BRPI0507873B1

BRPI0507873B1 - 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, seu processo de produção, seu uso como inibidor de dpp-iv e medicamento

Info

Publication number: BRPI0507873B1
Application number: BRPI0507873A
Authority: BR
Inventors: Langkopf Elke; Himmelsbach Frank; Thomas Leo; Eckhardt Matthias; Tadayyon Mohammad
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2005-02-12
Publication date: 2018-09-25
Also published as: AU2005219508A1; TWI350756B; CY1109284T1; EA200601496A1; RS50982B; UY28749A1; DE502005007196D1; ES2326666T3; JP4733058B2; HRP20090346T1; IL176920A; KR101207224B1; SI1758905T1; EP2119717B1; AU2005219508B2; CA2555050C; EP1758905A1; JP2007522251A; BRPI0507873A; EA010854B1

Abstract

"8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua produção e seu uso como inibidor de dpp-iv". apresente invenção refere-se às xantinas substituídas da fórmula geral. na qual r é definido tal como na reivindicação 1, seus tautômeros, seus estereoisômeros, suas misturas e seus sais, as quais apresentam valiosas propriedades farmacológicas, especialmente um efeito inibidor sobre a atividade da enzima dipeptidilpeptidase-iv (dpp-iv).

Description

(54) Título: 8-[3-AMINO-PIPERIDIN-l-IL]-XANTINAS, SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO, SEU USO COMO INIBIDOR DE DPP-IV E MEDICAMENTO (51) Int.CI.: C07D 473/04; A61K 31/437; A61P 3/10 (30) Prioridade Unionista: 03/07/2004 DE DE 10 2004 032 263.5, 17/03/2004 DE DE 10 2004 012 921.5, 18/02/2004 DE DE 10 2004 008 112.3 (73) Titular(es): BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH (72) Inventor(es): FRANK HIMMELSBACH; ELKE LANGKOPF; MATTHIAS ECKHARDT; MOHAMMAD TADAYYON; LEO THOMAS (85) Data do Início da Fase Nacional: 18/08/2006

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 8-[3-AMINOPIPERIDIN-1-IL]-XANTINAS, SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO, SEU USO COMO INIBIDOR DE DPP-IV E MEDICAMENTO.

O objeto da presente invenção são novas xantinas substituídas da fórmula geral

seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais, especialmente seus sais toleráveis fisiologicamente com ácidos inorgânicos ou orgânicos, as quais apresentam valiosas propriedades farmacológicas, especialmente um efeito inibidor sobre a atividade da enzima dipeptidilpepti10 dase-IV (DPP-IV), sua produção, seu uso para a prevenção ou tratamento de doenças ou estados, que estão ligados com uma alta atividade de DPPIV ou que através da redução da atividade DPP-IV podem ser evitados ou moderados, especialmente de diabetes mellitus tipo I ou tipo II, os medicamentos contendo um composto da fórmula (I) ou um sal fisiologicamente tolerável do mesmo, bem como processos para sua produção.

Derivados de xantina com um efeito inibidor sobre DPP-IV já são conhecidos da WO 02/068420, WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, WO 04/018468, WO 04/048379, JP 2003300977 e EP 1.338.595.

Na fórmula I acima, representam

R um grupo benzila, 2-fluorbenzila, 3-fluorbenzila, 4-fluorbenzila,

2,6-diflúor-benzila, 3,4-diflúor-benzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila ou 4clorobenzila, um grupo 2-trifluormetil-benzila, 3-trifluormetil-benzila ou 425 trifluormetil-benzila, um grupo 3-trifluormetóxi-benzila ou 4-trifluormetóxi-benzila, um grupo 2-cianobenzila, 3-cianobenzila ou 4-cianobenzila,

Petição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 5/18

ÍO : : : : :···.: : f;

r ·· · · ·· um grupo 2,6-dicianobenzila, 3,4-dicíanobenzila, 3,5dicianobenzila, 2-trifluormetil-4-ciano-benzila, 3-nitro-4-ciano-benzila, 2ciano-3-metóxi-benzila, 2-ciano-4-metóxi-benzila, 2-ciano-5-metóxi-benzila, _w 2-ciano-4-flúor-benzila, 2-ciano-5-flúor-benzila, 2-ciano-6-flúor-benzila, 35 ciano-4-flúor-benzila, 4-ciano-3-flúor-benzila, 2-flúor-4-ciano-benzila, 2-ciano3- clorobenzila, 2-cloro-4-ciano-benzila ou 2-ciano-4-bromobenzila, um grupo 2-metóxi-benzila, 3-metóxi-benzila, 4-metóxi-benzila, 2-flúor-3-metóxi-benzila, 2-flúor-4-metóxi-benzila, 2-flúor-5-metóxi-benzila, 3flúor-4-metóxi-benzila, 3,4-dimetóxi-benzila, 3,5-dimetoxibenzila ou 3,410 dimetóxi-6-flúor-benzila, um grupo (benzo[1,3]dioxol-5-il)metila, um grupo [(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metila, um grupo 2-(3-ciclopropilóxi-fenil)-2-oxo-eti!a, 2-(3ciclo pro pilmetóxi-fenil)-2-oxo-eti Ia ou 2-(3-ciclobutilóxi-fenil)-2-oxo-etila, -15 um grupo 2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]~etila ou 2-oxo-2-[2-(piridin4- il)-fenil]-etila, um grupo (3-ciano-naftalen-1-il)metila, (1,4-diciano-naftalen-2iljmetila ou (2,4-dimetóxi-naftalen-1-il)metila, um grupo (furan-2-il)metila, (furan-3-il)metila, (5-bromo-furan-220 il)metila, (5-metil-furan-2-ii)metila, (5-ciano-furan-2-il)metila ou (5metoxicarbonil-furan-2-il)-metila, um grupo (piridin-2-il)metila, (6-flúor-piridin-2-il)metila ou (5metóxi-piridin-2-il)-metila, um grupo (3-cianopiridin-2-il)metila, (6-cianopiridin-2-il)metila, (525 ciano-piridin-2-il)metila, (4-ciano-piridin-2-il)metila, (4-ciano-piridin-3-il)metila, (3-ciano-piridin-4-il)metila, (2-ciano-piridin-3-il)metila, (2-ciano-piridin-4iljmetila, (5-ciano-piridin-3-il)metila, (6-ciano-piridin-3-il)metila ou (5-ciano-6metóxi-piridin-2-il)metila, um grupo (6-fenil-piridin-2-il)metila ou um grupo ([2,2']bipiridinil30 6-il)metila, um grupo (pirimidin-2-il)metila, (4-metil-pirimidin-2-il)metila ou (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metila, um grupo (2-fenil-pirimidin-4-il)metila ou (4-fenil-pirimidin-2il)metila, um grupo [(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)meti!a], um grupo (6-flúor-quinolin-2-il)metila, (7-flúor-quinolin-2-il)metila, (2-metil-quinolin-4-il)metila, (3-ciano-quinolin-2-il)metila, (3-ciano-4-metilquinolin-2-il)metila, (4-ciano-quinolin-2-íl)metila, (5-ciano-quinolin-2-il)metifa, (8ciano-quinolin-2-il)metila, (6-amino-quinolin-2-il)metila, (8-amino-quínolin-2il)metila, (4-metóxi-quinolin-2-il)metila, (6-metóxi-quinolin-2-il)metila, (6,7dimetóxi-quinolin-2-il)metila oder (8-ciano-quinolin-7-il)metila, um grupo (1-ciano-isochinolin-3-il)metila, (4-ciano-isochinolin-1il)metila, (4-ciano-isochinolin-3-il)metila ou [(4-(piridin-2-il)-isochinolin-1iljmetila, um grupo (chinazolin-6-il)metíla, (chinazolin-7-il)metila, (2-metilchinazolin-4-il)metila, (4,5-dimetil-chinazolin-2-il)metila, (4-etil-chinazolin-2il)metila, (4-ciclopropil-chinazolin-2-il)metila, (2-fenil-chinazolin-4-il)metila, (4cíano-chinazolin-2-il)metila, (4-fenilamino-chinazolin-2-il)metila ou (4benzilamino-chinazolin-2-il)rnetila, um grupo (quinoxalin-5-il)metila, (quinoxalin-6-il)metila ou (2,3dimetil-quinoxalin-6-il)metila ou um grupo ([1,5]naftiridin-3-il)metila, seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.

São preferidos compostos da fórmula geral

na qual R é definido tal como citado acima, bem como seus tautômeros e sais.

Do mesmo modo, preferem-se os compostos da fórmula geral tt4

na qual R é definido tal como citado acima, bem como seus tautômeros e sais.

De acordo com a invenção, obtêm-se os compostos da fórmula geral (I) por processos em si conhecidos, por exemplo, conforme os seguintes processos:

a) reação de um composto da fórmula geral

na qual

R é definido tal como citado e

Z¹ representa um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, mercapto, sulfinila, sulfonila ou sulfonilóxi substituído, tal como um átomo de cloro ou bromo, um grupo metanossulfonila ou metanossulfonilóxi, com 3-aminopiperidina, seus enantiômeros ou seus sais.

A reação é conveniente mente efetuada em um solvente, tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxana, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, éter etilenoglicolmonometílico, éter etilenoglicoldietílico ou sulfolana, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio, de uma base orgânica terciária, por exemplo, trietilamina ou na presença de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), sendo que essas bases orgânicas podem servir simultaneamente também como solvente e eventualmente na presença de um acelerador de reação, tal como um halogeneto de metal alcalino ou de um catalisador à base de paládio, a temperaturas entre -20 e 180°C, preferentemente no entanto, a temperaturas entre 3 *90· • · * 9 9 9 e 120°C. No entanto, a reação também pode ser efetuada sem solvente ou em um excesso da 3-aminopiperidina.

b) Desproteção de um composto da fórmula geral

O (ui).

na qual R é definido tal como no início.

A dissociação do radical terc.-butiloxicarbonila é efetuada preferentemente, mediante tratamento com um ácido tal como ácido trifluoracético ou ácido clorídrico ou mediante tratamento com bromotrimetilsilana ou iodotrimetilsilana, eventualmente com o uso de um solvente tal como cloreto de metileno, éster acético, dioxana, metanol, isopropanol ou éter dietílico, a temperaturas entre 0 e 80°C.

