA)中，取其 110 μΐ添加之。再添加15 μΐ之藥物後，在室溫下培養20分鐘 ，加入25 μΐ之溶解成爲2mM之Gly-Pro-對-硝基醯替苯胺 (最終濃度爲〇 · 3 3 mM )，而開始酵素反應。反應時間爲 20分鐘’加入1N磷酸溶液25 μΐ終止酵素反應。然後測定 405nm處之吸光度，求得酵素反應阻礙率，計算得ic5〇。 第1表 實施例號碼 IC50 ( μΜ) 實施例1 0.287 實施例4 0.2 11 實施例7 0.401 實施例9 0.141 實施例1 2 0.183 實施例1 3 0.125 實施例1 6 0.272 實施例20 0.152 實施例22 0.170 實施例29 0.3 10 實施例5 3 0.0469 實施例64 0.126 實施例73 0.0334 •224- (221)1273104 實施例76 0.0865 實施例79 0.0357 實施例82 0.161 實施例83 0.0274 實施例86 0.00408 實施例8 8 0.00289 實施例9 8 0.00969 實施例109 1.48 實施例1 1 9 0.154 實施例120 0.116 實施例122 0.0153 實施例1 2 9 0.115 實施例142 0.0685 實施例146 0.0817 實施例1 5 9 0.0377 實施例229 0.00897 實施例230 0.000890 實施例234 0.00174 實施例235 0.00144 實施例238 0.001 19 實施例243 0.002 1 5 實施例248 0.00640 實施例266 0.00155 實施例267 0.00722 -225- (222) 1273104 實施例297 0.00622 實施例3 1 1 0.0775 實施例3 4 1 0.00732 〔試驗例2〕 對於正常鼠之耐糖性效果（活體內試驗） 試驗動物：C57BL/6N雄鼠（從曰本查理士 •利巴公司 購得） 試驗方法： 〔被檢驗化合物之調製和投與〕 被檢驗化合物按照下表中所示用量懸濁在0.5%之甲基 纖維素（簡稱MC )溶液。將該被檢驗化合物和NVP DPP728 (美國專利60 1 1 1 5 5號公報）之懸濁液，或溶劑對 照群之0.5% MC溶液，以10ml/kg之容量經口投與，30分 鐘後，再以l〇ml/kg容量之葡萄糖溶液經口投與之。又葡 萄糖係以2g/kg用量經口投與。 〔採血和血糖値之測定〕 被檢驗物質和NVP DPP728投與直前，以及葡萄糖溶 液投與直前，以及投與後30分鐘、60分鐘、120分鐘 後，無麻醉下用刮鬍刀割傷鼠尾靜脈使之流出些血。採取 10 μΐ之血液’ 1即混合以〇·6Μ過氯酸140 μΐ。經離心（ 150〇g，l〇分鐘，4 °C下，使用貝克曼公司製品之冷卻 -226- (223) 1273104 離心機GS-6KR )所得上澄液中之葡萄糖，藉葡萄糖測定 儀（日本和光純藥工業公司製品之C 1 1型）測定之。 g式驗結果： 就0.5% MC溶液，NVP DPP728以及被檢驗化合物之 各投與群，計算葡萄糖投與時至120分鐘後之血糖·時間 曲線下面積（AUC mo: Area under the curve)。以 0.5% MC 溶液投與群之 AUC〇_12〇 爲 100%，而 NVP DPP728 ( 10mg/kg)投與群之AUC〇.12〇爲0%時，以下式計算被檢驗 化合物之耐糖性改善度（％ )。
耐糖性改善度（％ )=(被檢驗化合物之AUCg = 120-NVP DPP728 ( 1 Omg/kg )投與群之 A U C 〇 · i 2 〇 ) / ( 0 · 5 % M C 溶液投與群之AUCG = 12〇-NVP DPP728 ( 1 0mg/kg)投與群 之 AUC0 = 120 ) xlOO 該改善度（％値）愈低表示耐糖性改善度愈佳。 由本發明化合物之新穎縮合咪唑衍生物中，上述活體 內試驗可知經口投與時，在0.1〜10 ( mg/kg )之投與量， 對於正常鼠之耐糖性顯示其效果。 〔試驗例3〕 活體內試驗中之投與時效容許度 餐後矯正高血糖用藥劑，以用餐直前服藥，餐前1 小時服藥也能表現同樣地用餐後高血糖改善效果爲理想。 據此，可以擴大服藥時效性之容許範圍，並期待得更確實 -227- (224) 1273104 之藥效。 試驗方法： 和試驗例2所示活體內試驗（〇 · 5小時前投與群）， 同時進行下列各試驗。
1·以葡萄糖負荷（2g/kg)，同時投與被檢驗化合物 (懸濁被檢驗化合物於0.5M MC水溶液中，混合等容量之 葡萄糖溶液，以l〇ml/kg用量經口投與）。 2.在葡萄糖負荷（2g/kg ) 1小時前，投與被檢驗化 合物（在經口投與葡萄糖溶液1小時前，經口投與懸濁 在0.5% MC水溶液之被檢驗化合物。皆以i〇ml/kg用量經 口投與）。 各試驗中，分別計算其耐糖性改善度，評估投與時效 性之容許度，以3倍以內之投與量差異能表示同等改善度 者評做爲較佳，尤以相同投與量能表現同等改善度者評估
