TWI682931B - 黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途 - Google Patents

黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種如式I所示的黃嘌呤衍生物，
Figure 105116298-A0305-02-0001-1
其中，R選自：
Figure 105116298-A0305-02-0001-4
；R1選自氰基或甲氧羰基；R2選自氫、鹵素原子，直鏈或支鏈的被1~5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直鏈或支鏈的被1~5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基；X、Y分別獨立的選自C或N；n為0、1、2、3或4。

Description

黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一類黃嘌呤衍生物及其製備方法，以及該類化合物作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的用途。
糖尿病是一種多病因的代謝疾病，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病也是一種非常古老的疾病，是由於人體內胰島素相對或絕對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，導致糖大量從尿中排出，並伴隨多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等症狀。
在糖尿病治療中，運動療法和飲食療法是兩種必不可少的糖尿病治療方法。當這兩種療法不足以控制病情時，可以使用胰島素或者口服降糖藥。但由於這些降糖藥物存在很多副作用，開發出一種新型的、低副作用且能夠有效治療糖尿病的藥物尤為重要。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯氨酸殘基的肽鏈裡裂解N-末端二肽酶，儘管DPP-IV對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證實，但其在神經酶代謝，T-細胞啟動，癌細胞轉移入內皮以及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都起到非常重要的作用(WO98/19998)。
有研究表明DPP-IV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌， 裂解(GLP)-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的(GLP)-1降解(Endocrinology，1999，140：5356-5363)。在生理情況下，血液迴圈中完整(GLP)-1的半衰期很短，而DPP-IV抑制劑能完全保護內源性甚至外源性的(GLP)-1不被DPP-IV失活，極大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由於(GLP)-1對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激器並能直接影響葡萄糖的分配，因此DPP-IV抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病例的治療起到很好的作用(US6110949)。
目前已上市的DPP-IV抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀以及利格列汀等。其中，利格列汀在肝腎功能損害方面更小。利格列汀結構式如下：
Figure 105116298-A0305-02-0004-6
據在利格列汀給FDA的報導中公開利格列汀在鼠以及人體內的生物利用度不高(CD-1 mouse，5mg/kg，F=18.4%；man，5mg/subject，F=30%)，因此，提供一種替代利格列汀的化合物是急需解決的問題。
為了解決上述問題，本發明是在利格列汀的基礎上，對其進行結構改造，以期獲得安全、活性更高的、生物利用度更好的化合物。
本發明提供了一類具有抑制DPP-IV活性並且可用於 DPP-IV相關疾病的治療或緩解性藥物的化合物。
利格列汀是已上市的DPP-IV抑制劑中活性最高、肝腎毒性最小的藥品，由本發明方法得到的化合物具有和利格列汀相近的活性，尤其是化合物I-3的活性比利格列汀更好，將來可以更好的治療DPP-IV相關的疾病(如糖尿病、高糖血症、肥胖症、或胰島素抵抗)。
具體來說，本發明提供一種如式I所示的黃嘌呤衍生物及其溶劑合物，或它們藥學上可接受的鹽，
Figure 105116298-A0305-02-0005-7
其中，R選自：
Figure 105116298-A0305-02-0005-8
；R1選自氰基或甲氧羰基；R2選自氫、鹵素原子，直鏈或支鏈的被1~5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直鏈或支鏈的被1~5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基； X、Y分別獨立的選自C或N；n為0、1、2、3或4。
較佳地，R2選自氫、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；n為0、1或2。
較佳地，R2選自氫、氯原子、氟原子、甲基或甲氧基。
更佳地，R2選自氫或氟原子最佳地，黃嘌呤衍生物選自：
Figure 105116298-A0305-02-0006-9
Figure 105116298-A0305-02-0006-10
Figure 105116298-A0305-02-0006-11
 (I-3)(簡稱TSL-0319)、
Figure 105116298-A0305-02-0007-12