Nas reações descritas acima, os grupos reativos eventualmente presentes, tais como grupos amina, alquilamino ou imino podem ser protegidos durante a reação por grupos protetores usuais, os quais são novamente dissociados após a reação.

Por exemplo, como radicais protetores para um grupo amina, alquilamino ou imino tomam-se em consideração o grupo formila, acetila, trifluoracetila, etoxicarbonila, terc.-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila e para o grupo amina adicionalmente, o grupo ftalila.

A dissociação eventualmente seguinte de um radical protetor usado, é efetuada, por exemplo, por hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetrahidrofurano/água ou dioxana/água, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoracético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou de modo aprotico, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, a temperatu6 ·· ······ ras entre 0 e 120°C, preferentemente a temperaturas entre 10 e 100°C.

No entanto, a dissociação de um radical benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila é efetuada por exemplo, por hidrogenólise, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão em um solvente apropriado, tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético ou ácido acético glacial, eventualmente com adição de um ácido, tal como ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100°C, preferentemente no entanto, à temperatura ambiente entre 20 e 60°C e com uma pressão de hidrogênio de 1 até 7 bar, preferentemente no entanto, de 3 até 5 bar. A dissociação de um radical 2,4-dimetoxibenzila no entanto, é efetuada preferentemente em ácido trifluoracético na presença de anisol.

A dissociação de um radical terc.-butiloxicarbonila é preferencialmente efetuada através de tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoracético ou ácido clorídrico ou através de tratamento com iodotrimetilsilano, eventualmente com o uso de um solvente, tal como cloreto de metileno, dioxana, metanol ou éter dietílico.

A dissociação de um radical trifluoracetila é preferencial mente efetuada pelo tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico, eventualmente na presença de um solvente, tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120°C ou pelo tratamento com soda cáustica, eventualmente na presença de um solvente, tal como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 e 50°C.

A dissociação de um radical ftalila é preferencialmente efetuada na presença de hidrazina ou de uma amina primária, tal como metilamina, etilamina, etanolamina ou n-butilamina em um solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxana, a temperaturas entre 20 e 50°C.

Além disso, os compostos obtidos da fórmula geral I, tal como já foi citado no início, podem ser separados em seus enantiômeros e/ou diastereômeros. Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser separadas em seus isômeros cis e trans e compostos com pelo menos um átomo de carbono opticamente ativo, em seus enantiômeros.

IS

Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans obtidas podem ser separadas através de cromatografia em seus isômeros cis e trans, os compostos obtidos da fórmula geral I, os quais aparecem em racematos, por _Λ métodos em si conhecidos (vide Allinger N. L. e Eliel E. L. em Topics in Ste5 reochemistry, volume 6, Wiley Interscience, 1971), em seus antípodas ópticos e compostos da fórmula geral I com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos, com base em suas diferenças físico-químicas, podem ser separados por métodos em si conhecidos, por exemplo, através de cromatografia e/ou cristalização fracionada, em seus diastereômeros, os quais, caso sejam obtidos em forma racêmica, podem ser separados em seguida, tal como citado acima, nos enantiômeros.

A separação dos enantiômeros é preferencialmente efetuada através de separação de colunas em fases qu ira is ou através de recristalização a partir de um solvente opticamente ativo ou através da reação com uma * 15 substância opticamente ativa que forma sais ou derivados com o composto racêmico, tais como por exemplo, ésteres ou amidas, especialmente ácidos e seus derivados ativos ou álcoois e separação da mistura salina ou derivado diastereômero obtido desta maneira, por exemplo, com base em diferentes solubilidades, sendo que a partir dos sais ou derivados diastereoméricos puros os antípodas livres podem ser separados pela ação de agentes adequados. Ácidos opticamente ativos, particularmente úteis são, por exemplo, as formas D e L de ácido tartárico ou de ácido dibenzoiltartárico, ácido di-Op-toluoil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canferossulfônico, ácido glutamínico, ácido asparagínico ou ácido químico. Como álcool opti25 camente ativo toma-se em consideração por exemplo, o (+)- ou (-)-mentol e como radical acila opticamente ativo em amidas, por exemplo, (+)- ou (-)mentiloxicarbonila.

Além disso, os compostos obtidos da fórmula I podem ser transformados em seus sais, especialmente para a aplicação farmacêutica, em seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos para este fim, podem ser tomados em consideração, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossul>£>

fônico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maléico.

Os compostos das fórmulas gerais II e III usados como substâncias de partida ou são conhecidos da literatura ou são obtidos por processos em si conhecidos da literatura (vide exemplos I até XXV).

Tal como já foi citado inicialmente, os compostos da fórmula geral I e seus sais fisiologicamente toleráveis apresentam valiosas propriedades farmacológicas, especialmente um efeito inibidor sobre a enzima DPPIV.

As propriedades biológicas dos novos compostos foram testadas tal como segue:

A capacidade das substâncias e de seus sais correspondentes, de inibir a atividade da DPP-IV, pode ser mostrada na formação de um ensaio, no qual um extrato da linha de células de carcinoma de cólon humano Caco-2 é utilizada como fonte de DPP IV. A diferenciação das células, para induzir a expressão DPP-IV, foi realizada pela descrição de Reiher e colaboradores em um artigo com o título Increased expression of intestinal cell line Caco-2, que foi divulgado em Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, páginas 57575761 (1993). O extrato de células foi obtido a partir de células solubilizadas em um tampão (10 mM de Tris HCI, 0,15 M de NaCI, 0,04 t.i.u. de aprotinina, 0,5 % de Nonidet-P40, pH 8,0) através de centrífugação em 35,000 g por 30 minutos a 4°C (para a remoção de destroços de células).

O ensaio de DPP-IV foi efetuado tal como segue:

pl de solução de substrato (AFC; AFC é amido-4trifluormetilcumarina), concentração final 100 μΜ, foram previamente introduzidos em placas de microtitulação pretas. 20 μΙ de tampão de ensaio (concentrações finais de 50 mM Tris HCI, pH 7,8, 50 mM de NaCI, 1 % de DMSO) foram acrescentados por meio de pipeta. A reação foi iniciada pela adição de 30 μΙ de proteína Caco-2 solubilizada (concentração final de 0,14 pg de proteína por cavidade). As substâncias do teste a serem revistas foram tipicamente acrescentadas pré-diluídas em 20 μΙ, sendo que o volume do tampão de ensaio, foi então correspondentemente reduzido. A reação foi ··· ·· ···!

efetuada à temperatura ambiente, a duração da incubação foi de 60 minutos. Depois, a fluorescência foi medida em um Victor 1420 Multilabel Counter, sendo que o comprimento de onda de estimulação encontrava-se em 405 nm e o comprimento de onda de emissão em 535 nm. Valores perdidos (que correspondem a 0 % de atividade) foram obtidos em preparações sem proteína Caco-2 (volume substituído por tampão de ensaio), valores de controle (que correspondem a 100 % de atividade) foram obtidos em preparações sem adição de substância. A intensidade do efeito das respectivas substâncias do teste, expressa como valores IC₅o, foram calculados a partir das curvas de efeito de dosagem, que em cada caso constavam de 11 pontos de medição. Neste caso, foram obtidos os seguintes resultados:

Composto (exemplo n°)	Inibição de DPP-IV IC₅₀ [nM]
1	6
1(3)	6
1(4)	9
1(6)	2
1(7)	5
1(12)	2
1(21)	2
1(26)	2
1(30)	2
1(31)	3
1(38)	1
1(39)	2

Os compostos produzidos de acordo com a invenção, são bem toleráveis, pois por exemplo, após administração oral de 10 mg/kg do composto do exemplo 1(30) a ratos, não foram observadas mudanças no comportamento dos animais.

Com respeito à capacidade, de inibir a atividade de DPP-IV, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção e seus respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para influenciar todos aqueles estados ou doenças, que podem ser influenciados por uma inibição da atividade de DPP-IV. Por isso, espera-se que os compostos de acordo com a invenção, sejam adequados para a prevenção ou tratamento de do10 (¾

enças ou estados, tais como diabetes melitus tipo 1 e tipo 2, pré-diabetes, redução da tolerância à glicose ou alterações na glicemia em jejum, complicações diabéticas (tais como por exemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias das mais diferentes gêneses, artrite, aterosclerose e doenças afins, obesidade, transplante aloenxerto alogênico ou osteoporose provocada por calcitonina. Além disso, essas substâncias são adequadas para impedir a degeneração das células B, tal como por exemplo, apoptose ou necrose das células B pancreáticas. Além disso, as substâncias são adequadas para aperfeiçoar ou restaurar a funcionalidade das células pancreáticas, além do mais, para aumentar o número e tamanho das células B pancreáticas. Adicionalmente e motivado pelo papel dos peptídeos similares a glucagon, tais como por exemplo, GLP-1 e GLP-2 e por sua ligação com a inibição da DPP-IV, espera-se que os compostos de acordo com a invenção, sejam adequados para, entre outros, obterem um efeito sedativo ou desencadeador do medo, além disso, influenciar favoravelmente as condições catabólicas após operações ou respostas de estresse hormonais ou poder reduzir a mortalidade e morbidade após infarto do miocárdio. Além disso, eles são adequados para o tratamento de todos os estados, que estão relacionados com os efeitos mencionados acima e que são intermediados pelos GLP-1 ou GLP-2. Os compostos de acordo com a invenção, podem ser igualmente usados como diuréticos ou antihipertensivos e para a prevenção e tratamento da insuficiência renal aguda. Além disso, os compostos de acordo com a invenção, são utilizáveis para o tratamento de doenças inflamatórias das vias respiratórias. Do mesmo modo, eles são adequados para a prevenção e terapia de doenças intestinais inflamatórias crônicas, tais como por exemplo, síndrome do intestino irritado (IBS), Morbus Crohn ou colite ulcerativa, do mesmo modo como na pancreatite. Além do mais, espera-se que eles possam ser usados em qualquer tipo de lesão ou dano no trato gastrointestinal, como também por exemplo, em colitides e enterites. Além disso, espera-se, que os inibidores de DPP-IV e assim, também os compostos de acordo com a invenção, possam ser usados '3 pra o tratamento da infertilidade ou para melhorar a fertilidade no ser humano ou no organismo de mamíferos, especialmente então, quando a infertili» dade está ligada a uma resistência à insulina ou à síndrome do ovário poli. cístico. Por outro lado, essas substâncias são adequadas para influenciar a motilidade dos espermas e neste caso, podem ser usadas como contraceptivos no homem. Além disso, as substâncias são adequadas para influenciar estados deficientes do hormônio de crescimento, que ocorrem com o pouco crescimento, bem como podem ser convenientemente usadas em todas as indicações, nas quais podem ser usados os hormônios do crescimento. Com base em seu efeito inibidor contra DPP-IV, os compostos de acordo com a invenção, também são adequados para o tratamento de diversas doenças autoimunes, tais como por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla, tireodites e doença de Basedow e outras. Além disso, eles podem ser usados em doenças virais, tais como também por exemplo, em infecções por • 15 HIV, para estimular a formação de sangue, na hiperplasia benigna da próstata, nas gengivites, bem como para o tratamento de defeitos neuronais e doenças neurodegenerativas, tal como por exemplo, Morbus Alzheimer. Do mesmo modo, os compostos descritos podem ser usados para a terapia de tumores, especialmente para mudar a invasão do tumor, como também a metástase, são exemplos aqui, a aplicação nos linfomas da célula T, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas da glândula tireóide à base de células, carcinomas da célula basal ou carcinomas de mama. Outras indicações são ataque de apoplexia, isquemias de diversas gêneses, Morbus Parkinson e cefaléia. Além disso, outros campos de indicação são hiperceratoses folicu25 lares e epidérmicas, elevada proliferação de queratinócitos, psoríase, encefalomielites, glomerulonefrites, lipodistrofías, bem como doenças psicossomáticas, depressivas e neuropsiquiátricas da mais diferente gênese.