爲最佳。 本發明之典型化合物（特別是實施例82、119、120、 122、229和267所構成群中選擇之化合物）可發現具有上 述投與時效性之容許度。 〔試驗例4〕 試驗目的之對於Wistar雄鼠絕食時之血糖之被檢驗化合物 之效果（活體內試驗） 試驗動物：W istar雄鼠（從日本查理士 •利巴公司購 -228- (225) 1273104 得）。 試驗方法： 〔被檢驗化合物之調製和投與〕 懸濁被檢驗化合物於0.5% MC溶液中，以5ml/kg容量 經口投與之。以0.5% MC溶液做爲溶劑對照群，用5ml/kg 容量經口投與。 〔採血和血糖之測定〕 被檢驗化合物或0.5% MC溶液投與直前和投與後0.5、 1和3小時後，無麻醉下用刮鬍刀割傷鼠尾靜脈使之稍出 血。採取10 μΐ血液，立即以0.6M過氯酸溶液140 μΐ混合 。離心（3000g，10分鐘，4 t下）所得上澄液，用葡 萄糖測定儀（日本和光純藥工業公司製品，CII型和光測 試計）測定之。 試驗結果： 本發明化合物之新穎縮合咪唑衍生物中（特別是實施 例82、1 19、120、122、229和267所構成群中選擇之化合 物中），由上述活體內試驗可知經口投與時，以10〜30 ( mg/kg )投與量，在任何採血樣品中，能發現跟溶劑對照 群之間血糖値不與有意差異之化合物。 〔試驗例5〕 -229- (226) 1273104 對於Zucker fa/fa雄鼠（肥滿2型葡萄糖模式動物）之耐糖 性之被檢驗化合物之效果（活體內試驗） 試驗動物：Zucker fa/fa雄鼠（從日本查理士·利巴公 司購得） 試驗方法： 〔被檢驗化合物之調製和投與〕 懸濁被檢驗化合物於0.5% MC溶液中。該被檢驗化合 物之懸濁液，或溶劑對照群之0.5% MC溶液以5ml/kg之容 量經口投與，然後〇·5小時後，以5ml/kg容量經口投與葡 萄糖溶液。葡萄糖係以2g/kg之用量經口投與。 〔採血方法以及血糖、胰島素和GLP-1之測定〕 在化合物或0.5% MC溶液投與直前，以及葡萄糖負荷 直前和負荷後〇 · 5、1、2、3小時之點，無麻醉下使用刮 鬍刀割傷鼠尾靜脈使之稍出血。使用塗布有肝素之毛細管 採取250 μ1血液，移至離心管。離心（l〇〇〇〇g，2分鐘， 4 °C下）所得上澄液中之胰島素和G L P -1，分別藉胰島素 測定組劑（森永生科學硏究所製品）和活GLP-1 ELISA組 劑（Linco公司製品）測定之。同時，採取10 μ1血液和 〇·6Μ過氯酸溶液140 μΐ混合。離心（3000g，1〇分鐘， 4 °C下）所得上澄液用葡萄糖測定儀之CII型和光測試計 (和光純藥工業公司製品）測定之。葡萄糖負荷3小時 之時點僅測定血糖値。 -230- (227) 1273104 試驗結果： 就0.5% MC溶液和被檢驗化合物之各投與群，自葡萄 糖投與時至3 小時後，計算其血糖-時間曲線下面積（ AUCGiu(〇-3h) Area under the curve) ’ 胰島素時間曲線 下面積（AUCins ( 〇-2h )以及GLP-1-時間曲線下面積（ AUCg,p-i ( o-2h))。以 0.5% MC溶液投與群之 AUC 爲 100% 時，按照下式計算被檢驗化合物所造成耐糖性之變化’胰 島素水準之變化以及GLP-1水準之變化。
•耐糖性之變化率（％ )=被檢驗化合物投與群之 AUC〇-3h/ ( 0.5% MC 溶液投與群之 AUCG.3h) xlOO •胰島素和GLP-1水準之變化率（％ )=被檢驗化合物 投與群之AUC〇-2h/ ( 0.5% MC溶液投與群之AUCG.2h ) x 100 本發明化合物之新穎縮合咪唑衍生物中（特別是實施 例82、119、120、122、229和267所構成群中選擇之化合 物中），由上述活體內試驗發現經口投與〇.1〜1〇 ( mg/kg )投與量能表現胰島素變化（％ )和GLP-1水準之變化（％ )高於1〇〇，耐糖性之變化率（％ )低於100之化合物。 〔試驗例6〕 <對於藥物代謝酵素（細胞色素P450 )之評估> 使用p4 5 0重組表現系和第2表，第3表所記載之螢光基 質（Gentest公司製品），按照Gentest公司所訂定之分析 -231 - (228) 1273104 步驟（參考WWW.gentest.com )計算阻礙活性IC5G。所評 估之P4 5 0分子種爲下列5分子種（即CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 )。實驗條件如下。螢光強 度使用 Plate-reader (Per Septive Biosystems 公司製品 之 Cytofluor Multi· Well Plate Reader Series 4000 )。阻礙 強度以螢光基質之代謝物所發出螢光強度爲指標，1秒鐘 各測定9次，以其平均値計測之。 測定所用基質、代謝物、阻礙劑、激發波長、螢光波 長示於第2表中。 