其中，本發明所述的黃嘌呤衍生物及其溶劑合物，或它們藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽為黃嘌呤衍生物、或其溶劑合物與選自下列的酸形成的鹽：鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。較佳地，所述的酸為對甲苯磺酸、鹽酸、酒石酸或三氟乙酸。
本發明還提供一種含有黃嘌呤衍生物及其溶劑合物，或它們藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
本發明的黃嘌呤衍生物及其溶劑合物，或它們藥學上可接受的鹽，可以作為藥物組合物的主要活性成分，其重量占藥物組合物的0.1-99.9%。
本發明的藥物組合物，較佳是單位劑量的藥物製劑形式，在製成藥物製劑時可以製成任何可藥用的劑型，這些劑型選自：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、貼劑。較佳是口服製劑形式，最佳是片劑，膠囊劑。
進一步的，本發明所述藥物組合物還含有藥學上可接受的載體。
可以採用製劑學常規技術製備該藥物製劑，如將本發明的黃嘌呤衍生物及其溶劑合物，或它們藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的載體混合。藥學上可接受的載體包括但不限於：甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、吐溫60-80(Tween、60-80)司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、鹼性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的黃嘌呤衍生物及其溶劑合物，或它們藥學上可接受的鹽，作為藥物組合物的有效活性成分，在製成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的藥物活性物質0.1-1000mg，其餘為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是製劑總重量的0.1-99.9%。
本發明的藥物組合物在使用時根據病人的情況確定用法用量。
本發明還包括黃嘌呤衍生物及其溶劑合物，或它們藥學上可接受的鹽在製備治療與二肽基肽酶IV相關的疾病的藥物中的用途。
所述與二肽基肽酶IV相關的疾病包括但不限於II型糖尿病、 葡萄糖耐量異常、高糖血症、肥胖症或胰島素抵抗等。
實施例1
1-[(6-氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0009-13
(1)3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0009-14
室溫條件下，將8-溴-3-甲基黃嘌呤(2.5g，10.2mmol)混懸於15mL N,N-二甲基甲醯胺(縮寫為：DMF)中，加入二異丙基乙胺(1.326g，10.2mmol)、1-溴-2-丁炔(1.357g，10.2mmol)，滴加完畢 後，室溫攪拌12小時。反應完畢，將反應液倒入冰水中，攪拌析出固體，抽濾，真空乾燥得淡黃色固體2.57g，產率85%。ES-API(m/z)：[M+H]+297.0，299.0。
(2)1-[(6-氟-苯甲腈-2-基)甲基1-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0010-15
將3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(2.9g，9.8mmol)、碳酸鉀(2.2g，16mmol)和2-溴甲基-6-氟苯甲腈(2.3g，10.7mmol)加入至100mL的圓底燒瓶中，加入25mLN,N-二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾，固體水洗，乾燥得淺黃色固體3.5g，產率84%，ES-API(m/z)：[M+H]+430.0。
(3)1-[(6-氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0010-16
將1-[(6-氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(3.5g，7.4mmol)、碳酸鉀(1.9g，14mmol)和3-(R)-叔丁氧羰基-氨基呱啶(1.6g，8mmol)加入到50mL的圓底燒瓶中，加入25mL N,N- 二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾、真空乾燥，得淺黃色固體2.9g，產率72%。ES-API(m/z)：[M+H]+550.3。
(4)1-[(6-氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0011-17
將化合物1-[(6-氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.4g，0.7mmol)溶於二氯甲烷(8ml)中，室溫下滴入三氟醋酸(2ml)，室溫反應1小時。加入二氯甲烷(10ml)將反應溶液稀釋後，用pH=10的碳酸鉀水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)分離純化，得到化合物1-[(6-氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.25g，淺黃色固體)，產率：77%。ES-API(m/z)：[M+H]+450.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.68(m,1H),7.42(m,1H),7.13(m,1H),5.20(s,2H),4.90(s,2H),3.63(m,2H),3.38(s,3H),3.00(m,1H),2.90-2.71(m,2H),1.92-1.72(m,5H),1.62(m,1H),1.34-1.25(m,1H).
