PT1758905E

PT1758905E - 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv

Info

Publication number: PT1758905E
Application number: PT05707354T
Authority: PT
Inventors: Frank Himmelsbach; Matthias Eckhardt; Elke Langkopf; Mohammad Tadayyon; Leo Thomas
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2005-02-12
Publication date: 2009-07-16
Also published as: EP2119717A1; WO2005085246A1; TW200538131A; EA200601496A1; PL1758905T3; RS50982B; KR20070006780A; EA200801601A1; ECSP066775A; SI1758905T1; KR101207224B1; HK1103402A1; NZ548901A; EA010854B1; HRP20090346T1; CY1109284T1; EP1758905B1; ATE430150T1; IL176920A0; JP2011006437A

Description

DESCRIÇÃO "8—[3—AMINO—PIPERIDIN—1—IL]—XANTINAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE DPP-IV" 0 objectivo da presente invenção sao novas xantinas substituídas, de Fórmula geral,

mz seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais, em especial os seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que possuem valiosas propriedades farmacológicas, em especial um efeito inibidor sobre a actividade do enzima dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), sua preparação, sua utilização para a prevenção ou tratamento de doenças ou estados relacionados com uma elevada actividade de DPP-IV, ou que podem ser impedidos ou diminuídos pela redução da actividade de DPP-IV, em especial de diabetes mellitus do tipo I ou tipo II, os produtos farmacêuticos contendo um composto de Fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente tolerável, bem como processos para a sua preparação.

Os derivados de xantina com um efeito inibidor sobre a DPP-IV são já conhecidos dos documentos WO 02/068420, WO 1 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965 04/048379, JP 2003300977 e EP 1338595. WO 04/018468

WO

Na Fórmula I anterior, R significa um grupo benzilo, 2-fluorobenzilo, 3-fluorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 2,6-difluorobenzilo, 3,4-difluorobenzilo, 2-clorobenzilo, 3-clorobenzilo ou 4-clorobenzilo, um grupo 2-trifluorometilbenzilo, 3-trifluorometilbenzilo ou 4-trifluorometilbenzilo, um grupo 3-trifluorometoxibenzilo ou 4-trifluorometoxibenzilo, um grupo 2-cianobenzilo, 3-cianobenzilo ou 4-cianobenzilo, um grupo 2,6-dicianobenzilo, 3,4-dicianobenzilo, 3.5- dicianobenzilo, 2-trifluorometil-4-cianobenzilo, 3-nitro-4-cianobenzilo, 2-ciano-3-metoxibenzilo, 2-ciano-4-metoxibenzilo, 2-ciano-5-metoxibenzilo, 2-ciano-4-fluorobenzilo, 2-ciano-5-fluorobenzilo, 2-ciano-6-fluorobenzilo, 3-ciano-4-fluorobenzilo, 4-ciano-3-fluorobenzilo, 2-fluoro-4-cianobenzilo, 2-ciano-3-clorobenzilo, 2-cloro-4-cianobenzilo ou 2-ciano-4-bromobenzilo, um grupo 2-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 2-fluoro-3-metoxibenzilo, 2-fluoro-4-metoxibenzilo, 2-fluoro-5-metoxibenzilo, 3-fluoro-4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 3.5- dimetoxibenzilo ou 3,4-dimetoxi-6-fluorobenzilo, um grupo (benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo, um grupo (4-cianobenzo[1,3]dioxol-5-il)metilo, um grupo 2-(3-ciclopropiloxifenil)-2-oxo-etilo, 2-(3-ciclopropilmetoxifenil)-2-oxo-etilo ou 2-(3-ciclobutiloxifenil)-2-oxo-etilo, um grupo 2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etilo ou 2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etilo, um grupo (3-cianonaftalen-l-il)metilo, (1,4-dicianonaftalen-2-il)metilo ou (2, 4-dimetoxinaftalen-l-il)metilo, 2 um grupo (furan-2-il)metilo, (furan-3-il)metilo, (5-bromofuran-2-il)metilo, (5-metilfuran-2-il)metilo, (5-cianofuran-2- il)metilo ou (5-metoxicarbonilfuran-2-il)metilo, um grupo (piridin-2-il)metilo, (6-fluoropiridin-2-il)metilo ou (6-cianopiridin-2- (4-cianopiridin-2- (3-cianopiridin-4- (2-cianopiridin-4- (6-cianopiridin-3- (5-metoxipiridin-2-il)metilo, um grupo (3-cianopiridin-2-il)metilo, il)metilo, il)metilo, il)metilo, il)metilo, (5-cianopiridin-2-il)metilo, (4-cianopiridin-3-il)metilo, (2-cianopiridin-3-il)metilo, (5-cianopiridin-3-il)metilo, il)metilo ou (5-ciano-6-metoxipiridin-2-il)-metilo, um grupo (6-fenilpiridin-2-il)-metilo ou ([2,2]bipiridinil-6-il)metilo, um grupo (pirimidin-2-il)metilo, (4-metilpirimidin-2-il)metilo, ou (4,6-dimetilpirimidin-2-il)metilo, um grupo (2-fenilpirimidin-4-il)metilo ou (4-fenilpirimidin-2-il)metilo, um grupo [(l-metil-lH-benzotriazol-5-il)metilo], um grupo (6-fluoroquinolin-2-il)metilo, ( 7-fluoroquinolin-2-il)-metilo, (2-metilquinolin-4-il)metilo, (3-cianoquinolin-2-il)-metilo, (3-ciano-4-metilquinolin-2-il)metilo, (4-cianoquinolin-2-il)metilo, (5-cianoquinolin-2-il)metilo, (8-cianoquinolin-2-il)metilo, (6-aminoquinolin-2-il)metilo, (8-aminoquinolin-2-il)metilo, (4-metoxiquinolin-2-il)metilo, (6-metoxiquinolin-2-il)metilo, (6,7-dimetoxiquinolin-2-il)metilo, ou (8-cianoquinolin-7-il)metilo, um grupo (l-cianoisoquinolin-3-il)metilo, ( 4-cianoisoquinolin-l-il)-metilo, ( 4-cianoisoquinolin-3-il)metilo ou [ 4-(piridin-2-il)-isoquinolin-l-il)metilo, um grupo (quinazolin-6-il)metilo, (quinazolin-7-il)-metilo, (4,5-dimetilquinazolin-2-(4-etilquinazolin-2-il)metilo, (2-metilquinazolin-4-il)metilo, il)metilo, 3 (2-fenilquinazolin-4- (4-ciclopropilquinazolin-2-il)metilo, il)metilo, (4-cianoquinazolin-2-il)-metilo, (4-fenilaminoquinazolin-2-il)metilo ou (4-benzilaminoquinazolin-2-il)metilo, um grupo (quinoxalin-5-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo ou (2,3-dimetilquinoxalin-6-il)metilo, ou um grupo ([1,5]naftiridin-3-il)metilo, os seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais. São preferidos compostos de Fórmula geral

.2 em que R está definido como referido acima, bem como os seus tautómeros e sais. São igualmente preferidos compostos de Fórmula geral

nh2 em que R está definido como referido acima, bem como os seus tautómeros e sais. 4

De acordo com a invenção, os compostos de Fórmula geral I obtêm-se segundo processos em si conhecidos, por exemplo de acordo com os seguintes processos: a) Reacção de um composto de Fórmula geral

W. em que R está definido como referido anteriormente e Z1 representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ou sulfoniloxi, substituído, como um átomo de cloro ou bromo, um grupo metanossulfonilo ou metanossulfoniloxi, com 3-aminopiperidina, seus enantiómeros ou seus sais. A reacção efectua-se convenientemente num solvente como isopropanol, butanol, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido dimetílico, éter monometílico de etilenoglicol, éter dietílico de etilenoglicol ou sulfolano, eventualemente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio, de uma base orgânica terciária, por exemplo trietilamina, ou na presença de N-etildiisopropilamina (base de Hiinig) , podendo também estas bases orgânicas servir simultaneamente como solvente, e eventualmente na presença de um acelerador da reacção como um halogeneto alcalino ou um 5 catalisador à base de paládio, a temperaturas entre -20 e 180 °C, de um modo preferido contudo a temperaturas entre -10 e 120 °C. A reacção pode também efectuar-se sem solvente ou num excesso da 3-amonopiperidina. b) Desprotecção de um composto de Fórmula geral

em que R está definido como anteriormente. A remoção do resíduo terc-butiloxicarbonilo efectua-se de um modo preferido por tratamento tal com um ácido como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, ou por tratamento com bromotrimetilsilano ou iodotrimetilsilano, utilizando eventualmente um solvente como cloreto de metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol, isopropanol ou éter dietílico, a temperaturas entre 0 e 80 °C.