第2表 p450 基質 代謝物 阻礙劑 激發波長 螢光波長 分子種 (nm ) (nm ) CYP1A2 CEC CHC a -萘黃酮 409 460 CYP2C9 MFC HFC 磺胺苯吡唑 409 530 CYP2C 1 9 CEC CHC 反式-(± )- 409 460 2·苯基環丙胺 CYP2D6 AMMC AHMC 奎尼丁 390 460 CYP3A4 BFC HFC 凱托康唑 409 530 另外，表示基質和代謝物所用符號說明於第3表中。 •232- (229) 1273104 第3表 CEC 氛乙氧基香豆素 CHC MFC 羥基香豆素 二氟甲基香豆素 HFC =氟甲基香豆素 CEC 氰基香豆素 CHC 7_經^^氰基香豆素 AMMC 3-〔 2- ( Ν，Ν·二乙基-Ν-甲胺基）乙基〕-7·甲氧 香豆素 AHMC 3_〔 2_ ( N，N-二乙胺基）乙基〕-7-羥基-4-甲基香 豆素 BFC 基- 4-(=氟甲基）香豆素 HFC (二氟甲基）香豆素 <試驗結果> 由試驗例6中，本發明化合物對於p4 5 0之代謝阻礙功 能之評估結果’可確認本發明之典型化合物（特別是實施 例82、1 19、120、122、22 9和267所構成群中選擇之化合 物中）’對於P450分子種中下列5分子種（即CYP1 A2、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 )之 IC50 在 10 μΜ 以上。 〔試驗例7〕 <hERG管道電流之抑制> -233- (230) 1273104 (1 )參考論文（Zhon，Z等人，Biophysical Journal ，74，230-241 ( 1998))評估對於hERG管道電流之抑 制作用。 (2) 本試驗使用重組hERG管道基因（subtype 1)之 HEK-293細胞（由本發明公司所樹立細胞株）而進行。 (3) 自實驗前日起數天前，將細胞接種在塗布有多 賴胺酸之玻璃板上，培養至實驗當天。實驗開始時，將接 種有細胞之玻璃板移至電流測定用槽。藉間歇箝位法之膜 電位固定法觀察hERG管道電流。測定使用Axon儀器公司 製品之電流增幅裝置，電流之記錄和分析也採用Axon儀 器公司製品之pCLAMP軟體。 (4) hERG管道電流，保持電位-80mV至+20 mV 5秒 鐘，然後-50 mV以4秒鐘之脫極化脈衝每隔20秒鐘給與細 胞而激發之。待正常溶液中之電流安定後，用含有各種濃 度之被檢驗物質之溶液灌流之。 (5 ) hERG管道電流之大小，使用恢復-50 mV電位之 際所觀測末尾電流之峰値。以正常溶液所記錄末尾電流之 峰値爲100%，由添加各種濃度之被檢驗物質時之末尾電 流之峰値之變化，計算被檢驗物對於hERG管道電流之抑 制作用（IC5G )。 <試驗結果> 試驗例7中，就本發明之典型化合物（特別是實施例 82、119、120、122、229和268所構成群中選擇之化合物 -234- (231) 1273104 )評估其對於hERG管道電流之抑制作用之結果 μΜ以上之IC5G値。 產業上之應用可行性 藉本發明可提供顯示DPPIV阻礙作用之新穎 衍生物。 因此，本發明之縮合咪唑衍生物可做爲例如 療劑、肥滿治療劑、高脂血症治療劑、愛滋病治 質疏鬆症治療劑、消化管道障礙治療劑、血管新 、不妊症治療劑、抗炎症劑、抗過敏症劑、免疫 激素調節劑、抗風濕症劑、癌症治療劑等之治療 之有益用途。 又，爲確知經口投與時藥效，進行以耐糖性 爲指標之試驗，確認其經口有效性，發現做爲醫 性。 ，顯示30 縮合咪唑 糖尿病治 療劑、骨 生治療劑 調整劑、 •預防劑 改善作用 藥之有益 -235-

Claims (1)

  1. 第92115068號專利申請案中文申請專利範圔替換本 LZ^iA^/Z\ 民國95年7月26日修正 年月日修(更)正本 一種以一般式（I )所示化合物或其鹽或其水合物 申請專利範圍
    〔式中，T1示環中含有1或2個氮原子、可具有取代基 之單環狀或雙環狀之4〜12節雜環基； X示可具有取代基之C i .6烷基、可具有取代基之Cm 烯基、可具有取代基之C2_6炔基、可具有取代基之C6-10 芳基、可具有取代基之5〜10節雜芳基、可具有取代基之 C6-i〇芳基Ci_6烷基、或可具有取代基之5〜1〇節雜芳基 e 1 - 6烷基； Z1和Z2各自獨立示氮原子或式-CR2 =所示基； R1和R2各自獨立示式- 式中，AG示單鍵結 合或可具有下列取代基B群中所選擇1〜3個基之C i . 