Os compostos de acordo com a invenção, também podem ser usados em combinação com outras substâncias ativas. Nos terápicos ade30 quados para uma tal combinação incluem-se por exemplo, antidiabétícos, tal como por exemplo, metformina, sulfoniluréias (por exemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinodionas (por e12

xemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas e antagonistas de PPARgama (por exemplo, Gl 262570), moduladores de PPAR-gama/alfa (por exemplo, KRP 297), moduladores de PPAR-gama/alfa/delta, ativadores de AMPK, inibidores de ACC1 e ACC2, inibidores de DGAT, agonistas do receptor SMT3, inibidores de Ιΐβ-HSD, agonistas ou miméticos de FGF19, inibidores da alfa-glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose), outros inibidores de DDPIV, antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, GLP-1 e análogos de GLP-1 (por exemplo, exendina-4) ou amilina. Além disso, são possíveis combinações com inibidores de SGLT2, tais como T1095 ou KGT-1251 (869682), inibidores da proteína-tirosinafosfatase 1, substâncias, que influenciam uma produção de glicose descontrolada no fígado, tais como por exemplo, inibidores da glicose-6-fosfatase ou da frutose-1,6-bisfosfatase, da glicogenofosforilase, antagonistas do receptor glucagon e inibidores da fosfoenolpurivatocarboxiquinase, da glicogenossintasequinase ou da piruvatodesidroquinase, redutores de lipídeos, tais como por exemplo, inibidores de HMG-CoA-redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e seus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inibidores ACAT (por exemplo, avasimibe) ou inibidores da reabsorção do colesterol, tal como por exemplo, ezetimibe, substâncias que se ligam ao ácido galênico, como por exemplo, colestiramina, inibidores do transporte de ácido galênico do íleo, compostos que aumentam o HDL tais como por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou antagonistas de LXRalfa, agonistas de LXRbeta ou reguladores de LXRalfa/beta ou substâncias ativas para o tratamento da obesidade, como por exemplo, sibutramina ou tetrahidrolipstatina, dexfenfluramína, axoquina, antagonistas do receptor Cannbinoidl, antagonistas do receptor MCH-1, agonistas do receptor MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou agonistas de β₃ tal como SB-418790 ou AD9677, do mesmo modo como agonistas do receptor 5HT2c.

Além disso, uma combinação com medicamentos é adequada para influenciar a hipertensão, tal como por exemplo, antagonistas de All ou inibidores de ACE, diuréticos, beta-bloqueadores, antagonistas do cálcio e outras ou combinações das mesmas.

A dosagem necessária para obter um efeito correspondente na dose intravenosa importa convenientemente em 1 até 100 mg, preferentemente de 1 até 30 mg e na dose oral de 1 até 1000 mg, preferentemente 1 até 100 mg, em cada caso, 1 até 4 vezes ao dia. Para isso, os compostos da fórmula (I) produzidos de acordo com a invenção, podem ser incorporados eventualmente em combinação com outras substâncias ativas, junto com uma ou várias substâncias veiculares e/ou diluentes inertes usuais, por exemplo, com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/gficerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilesteárico, carboximetilcelulose ou substâncias gordurosas, tal como graxa dura ou suas misturas adequadas, em preparações galênicas usuais tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

Os exemplos seguintes devem elucidar a invenção detalhadamente:

Produção dos compostos de partida

EXEMPLO 1

1-F(4-fenilamino-quinazolin-2-il)metil1-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-í3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-ill-xantina

Uma mistura de 416 mg de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina e 456 mg de carbonato de césio em 4 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é agitada a 80°C por 10 minutos, depois são acrescentados 324 mg de 2-clorometil-4-fenilamino-quinazolina e a mistura de reação é agitada por duas horas a 80°C. Depois, são novamente acrescentados 50 mg de carbonato de césio e 50 mg de clorometil-4fenilamino-quinazolina e a mistura é agitada por mais 1,5 horas a 80°C. Em seguida, o solvente é destilado e o resíduo dividido entre água e éster acético. A fase orgânica é lavada com ácido cítrico diluído, água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel

com éster acético/éter de petróleo (8:2 para 10:0) como solvente de desenvolvimento.

Rendimento: 425 mg (65 % do valor teórico)

Valor Rf: 0,33 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 650 [M+Hf

Analogamente ao exemplo 1, obtêm-se os seguintes compostos:

(1) 1 -[(4-benzilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,20 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 664 [M+Hf (2) 1 -[(2-metil-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf 0,80 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 572 [M+H]⁺ * 15 (3)1 -[(3-ciano-naftalen-1 -i I )meti l]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)-8-[(R)-3- (terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l -il]-xantina

Valor Rf 0,67 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 582 [M+Hf (4) 1 -[(2-fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)20 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperídin-1 -il]-xantina

Valor Rf: 0,75 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 635 [M+Hf (5) 1 -[(4-ciano-isoquinolin-1 -i I )metil]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -i I )-8-[( R)3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,75 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 583 [M+Hf (6) 1 -[(4-cia no-q u i nolin-2-i í)metil]-3-meti l-7-(2-but i n-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 583 [M+Hf (7) 1 -[2-(3-ciclopropilóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina «·> ·«· ·· ···· ·· , . ·· ····· ·*· ·· ········ • · · ·

Valor R_f: 0,75 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 591 [M+H]⁺ (8) 1 -[2-(3-ciclopropÍlmetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,65 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 605 [M+H]⁺ (9) 1 -[2-(3-ciclobutilóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,85 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 605 [M+H]⁺ (10) 1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 583 [M+H]⁺ (11) 1-[(2,4-metóxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,70 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 617 [M+H]⁺ (12) 1 -[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 587 [M+H]⁺ (13) 1 -[(6-nitro-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,45 (sílica-gel, éster acético/éter de petróleo = 7:3) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 603 [M+Hf (14) 1 -[(quinoxalin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺ (15) 1 -[(6-metóxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,65 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 588 [M+H]⁺ (16) 1 -[(6-fenil-pirid in-2-íl)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,43 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol= 96:4) Espectro de massa (ESP): m/z = 584 [M+Hf (17) 1-{[(4-piridin-2-il)-isoquinolin-1-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (18) 1 -[(7-fl úor-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,24 (sílica-gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 576 [M+Hf (19) 1 -[(8-nitro-quinoIin-2-iI)metiI]- 3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,63 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanob 95:5) Espectro de massa (ESP): m/z = 603 [M+Hf (20) 1 -[(6-fl úo r-q ui nol i η-2-i I )meti l]-3-meti l-7-(2-b uti n-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,47 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol= 95:5) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 576 [M+Hf (21) 1 -[2-oxo-2-(2-bromo-fenil)-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf. 0,75 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 613, 615 [M+Hf (22) 1 -cianometil-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 456 [M+Hf (23) 1 -[(4-metóxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESP): m/z = 588 [M+Hf (24) 1-[(2-fenil-pirimidin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,39 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 96:4) • · · * • · • ♦*·

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 585 [M+H]⁺ (25) 1 -[([1 , 5] naft i ríd in-3-i l)meti l]-3-meti l-7-(2-but i n-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin~1-il]-xantina

Valor R_f: 0,28 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺ (26) 1 -[(3-cia ηο-4-meti l-q uí no I i η-2-i I )meti l-S-metil-Z-^-b utrn-1 -il)8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,75 (sítica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 597 [M+H]⁺ (27) 1 -[(4,5~dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantína

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 587 [M+H]⁺ (28) 1 -[(5-ciano-quinolin-2-il)metil-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,42 (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 583 [M+H]⁺ (29) 1 -[(3-ciano-quinolin-2-il)metil-3-metil-7-(2-butin~1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidÍn-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) (30) 1 -[(4-fenil-pirimidi n-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiioxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,46 (sílica-gel, éster acético) (31) 1 -[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -ii )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1“il]-xantina

Valor R_f: 0,75 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 580 [M+H]⁺ (32) 1-[(1,4-diciano-naftalen-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-ii]-xantina

Valor R_f: 0,54 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massa (ESl·): m/z = 607 [M+H]⁺ (33) 1 -[(6,7-dimetóxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxÍcarbonilamino)-pÍperidin-1-il]-xantina • · ·· ···· • · · • · · ·