Nas reacções acima descritas, os grupos reactivos eventualmente presentes, como os grupos amino, alquilamino ou imino, podem estar protegidos durante a reacção por grupos protectores habituais, que se removem de novo após a reacção.

Por exemplo, consideram-se como resíduos protectores para um grupo amino, alquilamino ou imino o grupo formilo, acetilo, 6 terc-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo, e para o grupo amino ainda o grupo ftalilo. A eventual remoção subsequente de um resíduo protector utilizado efectua-se por exemplo por via hidrogenolítica num solvente aquoso, por exemplo em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou na presença de uma base alcalina como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou num solvente aprótico, por exemplo na presença de iodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 10 e 100 °C. A remoção de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se contudo, por exemplo, por via hidrogenolítica, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão, num solvente apropriado tal como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético, eventualmente sob adição de um ácido como ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido contudo a temperaturas ambientes entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de um modo preferido contudo de 3 a 5 bar. A remoção de um resíduo 2,4-dimetoxibenzilo efectua-se contudo de um modo preferido em ácido trifluoroacético na presença de anisole. A remoção de um resíduo terc-butiloxicarbonilo efectua-se de um modo preferido por tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com 7 iodotrimetilsilano, utilizando eventualmente um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter dietilico. A remoção de um resíduo trifluoroacetilo efectua-se de um modo preferido por tratamento com um ácido tal como ácido clorídrico, eventualmente na presença de um solvente como ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120 °C, ou por tratamento com hidróxido de potássio, eventualmente na presença de um solvente como tetra-hidrofurano, a temperaturas entre 0 e 50 °C. A remoção de um resíduo ftalilo efectua-se de um modo preferido na presença de hidrazina ou de uma amina primária tal como metilamina, etilamina, etanolamina ou n-butilamina, num solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxano, a temperaturas entre 20 e 50 °C.

Os compostos de Fórmula geral I obtidos podem ainda ser separados, como já referido anteriormente, nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros. Assim, podem separar-se por exemplo misturas cis/trans nos isómeros cis e trans e compostos com pelo menos um átomo de carbono opticamente activo nos seus enantiómeros.

Deste modo, podem separar-se por exemplo as misturas cis/trans obtidas por crornatografia nos seus isómeros cis e trans, os compostos de Fórmula geral I obtidos que se formam como racematos, de acordo com métodos em si conhecidos (ver Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971), nos seus antípodas ópticos, e compostos de Fórmula geral I com, pelo menos, dois átomos de carbono dissimétricos, com base nas suas diferenças físico-químicas, de acordo com métodos em si conhecidos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, nos seus diastereómeros que, caso ocorram numa forma racémica, podem ser depois separados nos seus enantiómeros como acima mencionado. A separação de enantiómeros efectua-se de um modo preferido por separação em coluna em fases quirais ou por recristalização num solvente opticamente activo, ou por reacção com uma substância opticamente activa que forme, com o composto racémico, sais ou derivados, como por exemplo ésteres ou amidas, em especial ácidos e seus derivados activados ou álcoois, e separação da mistura de sais ou derivado diastereomérico assim obtido, por exemplo com base em solubilidades diferentes, isolando-se a partir dos sais ou derivados diastereomericamente puros os antípodas livres por acção de meios adequados. Ácidos opticamente activos particularmente utilizados são, por exemplo, as formas D e L do ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toluenotartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfossulfónico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácido quínico. Como álcool opticamente activo considera-se, por exemplo, (+) ou (-) mentol e como resíduo acilo opticamente activo em amidas, por exemplo, (+) ou (-) mentiloxicarbonilo.

Além disto, podem transformar-se os compostos de Fórmula I obtidos nos seus sais, em especial para a aplicação farmacêutica nos seus sais fisiologicamente toleráveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos consideram-se para esse efeito, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico. 9

Os compostos de Fórmulas gerais II e III, utilizados como reagentes de partida, ou são conhecidos da literatura ou podem obter-se de acordo com processos em si conhecidos da literatura (ver Exemplos I a XXV).

Como já acima mencionado, os compostos de Fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente toleráveis apresentam valiosas propriedades farmacológicas, em especial um efeito inibidor sobre o enzima DPP-IV.

As propriedades biológicas dos novos compostos testaram-se da seguinte maneira: A capacidade das substâncias e dos seus respectivos sais de inibirem a actividade de DPP-IV pode demonstrar-se num ensaio no qual se utiliza um extracto da linha celular de carcinoma de cólon humano Caco-2 como fonte de DPP-IV. A diferenciação das células, para induzirem a expressão de DPP-IV, efectuou-se de acordo com a descrição de Reiher et al. num artigo com o título "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" publicado em Proc. Natl. Acad. Sei., vol. 90, págs. 5757-5761 (1983).

Obteve-se o extracto celular a partir de células solubilizadas num tampão (Tris HC1 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 u.i.t. de aprotinina, 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0) por centrifugação a 35000 g, durante 30 minutos a 4 °C (para remoção dos resíduos celulares) . O ensaio de DPP-IV efectuou-se do seguinte modo:

Colocaram-se 50 pL de solução de substrato (AFC; AFC significa amido-4-trifluorometilcumarina) , concentração final 100 μΜ, em placas de microtitulação negras. Adicionaram-se 20 pL 10 de tampão de ensaio (concentrações finais Tris HCL 50 mM, pH 7,9, NaCl 50 mM, 1% DMSO). Iniciou-se a reacção por adição de 30 pL de proteina Caco-2 solubilizada (concentração final 0,14 pg de proteina por poço). As substâncias a testar adicionaram-se tipicamente diluídas em 20 pL, sendo o volume do tampão de ensaio reduzido de forma correspondente. Efectuou-se a reacção à temperatura ambiente e o tempo de incubação foi de 60 minutos. Em seguida mediu-se a fluorescência num contador Multilabel Victor 1420, situando-se o comprimento de onda de excitação a 405 nm e o comprimento de onda de emissão a 535 nm. Obtiveram-se valores em branco (correspondendo a 0% de actividade) em ensaios sem proteína Caco-2 (volume completado com tampão de ensaio) e valores de controlo (correspondendo a 100% de actividade) em ensaios sem adição de substância. A eficácia das respectivas substâncias testadas, expressa como valores de IC50, determinou-se a partir das curvas dose-efeito, constituídas cada uma por 11 pontos experimentais. Obtiveram-se, nesse cadso, os seguintes resultados:

Composto (Exemplo N°) Inibição de DPP-IV, IC50 [nM] 1 6 1 (3) 6 i—1 9 1 (6) 2 Γ- i—1 5 1 (12) 2 1 (21) 2 1 (26) 2 1 (30) 2 1 (31) 3 11

Composto (Exemplo N°) Inibição de DPP-IV, IC50 [nM] 1 (38) 1 1 (39) 2

Os compostos preparados de acordo com a invenção são bem toleráveis, uma vez que após administração oral de 10 mg/kg do composto do Exemplo 1 (30) a ratos, não se observou qualquer alteração do comportamento dos animais.