6伸烷 * ； A1示單鍵結合、氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基 、羰基、式-0-C0·、或-CO-0-、式-NRa-、-式-CO-NRa-^NrA-CO-、式- S02-NRa-或式-NRa-S〇2、 A2和Ra各自獨立不氫原子、鹵素原子、氰基、Ci-6 、c3.8環烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、C6.1()芳基 、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、5〜10節雜芳基Ci ·6 1273104 {兀基、（^6-1()方基（1；1.6院基或〇2-7垸基鑛基、 但是，A2和RA各自獨立示可具有1〜3個選擇自下列取 代基B群中之基）、當Z2示式_Cr2 =時，Ri和R2可結合而形 成5〜7節環、 但是，不包括：①R1爲氫原子、Z1爲氮原子、且冗2爲-CH =者，②Ζι爲氮原子、且Z2爲-c(〇h)=者、 <取代基8群> 取代基B群示羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵素原子 、三氟甲基、可具有取代基之Ci_6烷基、C3-8環烷基 、C2_6烯基、C2_6炔基、C6.1G芳基、5〜10節雜芳基、 4〜8節雜環狀基、Ci_6烷氧基、Ci—6烷硫基；S-S〇2-NRB1-RB2、式-NrBlC0-RB2、式-NRB1-RB2 (式中，RB1 和 RB2各自獨立示氫原子或Cl_6烷基）所示基、式-co-rB3 (式中，RB3示4〜8節雜環狀基）所示基、式- CO-RB4-RB5 以及式-CH2-CO-RB4-rB5 (式中，RB4示單鍵結合、氧原子 或式-NRB6-、RB5和RB6各自獨立示氫原子、Cl .6烷基、 c3-8環烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、C6_1G芳基、5〜10 節雜芳基、4〜8節雜環Cl-6烷基、C6_1G芳基Ci-6烷基 或5〜10節雜芳基Cl_6烷基）所示基所構成群〕。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合物 ’其中T1係可具有取代基之下式所示基， 1273104
    A N NH (式中，n和m各自獨立示〇或1)，可具有取代基之 吖丁啶-卜基、可具有取代基之吡咯啶基、可具有取代 基之六氫吡啶-1 -基或可具有取代基之吖庚環_丨_基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類或其水合 物，其中T1係下式所示基，
    〜（式中，各自獨立示〇或丨），可具有胺基之πγ Y 11疋1-基、可具有胺基之吡咯啶_；!_基、可具有胺基之六 氯吼陡-1-基或可具有胺基之吖庚環-h基。 5·女口申請專利範圍第i項之化合物或其鹽或其水合杉 ’ ”中τ1係六氫吡啡·丨-基。 或二：口申請專利範圍第1項至第5項中任-項之謂 一 &戥其水合物，其中x示式_χ1_χ2 , _ α 結会、一 〈式中’ X不早籟 ，宜4·如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽或其水合物 ’其中T】係六氯吼哄小基或3_胺基六氫吡啶小基。 示可具有取代基力 、或可具有取代基之亞甲基、χ: -3- 1273104 儲基、可具有取代基之Che炔基、或可具有取代基 之苯基）。 7.如申請專利範圍第丨項至5項中任一項之化合物或 其鹽或其水合物，其中X示式-X11-XU (式中’ χ11示單鍵 結合或亞甲基；X12示CM烯基、炔基、或可具有 耳又代基之苯基）。 8 .如申請專利範圍第6項之化合物或其鹽或其水合物 其中可具有取代基之苯基係在2-位置上可旦有選擇自巧 基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟化甲基、乙烯基、 甲氧基、乙氧基、乙醯基、氰基、甲醯基和C27烷氧基 羰基所成群之基的苯基者。 9 ·如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽或其水合物 ’其中可具有取代基之苯基係在2 -位置上可具有選擇自羥 基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟化甲基、乙烯基、 甲氧基、乙氧基、乙醯基、氰基、甲醯基和C27烷氧基 羰基所成群之基的苯基者。 1 〇 .如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，X示3-甲基-2-丁嫌-1-基、2-丁 炔-1-基、苯甲基或2 -氯苯基。 1 1 .如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，X示2 -丁炔-1-基。 1 2 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中僅Ζι和Z2之任意一方示氮原子者 -4- 1273l〇4 1 3 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 、鹽或其水合物，其中，Z1示氮原子、Z2示式-CR2=( 式由 、 ’ R2和申請專利範圍第1項之R2相同意義）。 1 4·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或為：驗 一 、*或其水合物，其中，Z2示氮原子、ζι示式—crL ( 式中 0 ’ R和申請專利範圍第1項之R2相同意義）。