實施例2
1-[(4,5-二氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0012-18
(1)1-[(4,5-二氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0012-19
將3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(2.3g，7.9mmol)、碳酸鉀(1.7g，12.6mmol)和2-溴甲基-4,5-二氟苯甲腈(2.0g，8.7mmol)加入至100mL的圓底燒瓶中，加入25mL N,N-二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾，固體水洗，乾燥得淺黃色固體3.0g，產率86%，ES-API(m/z)：[M+H]+448.0。
(2)1-[(4,5-二氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0012-20
將1-[(4,5-二氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(2.3g，5.1mmol)、碳酸鉀(1.4g，10.4mmol)和3-(R)-叔丁氧羰基-氨基呱啶((1.1g，5.5mmol)加入到50mL的圓底燒瓶中，加入25mL N,N-二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾、真空乾燥，得淺黃色固體2.2g，產率76%。ES-API(m/z)：[M+H]+568.2。
(3)1-[(4,5-二氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0013-21
將化合物1-[(4,5-二氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.4g，0.7mmol)溶於二氯甲烷(8ml)中，室溫下滴入三氟醋酸(2ml)，室溫反應1小時。加入二氯甲烷(10ml)將反應溶液稀釋後，用pH=10的碳酸鉀水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)分離純化，得到化合物1-[(4,5-二氟-苯甲腈-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.26g，黃色固體)，產率：79%。ES-API(m/z)：[M+H]+468.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.18(m,1H),7.42(m,1H),5.16(s,2H),4.89(s,2H),3.62(m,2H),3.38(s,3H),2.99(m,1H),2.90- 2.73(m,2H),1.93-1.71(m,5H),1.70-1.53(m,1H),1.35-1.24(m,1H)
實施例3
1-[(3-氰基-吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤
Figure 105116298-A0305-02-0014-22
(1)1-[(3-氰基-吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0014-23
將3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(0.71g，2.4mmol)、碳酸鉀(0.53g，3.8mmol)和2-溴甲基-3-氰基-吡嗪(0.52g，2.6mmol)加入至50mL的圓底燒瓶中，加入5mL N,N-二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾，固體水洗，乾燥得淺黃色固體0.88g，產率89%，ES-API(m/z)：[M+H]+414.0。
(2)1-[(3-氰基-吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1- 基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0015-24
將1-[(3-氰基-吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(0.23g，0.78mmol)、碳酸鉀(0.22g，1.6mmol)和3-(R)-叔丁氧羰基-氨基呱啶(0.17g，0.85mmol)加入到10mL的圓底燒瓶中，加入5mL N,N-二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾、真空乾燥，得淺黃色固體0.35g，產率85%。ES-API(m/z)：[M+H]+534.3。
(3)1-[(3-氰基-吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0015-25
將化合物1-[(3-氰基-吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.31g，0.6mmol)溶於二氯甲烷(8ml)中，室溫下滴入三氟醋酸(2ml)，室溫反應1小時。加入二氯甲烷(10ml)將反應溶液稀釋後，用pH=10的碳酸鉀水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)分離純化，得到化合物1-[(3-氰基-吡嗪-2-基) 甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.19g，黃色固體)，產率：74%。ES-API(m/z)：[M+H]+434.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.84(m,1H),8.75(m,1H),5.38(s,2H),4.89(s,2H),3.71-3.53(m,2H),3.37(s,3H),3.07-2.97(m,1H),2.90(m,1H),2.81(m,1H),1.93-1.73(m,5H),1.70-1.56(m,1H),1.32-1.22(m,1H).