No que respeita à capacidade de inibirem a actividade de DPP-IV, os compostos de Fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para tratar todos os estados ou doenças que possam estar relacionados com uma inibição da actividade de DPP-IV. É por isso de esperar que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para a prevenção ou tratamento de doenças ou estados como diabetes mellitus do tipo 1 e tipo 2, diminuição da tolerância à glicose ou alterações do açúcar no sangue em jejum, complicações diabéticas (como por exemplo retinopatia, nefropatia ou neuropatias), acidose ou cetose metabólicas, hipoglicemia reactiva, resistência à insulina, sindrome metabólico, dislipidémias de variadas origens, artrite, aterosclerose e doenças relacionadas, adiposidade, alo-transplante e osteoporose causada por calcitonina. Além disso estas substâncias são adequadas para inibir a degeneração das células B, como, por exemplo, a apoptose ou necrose das células B pancreáticas. Estas substâncias são ainda adequadas para melhorar ou regenerar a funcionalidade das células pancreáticas, aumentando o número e tamanho das células B pancreáticas. Além disso, e com base no papel dos péptidos análogos à glucagona, como por exemplo GLP-1 e GLP-2 e sua ligação com a inibição de 12 DPP-IV, espera-se que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para se obter, entre outros, um efeito sedativo ou anti-pânico, e ainda para influenciar favoravelmente estados catabólicos após operações ou respostas hormonais a stress, ou reduzir a mortalidade e morbidez após enfarte de miocárdio. Além disso são adequados para o tratamento de todos os estados que estejam relacionados com os efeitos acima referidos e que sejam mediados por GLP-1 ou GLP-2. Os compostos de acordo com a invenção são também utilizáveis como diuréticos ou anti-hipertensores e adequados para a prevenção e tratamento da falha renal aguda. Os compostos de acordo com a invenção são ainda utilizáveis para o tratamento de doenças inflamatórias das vias respiratórias. São igualmente adequados para a prevenção e terapia de doenças intestinais inflamatórias crónicas, como por exemplo síndrome do intestino irritável (IBS), doença de Crohn ou colite ulcerosa, bem como pancreatite. É ainda de esperar que possam ser empregues em todo o tipo de lesões ou mau funcionamento no tracto gastrointestinal, como também por exemplo no caso de colites e enterites. Espera-se ainda que os inibidores de DPP-IV e desse modo também os compostos de acordo com a invenção possam ser empregues para o tratamento da infertilidade ou para a melhoria da fertilidade no ser humano ou em mamíferos, especialmente quando a infertilidade está relacionada com uma resistência à insulina ou com o síndrome ovarial polissístico. Por outro lado, estas substâncias são adequadas para influenciar a mobilidade dos espermatozóides e são por isso utilizáveis como contraceptivos no homem. Estas substâncias são ainda adequadas para influenciar estados de deficiência da hormona do crescimento relacionados com o raquitismo, podendo ser significativamente utilizadas em todas as indicações em que se pode empregar a hormona do crescimento. Os compostos de acordo com a invenção, devido ao seu efeito 13 inibitório sobre a DPP-IV, são também adequados para o tratamento de várias doenças autoimunes, como por exemplo artrite reumatóide, esclerose múltipla, tiroidites e doença de Basedow, etc. Além disso podem empregar-se em doenças virais como também por exemplo em infecções por HIV, para a estimulação da formação do sangue, na hiperplasia benigna da próstata, em gengivites, bem como para o tratamento de deficiências neuronais e doenças neurodegenerativas, como por exemplo doença de Alzheimer. Os compostos descritos podem também empregar-se para a terapia de tumores, em especial para alterar a invasão tumoral bem como a metastatização. Exemplos para isto são o emprego em linfomas das células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas da tiróide de base celular, carcinomas das células basais ou carcinomas da mama. Outras indicações são ataque de apoplexia, isquemias de origem variada, doença de Parkinson e enxaqueca. Outras áreas de indicação são ainda hiperqueratoses foliculares e epidérmicas, proliferação elevada de queratinócitos, psoríase, encefalomielites, glumerulonefrites, lipodistrofias, bem como doenças psicossomáticas, depressivas e neuropsiquiátricas de génese diversa.

Os compostos de acordo com a invenção podem também empregar-se em combinação com outros ingredientes activos. Entre os terapêuticos adequados para uma tal combinação encontram-se por exemplo antidiabéticos como, por exemplo, metmorfina, sulfonilureias (por exemplo glibenclamida, tolbutamida, glimepiride), nateglinide, repaglinide, tiazolidinodionas (por exemplo rosiglitazona, pioglitazona), gama-agonistas de PPAR (por exemplo GI 262570) e antagonistas, gama-alfa-moduladores de PPAR (por exemplo KRP 29), gama-alfa-delta-moduladores de PPAR, activadores de AMPK, inibidores de ACC1 e ACC2, inibidores de DGAT, agonistas de receptor de SMT3, inibidores de Ιΐβ-HSD, 14 agonistas ou miméticos de FGF19, inibidores de alfa-glucosidase (por exemplo acarbose, voglibose), outros inibidores de DPP-IV, antagonistas de alfa-2, insulina e análogos de insulina, GLP-1 e análogos de GLP-1 (por exemplo exedin-4) ou amilina. São também possíveis combinações com inibidores de SGL T2 como T-1095 ou KGT-1251 (869682), inibidores da proteinotirosinofosfatase 1, substâncias que influenciam uma produção desregulada de glucose no fígado, como por exemplo inibidores da glucose-6-fosfatase ou da frutose-1,6-bifosfatase, da glicogenofosforilase, antagonistas de receptor de glucagona e inibidores da fosfoenolpiruvatocarboxicinase, da glucogenosintasecinase ou da piruvatodesidrocinase, hipolipidémicos como inibidores da HMG-CoA-reductase (por exemplo simvastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e seus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT (por exemplo avasimibe) ou inibidores de ressorpção de colesterol como por exemplo ezetimibe, substâncias que se ligam ao ácido gálico como por exemplo colestiramina, inibidores do transporte ileal de ácido gálico, compostos que aumentam as HDL como por exemplo inibidores de CETP ou reguladores de ABC 1 ou antagonistas de LXR-alfa, agonistas de LXR-beta ou reguladores de LXR-alfa/beta, ou ingredientes activos para o tratamento da obesidade, como por exemplo sibutramina ou tetra-hidrolipstatina, dexafenfluramina, axocina, antagonistas do receptor de canabinóide 1, antagonistas do receptor de MCH-1, antagonistas do receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou agonistas β3 como SB-418790 ou AD-9677, bem como agonistas do receptor de 5HT2c. É ainda adequada uma combinação com medicamentos para influenciar a pressão sanguínea elevada como por exemplo antagonistas de AII ou inibidores de ACE, diuréticos, 15 β-bloqueadores, antagonistas de Ca e outros ou combinações destes. A dosagem necessária para se obter um efeito desejado é, convenientemente, no caso de administração intravenosa, de 1 a 100 mg, de um modo preferido 1 a 30 mg, e no caso de administração oral de 1 a 1000 mg, de um modo preferido 1 a 100 mg, 1 a 4 vezes por dia. Para tal podem incorporar-se os compostos de Fórmula I preparados de acordo com a invenção, eventualmente em combinação com outros ingredientes activos, juntamente com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes usuais, por exemplo com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbite, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas como gordura sólida ou suas misturas apropriadas, em preparações galénicas usuais como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

Os Exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção em pormenor: 16

Preparaçao dos compostos de partida

Exemplo I 1-[(4-Fenilaminoquinazolin-2-il)-metil]-3-meti1-7-(2-butin- 1- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Agita-se uma mistura de 416 mg de 3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina e 456 mg de carbonato de césio em 4 mL de N, N-dimetilf ormamida a 80 °C durante 10 minutos, adicionam-se depois 324 mg de 2- clorometil-4-fenilaminoquinazolina e agita-se a mistura reaccional durante duas horas a 80 °C. Adicionam-se depois mais 50 mg de carbonato de césio e 50 mg de clorometil-4-fenilaminoquinazolina e agita-se a mistura durante mais 1,5 horas a 80 °C. Em seguida destila-se o solvente e divide-se o residuo entre água e acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ácido cítrico diluído, água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o produto bruto por cromatografia numa coluna de sílica gel com acetato de etilo/éter de petróleo (8:2 a 10:0) como eluente.

Rendimento: 425 mg (65% do teórico)

Valor de Rf: 0,33 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 650 [M+H]+

De modo análogo ao do Exemplo 1 obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-[(4-Benzilaminoquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin- l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 17

Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (2) 1-[(2-Metilquinolin-4-il)-metil]3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (3) 1—[(3-Cianonaftalen-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,67 (sílica gel, cloreto de met ileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (4) l-[(2-Fenilquiaznolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (5) 1-[(4-Cianoisoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)- 8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (6) 1—[(4-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ 18 (7) 1-[2-(3-Ciclopropiloxifenil)-2-oxoetil]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (8) 1-[2-(3-Ciclopropilmetoxifenil)-2-oxoetil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina

Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 605 [M+H]+ (9) 1-[2-(3-Ciclobutiloxifenil)-2-oxoetil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 605 [M+H]+ (10) 1-[(l-Cianoisoquinolin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (11) 1-[(2,4-Metoxinaftalen-l-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 617 [M+H]+ 19 (12) 1-[(2,3-Dimetilquinoxalin-6-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (13) 1-[(6-Nitroquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (14) 1-[(Quinoxalin-5-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (15) 1-[(6-Metoxiquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (16) 1—[(6-Fenilpiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8- [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 94:6)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (17) 1-{[4-(Piridin-2-il)-isoquinolinl-il]-metil}-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina 20 (18) 1-[(7-Fluoroquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (19) 1-[(8-Nitroquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8- [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,63 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (20) 1-[(6-Fluoroquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)- 8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,47 (sílica gel, cloreto de met ileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (21) 1-[2-Oxo-2-(2-bromofenil)-etil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8- [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,63 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 613, 615 [M+H]+ (22) 1-Cianometi1-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo).