Valor R_f: 0,36 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 618 [M+H]⁺ (34) 1-[(quinazolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,20 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺ (35) 1 -[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,40 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 7:3) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 584 [M+H]⁺ (36) 1-[(quinazolin-7-il)metil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,20 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺ (37) 1 -(2-ciano-benzil)-3-metil-7~(2-butÍn-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 7:3) Espectro de massa (ESP): m/z = 532 [M+H]⁺ (38) 1 -(3-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butín-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,58 (sílica-gel, cloreto de metiieno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESP): m/z = 532 [M+H]⁺ (39) 1 -(4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,61 (sílica-gel, cloreto de metiieno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESP): m/z = 532 [M+H]⁺ (40) 1 -[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamíno)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESP); m/z = 508 [M+H]⁺ (41) 1 -benzil-3-metil-7-(2-butin-1 -ί I )-8-[( R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) , · ··«*«·»*

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 507 [M+H]⁺ (42) 1 -(4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -ii)-8-[(R)~3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf 0,75 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 537 [M+H]⁺ (43) 1 -(2-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3»(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-Íl]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 541, 543 [M+H]⁺ (44) 1 -(2,6-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESl·): m/z = 557 [M+H]⁺ (45) 1 -(2-ciano-4-bromo-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 610, 612 [M+H]⁺ (46) 1-(3-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 525 [M+H]⁺ (47) 1-(3,5-dimetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxÍcarbonilamino)-piperidin-1-Íl]-xantina

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 567 [M+H]⁺ (48) 1 -(2-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.25 butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina

Valor R_f: 0,85 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 525 [M+H]⁺ (49) 1 -[(6-cia no-pi rid i η-2-ί l)meti l]-3-metil-7-(2-b ut ί n-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf 0,60 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)

Espectro de massa (ESÍ⁺): m/z = 533 [M+H]⁺ (50) 1 -[(3-ciano-pirid in-2-il)metil]-3-metil-7-(2-buti n-1 -il)-8-[(R)-322 (terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,60 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 533 [M+H]⁺ (51) 1 -(2-ciano-3-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 ~i l)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 566, 568 [M+H]⁺ (52) 1 -(4-ίΙύθΓ-όθηζΐΙ)-3-ηΊ6ΐ'ιΙ-7-(2-όυΐίη-1 -il)-8-[(R)-3-(terc. butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 525 [M+H]⁺ (53) 1 -(4-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 541, 543 [M+H]⁺ (54) 1 -(2-ciano-4-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 550 [M+H]⁺ (55) 1-(3-ciano-4-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 550 [M+H]⁺ (56) 1 -(2-cloro-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESt⁺): m/z = 566, 568 [M+H]⁺ (57) 1 -[(5-metoxicarbonil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 555 [M+H]⁺ (58) 1 -(2-trifluormetil-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESl⁺): m/z = 600 [M+H]⁺ (59) 1 -(3,5-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 557 [M+H]⁺ (60) 1 -(3-nitro-4-ciano-benztl)-3-metÍl-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l -il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 577 [M+H]⁺ (61) 1 -(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 533 [M+H]⁺ (62) 1 -(2-ciano-4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonílamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESl⁺): m/z = 562 [M+H]⁺ (63) 1 -(2-ciano-5-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2~butin-1 -i I )-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantína

Valor R_f: 0,75 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 562 [M+H]⁺ (64) 1 -(3-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 537 [M+Hf (65) 1 -(3-trifluormetil-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 575 [M+H]⁺ (66) 1 -(3,4-dimetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,65 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 567 [M+H]⁺ (67) 1-(3-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 541,543 [M+H]⁺ (68) 1 -(4-trifluormetil-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8-[( R)-330

3^o (terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor R_f: 0,85 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 575 [M+H]⁺ (69) 1-[([2,2']bipiridinil-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf 0,53 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol =

98:2)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 585 [M+Hf (70) 1 -(3,4-dimetóxi-6-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)3-(terc.-butiíoxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,65 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 585 [M+H]⁺ (71) 1-[(6-flúor-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonÍlamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 526 [M+H]⁺ (72) 1-[(5-ciano-6-metóxi-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 563 [M+H]⁺ (73) 1 -(2,6-díflúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3-(te rc butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,62 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 543 [M+H]⁺ (74) 1 -(3-trifluormetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,67 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 591 [M+H]⁺ (75) 1 -(4-trifluormetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,62 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 591 [M+H]⁺ (76) 1 -[(2-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,55 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 533 [M+H]⁺ (77) 1 -[(5-cia no-p i rid i η-2-i I )meti l]-3-meti l-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,55 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 533 [M+H]⁺ (78) 1 -[(pi ri m id in-2-il )meti l]-3-metil-7-(2-b uti n-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxícarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,60 (sílica-gel, éster acético/metanol = 9:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 509 [M+H]⁺ (79) 1-[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf 0,60 (sílica-gel, éster acético/metanol = 9:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 523 M+H]⁺ (80) 1 -[(4,6-d i meti l-piri mid i η-2-ί l)metil]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, éster acético/metanol = 9:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 537 [M+Hf (81) 1 -[(quinoxalin-6-metil)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo20 xantina

Valor R_f: 0,55 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 439, 441 [M+H]⁺ (82) 1 -(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 555 [M+H]⁺ (83) 1 -(3,4-diflúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf 0,75 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 543 [M+H]⁺ (84) 1 -(2-flúor-5-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina yt24 >··« .* .... .........

• · · · · · ,·· · · ·· ·

Valor R_f: 0,55 (sílica-gel, éster acético/éterde petróleo = 3:2) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 555 [M+H]⁺ (85) 1 -(2-flúor-3-metóxhbenzil)-3-metíl-7-(2-butin-1 -i I )-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l -il]-xantina

Valor R_f: 0,48 (sílica-gel, éster acético/éter de petróleo = 3:2) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 555 [M+H]⁺ (86) 1 -[(4-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,55 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 583 [M+Hf (87) 1 -(2~flúor-4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,48 (sílica-gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 555 [M+H]⁺ (88) 1 -[(furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-(terc.butiíoxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 497 [M+H]⁺ (89) 1 -(3,4-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -íl)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 557 [M+H]⁺ (90) 1 -(4-ciano-2-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 550 [M+H]⁺ ((91) 1 -(4-ciano-5-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 550 [M+H]⁺ (92) 1 -[(5-formil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESl·): m/z = 525 [M+H]⁺ (93) 1 -(2-ciano-6-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (94) 1 -(4-ciano-3-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-330 * · · · 4 ♦ » · • · · · · • · · a · · · (terc.-butiloxicarbonilamíno)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESl·): m/z = 550 [M+H]⁺ (95) 1 -(2-ciano-3-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromoxantina

Valor R_f: 0,85 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 442, 444 [M+H]⁺ (96) 1 -[(8-ciano-quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 583 [M+H]⁺ (97) 1 -[(4-ciano-pirid in-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,40 (sílica-gel, éster acético/ciclohexano - 3:1) Espectro de massa (ESl·): m/z = 533 [M+H]⁺ (98) 1 -[(8-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,40 (sílica-gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1) Espectro de massa (ESl·): m/z = 583 [M+H]⁺ (99) 1-[(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,30 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 562 [M+H]⁺ (100) 1 -[(3-cia no-pi rid i n-4-il)metil]-3-metil-7-(2-buti n-1 -il)-8-[(R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf 0,30 (sílica-gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 533 [M+Hf (101) 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i!)-8bromo-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 413, 415 [M+H]⁺ (102) 1 -[(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxÍcarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf: 0,80 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 576 [M+H]⁺

Exemplo II

3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-í(R)-3-(terc.-butÍloxicarbonilamino)-piperidin-1-inxantína

A 15,00 g de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina e 16,00 g de carbonato de potássio em 100 ml de sulfóxido de dimetila, acrescentamse 11,00 g de (R)-3-terc.-butiloxicarbonilamino-piperidina e a suspensão espessa de cor bege clara é agitada por quatro horas com um agitador mecânico a cerca de 114°C. Depois, acrescentam-se novamente 900 mg de (R)3-terc.-butiloxicarbonilamino-piperidina, dissolvidos em 10 ml de sulfóxido de dimetila à mistura de reação e esta é agitada por mais duas horas a 114°C. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com bastante água. O precipitado formado é triturado a fundo, até não haver mais grumos e aspirado. A matéria sólida límpida é novamente suspensa com água, aspirada, pós-lavada com água e éter dietílico e seca na estufa de secagem de ar circulante a 60°C.

Rendimento: 19,73 g (94 % do valor teórico)

Valor R_f: 0,64 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 417 [M+H]⁺

Analogamente ao exemplo II, obtém-se o seguinte composto:

(1) 3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(3-terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina

Ponto de fusão: 235-237°C

Espectro de massa (ESl·): m/z = 417 [M+H]⁺ (2) 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metíl-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_f: 0,40 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺ (3) 1 -[(5-metil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 511 [M+H]⁺ (4) 1 -(2-ciano-3-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -ii)-8-[(R)-33/ ·«· ···· terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-'1 -il]-xantína Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ES!*): m/z = 562 [M+Hf (5) 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S )-3terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor Rf. 0,50 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 533 [M+Hf

Exemplo HI

3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

A 30,17 g de 3-metil-8-bromo-xantina e 27,00 ml de base de Hünig em 370 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, acrescentam-se 17,06 g de 1bromo-2-butina. A mistura de reação é agitada por duas horas à temperatura ambiente, depois acrescenta-se novamente 1 ml de 1-bromo-2-butina e agita-se por mais uma hora à temperatura ambiente. Para a elaboração, a mistura de reação é diluída com cerca de 300 ml de água. O precipitado límpido formado é aspirado e pós-lavado com água. O bolo do filtro é lavado com pouco etanol e éter dietílico e seco na estufa de secagem com ar circulante a 60°C.

Rendimento: 30,50 g (84 % do valor teórico)

Valor R_f: 0,24 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 297,299 [M+Hf

Exemplo IV

2-clorometil-4-fenilamino-quinazolina

Produzida através da reação de 500 mg de 4-cloro-2-clorometilquinazolina com 438 mg de anilina em 12 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente.

Rendimento: 518 mg (82 % do valor teórico)

Valor Rf. 0,60 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI*): m/z = 270, 272 [M+H]⁺

Analogamente ao exemplo IV, obtém-se o seguinte composto:

(1) 2-clorometü-4-benzilamino-quinazolina

Valor Rf: 0,60 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 1:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 234, 286 [M+H]⁺

Exemplo V

1-bromometil-4-ciano-isoquinolÍna

Produzida através de bromação de 1-metil-4-ciano-isoquÍnolina com N-bromossuccinimida na presença de azobisisobutironitrila em tetracloreto de carbono a 80°C.