實施例4
1-[(3-甲酸甲酯-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤
Figure 105116298-A0305-02-0016-26
(1)1-[(3-甲酸甲酯-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0016-27
將3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(2.0g，6.7mmol)、碳酸鉀(1.5g，12.6mmol)和2-溴甲基-3-甲酸甲酯-吡啶(1.7g，7.4mmol)加入至100mL的圓底燒瓶中，加入20mL N,N-二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾，固體水洗， 乾燥得淺黃色固體2.5g，產率83%，ES-API(m/z)：[M+H]+446.0。
(2)1-[(3-甲酸甲酯-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0017-28
將1-[(3-甲酸甲酯-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(1.2g，2.7mmol)、碳酸鉀(0.74g，5.4mmol)和3-(R)-叔丁氧羰基-氨基呱啶(0.61g，3.1mmol)加入到50mL的圓底燒瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲醯胺，升溫至80℃攪拌5小時；反應完畢，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中析出固體，抽濾、真空乾燥，得淺黃色固體1.2g，產率80%。ES-API(m/z)：[M+H]+566.3。
(3)1-[(3-甲酸甲酯-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤的製備
Figure 105116298-A0305-02-0017-29
將化合物1-[(3-甲酸甲酯-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.4g，0.7mmol)溶於二氯甲烷(8ml)中，室溫下滴入三氟醋酸(2ml)，室溫反應1小時。 加入二氯甲烷(10ml)將反應溶液稀釋後，用pH=10的碳酸鉀水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)分離純化，得到化合物1-[(3-甲酸甲酯-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-呱啶-1-基]-黃嘌呤(0.25g，淺黃色固體)，產率：77%。ES-API(m/z)：[M+H]+466.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59(m,1H),8.30(m,1H),7.44(m,1H),5.48(s,2H),4.89(s,2H),3.94(s,3H),3.61(m,2H),3.38(s,3H),3.00(m,2H),2.87-2.77(m,1H),1.94-1.72(m,5H),1.71-1.57(m,1H),1.36-1.25(m,1H).
實施例5含有5mg TSL-0319化合物的包衣片劑
1個片劑核芯含
Figure 105116298-A0305-02-0018-30
製備：
將TSL-0319化合物與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素及指定量一半的硬脂酸鎂混合。在製片機中製造13毫米直徑的片，然後使用適當機器，使其摩擦經過具有篩孔尺寸1.5毫米的篩網，並與其餘硬脂酸鎂混合。於製片機中壓制此顆粒，以形成所要形狀的片劑。
核芯重量：166.5mg沖頭：9毫米，凸型
將如此製成的片劑核芯使用基本上由羥丙甲基纖維素構成的薄膜包衣。將最後完成的薄膜包衣以蜂蠟拋光。
包衣片劑的重量：175mg
實施例6含有5mg TSL-0319化合物的膠囊
Figure 105116298-A0305-02-0019-31
按常規方法，將所得的藥物組合物混合均勻後，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。按此類方法，得到含有5mg化合物TSL-0319的膠囊。