Espectro de massa (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ (23) 1-[(4-Metoxiquinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ 21 (24) 1-[(2-Fenilpirimidin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 96:4)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 585 [M+H] + (25) 1-[([1,5]Naftiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (26) 1-[(3-Ciano-4-metilquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (27) 1—[(4,5-Dimetilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (28) 1—[(5-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 583 [M+H] + (29) 1-[(3-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 22

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1) (30) 1-[(4-Fenilpirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, acetato de etilo) (31) 1-[2-(2-Nitrofenil)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (32) 1-[(1,4-Dicianonaftalen-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (33) 1-[(6,7-Dimetoxiquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,36 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 618 [M+H]+ (34) 1-[(Quninazolin-6-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (35) 1-[(4-Cianoquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 23

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 7:3)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (36) 1-[(Quinazolin-7-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (37) 1-(2-Cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 7:3)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 532 [M+H]+ (38) 1-(3-Cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,58 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (39) 1-(4-Cianobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,61 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (40) 1-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ 24 (41) l-Benzil-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de met ileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 507 [M+H]+ (42) 1-(4-Metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (43) 1-(2-Clorobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+ (44) 1-(2,6-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (45) 1-(2-Ciano-4-bromobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 610, 612 [M+H] + (46) 1-(3-Fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (47) 1-(3,5-Dimetoxibenz il)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, acetato de etilo) 25

Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (48) 1-(2-Fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (49) 1-[(6-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (50) 1-[(3-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (51) 1-(2-Ciano3-clorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 566, 568 [M+H] + (52) 1-(4-Fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (53) 1-(4-Clorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+ 26 (54) 1-(2-ciano-4-fluorobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ (55) 1-(3-Ciano-4-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 550 [M+H] + (56) 1-(2-Cloro-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 566, 568 [M+H] + (57) 1-[(5-Metoxicarbonilfuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (58) 1-(2-trifluorometil-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (59) 1-(3,5-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3 (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 557 [M+H] + (60) 1-(3-Nitro-4-cianobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ 27 (61) 1-[(2-Cianopiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8- [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (62) 1-(2-Ciano-4-metoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ (63) 1-(2-Ciano-5-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ (64) 1-(3-Metoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (65) 1-(3-Trifluorometilbenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (66) 1-(3,4-Dimetoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ 28 (67) 1-(3-Clorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+ (68) 1-(4-Trifluorometilbenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (69) 1—[([2,2']Bipiridinil-6-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,53 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 98:2)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (70) 1-(3,4-Dimetoxi-6-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (71) 1—[(6-Fluoropiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (72) 1-[(5-Ciano-6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 563 [M+H] + 29 (73) 1-(2,6-Difluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,62 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ (74) 1-(3-Trifluorometoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-t(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,67 (sílica gel, acetato de etilo).

Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (75) 1-(4-Trifluorometoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,62 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (76) 1-[(2-Cianopiridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ 77) l-[(5-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ 78) 1-[(Pirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, acetato de etilo/metanol = 9:1). Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 509 [M+H] + 30 79) 1-[(4-Metilpirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, acetato de etilo/metanol = 9:1). Espectro de massa (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ 80) 1-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, acetato de etilo/metanol = 9:1). Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ 81) 1-[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-bromoxantina

Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, acetato de etilo).

Espectro de massa (ESI+): m/z = 439, 441 [M+H]+ 82) 1-(3-Fluoro-4-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, acetato de etilo).

Espectro de massa (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ 83) 1-(3,4-Difluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, acetato de etilo).

Espectro de massa (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ 84) 1-(2-Fluoro-5-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 3:2)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ 31 85) 1-(2-Fluoro-3-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 3:2)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ 86) l-[(4-Cianoisoquinolin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)- 8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ 87) 1-(2-Fluoro-4-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ 88) 1-[(Furan-2-il)-metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 497 [M+H] + 89) 1-(3,4-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ 90) 1-(4-Ciano-2-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ 91) 1-(2-Ciano-5-fluorobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 32

Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H] 92) 1-[(5-Formilfuran-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8 [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ 93) 1-(2-Ciano-6-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 94) 1-(4-Ciano-3-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ 95) 1-(2-Ciano-3-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8 bromoxantina

Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+ 96) 1—[(8-Cianoquinolin-7-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8 [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ 97) 1—[(4-Cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8 [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, acetato de etilo/ciclo-hexano 3:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ 98) 1-[(8-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8 [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 33

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ 99) 1-[(1-Metil-lH-benzotriazol-5-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 562 [M+H] + 100) 1—[(3-Cianopiridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de met ileno/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ 101) 1—[(3-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-bromoxantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 413, 415 [M+H] + 102) 1-[(4-Cianobenzo[l,3]dioxol-5-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 576 [M+H] + 34

Exemplo II 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A 15,00 g de 3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromoxantina e 16,00 g de carbonato de potássio em 100 mL de sulfóxido dimetilico adicionam-se 11,00 g de (R)-3-terc- butiloxicarbonilaminopiperidina e agita-se a solução espessa bege clara durante quatro horas com um agitador mecânico, a cerca de 114 °C. Adicionam-se depois à mistura reaccional mais 900 mg de (R)-3-terc-butiloxicarbonilaminopiperidina dissolvida em 10 mL de sulfóxido dimetilico, e agita-se esta durante mais duas horas a 114 °C.

Após arrefecimento até à temperatura ambiente dilui-se a mistura reaccional com uma quantidade abundante de água. Agita-se bem o precipitado formado até não existirem mais aglomerados e filtra-se. Toma-se o sólido claro novamente em água, filtra-se, lava-se com água e éter dietilico e seca-se numa estufa com arejamento a 60 °C.

Rendimento: 19,73 g (94% do teórico).

Valor de Rf: 0,64 (silica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+

De modo análogo ao do exemplo 2 obtêm-se os seguintes compostos: (1) 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-

piperidin-l-il]-xantina Ponto de fusão: 235-237 °C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ 35 (2) 1-[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—[(R)— 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (3) 1-[(5-Metilfuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (4) 1-(2-Ciano-3-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ (5) 1-[(3-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 533 [M+H]+

Exemplo III 3-Meti1-7-(2-butin-l-il)-8-bromoxantina A 30,17 g de 3-metil-8-bromoxantina e 27, 00 mL de base de Hiinig em 370 mL de N,N-dimetilformamida adicionam-se 17,06 g de l-bromo-2-butino. Agita-se a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente, e adiciona-se depois mais 1 mL de l-bromo-2-butino e agita-se durante mais uma hora à temperatura ambiente. Para o tratamento final dilui-se a mistura reaccional com cerca de 300 mL de água. Filtra-se o precipitado claro 36 formado e lava-se com água. Lava-se o filtrado com um pouco de etanol e éter dietílico e seca-se numa estufa com circulação de ar a 60 °C.

Rendimento: 30,50 g (84% do teórico)

Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+

Exemplo IV 2-Clorometil-4-fenilaminoguinazolina

Preparada por reacção de 500 mg de 4-cloro-2- clorometilquinazolina com 438 mg de anilina em 12 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente.

Rendimento: 518 mg (82% do teórico)

Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 270, 272 [M+H] +

De modo análogo ao do Exemplo IV obtém-se o seguinte composto: (1) 2-Clorometil-4-benzilaminoquinazolina

Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 284, 286 [M+H]+ 37

Exemplo V l-Bromometil-4-cianoisoguinolina

Preparada por bromação de l-metil-4-cianoisoquinolina com N-bromossuccinimida na presença de azobisisobutironitrilo em tetracloreto de carbono a 80 °C.