Valor Rf: 0,51 (sílica-gel, cloreto de metileno)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 246, 248 [M+H]⁺

Analogamente ao exemplo V, obtêm-se os seguntes compostos:

(1) 2-bromometil-4-ciano-quinolina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 247,249 [M+H]⁺ (2) 3-bromometil-1 -ciano-isoquinolina Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 247,249 [M+H]⁺ (3) 1 -bromometii-4-(piridin-2-il)-isoquinolina

Valor R_f: 0,47 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (4) 2-bromometil-4-metóxi-quinolina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 252, 254 [M+H]⁺ (5) 3-bromometil-[1,5]naftirid ina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 223, 225 [M+Hf (6) 2-bromometil-5-ciano-quinolina

Valor Rf: 0,28 (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético = 5:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 247, 249 [M+Hf (7) 2-bromometil-3-ciano-quinolina

Valor R_f: 0,65 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 3:1) (8) 2-bromometil-4-fenil-pirimidina Valor Rf 0,88(sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI*): m/z = 249, 251 [M+H]⁺ (9) 2-bromometil-1,4-diciano-naftaleno

Valor R_f: 0,48 (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético = 9:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 270, 272 [M+H]⁺ (10) 2-bromometil-6,7-dimetóxi-quinolina

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 282, 284 [M+H]⁺ (11) 2-bromometil-4-ciano-quinazolina

Valor R_f: 0,85 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 247, 249 [M+H]⁺ (12) 7-bromometil-quinazolina

Valor R_f: 0,15 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1) Espectro de massa (ESI*): m/z = 223, 225 [M+H]⁺ (13) Brometo de 2-trifluormetil-4-ciano-benzila (14) 2-bromometil-5-cÍano-6-metóxi-piridina Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 227, 229 [M+H]⁺ (15) 3-bromometil-4-ciano-ísoquinolina

Valor R_f: 0,43 (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3) (16) 7-bromometil-8-ciano-quinolina

Valor R_f: 0,25 (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 247, 249 [M+H]⁺ (17) 2-bromometil-8-ciano-quinolina

Valor R_f: 0,75 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 247, 249 [M+Hf

Exemplo VI

2-bromo-1-(3-ciclopropilóxi-fenil)-etanona

Produzida através de bromação de 1 -(3-ciclopropilóxi-fenil)etanona com tribrometo de feniltrimetilamônio em cloreto de metileno com refluxo.

Valor R_f: 0,75 (sííica-gel, ciclohexano/éster acético = 3:1) Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 255, 257 [M+Hf Analogamente ao exemplo VI obtêm-se os seguintes compostos:

(1) 2-bromo-1-(3-ciclopropilmetóxi-fenil)-etanona

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 3:1) (2) 2-bromo-1-(3-ciclobutilóxi-fenil)-etanona

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 3:1)

Exemplo VII

1-(3-ciclopropilóxi-fenil)-etanona ··· · ♦ :. .. ·· · ·· · · : .:.·./*..· ·· ’ .....

Produzida através da reação de 3-hidroxiacetofenona com bromociclopropano na presença de iodeto de potássio e terc.-butilato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida no microondas a 220°C.

Valor R_f: 0,65 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 3:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 177 [M+H]⁺

Analogamente ao exemplo VII obtêm-se os seguintes compostos:

(1) 1-(3-ciclopropilmetóxi-fenil)-etanona

Valor R_f: 0,70 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético - 3:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 191 [M+H]⁺ (2) 1 -(3-ciclobutilóxi-fenil)-etanona

Valor Rf: 0,65 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 3:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 191 [M+H]⁺

Exemplo VIII

1-clorometil-2,4-dimetóxi-naftaleno

Produzida através de cloração de 1-hidroximetil-2,4-dimetóxinaftaleno com cloreto de tionila em cloreto de metileno à temperatura ambiente.

Valor Rf: 0,78 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 1:1)

Espectro de massa (ESI⁴*): m/z = 236, 238 [M]⁺

Exemplo IX

1-hidroximetil-2,4-dimetóxi-naftaleno

Produzido através da redução de 2,4-dimetóxi-naftalen-1carboxaldeído com borohidreto de sódio em uma mistura de dioxana e água (3:1) à temperatura ambiente.

Valor Rf: 0,48 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 1:1)

Exemplo X

1-í(6-amino-quinolin-2-il)metin-3-metíl-7-(2-butin-1-il)-8-f(R)-3-(terc.-butilóxícarbonilamino)-piperidin-1-il1-xantina

Produzida pelo tratamento de 1-[(6-nitro-quinolin-2-il)metil]-3metil-7-(2-butín-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butilóxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]xantina com ditionito de sódio em uma mistura de etanol/água (5:2) a 5531

3%

60°C.

Valor R_f: 0,40 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 573 [M+Hf

Exemplo XI

1-metil-4-(píridin-2-íl)-isoquinolina

Produzida através da reação de 4-bromo-1-metil-isoquinolina com triisopropóxi-2-piridinil-boronato de lítio na presença de tetraquis(trifenilfosfino)-paládio, trifenilfosfina, carbonato de sódio e iodeto de cobre(l) em 1,4-dioxana com refluxo.

Valor Rf: 0,22 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESP): m/z = 221 [M+Hf

Exemplo XII

1-[(8-amino-quinolin-2-il)-metil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-f(R)-3-(terc.-butilóxicarbonilaminofpiperidin-l-ilfxantina

Produzida pelo tratamento de 1-[(8-nitro-quinolin-2-il)metil]-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina com ferro em pó em uma mistura de ácido acético glacial, etanol e água (2:30:5) com refluxo.

Valor Rf: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 573 [M+Hf

Exemplo XIII

1-(2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenin-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butilóxi-carbonilamino)-piperidin-1-in-xantina

Produzida através da reação de 1-[2-oxo-2-(2-bromo-fenil)-etil]3-metil-7-(2-butin-1 -ii)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]xantína com ácido piridin-3-borônico na presença de tetraquis(trifenilfosfino)paládio, brometo de tetra-n-butilamônio e carbonato de sódio em uma mistura de tolueno/etanol (1:1) a 105°C.

Valor Rf. 0,55 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 612 [M+Hf Analogamente ao exemplo XII obtém-se o seguinte composto:

(1) 1-{2-oxo-2-[2-(piridin-4-il)-fenil]-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-

[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (A reação é efetuada com 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboro(an-2-il)-piridina).

Valor R_f: 0,40 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 612 [M+H]⁺

Exemplo XIV

1- r(4-etil-quinazolin-2-il)metin-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-í(R)-3-(terc.-butilóxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Produzida pelo tratamento de 1-cianometil-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 -il]-xantina com terc.butilato de potássio em metanol e subsequente reação do iminoéster formado com 2-amino-propiofenona na presença de ácido acético glacial.

Valor R_f: 0,60 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 587 [M+H]⁺

Analogamente ao exemplo XIV, obtém-se o seguinte composto:

(1)1 -[(4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor Rf. 0,70 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 599 [M+Hf Exemplo XV

2- clorometil-3-ciano-4-metíl-quinolina

Produzida através da reação de 3-ciano-2,4-dimetil-1-óxiquinolina com cloreto de ácido benzenossulfônico em tolueno a 80°C.

Valor Rf. 0,55 (sílica-gel, ciclohexano/éster acético = 2:1)

Espectro de massa (EST): m/z = 217, 219 [M+H]⁺

Exemplo XVI

3- ciano-2,4-dimetil-1-óxi-quinolina

Produzida pelo tratamento de 3-ciano-2,4-dimetil-quinolina com solução aquosa de peróxido de hidrogênio (35 %) em ácido acético glacial a 60°C.

Valor Rf 0,35 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 199 [M+H]⁺

Exemplo XVII

2-ο1οτΌΐΎΊθΐ[υ^5^ΪΓηθ111τ^υίη3ζο11η3ΐ

Produzida através da reação de 1-(2-amino-6-metil-fenil)etanona com cloroacetonítrila em dioxana com introdução de ácido clorídrico, a 30-38°C.

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 207, 209 [M+Hf Exemplo XVIII

1-[(2-metil-quinazolin-4-il)metil1-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-in-xantina

Produzida através da reação de 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxoetÍI]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-xantina com amoníaco etanólico (6 M) e cloreto de amônio no autoclave a 150°C.

Valor Rf: 0,35 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁴'): m/z = 573 [M+Hf

Exemplo XIX

1-[2-(2-3θθΐί^ίηο-ΐ6ηίΙ)-2-οχο-θΐίΠ-3-ΐΌΘΪίΙ-7-(2-ί)υ1ίη-1-ΐΙ)-8-Γ(Ρ)-3-ΠθΓθ.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il1-xantina

Produzida através da reação de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantína com cloreto de acetila na presença de piridina em cloreto de metileno à temperatura ambiente.

Valor R_f: 0,79 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 592 [M+Hf

Exemplo XX

1-[2-(2-3mino-feníl)-2-QXO-etilb3-metil-7-(2-butin-1“il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il1-xantina

Produzida através de redução de 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina com cloreto de estanho(ll) dihidratado em tetrahidrofurano, à temperatura ambiente.

Valor Rf: 0,85 (sílica-gel, éster acético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 550 [M+Hf Exemplo XXI

1-[(furan-3-il)metil1-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il1-xantina

Uma mistura de 300 mg de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina, 95 μΙ de furan-3-il-metanol, 302 mg de trifenilfosfina e 226 μΙ de diisopropilazodicarboxilato em 4 ml de tetrahidrofurano é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Para a elaboração, à mistura de reação é adicionada solução saturada de carbonato de potássio e extraída com éster acético. As fases orgânicas unidas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo do balão é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com ciclohexano/éster acético (1:1 para 3:7).

Rendimento: 330 mg (92 % do valor teórico)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z - 497 [M+Hf

Analogamente ao exemplo XXI, obtêm-se os seguintes compostos:

(1) 1 -[(5-metil-furan-2-il)metil]-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina Espectro de massa (ESP): m/z = 391, 393 [M+Hf (2) 1 -[(5-bromo-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-[( R)-3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Espectro de massa (ESl·): m/z = 575, 577 [M+Hf Exemplo XXII

1-f(5-ciano-furan-2-il)metil1-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc·butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il1-xantina

Produzida através da reação de 1-[(5-formil-furan-2-íl)-metil]-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina com ácido hrdroxilamin-O-sulfônico e piridina em tolueno com refluxo.