    1 5 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 一〃 _或其水合物，其中示氫原子或式_a1G_a11_a12( X中’ AlG係可具有1〜3個選擇自下列取代基c群中之基之 1 ' 6伸烷基； A 1 1 %單鍵結合、氧原子、硫原子或羰基； A 1 2示氫原子、可具有1〜3個選擇自下列取代基C群中 之的Ρ» ^6-1〇芳基、可具有1〜3個選擇自下列取代基c群中 之基< J 5〜1 0節雜芳基、可具有1〜3個選擇自下列取代基c 群中>
    基的5〜10雜芳基Ci·6烷基、或可具有u個選擇 j耳又代基C群中之基的C6-1q芳基Cl-6院基）所示 基、 <取代基(：群> 取代基C群係示由羥基、硝基、氰基、鹵素原子、 Ci-6 1兀基、垸氧基、Cl_6院硫基、三氟甲基、 式-NRel-Re2 (式中，Rci和Rc2各自獨立示氫原子或Ci_6 烷基）所示基、式-CO-RC3-RC4 和式-CH2-C0-Rc3-Rc4 (式 中，rC3示單鍵結合、氧原子或式-NRC5、RC4和RC5各自獨 -5- 1273104 立示氫原子或Ci-6烷基）所示基所成群。 16·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，R1示氫原子、可具有i〜3個選 擇自下列取代基C群中之基的C i _ 6烷基、可具有1〜3個選 擇自下列取代基C群中之基的5〜10節雜芳基C i _6烷基、 或可具有1〜3個選擇自下列取代基c群中之基的c6-1()芳基 C 1 · 6 烷基、 <取代基（：群> 取代基C群係示由經基、硝基、氰基、_素原子、 Cl-6院基、Cl-6院氧基、Ci_6院硫基、三氟甲基、 式-NRC1-RC2 (式中，Rci和RC2各自獨立示氫原子或Ci_6 欠兀基）所不基、式-CO-RC3-RC4和式-CH2-C〇-RC3-RC4 (式 中，RC3示單鍵結合、氧原子或式-NRC5·、尺“和rC5各自 獨立示氫原子或Cl·6院基）所示基所成群。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物或其鹽或其水合 物’其中’取代基C群係由気基、C 1 · 6院氧基、C 2 7院 氧基羰基和鹵素原子所成群者。 1 8 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物或其鹽或其水合 物，其中’取代基C群係由氰基、d _6烷氧基、C2_7院 氧基羰基和鹵素原子所成群者。 19.如申§靑專利車E圍弟1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物’其中’ R1:^甲基、氰基苯甲基、氟基 気基本甲基、本乙基、2 -甲氧基乙基或4 -甲氧基鑛基口比 -6- 1273104 啶· 2 _基者。 2。二請專利範圍第i項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水其中R1示甲基心·氰基苯甲基者。 、21 ·'如申明專利範圍第i項至第$項中任—項之化合物 或其鹽或其水合物，宜中，2 /、甲R係氫原子、氰基、或式- A -A (式中，八21示單鍵辛士 ^ 不早鏈口、氧原子、硫原子、亞磺 醯基、擴醢基1基、式·◦·⑺·、式·(：◦·〇_、·式H nNRA、Ku22和^自獨立示氫原 子、氰基、Cl6烷基、C3 8環烷基、CM烯基、C2 6 炔基Chg方基、5〜10節雜芳基、4〜8節雜環狀基、 5〜10節雜芳基“·6院基、或Gw芳基CM院基、但 疋A和R各自獨立示可具有1〜3個選擇自下列取代基D群 中之基）所示基、 <取代基〇群> 取代基D群係指由羥基、氰基、硝基、鹵素原子、 Ci-6烷基、Ci_6烷氧基、Cl_6烷硫基、三氟甲基、 式-NRD1-RD2 (式中，RD^RD2各自獨立示氫原子或Ci_6 烷基）所示基、式-CO-RD3 (式中，D3示4〜8節雜環狀基） 所示基，以及式-CO-RD4-RD5 (式中，RD4示單鍵結合、氧 原子或式-NRD6-、RD5和RD6各自獨立示氫原子、C3_8環 烷基或C i _ 6烷基）所示基所成群。 2 2.