Valor de Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 246, 248 [M+H]+

De modo análogo ao do Exemplo V obtêm-se os seguintes compostos: (1) 2-Bromometil-4-cianoquinolina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 247, 249 [M+H] + (2) 3-Bromometil-l-cianoisoquinolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+ (3) 1-Bromometil-4-(piridin-2-il)-isoquinolina

Valor de Rf: 0,47 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (4) 2-Bromometil-4-metoxiquinolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 252, 254 [M+H]+ (5) 3-Bromometil-[1,5]naftiridina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (6) 2-Bromometil-5-cianoquinolina

Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+ 38 (7) 2-Bromometil-3-cianoquinolina

Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 3:1) (8) 2-Bromometil-4-fenilpirimidina

Valor de Rf: 0,88 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 249, 251 [M+H]+ (9) 2-Bromometil-l,4-dicianonaftaleno

Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+ (10) 2-Bromometil-6,7-dimetoxiquinolina

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de met ileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 282, 284 [M+H]+ (11) 2-Bromometil-4-cianoquinazolina

Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de met ileno/metanol = 99:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+ (12) 7-Bromometilquinazolina

Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (13) Brometo de 2-trifluorometil-4-cianobenzilo (14) 2-Bromometil-5-ciano-6-metoxipiridina 39

Espectro de massa (ESI+): m/z = 227, 229 [M+H] (15) 3-Bromometil-4-cianoisoquinolina

Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) (16) 7-Bromometil-8-cianoquinolina

Valor de Rfi 0,25 (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+ (17) 2-Bromometil-8-cianoquinolina

Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+

Exemplo VI 2-Bromo-l-(3-ciclopropiloxifenil)-etanona

Preparada por bromação de 1-(3-ciclopropiloxifenil)-etanona com tribrometo de feniltrimetilamónio em cloreto de metileno sob refluxo.

Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 3:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 255, 257 [M+H]+

De modo análogo ao do exemplo VI obtêm-se os seguintes compostos: (1) 2-Bromo-l-(3-ciclopropilmetoxifenil)-etanona 40

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 3:1) (2) 2-Bromo-l-(3-ciclobutiloxifenil)-etanona

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 3:1)

Exemplo VII 1-(3-Ciclopropiloxifenil)-etanona

Preparada por reacção de 3-hidroxiacetofenona com bromociclopropano na presença de iodeto de potássio e terc-butóxido de potássio em N,N-dimetilformamida, no microondas, a 220 °C.

Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 3:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 177 [M+H]+

De modo análogo ao do exemplo VII obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-(3-Ciclopropilmetoxifenil)-etanona

Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 3:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 191 [M+H]+ (2) 1-(3-Ciclobutiloxifenil)-etanona

Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 3:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 191 [M+H]+ 41

Exemplo VIII l-Clorometil-2,4-dimetoxinaftaleno

Preparado por cloração de l-hidroximetil-2, 4- dimetoxinaftaleno com cloreto de tionilo em cloreto de metileno à temperatura ambiente.

Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 1:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 236, 238 [M+H]+

Exemplo IX l-Hidroximetil-2,4-dimetoxinaftaleno

Preparado por redução de 2,4-dimetoxinaftalen-1-carboxaldeído com boro-hidreto de sódio numa mistura de dioxano e água (3:1), à temperatura ambiente.

Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 1:1)

Exemplo IX 1-[(6-Aminoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Preparada por tratamento de 1-[(6-nitroquinolin-2-il)-metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc- butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com ditionito de sódio numa mistura de etanol/água (5:2) a 55-60 °C. 42

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+

Exemplo XI l-Metil-4-(piridin-2-il)-isoquinolina

Preparada por reacção de 4-bromo-l-metilisoquinolina com triisopropoxi-2-piridinilboronato de lítio na presença de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio, trifenilfosfina, carbonato de sódio e iodeto de cobre (I) em 1,4-dioxano, sob refluxo.

Valor de Rf: 0,22 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 221 [M+H]+

Exemplo XII 1-[(8-Aminoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Preparada por tratamento de 1-[(8-nitroquinolin-2-il)- metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc- butiloxicarbonilamino )-piperidin-l-il]-xantina com ferro em pó numa mistura de ácido acético, etanol e água (2:20:5), sob refluxo.

Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ 43

Exemplo XIII 1-{2-Οχο-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butil oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Preparada por reacção de 1-[2-oxo-2-[2-bromofenil)-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com ácido piridina-3-borónico na presença de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio, brometo de tetra-n-butilamónio e carbonato de sódio numa mistura de tolueno/etanol (1:1) a 105 °C.

Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 612 [M+H]+

De modo análogo ao do exemplo XIII obtêm-se o seguinte composto: (1) _1- {2-Oxo-2 - [2 - (piridin-4-il) -fenil] -etil] -3-meti 1-7 - (2- butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il ]-xantina (A reacção efectua-se com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina).

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 612 [M+H]+ 44

Exemplo XIV 1-[(4-Etilquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Preparada por tratamento de l-cianometil-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina com terc-butóxido de potássio em metanol e reacção subsequente do iminoéster formado com 2-aminopropiofenona na presença de ácido acético.

Valor de Rf: 0,60 (silica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+

De modo análogo ao do Exemplo XIV obtém-se o seguinte composto: (1) 1- [ (4-Ciclopropilquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin- l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina

Valor de Rf: 0,70 (silica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 599 [M+H]+

Exemplo XV 2-Clorometil-3-ciano-4-metilguinolina

Preparada por reacção de 3-ciano-2,4-dimetil-l-oxiquinolina com cloreto do ácido benzenossulfónico em tolueno a 80 °C.

Valor de Rf: 0,55 (silica gel, ciclo-hexano/acetato de etilo = 2:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 217, 219 [M+H]+ 45

Exemplo XVI 3-Ciano-2,4-dimetil-l-oxiguinolina

Preparada por tratamento de 3-ciano-2,4-dimetilquinolina com solução aquosa de peróxido de hidrogénio (a 35%) em ácido acético a 60 °C.

Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 199 [M+H]+

Exemplo XVII 2-Clorometil-4,5-dimetilquinazolina

Preparada por reacção de 1-(2-amino-6-metilfenil)-etanona com cloroacetonitrilo em dioxano sob introdução de cloreto de hidrogénio a 30-38 °C.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 207, 209 [M+H]+

Exemplo XVIII 1-[(2-Metilguinazolin-4-il)Metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Preparada por reacção de 1-[ 2-(2-acetilaminofenil)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina com amoníaco etanólico (6 M) e cloreto de amónio em autoclave a 150 °C.

Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ 46

Exemplo XIX 1-[2-(2-Acetilaminofenil)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Preparada por reacção de 1-[2-(2-aminofenil)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com cloreto de acetilo na presença de piridina em cloreto de metileno à temperatura ambiente.

Valor de Rf: 0,79 (silica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 592 [M+H]+

Exemplo XX 1-[2-(2-Aminofenil)-2-oxoetil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Preparada por redução de 1-[2-(2-nitrofenil)-2-oxoetil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com di-hidrato de cloreto de estanho (II) em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente.

Valor de Rf: 0,85 (silica gel, acetato de etilo)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+

Exemplo XXI 1-[(Furan-3-il)_metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3- (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Agita-se uma mistura de 300 mg de 3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina, 95 pL de furan-3-il-metanol, 302 mg de trifenilfosfina e 226 pL de azodicarboxilato de diisopropilo em 4 mL de tetra-hidrofurano, durante a noite à temperatura ambiente. Para o tratamento final mistura-se a mistura reaccional com solução saturada de carbonato de potássio e extrai-se com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Cromatografa-se o resíduo que fica no balão através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1 a 3:7).

Rendimento: 330 mg (92% do teórico)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 497 [M+H]+

De modo análogo ao do Exemplo XXI obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-[(5-Metilfuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-bromoxantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+ (2) 1-[(5-Bromofuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 575, 577 [M+H]+ 48

Exemplo XXII 1-[(5-Cianofuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina

Preparada por reacção de 1-[(5-formilfuran-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com ácido hidroxilamino-O-sulfónico e piridina em tolueno, sob refluxo.

Exemplo XXIII 5-(Metanossulfoniloximetil)-2-furano-carboxaldeído

Preparado por reacção de 5-(hidroximetil)-2-furano-carboxaldeido com cloreto do ácido metanossulfónico na presença de trietilamina, em cloreto de metileno à temperatura ambiente. 0 produto bruto utiliza-se para a reacção seguinte sem mais purificação.