Exemplo XXIII

5-(metanossulfoniloximetil)-2-furan-carboxaldeído

Produzido através da reação de 5-(hidroximetil)-2-furan73

... ···.··.:···.··.···:.

• * »······· carboxaldeído com cloreto de ácido metanossutfônico na presença de trietilamina em cloreto de metileno à temperatura ambiente. O produto bruto é uiteriormente reagido sem outra purificação.

Exemplo XXIV

2-clorometil-3-ciano-piridina

Produzida a partir de 2-(hidroximetil)-nicotinamida através de reação com cloreto de tionila em acetonitrila e subsequente desidratação da

2-(clorometil)-nicotinamida com anidrido de ácido trifluoracético na presença de trietilamina em cloreto de metileno.

Altemativamente, o composto também é obtido em um estágio mediante aquecimento de 2-(hidroximetil)-nicotinamida com cloreto de fosforóxi com refluxo.

Valor Rf: 0,85 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 153, 155 [M+Hf Exemplo XXV 8-ciano-7-metil-quinolina

Produzida através da reação de 8-bromo-7-metil-quinolina com cianeto de zinco na presença de tetraquis(trifenilfosfino)paládio em Nmetilpirrolidinona sob atmosfera de gás protetor, a 100-105°C.

Valor R_f: 0,35 (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3)

Espectro de massa (ESI*): m/z =169 [M+Hf Exemplo XXVI

2-metil-8-ciano-quinolina

Produzida através da reação de 2-metil-8-bromo-quinolina com cianeto de cobre(l) em N-metilpirrolidinona sob atmosfera de gás protetor a 180°C.

Valor Rf 0,40 (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3)

Espectro de massa (ESl⁺): m/z =169 [M+Hf

Produção dos compostos finais

Exemplo 1

1-[(4-fenilamino-quinazolin-2-il)metil1-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina

Uma mistura de 400 mg de 1-[(4-fenilamino-quinazolin-2-il)metil]3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc.-butí!oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina em 10 ml de cloreto de metileno é adicionada com 2 ml de solução de ácido clorídrico em isopropanol (5-6 M) e agitada por três horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação é diluída com cloreto de metileno, adicionada com água gelada e alcalinizada com 3 M de solução de carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. Os extratos unidos são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo do balão é misturado com éter dietílico, aspirado, póslavado com éter dietílico e seco no vácuo.

Rendimento: 274 mg (81 % do valor teórico)

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 550 [M+H]⁺

Analogamente ao exemplo 1, obtém-se os seguintes compostos:

(1) 1-[(4-benzilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,43 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 564 [M+H]⁺ (2) 1 -[(2-metil-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESl·): m/z = 472 [M+H]⁺ (3) 1 -[(3-ciano-naftalen-1 -il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,55 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 482 [M+H]⁺ (4) 1 -[(2-fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperÍdin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,45 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1) /5 : :···.: : ·

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 535 [M+Hf (5) 1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-metit-7-(2-butin-1-il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,15 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 483 [M+Hf (6) 1 -[(4-cia no-q uinol in-2-i I )meti l]-3-meti l-7-(2-butin-1 -íl)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESÍ⁺): m/z = 483 [M+Hf (7) 1 -[2-(3-ciclo p ro pilóxi-fen il)-2-oxo-eti l]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,45 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 491 [M+Hf (8) 1 -[2-(3-ciclopropilmetóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,35 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 505 [M+Hf (9) 1 -[2-(3-ciclobutilóxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,40 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 505 [M+Hf (10) 1 -[(1 -ciano-isoquinoíin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 483 [M+Hf (11) 1-[(2,4-metóxi-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,55 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 517 [M+Hf

(12) 1 -[(2,3-dimetil-q uÍnoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,48 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 487 [M+H]⁺ (13) 1-[(6-amino-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor Rf. 0,40 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESΓ): m/z = 473 [M+H]⁺ (14) cloridrato de 1-[(quinoxalin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESl·): m/z = 459 [M+H]⁺ (15) 1 -[(6-metóxi-quinolin)-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 488 [M+H]⁺ (16) 1 -[(6-feni l-pirid in)-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,37 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 484 [M+H]⁺ (17) 1 -{[(4-piridin-2-il)-isoquinolin-1 -il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor Rf: 0,37 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 535 [M+H]⁺ (18) 1-[(7-flúor-quinolin-2-il)metil-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantína

Valor R_f: 0,58 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

7^7

Espectro de massa (ESl⁺): m/z = 476 [M+H]⁺ (19) 14(8-amino-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)3-a mi no-pi pe rid in-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 473 [M+Hf (20) 1 -[(6-fl úor-q uinol i η-2-i I )meti l]-3-metil-7-(2-buti n-1 -i I )-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 476 [M+H]⁺ (21) 1 -{2-oxo-2-[2-( pi rid i η-3-i I )-fe ni l]-eti l}-3-metil-7-(2-buti n-1 -i I )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor Rf·. 0,55 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 512 [M+H]⁺ (22) 1 -[(4-eti l-q uinazo I i η-2-i I )met i l]-3-meti l-7-(2-b utin-1 -i I )-8-(( R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESΓ): m/z = 487 [M+H]⁺ (23) 1 -[(4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metil-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidín-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 499 [M+Hf (24) 1 -[(4-metóxi-quinolin-2-il)metil]-3-metií-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 488 [M+H]⁺ (25) 1 -[(2-fe n i l-p i ri m id in-4-il)metil]-3-metil-7-(2-buti n-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina » ·· ···· ·· • · · · * · · · · • * « « • · · · « · · · • · · ws

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 485 [M+H]⁺ (26) 1 -[([1,5]naftiridin-3-il)metÍl]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,52 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 459 [M+H]⁺ (27) 1 -[(3-ciano-4-metil-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino~piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor R_f: 0,50 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 497 [M+H]⁺ (28) 1 -[(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 487 [M+H]⁺ (29) 1 -[(5-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,50 (síiica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 483 [M+H]⁺ (30) 1 -[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,50 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 483 [M+H]⁺ (31) 1 -[(4-fenil-pirimídin-2-il)metil-3-metil-7-(2-buti n-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina

Valor Rf. 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco

Ύ3

aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 485 [M+Hf (32) 1 -[(2-metil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracétíco)

Valor R_f: 0,38 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 473 [M+Hf (33) Cloridrato de 1-[(4-diciano-naftalen-2-il)metil-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,86 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 507 [M+H]⁺ (34) 1 -{2-oxo-2-[2-( pi rid i η-4-i I )-feni l]-etil}-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracétíco)

Valor R_f: 0,55 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracétíco = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 512 [M+H]⁺ (35) 1 -[(6,7-dimetóxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 518 [M+Hf (36) Cloridrato de 1-[(quinazolin-6-il)metil-3-metil]-7-(2-butin-1-il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-ÍI)-xantina

Valor Rf: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 459 [M+H]⁺ (37) 1 -[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracétíco) * · · · 009 00 0·

Valor Rf. 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁴): m/z = 484 [M+Hf (38) 1 -[(quinazolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-ilfxantina

Valor Rf: 0,43 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁴): m/z = 459 [M+Hf (39) 1 -(2-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -ilfxantína (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor R_f: 0,35 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 432 [M+Hf (40) 1-(3-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,40 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 432 [M+Hf (41) 1 -(4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,31 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado ~ 90:10:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 432 [M+Hf (42) 1 -[(pi rid i η-2-i I )meti l]-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -ilfxantina

Valor Rf: 0,52 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 408 [M+Hf (43) 1 -benzil-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)30 *9 9999 xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Ponto de fusão: 207-209°C

Espectro de massa (ESP): m/z = 407 [M+H]⁺ (44) Cloridrato de 1-(4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESP): m/z = 437 [M+H]⁺ (45) 1 -(2-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina

Espectro de massa (ESP): m/z = 441,443 [M+H]⁺ (46) 1 -(2,6-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)~8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 457 [M+H]⁺ (47) 1 -(2-ciano-4-bromo-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 510, 512 [M+H]⁺ (48) 1-(3-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 425 [M+H]⁺ (49) 1-(3,5-dimetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor R_f: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco •

4* 4 aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 467 [M+H]⁺ (50) 1 -(2-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 425 [M+H]⁺ (51) 1 -[(6-ciano-pi rid i n-2-il)-metil-3-metil-7-(2-b utin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 433 [M+H]⁺ (52) 1 -[(3-ciano-pirid in-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESf): m/z = 433 [M+Hf (53) 1 -(2-ciano-3-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESf): m/z = 466, 468 [M+Hf (54) 1 -(4-flúor-benzi])-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESf): m/z - 425 [M+Hf (55) 1-(4-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESf): m/z = 441,443 [M+Hf (56) 1 -(2-ciano-4-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESf): m/z = 450 [M+Hf (57) 1 -(3-ciano-4-f lúo r-be nzi I)-3-metil-7-(2-but i n-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 450 [M+Hf (58) 1-(2-cloro-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 466, 468 [M+H]⁺ (59) 1 -[(5-metoxicarbonil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 455 [M+H]⁺ (60) 1 -(2-trifIuormetil-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 500 [M+H]⁺ (61) 1 -(3,5-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8~((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 457 [M+H]⁺ (62) 1 -(3-nitro-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 477 [M+H]⁺ (63) 1 -[(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-( (R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf.‘ 0,50 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESP): m/z = 433 [M+H]⁺ (64) 1 -(2-ciano-4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina

(dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 462 [M+Hf (65) 1-(2-ciano-5-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 462 [M+H]⁺ (66) 1-(3-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperid in-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:01)

Espectro de massa (ESf): m/z = 437 [M+H]⁺ (67) 1 -(3-trifluormetil-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,60 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:01)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 475 [M+H]⁺ (68) 1-(3,4-dimetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:01)

Espectro de massa (ESΓ): m/z = 467 [M+H]⁺ (69) 1 -(3-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-íl)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco

5-5 aquoso concentrado = 90:10:01)

Espectro de massa (ESI*): m/z = 441,443 [M+H]⁺ (70) 1 -(4-trifluormetil-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor R_f: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:01)