試驗例一、體外活性實驗
(一)體外DPP-IV活性抑制試驗
二肽基肽酶IV(DPP-IV)在室溫下可水解Gly-Pro-氨基螢光素(Gly-Pro-Aminoluciferin)，生成氨基螢光素(Aminoluciferin)，該物質在DPPIV-Glo(TM)蛋白酶檢測試劑盒提供的螢光素酶反應系統中，可產生“輝光型”發光信號，該發光信號的強弱與DPP-IV酶的活力成正比。
1、實驗目的：
觀察本發明化合物I-1~I-4對二肽基肽酶IV(DPP-IV)酶的活性抑制，以評價其抑制效果。
2、實驗材料：
2.1 人源重組二肽基肽酶IV(DPP-IV)：SIGMA產品，貨號D3446-10UG。
2.2 DPPIV-Glo(TM)蛋白酶檢測試劑盒：Promega產品，貨號G8351。
2.3 Trizma base：Sigma產品，貨號T6066-1KG：配製成10mM Tris-HCl，pH 8.0。
2.4 384孔板(OptiPlate)：PerkinElmer產品，貨號6007299。
2.5 液體處理儀器：Bravo(Agilent公司)；Echo(Labcyte公司)。
2.6 檢測儀器：Envision(PerkinElmer公司)。
3、實驗方法：
3.1 用Bravo將待測樣品用DMSO梯度稀釋10個濃度，然後用Echo轉移250nl樣品到384孔板中。
3.2 用10mM Tris-HCl(pH 8.0)將二肽基肽酶IV(Sigma)稀釋成0.2ng/ml溶液，加入待測樣品中，每孔25μl。同時設立空白對照(含受質，不含酶和樣品)和陽性對照(含受質，含酶，不含樣品)。
3.3 每孔加入25μl的DPPIV-GloTM Reagent(按DPPIV-Glo(TM)蛋白酶檢測試劑盒說明書配置，含20μM DPP-IV受質Gly-Pro-氨基螢光素和螢光素酶反應體系)。
3.4 室溫反應60min，用Envision測定發光強度。
3.5 根據發光強度計算DPP-IV酶活力，酶活力=(樣品發光強度值-空白對照發光強度值/(陽性對照發光強度值-空白對照發光強度值)×100。
3.6 根據酶活力，應用GraphPad Prism5.0軟體計算樣品的IC50。
實驗結果
Figure 105116298-A0305-02-0021-32
由以上結果可知，本發明化合物I-3具有比利格列汀更好的活性，其他化合物I-1、I-2、I-4也具有與利格列汀相似的活性。
(二)體外藥物選擇性實驗
1、實驗目的：
觀察本發明化合物I-3(以下簡稱TSL-0319)對二肽基肽酶酶的活性抑制作用，與已上市同類藥物的選擇性比較
2、實驗材料：
2.1 人源重組二肽基肽酶IV(DPP-IV)、DPP8和DPP9酶，其它實驗材料與試驗例(一)相同。
3、實驗方法：與試驗例(一)相同
4、實驗結果
Figure 105116298-A0305-02-0022-33
由以上結果可知，本發明化合物TSL-0319只表現出對DPP4有抑制作用，對DPP8、DPP9無抑制作用，同時化合物TSL-0319的選擇性要明顯優越於所有已上市同類藥物的選擇性。
試驗例二、體內實驗
1、實驗藥物：化合物I-3(簡稱TSL-0319)、利格列汀
2、實驗方法：使用了正常鼠、肥胖鼠、糖尿病小鼠進行研究糖耐量實驗
OGTT(口服糖耐量實驗)實驗過程：試驗開始前禁食6小時，給藥後60min灌胃給予葡萄糖(藥物濃度0.6mg/ml，給藥體積5ml/kg)(糖尿病鼠給糖2g/kg；肥胖鼠給糖2g/kg；正常鼠給糖5g/kg)，分別測定給予葡萄糖後0min、15min、30min、45min、60min、120min的血糖值。
3、實驗結果：
正常鼠的糖耐量實驗見表3，本發明化合物I-3(簡稱TSL-0319)具有很好的降糖效果，尤其是降糖效果優於利格列汀。
肥胖鼠糖耐量實驗見表4，本發明化合物I-3(簡稱TSL-0319)具有很好的降糖效果，尤其是降糖效果優於利格列汀。
糖尿病鼠糖耐量實驗見表5，本發明化合物I-3(簡稱TSL-0319)具有很好的降糖效果，尤其是降糖效果優於利格列汀。
Figure 105116298-A0305-02-0023-34
Figure 105116298-A0305-02-0024-35
Figure 105116298-A0305-02-0024-36
Figure 105116298-A0305-02-0024-37