Exemplo XXIV 2-Clorometil-3-cianopiridina

Preparada a partir de 2-(hidroximetil)-nicotinamida por reacção com cloreto de tionilo em acetonitrilo e desidratação subsequente da 2-(clorometil)-nicotinamida assim obtida com anidrido do ácido trifluoroacético na presença de trietilamina em cloreto de metileno. 49

Em alternativa prepara-se também o composto num só passo por aquecimento de 2-(hidroximetil)-nicotinamida com oxicloreto de fósforo sob refluxo.

Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 153, 155 [M+H]+

Exemplo XXV 8-Ciano-7-metilquinolina

Preparada por reacção de 8-bromo-7-metilquinolina com cianeto de zinco na presença de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio em N-metilpirrolidinona sob atmosfera de gás protector a 100-105 °C.

Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 169 [M+H]+

Exemplo XXVI 2-Metil-8-cianoguinolina

Preparada por reacção de 2-metil-8-bromoquinolina com cianeto de cobre (I) em N-metilpirrolidinona sob atmosfera de gás protector a 180 °C.

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 169 [M+H]+ 50

Preparação dos compostos finais

Exemplo 1 1-[(4-Fenilaminoquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-(3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Faz-se reagir uma mistura de 400 mg de 1- [ (4-fenilaminoquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina em 10 mL de cloreto de metileno com 2 mL de ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) e agita-se durante três horas à temperatura ambiente. Em seguida dilui-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, mistura-se com água gelada e alcaliniza-se com uma solução de 3 M de carbonato de potássio. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Os extractos reunidos lavam-se com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. O resíduo que fica no balão agita-se com éter dietílico, filtra-se, lava-se com éter dietílico e seca-se em vácuo.

Rendimento: 274 mg (81% do teórico)

Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+

De modo análogo ao do Exemplo 1 obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-[(4-Benzilaminoquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin- l-il) -8-(3-aminopiperidin-l-il)-xantina 51

Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 564 [M+H]+ (2) 1-[(2-Metilquinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 472 [M+H] + (3) 1-[(3-Cianonaftalen-l-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (4) 1-[(2-Fenilquinazolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,45 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (5) 1-[(4-Cianoisoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+ (6) 1-[(4-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+ (7) 1-[2-(3-Ciclopropiloxifenil)-2-oxoetil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il ) -8- ( (R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina 52

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 491 [M+H] + (8) 1-[2-(3-Ciclopropilmetoxifenil)-2-oxoetil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,35 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (9) 1-[2-(3-Ciclobutiloxifenil)-2-oxoetil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,40 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 505 [M+H] + (10) 1—[(l-Cianoisoquinolin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 483 [M+H] + (11) 1-[(2,4-Metoxinaftalen-l-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 517 [M+H]+ (12) 1-[(2,3-Dimetilquinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ 53 (13) 1-[(6-Aminoquinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (14) 1-[(Quinoxalin-5-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 459 [M+H] + (15) 1-[(6-Metoxiquinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (16) 1—[(6-Fenilpiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,37 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 484 [M+H] + (17) 1—{[(4-(Piridin-2-il)-isoquinolin-l-il]metil}-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,37 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (18) 1-[(7-Fluoroquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,58 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 54

Espectro de massa (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (19) 1-[(8-Aminoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+. (20) l-[(6-Fluoroquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 476 [M+H] + (21) 1-{2—Oxo—2—[2-(piridin-3-il)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,55 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 512 [M+H]+ (22) 1-[(4-Etilquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (23) 1-[(4-Ciclopropilquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il ) -8- ( (R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 499 [M+H]+ 55 (24) 1-[(4-Metoxiquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 488 [M+H] + (25) 1-[(2-Fenilpirimidin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 485 [M+H] + (26) 1—[([1,5]Naftiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 459 [M+H] + (27) 1-[(3-Ciano-4-metilquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,50 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 497 [M+H]+ (28) 1-[(4,5-Dimetilquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (29) 1-[(5-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina 56

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 483 [M+H] + (30) 1-[(3-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,50 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+ (31) 1-[(4-Fenilpirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 485 [M+H]+ (32) 1-[(2-Metilquinazolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (33) Cloridrato de 1-[(1, 4-dicianonaftalen-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,86 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 507 [M+H]+ (34) l-{2-Oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina 57 (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,55 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1 Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 512 [M+H] + (35) 1-[(6,7-Dimetoxiquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (36) Cloridrato de 1-[(quinazolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 459 [M+H] + (37) 1-[(4-Cianoquinazolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 484 [M+H] + (38) 1-[(Quinazolin-7-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 459 [M+H] + (39) 1-(2-Cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina 58 (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (40) 1-(3-Cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 432 [M+H] + (41) 1-(4-Cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3 — aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (42) 1-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 408 [M+H]+ (43) l-Benzil-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético).

Ponto de fusão: 207-209 °C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 407 [M+H]+ 59 (44) Cloridrato de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (45) 1-(2-Clorobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+ (46) 1-(2,6-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ (47) 1-(2-Ciano-4-bromobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (48) 1-(3-Fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1). Espectro de massa (ESI+): m/z = 425 [M+H]+ (49) 1-(3,5-Dimetoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). 60

Espectro de massa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (50) 1-(2-Fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 425 [M+H]+ (51) 1-[(6-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (52) 1—[(3-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (53) 1-(2-Ciano-3-clorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)— 3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+ (54) 1-(4-Fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 425 [M+H]+ 61 (55) 1-(4-Clorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+ (56) 1-(2-Ciano-4-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)— 3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ (57) 1-(3-Ciano-4-fluorobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ (58) 1-(2-Cloro-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+ (59) 1-[(5-Metoxicarbonilfuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l- il ) -8- ( (R) -3-aminopiperidin-l-il ) -xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (60) 1-(2-Trifluorometil-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l- il ) -8- ( (R) -3-aminopiperidin-l-il ) -xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ 62 (61) 1-(3,5-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3 aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ (62) 1-(3-Nitro-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R) 3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ (63) 1-[(2-Cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8 ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,50 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck) acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (64) 1-(2-Ciano-4-metoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R) 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,50 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck) acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (65) 1-(2-Ciano-5-metoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R) 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck) acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ 63 (66) 1-(3-Metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (67) 1-(3-Trifluorometilbenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,60 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 475 [M+H]+ (68) 1-(3,4-Dimetoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,50 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (69) 1-(3-Clorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+ (70) 1-(4-Trifluorometilbenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)— 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). 64

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 475 [M+H] + (71) 1—[([2,2]Bipiridinil-6-il) metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)- 8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 485 [M+H]+. (12) 1-(3,4-Dimetoxi-6-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8- ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 485 [M+H]+ (73) 1-[(6-Fluoropiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (74) 1-[(5-Ciano-6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 463 [M+H]+ ( 75) 1-(2,6-Difluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3- aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 65

Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+H] (76) 1-(3-Trifluorometoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,36 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 491 [M+H] + (77) 1-(4-Trifluorometoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 491 [M+H] + ( 78) 1-[(2-Cianopiridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8- ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,60 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 433 [M+H] + (79) 1-[(5-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,60 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 433 [M+H]+ (80) 1-[(Pirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). 66

Valor de Rf: 0,60 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 409 [M+H]+ (81) 1-[(4-Metilpirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,65 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1).

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 423 [M+H]+. (82) 1-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il ) -8- ( (R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético).