Espectro de massa (ESI*): m/z = 477 [M+Hf (71) 1 -([2,2']bipiridinil-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 485 [M+Hf (72) 1 -(3,4-dimetóxi-6-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI*): m/z = 485 [M+Hf (73) 1 -[(6-f I úo r-p i rid i η-2-i l)meti l]-3-met i l-7-(2-but i n-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,41 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI*): m/z = 426 [M+Hf (74) 1 -[(5-ciano-6-metóxi-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor Rf: 0,40 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI*): m/z = 463 [M+Hf (75) 1 -(2,6-diflúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina

Valor Rf: 0,41 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 443 [M+H]⁺ (76) 1 -(34rifluormetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,36 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 491 [M+H]⁺ (77) 1 -(4-trifluormetóxi-benz!l)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-3amíno-piperidin-1 -il)-xantina

Valor Rf: 0,38 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 491 [M+Hf (78) 1 -[(2-ciano-pirid in-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor R_f: 0,60 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 433 [M+Hf (79) 1 -[(5-ciano-pirid ín-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,60 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 433 [M+Hf (80) 1-[(pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)~3-amÍnopiperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 409 [M+Hf (81) 1 -[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)3-amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético) • * ♦ · · • · · • · · · ft · · <

Valor R_f: 0,65 (placa pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 423 [M+H]⁺ (82) 1 -[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Ponto de fusão: 202-204°C

Espectro de massa (ESl·): m/z = 437 [M+Hf (83) 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina

Espectro de massa (ESl·): m/z = 459 [M+H]⁺ (84) 1 -(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(( R)-315 amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 455 [M+H]⁺ (85) 1-(3,4-diflúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 443 [M+Hf (86) 1 -(2-f I úo r-5-metóxi-be nzi I )-3-meti l-7-(2-buti n-1 -i 1)-8-(( R)-3amino-pipertdin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,39 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 455 [M+Hf (87) 1 -(2-flúor-3-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-pipertdin-1 -ilfxantina

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 455 [M+H]⁺ (88) 1 -[(4-ciano-isoq u i no I i η-3-i l)meti l]-3-meti l-7-(2-b ut in-1 -i I )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC efetuada com ácido trifluoracétíco)

Valor R_f: 0,40 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 483 [M+H]⁺ (89) 1 -(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina

Valor R_f: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 455 [M+Hf (90) 1-[(furan-2-il)-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracétíco)

Espectro de massa (ESl·): m/z = 397 [M+Hf (91) 1-(3,4-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina x ácido trifluoracétíco (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracétíco)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 457 [M+H]⁺ (92) 1-[(furan-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina x ácido trifluoracétíco (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracétíco)

Espectro de massa (ESP): m/z = 397 [M+H]⁺ (93) 1 -[(5-metil-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracétíco)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 411 [M+H]⁺ (94) 1 -[(5-bromo-furan-2-ÍI)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracétíco

.........................

Ü':U f Ο f ·.>

« »4 ·· ** · * (dissociação BOC é efetuada com ácido triffuoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 475, 477 ([M+Hf (95) 1 -(4-ciano-2-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 450 [M+Hf (96) 1 -(2-ciano-5-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 450 [M+H]⁺ (97) 1-[(5-ciano-furan-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoracético (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 422 [M+Hf (98) 1 -(2-ciano-6-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 450 [M+Hf (99) 1 -(4-ciano-3-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 450 [M+Hf (100) 1 -(2-ciano-3-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina

Valor Rf 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESP): m/z = 462 [M+Hf (101) 1 -[(8-ciano-quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -ilfxantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESP): m/z = 483 [M+Hf (102) 1 -[(4-ciano-pi rid in-3-il)meti l]-3-meti l-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-330

·.····· amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Ponto de fusão: 166°C

Espectro de massa (ESi⁺): m/z = 433 [M+Hf (103) 1 -[(8-ciano-quÍnolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 483 [M+H]⁺ (104) 1 -[(1 -metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 462 [M+H]⁺ (105) 1 -[(3-ciano-pirid in-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 433 [M+H]⁺ (106) 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (dissociação BOC é efetuada com ácido trifluoracético)

Valor Rf: 0,60 (píaca pronta Reversed Phase DC (E. Merck), acetonitrila/água/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 433 [M+Hf (107) 1 -[(4-ciano-benzo[1,3]d ioxol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_f: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metano/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1) • 0 foiEspectro de massa (ESf): m/z = 476 [M+Hf

Analogamente aos exemplos precedentes e outros processos conhecidos da literatura, também podem ser obtidos os seguintes compostos:

(1) 1 -(2-ciano-4-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)~3amino-piperidin-1 -ilfxantina (2) 1 -(2-ciano-5-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (3) 1 -(2-ciano-6-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (4) 1 -(3-ciano-4-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (5) 1-(3,5-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina (6) 1 -(3,4-diciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -ilfxantina (7) 1-(3-nitro-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (8) 1 -(2-cloro-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (9) 1 -(2-flúor-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -r I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (10) 1 -(2-trifluormetil-4-ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i I )-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (11) 1 -[(5-ciano-pirid in-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (12) 1-[(4-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -ilfxantina (13) 1 -[(4-ciano-pirid in-3-i I )meti l]-3-metil-7-(2-b uti n-1 -i I )-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (14) 1 -[(3-ciano-pirid in-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il )-8-(( R)-3amino-píperidin-1 -il)-xantina : .........

(15) 1-[(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (16) 1 -[(2-ciano-piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (17) 1 -[(5-ciano-pirid in-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (18) 1 -[(6-ciano-p irtd in-3~il)metil]-3-metit-7-(2-b utin-1 -il)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (19) 1 -{2-ciano-4-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (20) 1 -(2-ciano-5-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -i 1)-8-(( R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (21) 1 -[([2,2']bipiridinil-6-il)metil-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (22) 1 -[(5-metóxi-pi rid i η-2-i I )met i l]-3-met i l-7-(2-b utin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xantina (23) 1 -[(6-f I úor-pi rid in-2-i I )meti IJ-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -ilj-xantina (24) 1 -[(5-ciano-6-metóxi-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (25) 1 -(2-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina (26) 1 -(3-metóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il)-xantina (27) 1 -(3-cloro-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-xantina (28) 1 “(4-trifluormetil-benzil)-3-metÍI-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il )-xa ntina (29) 1-(3-trifluormetil-benzil)-3-metil-7-(2-b utin-1-i 1)-8-(( R)-3amino-piperidin-1-il)-xantina (30) 1 -(2-trifluormetil-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -Íl)-xantina £>3

(31) 1-(3,4-dimetóxi-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3amino-piperidin-1 -il)-xa ntina (32) 1 -(3,4-dimetóxi-6-flúor-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -i I )-xa nti na (33) 1 -[(benzo[1,3]d ioxo l-5-i I )meti l-3-meti l-7-(2-buti n-1 -il)-8-((R)3-amino-piperidin-1 -il)-xantina

Exemplo 2

Drágeas com 75 mg de substância ativa

1 drágea contém:
substância ativa	75,0 mg
fosfato de cálcio	93,0 mg
amido de milho	35,5 mg
polivinilpirrolidona	10,0 mg
hidroxipropilmetilcelulose	15,0 mg
estearato de magnésio	1,5 mq 230,0 mg

Fabricação:

A substância ativa é misturada com o fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e a metade da quantidade indicada de estearato de magnésio. Em uma máquina compressora, são produzidas peças prensadas com um diâmetro de cerca de 13 mm, estes são triturados em uma máquina apropriada através de uma peneira com uma largura da malha de 1,5 mm e misturados com a quantidade restante de estearato de magnésio. Este granulado é prensado em uma máquina compressor para formar comprimidos com a forma desejada.

Peso do grão 230 mg

Êmbolo 9 mm, abaulado

Os grãos da drágea assim produzidos são revestidos com uma película, que consiste essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose. As drágeas revestidas prontas são polidas com cera de abelhas.

Peso da drágea: 245 mg.

··

Exemplo 3

Comprimidos com 100 mg de substância ativa

Composição:

comprimido contém: substância ativa lactose amido de milho polivinilpirrolidona estearato de magnésio

100,0 mg 80,0 mg 34,0 mg 4,0 mg

2,0 mg

220,0 mg

Processo de fabricação:

Substância ativa, lactose e amido são misturados e uniformemente umedecidos com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após o peneiramento da massa úmida (2,0 mm de largura da malha) e secagem na grelha de secagem a 50°C, peneira-se novamente (1,5 mm de largura da malha) e acrescenta-se o lubrificante. A mistura pronta para a prensagem é processada para formar comprimidos.

Peso do comprimido Diâmetro

220 mg mm, biplano com faceta bilateral e um entalhe parcial monolateral.

Comprimidos com 150 mg de substância ativa

Composição:

comprimido contém: substância ativa lactose pulverizada amido de milho ácido silícico coloidal polivinilpirrolidona estearato de magnésio

150,0 mg 89,0 mg 40,0 mg 10,0 mg 10,0 mg 1,0 mg

300,0 mg

Fabricação:

A substância ativa misturada com a lactose, amido de milho e ácido silícico é umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona aquosa a 20 % e lançada através de uma peneira com 1,5 mm de largura da malha.

O granulado seco a 45°C é novamente triturado pela mesma peneira e misturado com a quantidade de estearato de magnésio indicada. Os comprimidos são prensados da mistura.

Peso do comprimido: 300 mg

Êmbolo: 10 mm, plano

Exemplo 5

Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de substância ativa cápsula contém: substância ativa amido de milho seco lactose pulverizada estearato de magnésio

150,0 mg cerca de 180,0 mg cerca de 87,0 mg 3,0jnq cerca de 420,0 mg

Fabricação:

A substância ativa é misturada com os coadjuvantes e passada por uma peneira com 0,75 mm de largura da malha e misturada em uma aparelhagem adequada. A mistura final é encapsulada em cápsulas de gelatina dura do tamanho 1.

Enchimento da cápsula: cerca de 320 mg

Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura tamanho 1.