如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、羧基、 -7- 1273104 C2-7烷氧基羰基、Ci-6 烷基、式-CONRD7RD8(式中， RD7和RD8各自獨立示氫原子或Ci-6院基）所示基，或 式-Α23·Α24 (式中，A23示氧原子、硫原子或式-NRA3·; A24和RA3各自獨立示氫原子、可具有一個選擇自下列取代 基D 1群中之基的C i _6烷基、可具有一個選擇自下列取代 基D1群中之基的C3_8環烷基、可具有一個選擇自下列取 代基D1群中之基的C2-6烯基、可具有一個選擇自下列取 代基D1群中之基的C2_6炔基、可具有一個選擇自下列取 代基D 1群中之基的苯基、或可具有一個選擇自下列取代 基D1群中之基的5〜10節雜芳基）所示基、 <取代基〇1群> 取代基D1群指係由羧基、C2_7烷氧基羰基、Ci _6 烷基、式-CONRD7RD8 (式中，1^7和RD8各自獨立示氫原 子或C 1 _ 6烷基）所示基、吡咯啶-1 -基羰基、C 1 _ 6烷基 和C i _ 6烷氧基所成群。 23 .如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、Cl-6院 氧基或式- Α25·Α26 (式中，A25示氧原子、硫原子或-NRa、 、A2 6和Ra4各自獨立示氫原子、具有一個選擇自下列取代 基D 1群之基的C i _ 6烷基、具有~個選擇自下列取代基D 1 群之基的C3_8環烷基、或具有一個選擇自下列取代基D1 群之基的苯基）所示基' 1273104 <取代基〇1群> 取代基D1群係指由羧基、C2_7烷氧基羰基、Ch6 烷基、式-c〇NRD7RD8 (式中，RD7和RD8各自獨立示氫原 子或C 1 - 6 院基）所不基、吼咯π定-1 -基鑛基、C 1 - 6垸基 和C 1 _ 6垸氧基所成群。
    24.如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，R2係氫原子、氰基、甲氧基、 胺甲醯基苯基氧基、式
    A29
    A28
    (式中，A27示氧原子、硫原子或-NH-; A28和A29各自獨立示氫原子或Ci_6院基）所示基。 鲁 2 5 .如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其鹽或其水合物，其中，R2示氫原子、氰基或2-胺甲醯 基苯基氧基。 2 6 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 7- ( 2-丁炔基）-2-氰基-1-甲基-8-(六氫吡畊-1-基 )-1，7 -二氫嘌呤-6 ·酮。 2 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 -9- 1273104 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 3- ( 2-丁快基）-5 -甲基-2-(六氣D比哄-1基）·3 ’ 5 -—. 氫咪唑駢〔4，5-d〕嗒畊-4-酮。 2 8 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 2- ( 3 -胺基六氨卩比卩定-1-基）-3- ( 2-丁快基）-5·甲基· 3，5 -二氫咪唑駢〔4，5 - d〕嗒哄-4 -酮。 2 9 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 2-〔 7- ( 2-丁快基）-1-甲基-6 -氧基-8-(六氨D比哄-1_ 基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯胺。 3 0 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 7- ( 2-丁快基）-1- ( 2-氛基本甲基）-6-氧基-8-(六 氫吡啡-1-基）-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈。 3 1 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 2-〔 3- ( 2-丁快基）-4-氧基-2-(六氮吼哄-1-基）-3 ，4-二氫咪唑駢〔4，5_d〕嗒畊-5_基甲基〕苯甲腈。 3 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 2-〔 7- ( 2-丁炔基）-1-(2-氰基苯甲基）-6-氧基-8-( 六氫吡畊-1-基）·6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基〕苯甲醯 胺。 -10- 1273104 3 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其水合 物，其中，該一般式（I )之化合物係： 2-〔 7_ ( 2-丁炔基）-1-(4 -氰基苯甲基）氧基-8-( 六氫吡哄-1-基）-6，7-二氫-1H-嘌呤_2_基氧基〕苯甲醯 胺。 3 4 · —種二肽基肽酶IV阻礙劑，其特徵爲含有如申請 專利範圍第1項之化合物。 3 5 . —種醫藥組成物，其特徵爲由如申請專利範圍第 1項之化合物和製劑用輔助劑所構成。 36. 一種糖尿病之預防或治療劑，其特徵爲含有如申 請專利範圍第1項之化合物。 3 7. —種糖尿病、肥滿、高脂血症、愛滋病、骨質疏 鬆症、消化管道障礙、血管新生、不妊症、炎症性疾病、 過敏性疾病或癌症之預防或治療劑，其特徵爲含有如申請 專利範圍第1項之化合物。 3 8 . —種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或其 水合物之用途，其特徵做爲製造二肽基肽酶1v阻礙作用能 發生藥效之疾病之治療劑或預防劑之用途。 -11 -