Ponto de fusão: 202-204 °C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (83) 1-[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (84) 1-(3-Fluoro-4-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (85) 1-(3,4-Difluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina 67 (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (86) 1-(2-Fluoro-5-metoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8- ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (87) 1-(2-Fluoro-3-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8- ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (88) 1—[(4-Cianoisoquinolin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-1- il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+ (89) 1-(2-Fluoro-4-metoxibenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8- ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (90) 1-[(Furan-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3- aminopiperidin-l-il)-xantina 68 (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ (91) 1-(3,4-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3 aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 457 [M+H] + (92) 1-[(Furan-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3 aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ (93) 1-[(5-Metilfuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8 ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 411 [M+H]+ (94) 1-[(5-Bromofuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8 ((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Espectro de massa (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+ (95) 1-(4-Ciano-2-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R) 3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ (96) 1-(2-Ciano-5-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-( (R) 3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ 69 (97) 1-[(5-Cianofuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 422 [M+H]+ (98) 1-(2-Ciano-6-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ (99) 1-(4-Ciano-3-fluorobenzil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ (100) 1-(2-Ciano-3-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Valor de Rf: 0,50 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (101) 1-[(8-Cianoquinolin-7-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético) Espectro de massa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+ (102) 1-[(4-Cianopiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

(A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Ponto de fusão: 166 °C

Espectro de massa (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ 70 (103) 1-[(8-Cianoquinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+ (104) 1-[(1-Metil-lH-benzotriazol-5-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,60 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 462 [M+H] + (105) 1-[(3-Cianopiridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,60 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 433 [M+H] + (106) 1-[(3-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (A remoção do grupo BOC efectua-se com ácido trifluoroacético). Valor de Rf: 0,60 (placa pronta CCF de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 433 [M+H] + (107) 1-[(4-Cianobenzo[l,3]dioxo-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina 71

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 476 [M+H] +

De modo análogo ao dos Exemplos anteriores e a outros processos conhecidos da literatura podem obter-se também os seguintes compostos: (1) 1- (2-Ciano-4-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R) — 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (2) 1-(2-Ciano-5-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R) — 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (3) 1-(2-Ciano-6-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (4) 1-(3-Ciano-4-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)— 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (5) 1-(3,5-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina (6) 1-(3,4-Dicianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina ( 7) 1-(3-Nitro-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3 — aminopiperidin-l-il)-xantina (8) 1-(2-Cloro-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina 72 (9) 1-(2-Fluoro-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (10) 1-(2-Trifluorometil-4-cianobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il) -8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (11) 1-[(5-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (12) 1-[(4-Cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (13) 1-[(4-Cianopiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (14) 1-[(3-Cianopiridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (15) l-[(2-Cianopiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (16) 1- [ (2-Cianopiridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (17) 1—[(5-Cianopiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (18) 1—[(6-Cianopiridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (19) 1-(2-Ciano-4-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)— 3-aminopiperidin-l-il)-xantina 73 (20) 1-(2-Ciano-5-metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (21) 1-[( [2,2 ' ]Bipiridinil-6-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (22) 1-[(5-Metoxipiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (23) 1-[(6-Fluoropiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (24) 1-[(5-Ciano-6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (25) 1-(2-Metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (26) 1-(3-Metoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina (27) 1-(3-Clorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)—3— aminopiperidin-l-il)-xantina (28) 1-(4-Trifluorometilbenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)— 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (29) 1-(3-Trifluorometilbenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)—8—((R)— 3-aminopiperidin-l-il)-xantina 74 (3Ο ) 1-(2-Trifluorometilbenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)- 3-aminopiperidin-l-il)-xantina (31) 1-(3,4-Dimetoxibenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (32) 1-(3,4-Dimetoxi-6-fluorobenzil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina (33) 1—[(Benzo[1,3]dioxol-5-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina

Exemplo 2

Drageias com 75 mg de ingrediente activo núcleo de drageia contém:

Ingrediente activo 75, 0 mg Fosfato de cálcio 93,0 mg Amido de milho 35,5 mg Polivinilpirrolidona 10,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 15, 0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 230,0 mg Preparaçao: Mistura-se o ingrediente activo com f 0 amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade indicada de estearato de magnésio. Numa máquina de fazer comprimidos preparam-se prensados com um 75 diâmetro de cerca de 13 mm, peneiram-se estes num equipamento adequado através de um peneiro com 1,5 mm de tamanho de malha e mistura-se com o resto da quantidade de estearato de magnésio. Comprime-se este granulado numa máquina de fazer comprimidos em comprimidos com a forma desejada.

Peso do núcleo: 230 mg

Forma: 9 mm, abobadada

Os núcleos de drageia assim preparados são revestidos com uma pelicula constituída essencialmente por hidroxipropilmetilcelulose. As drageias revestidas por película prontas são polidas com cera de abelha.

Peso da drageia: 245 mg.

Exemplo 3

Comprimidos com 100 mg de ingrediente activo

Composição: 1 comprimido contém:

Ingrediente activo 100,0 mg

Lactose 80,0 mg

Amido de milho 34,0 mg

Polivinilpirrolidona 4, 0 mg

Estearato de magnésio 2,0 mg 220,0 mg 76

Processo de preparação:

Misturam-se o ingrediente activo, a lactose e o amido e humedecem-se homogeneamente com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. Após peneiração da massa húmida (2,0 mm de tamanho de malha) e secagem na novamente (1,5 mm de tamanho lubrificante. A mistura pronta comprimidos. Peso dos comprimidos: Diâmetro: estufa a 50 °C, peneira-se de malha) e adiciona-se o a prensar é transformada em 22 0 mg 10 mm, biplanar com faceta de ambos os lados e entalhe de um só lado.

Exemplo 4

Comprimidos com 150 mg de ingrediente activo

Composição: 1 comprimido contém:

Ingrediente activo 150,0 mg Lactose pulverizada 89,0 mg Amido de milho 40,0 mg Ácido silícico coloidal 10,0 mg Polivinilpirrolidona 10,0 mg Estearato de magnésio 1,0 mg 300,0 mg 77

Preparação : 0 ingrediente activo misturado com lactose, amido de milho e ácido silicico é humedecido com uma solução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e passado por um peneiro com 1,5 mm de tamanho de malha. O granulado seco a 45 °C é passado novamente pelo mesmo peneiro e misturado com a quantidade indicada de estearato de magnésio. A partir da mistura preparam-se comprimidos. 3 0 0 mg 10 mm, plana

Peso dos comprimidos Forma:

Exemplo 5 Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de ingrediente activo 1 cápsula contém: Ingrediente activo Amido de milho seco Lactose pulverizada Estearato de magnésio 150,0 mg cerca de 40,0 mg cerca de 10,0 mg 3,0 mg cerca de 420,0 mg

Preparação:

Mistura-se o ingrediente activo com os aditivos, passa-se através de um peneiro de 0, 75 mm de tamanho de malha e mistura-se homogeneamente num equipamento adequado. A mistura final coloca-se em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1. 78

Conteúdo da cápsula: Invólucro da cápsula: cerca de 320 mg cápsula de gelatina dura, tamanho 1.

Exemplo 6

Supositórios com 150 mg de ingrediente activo 1 supositório contém: 150.0 mg 550.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2000,0 mg

Ingrediente activo Polietilenoglicol 1500 Polietilenoglicol 6000

Monoestearato de polioxietilenossorbitano

Preparaçao:

Após a fusão da massa de supositórios distribui-se nela o ingrediente activo de forma homogénea e verte-se a massa fundida em formas pré-arrefecidas.

Exemplo 7

Suspensão com 50 mg de ingrediente activo 100 mL de suspensão contêm:

Ingrediente activo 1,00 g

Carboximetilcelulose, sal de sódio 0,10 g Éster metílico do ácido p-hidroxibenzóico 0,05 g Éster propílico do ácido p-hidroxibenzóico 0,01 g 79 Açúcar de cana 10,00 g Glicerina 5,00 g Solução de sorbite a 70% 20, 00 g Aroma 0,30 g Água destilada até 100 mL Preparação: Aquece-se água destilada a 70 °C. Nela dissolvem-se, sob agitação, éster metílico e éster propílico do ácido p- hidroxibenzóico, bem como a glicerina e sal de sódio da carboximetilcelulose. Arrefece-se até à temperatura ambiente, adiciona-se o ingrediente activo e dispersa-se homogeneamente sob agitação. Após adição e dissolução do açúcar, da solução de sorbite e do aroma evacua-se a solução sob agitação para desgaseificar. 5 mL de suspensão contêm 50 mg de ingrediente activo.

Exemplo 8

Ampolas com 10 mg de ingrediente activo

10,0 mg 0,01 N s.q. até 2,0 mL

Composição: Ingrediente activo Ácido clorídrico Água bidestilada 80

Preparaçao;

Dissolve-se o ingrediente activo na quantidade necessária de HC1 0,01 N, ajusta-se o meio isotónico com cloreto de sódio, filtra-se em condições estéreis e coloca-se em ampolas de 2 mL.

Exemplo 9

Ampolas com 50 mg de ingrediente activo

Composição: Ingrediente activo Ácido clorídrico Água bidestilada

50,0 mg 0,01 N s.q. até 10,0 mL

Preparaçao:

Dissolve-se o ingrediente activo na quantidade necessária de HC1 0,01 N, ajusta-se o meio isotónico com cloreto de sódio, filtra-se em condições estéreis e coloca-se em ampolas de 10 mL.