Exemplo 6

Supositórios com 150 mg de substância ativa supositório contém:

substância ativa 150,0 mg polietilenoglicol 1500 550,0 mg polietilenoglicol 6000 460,0 mg monoestearato de polioxietilenossorbítano 840,0 mg

2000,0 mg

Fabricação:

Após fundir a massa do supositório, a substância ativa é homo58 ·*····

* ” geneamente distribuída na mesma e a massa fundida é vertida em formas previamente resfriadas.

Exemplo 7

Suspensão com 50 mg de substância ativa

100 ml de suspensão contêm:

substância ativa 1,00 g sal sódico de carboximetilcelulose 0,10 g éster metílico de ácido p-hidroxibenzóico 0,05 g éster propílico de ácido p-hidroxibenzóico 0,01 g açúcar de cana 10,00 g glicerina 5,00 mg solução de sorbitol a 70 % 20,00 g essência de aroma 0,30 g água destilada ad 100 ml

Fabricação:

A água destilada é aquecida a 70°C. Nesta, sob agitação, são dissolvidos os ésteres metílico e propílico de ácido p-hidroxibenzóico, bem como a glicerina e sal sódico de carboximetilcelulose. Resfria-se à temperatura ambiente e com agitação, acrescenta-se a substância ativa e dispersase homogeneamente. Após adicionar e dissolver o açúcar, a solução de sorbitol e a essência de aroma, a suspensão é evacuada sob agitação para ventilar.

ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa.

Exemplo 8

Ampolas com 10 mg de substância ativa

Composição: substância ativa ácido clorídrico água bidestilada

10,0 mg 0,01 n q.s. ad 2,0 ml

Fabricação:

A substância ativa é dissolvida com a quantidade necessária de HCl 0,01 N, tornada isotônica com cloreto de sódio, esterilizada por dilatação

Gr

é envasada em ampolas de 2 ml. Exemplo 9

Ampolas com 50 mg de substância ativa

Composição: substância ativa ácido clorídrico água bidestilada

50,0 mg 0,01 n q.s. ad 10,0 mg

Fabricação:

A substância ativa é dissolvida com a quantidade necessária de HCl 0,01 N, tornada isotônica com cloreto de sódio, esterilizada por filtração e envasada em ampolas de 10 ml.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral ( I ), na qual

R representa um grupo benzila, 2-fluorbenzila, 3-fluorbenzila, 4fluorbenzila, 2,6-diflúor-benzila, 3,4-diflúor-benzila, 2-clorobenzila, 3clorobenzila ou 4-clorobenzila, um grupo 2-trifluormetil-benzila, 3-trifluormetil-benzila ou 4trifluormetil-benzila, um grupo 3-trifluormetóxi-benzila ou 4-trifluormetóxi-benzila, um grupo 2-cianobenzila, 3-cianobenzila ou 4-cianobenzila, um grupo 2,6-dicianobenzila, 3,4-dicianobenzila, 3,5dicianobenzila, 2-trifluormetil-4-ciano-benzila, 3-nitro-4-ciano-benzila, 2ciano-3-metóxi-benzila, 2-ciano-4-metóxi-benzila, 2-ciano-5-metóxi-benzila,
2- ciano-4-flúor-benzila, 2-ciano-5-flúor-benzila, 2-ciano-6-flúor-benzila, 3ciano-4-flúor-benzila, 4-ciano-3-flúor-benzila, 2-flúor-4-ciano-benzila, 2-ciano3- clorobenzila, 2-cloro-4-ciano-benzila ou 2-ciano-4-bromobenzila, um grupo 2-metóxi-benzila, 3-metóxi-benzila, 4-metóxi-benzila, 2-flúor-3-metóxi-benzila, 2-flúor-4-metóxi-benzila, 2-flúor-5-metóxi-benzila, 3flúor-4-metóxi-benzila, 3,4-dimetóxi-benzila, 3,5-dimetoxibenzila ou 3,4dimetóxi-6-flúor-benzila, um grupo (benzo[1,3]dioxol-5-il)metila, um grupo [(4-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)metila, um grupo 2-(3-ciclopropilóxi-fenil)-2-oxo-etila, 2-(3-ciclopropilmetóxi-fenil)-2-oxo-etila ou 2-(3-ciclobutilóxi-fenil)-2-oxo-etila, um grupo 2-oxo-2-[2-(piridin-3-il)-fenil]-etila ou 2-oxo-2-[2-(piridin4- il)-fenil]-etila,

Petição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 6/18 um grupo (3-ciano-naftalen-1-il)metila, (1,4-diciano-naftalen-2il)metila ou (2,4-dimetóxi-naftalen-1-il)metila, um grupo (furan-2-il)metila, (furan-3-il)metila, (5-bromo-furan-2il)metila, (5-metil-furan-2-il)metila, (5-ciano-furan-2-il)metila ou (55 metoxicarbonil-furan-2-il)-metila, um grupo (piridin-2-il)metila, (6-flúor-piridin-2-il)metila ou (5metóxi-piridin-2-il)-metila, um grupo (3-cianopiridin-2-il)metila, (6-cianopiridin-2-il)metila, (5ciano-piridin-2-il)metila, (4-ciano-piridin-2-il)metila, (4-ciano-piridin-3-il)metila,

10 (3-ciano-piridin-4-il)metila, (2-ciano-piridin-3-il)metila, (2-ciano-piridin-4il)metila, (5-ciano-piridin-3-il)metila, (6-ciano-piridin-3-il)metila ou (5-ciano-6metóxi-piridin-2-il)metila, um grupo (6-fenil-piridin-2-il)metila ou um grupo ([2,2']bipiridinil6-il)metila,

15 um grupo (pirimidin-2-il)metila, (4-metil-pirimidin-2-il)metila ou (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metila, um grupo (2-fenil-pirimidin-4-il)metila ou (4-fenil-pirimidin-2il)metila, um grupo [(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metila],

20 um grupo (6-flúor-quinolin-2-il)metila, (7-flúor-quinolin-2-il)metila, (2-metil-quinolin-4-il)metila, (3-ciano-quinolin-2-il)metila, (3-ciano-4-metilquinolin-2-il)metila, (4-ciano-quinolin-2-il)metila, (5-ciano-quinolin-2-il)metila, (8ciano-quinolin-2-il)metila, (6-amino-quinolin-2-il)metila, (8-amino-quinolin-225 il)metila, (4-metóxi-quinolin-2-il)metila, (6-metóxi-quinolin-2-il)metila, (6,7dimetóxi-quinolin-2-il)metila ou (8-ciano-quinolin-7-il)metila, um grupo (1-ciano-isochinolin-3-il)metila, (4-ciano-isochinolin-1il)metila, (4-ciano-isochinolin-3-il)metila ou [(4-(piridin-2-il)-isochinolin-1il]metila,

30 um grupo (chinazolin-6-il)metila, (chinazolin-7-il)metila, (2-metilchinazolin-4-il)metila, (4,5-dimetil-chinazolin-2-il)metila, (4-etil-chinazolin-2il)metila, (4-ciclopropil-chinazolin-2-il)metila, (2-fenil-chinazolin-4-il)metila, (4Petição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 7/18 ciano-chinazolin-2-il)metila, (4-fenilamino-chinazolin-2-il)metila ou (4benzilamino-chinazolin-2-il)metila, um grupo (quinoxalin-5-il)metila, (quinoxalin-6-il)metila ou (2,3dimetil-quinoxalin-6-il)metila ou um grupo ([1,5]naftiridin-3-il)metila, seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral ( Ia ), na qual mesmo geral

R é como definido na reivindicação 1, ou um tautômero ou sal do
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ( Ib), na qual

R é como definido na reivindicação 1, ou um tautômero ou sal do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal fisiologicamente aceitável com um ácido inorgânico ou orgânico.
5. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um

Petição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 8/18 sal fisiologicamente aceitável como definido na reivindicação 4, opcionalmente juntamente com um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento, que é adequado para o tratamento do diabetes melitus tipo I e tipo II, artrite, obesidade, transplante aloenxerto alogênico ou osteporose provocada por calcitonina.
7. Processo para a produção de um medicamento como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 é incorporado a um ou vários veículos e/ou diluentes inertes por um método não químico.
8. Processo para a produção de compostos da fórmula geral I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que

a) um composto da fórmula geral

N (II), na qual

R é como definido na reivindicação 1 e

Z¹ representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, mercapto, sulfinila, sulfonila ou sulfonilóxi substituí20 do, é reagido com 3-aminopiperidina, seus enantiômeros ou seus sais, ou

b) um composto da fórmula geral

Petição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 9/18 (III),

N

O na qual

R é como definido na reivindicação 1, é desprotegido, e/ou, em seguida, quaisquer grupos protetores usados durante a reação são dissociados e/ou os compostos da fórmula geral I obtidos desse modo são separados em seus enantiômeros e/ou diastereômeros e/ou os compostos obtidos da fórmula I são convertidos em seus sais, especialmente para a aplicação farmacêutica, em seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral ( Ia ), na qual

R é um grupo (3-cianopiridin-2-il)metila, ou um sal fisiologica15 mente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou inorgânico.
10. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto de fórmula geral

Petição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 10/18 na qual ( Ia ),

R é um grupo (3-cianopiridin-2-il)metila, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou inorgânico, opcionalmente com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
11. Uso de um composto de fórmula geral ( Ia ), na qual

R é um grupo (3-cianopiridin-2-il)metila, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou inorgânico, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento, que é adequado para o tratamento do diabetes melitus tipo II, artrite ou obesidade.
12. Processo para a produção de um medicamento como definido na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula geral ( Ia ), na qual

R é um grupo (3-cianopiridin-2-il)metila, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou inorgânico é incorporado a um ou vários veículos e/ou diluentes inertes por um método não quíPetição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 11/18 mico.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é 1-[(3-cianopiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina em um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou

5 inorgânico.
14. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém 1-[(3ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina em uma forma de sal fisiologicamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou inorgânico, opcionalmente com um ou mais veículos e/ou

10 diluentes inertes.
15. Uso de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina em uma forma de sal fisiologicamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou inorgânico, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento, que é adequado para

15 o tratamento do diabetes melitus tipo II ou obesidade.
16. Processo para a produção de um medicamento como definido na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que 1-[(3-ciano-piridin-2il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina em uma forma de sal fisiologicamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou
20 inorgânico é incorporado a um ou mais veículos e/ou diluentes inertes por um método não químico.

Petição 870180054919, de 26/06/2018, pág. 12/18