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Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02012272A (es) * 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
AU2003266559B2 (en) * 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004050656A1 (ja) 2002-12-04 2004-06-17 Eisai Co., Ltd. １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004096806A1 (ja) * 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
AU2003902828A0 (en) * 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) * 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005051949A1 (ja) * 2003-11-26 2005-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合イミダゾール誘導体
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
WO2005061505A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1758905E (pt) * 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004012366A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Imidazopyridazindione, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
DE602005010840D1 (de) * 2004-04-08 2008-12-18 Wyeth Corp Thioamidderivate als progesteronrezeptormodulatoren
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004022970A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0518651A2 (pt) * 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
JP2008289437A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Sony Corp レーザーを用いた酵素活性測定方法及び酵素活性測定装置
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
UY31685A (es) * 2008-03-04 2009-11-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos antivirales, composiciones y metodos para usarlos
EP2264034A1 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole compound
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
WO2012035548A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Advinus Therapeutics Private Limited Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012088682A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006526A2 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103709163B (zh) * 2012-09-29 2016-12-21 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
RU2690663C2 (ru) * 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
WO2014182943A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
EP2994128B1 (en) * 2013-05-10 2019-01-30 Gilead Apollo, LLC Acc inhibitors and uses thereof
BR112015028152A2 (pt) 2013-05-10 2017-07-25 Nimbus Apollo Inc inibidores de acc e usos dos mesmos
US10208044B2 (en) 2013-05-10 2019-02-19 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
AR096758A1 (es) * 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2016042775A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
JP6901976B2 (ja) * 2015-06-25 2021-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キサンチンをベースとする化合物の調製方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN108299436B (zh) * 2018-02-09 2020-01-17 上海慈瑞医药科技股份有限公司 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用
US11767321B2 (en) 2020-10-05 2023-09-26 Enliven Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of BCR-ABL tyrosine kinases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US100199A (en) * 1870-02-22 Improvement in ditcher and grader
US219178A (en) * 1879-09-02 Improvement in steam-pressure regulators
US122228A (en) * 1871-12-26 Improvement in head-blocks
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
PT1368349E (pt) 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
JP4072119B2 (ja) * 2001-06-11 2008-04-09 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 安定化された透明な香料エマルション
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
BR0311697A (pt) 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003266559B2 (en) * 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004050656A1 (ja) 2002-12-04 2004-06-17 Eisai Co., Ltd. １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
US7169926B1 (en) * 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤

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