Lisboa, 8 de Julho de 2009 81

Claims

REIVINDICAÇÕES 1 . Compostos de Fórmula geral

Π). em que R significa um grupo benzilo, 2-fluorobenzilo, 3- fluorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 2,6-difluorobenzilo, 3.4- difluorobenzilo, 2-clorobenzilo, 3-clorobenzilo ou 4- clorobenzilo, um grupo 2-trifluorometilbenzilo, 3-trifluorometilbenzilo ou 4-trifluorometilbenzilo, um grupo 3-trifluorometoxibenzilo ou 4-trifluorometoxibenzilo, um grupo 2-cianobenzilo, 3-cianobenzilo ou 4-cianobenzilo, um grupo 2,6-dicianobenzilo, 3,4-dicianobenzilo, 3.5- dicianobenzilo, 2-trifluorometil-4-cianobenzilo, 3-nitro-4-cianobenzilo, 2-ciano-3-metoxibenzilo, 2-ciano-4-metoxibenzilo, 2-ciano-5-metoxibenzilo, 2-ciano-4- 2-ciano-6- 4-ciano-3- 2-ciano-3- 2-ciano-4- fluorobenzilo, fluorobenzilo, fluorobenzilo, clorobenzilo, 2- ciano-5-fluorobenzilo, 3- ciano-4-fluorobenzilo, 2-fluoro-4-cianobenzilo, 2-cloro-4-cianobenzilo ou bromobenzilo, um grupo 2-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 2-fluoro-3-metoxibenzilo, 2-fluoro-4-metoxibenzilo, 1 2-fluoro-5-metoxibenzilo, 3-fluoro-4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 3,5-dimetoxibenzilo ou 3,4-dimetoxi-6-fluorobenzilo, um grupo (benzo[1,3]dioxol-5-il)metilo, um grupo (4-cianobenzo[1,3]dioxol-5-il)metilo, um grupo 2-(3-ciclopropiloxifenil)-2-oxo-etilo, 2-(3-ciclopropilmetoxifenil)-2-oxo-etilo ou 2-(3-ciclobutiloxifenil)-2-oxo-etilo, um grupo 2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etilo ou 2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etilo, um grupo (3-cianonaftalen-l-il)metilo, (1, 4-dicianonaftalen-2-il)-metilo ou (2,4-dimetoxinaftalen-l-il) metilo, um grupo (furan-2-il)metilo, (furan-3-il)metilo, (5-bromofuran-2-il)metilo, (5-metilfuran-2-il)metilo, (5-cianofuran-2-il)metilo ou (5-metoxicarbonilfuran-2- il)metilo, (6-cianopiridin-2- (4-cianopiridin-2- (3-cianopiridin-4- (2-cianopiridin-4- (6-cianopiridin-3- um grupo (piridin-2-il)metilo, (6-fluoropiridin-2-il)metilo ou (5-metoxipiridin-2-il)metilo, um grupo (3-cianopiridin-2-il)metilo, il)metilo, il)metilo, il)metilo, il)metilo, (5-cianopiridin-2-il)metilo, (4-cianopiridin-3-il)metilo, (2-cianopiridin-3-il)metilo, (5-cianopiridin-3-il)metilo, il)metilo ou (5-ciano-6-metoxipiridin-2-il)metilo, um grupo (6-fenilpiridin-2-il)metilo ou ([2,2]bipiridinil-6-il)metilo, um grupo (pirimidin-2-il)metilo, (4-metilpirimidin-2- il)metilo, ou (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-metilo, um grupo (2-fenilpirimidin-4-il)metilo ou (4-fenilpirimidin-2-il)metilo, um grupo [(1-metil-lH-benzotriazol-5-il)metilo], 2 um grupo (6-fluoroquinolin-2-il)metilo, (7-fluoroquinolin-2-il)metilo, (2-metilquinolin-4-il)metilo, (3-cianoquinolin-2-il)metilo, (3-ciano-4-metilquinolin-2- il)-metilo, (4-cianoquinolin-2-il)metilo, (5-cianoquinolin-2-il)metilo, (8-cianoquinolin-2-il)metilo, (6_aminoquinolin-2-il)metilo, (8-aminoquinolin-2-il)metilo, (4-metoxiquinolin-2-il)metilo, (6-metoxiquinolin-2- il)metilo, (6,7-dimetoxiquinolin-2-il)metilo, ou (8-cianoquinolin-7-il)metilo, um grupo (l-cianoisoquinolin-3-il)metilo, (4-cianoisoquinolin-l-il)metilo, (4-cianoisoquinolin-3- il)metilo ou [4-(piridin-2-il)-isoquinolin-l-il)metilo, um grupo (quinazolin-6-il)metilo, (quinazolin-7-il)metilo, (2-metilquinazolin-4-il)metilo, (4,5-dimetilquinazolin-2-il)-metilo, (4-etilquinazolin-2-il)metilo, (4_ciclopropilquinazolin-2-il)metilo, (2-fenilquinazolin-4-il)-metilo, (4-cianoquinazolin-2-il) metilo, (4-fenilaminoquinazolin-2-il)-metilo ou (4-benzilaminoquinazolin-2-il)metilo, um grupo (quinoxalin-5-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo ou (2,3-dimetilquinoxalin-6-il)metilo, ou um grupo ([1,5]naftiridin-3-il)metilo, os seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
'2 em que R significa um grupo (3-cianopiridin-2-il)metilo, ou um seu sal f isiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico, num ou mais veículos e/ou aditivos inertes.
3. Composto de Fórmula geral

nh2 em que R está definido como referido na reivindicação 1, bem como os seus tautómeros e sais.

3 em que R está definido como referido na reivindicação 1, bem como os seus tautómeros e sais.
4. Sais fisiologicamente toleráveis dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
5. Produto farmacêutico contendo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal fisiologicamente tolerável de acordo com a reivindicação 4, a par de, eventualmente, um ou mais veiculos e/ou aditivos inertes.
6. Utilização de um composto de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de um produto farmacêutico adequado para o tratamento de diabetes mellitus do tipo I e tipo II, artrite, adiposidade, alotransplantes e osteoporose provocada por calcitonina.
7. Processo para a preparação de um produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incorporar por via não quimica, um composto de acordo com 4 pelo menos uma das reivindicações 1 a 4 num ou mais veículos e/ou aditivos inertes.
8. Processo para a preparação dos compostos de Fórmula geral I, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por a) se fazer reagir um composto de Fórmula geral

em que R está definido como referido na reivindicação 1 e Z1 representa um grupo abandonante tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ou sulfoniloxilo substituído com 3-aminopiperidina, seus enantiómeros ou seus sais, ou b) se desproteger um composto de Fórmula geral

em que R está definido como na reivindicação 1, e/ou se removerem em seguida grupos protectores eventualmente utilizados durante a reacção, e/ou 5 se separarem os compostos de Fórmula geral I assim obtidos nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros, e/ou se transformarem os compostos de Fórmula I obtidos nos seus sais, em especial para a aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
9. Composto de Fórmula geral

em que R significa um grupo (3-cianopiridin-2-il)metilo, ou um seu sal f isiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico.
10. Produto farmacêutico contendo um composto de Fórmula geral

em que R significa um grupo (3-cianopiridin-2-il)metilo, ou um seu sal f isiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico, a par de, eventualmente, um ou mais veículos e/ou aditivos inertes. 6
11. Utilização de um composto de Fórmula geral

hh2 em que R significa um grupo (3-cianopiridin-2-il)metilo, ou um seu sal f isiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico, para a preparação de um produto farmacêutico adequado para o tratamento de diabetes mellitus do tipo II ou da adiposidade.
12. Processo para a preparação de um produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se incorporar, por via não quimica, um composto de Fórmula geral
13. Composto 1-[(3-cianopiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina na forma de um sal fisiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico. 7
14. Produto farmacêutico contendo 1-[(3-cianopiridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina na forma de um sal fisiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico, a par de, eventualmente, um ou mais veículos e/ou aditivos inertes.
15. Utilização do composto 1-[ (3-cianopiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina na forma do seu sal fisiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico, para a preparação de um produto farmacêutico adequado para o tratamento de diabetes mellitus do tipo II ou da adiposidade.
16. Processo para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se incorporar por via não química 1-[(3-cianopiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-xantina na forma de um sal f isiologicamente tolerável com um ácido inorgânico ou orgânico, num ou mais veículos e/ou aditivos inertes. Lisboa, 8 de Julho de 2009 8