Figure 105116298-A0305-02-0025-38
4、結論：
在體內糖代謝試驗中，使用了正常鼠、肥胖鼠、糖尿病小鼠進行研究，本發明化合物I-3(簡稱TSL-0319)對三種小鼠都具有降糖作用且降糖效果優於利格列汀。
試驗例三、hERG毒性研究
1、測試方法：應用手動膜片鉗制的方法在轉染hERG鈉通道的穩定細胞株CHO上測試化合物對hERG鈉電流的作用，進而計算化合物對hERG的IC50值。
膜片鉗制技術(Conventional Patch-Clamp)是已公開技術，是研究離子通道最重要的技術手段，被公認為是離子通道研究的“黃金標準”，是最精確的測量離子通道的實驗方法，適用於研究化合物與離子通道 作用的作用機制，亦可用於新藥申報過程中候選藥物的毒性評價和先導化合物的結構優化。
在心肌細胞中，human Ether-a-go-go Related Gene(hERG)編碼的鉀通道介導一種延遲整流鉀電流(IKr)，IKr抑制是藥物導致QT間期延長最重要的機制。hERG因其特殊的分子結構，使其可被結構多樣化的化合物抑制。目前，檢測化合物對hERG鉀通道的作用已是臨床前評價化合物心臟安全性的關鍵步驟，也是FDA要求的新藥報批必備資料。
使用穩定轉染hERG鉀通道的CHO細胞系，藉由膜片鉗制技術，可以測試化合物對hERG的影響並測定相應的IC50。
2、實驗結果：進行的hERG實驗中，TSL-0319對hERG的IC50=79.80μM。(利格列汀沒有報導對hERG的IC50，只提及：在1μM濃度下，對hERG的抑制率為3%；TSL-0319在1μM濃度下，對hERG的抑制率為0%。)
按照大於Cmax 20倍的要求計算，TSL-0319在5mg/kg劑量下，小鼠體內Cmax為200-500nM，對hERG的IC50應大於20μM，因此TSL-0319在hERG毒性方面是安全的，要明顯優於利格列汀。
試驗例四、藥-藥相互作用研究(DDI)
1.測試方法：使用人肝微粒體進行化合物對CYP酶的抑制活性測試。
利用體外人肝微粒體孵育體系，藉由cocktail探針藥物法(已公開技術)，同時測定人肝微粒體CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4受質非那西丁、雙氯芬酸、S-美芬妥英、美沙芬、咪達唑侖的含 量變化，評價不同濃度下TSL-0319對人肝微粒體CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4亞型活性的影響並測定相應的IC50。
2、實驗結果：
Figure 105116298-A0305-02-0027-39
3.結論：TSL-0319對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4五種代謝酶的IC50都大於50μM，因此TSL-0319的使用不會影響其他藥物的代謝，可與其他藥物聯用。
試驗例五、化合物TSL-0319小鼠藥代動力學實驗
1、給藥方案：
7-10週健康CD-1鼠6只，隨機分為兩組。分別靜脈注射以及灌胃給予2mg/kg、5mg/kg的TSL-0319(靜脈注射，2mg/ml，以DMSO/PEG400/H2O=20/60/20的溶液製成透明溶液；灌胃，5mg/ml；以PEG400/Tween80/H2O=40/10/50的溶液製成透明溶液)；給藥前禁食12小時，自由飲水；於給藥前和給藥後按時間點在大隱靜脈或頜下靜脈取血 (靜脈注射取血時間點：0h、0.0833h、0.250h、0.500h、1.00h、2.00h、4.00h、8.00h、12.00h、24.00h；灌胃取血時間點：0h、0.250h、0.500h、1.00h、2.00h、4.00h、8.00h、12.00h、24.00h)，最低定量濃度(lower limit of quantitation，LLOQ)設為3ng/ml。
2、實驗結果：見表7
Figure 105116298-A0305-02-0028-40
3、結論：
TSL-0319使用CD-1小鼠做藥代動力學實驗，由於取血點以及LLOQ的設定，其T1/2與linagliptin的公開資料相比有較大差別，但是60.5%的生物利用度遠高於同等條件下linagliptin的生物利用度 (linagliptin使用CD-1小鼠做藥代動力學實驗，5mg/kg，口服，生物利用度為18.4%)。
本發明化合物I-1~I-2、1-4結構與I-3類似，因此化合物I-1~I-2、1-4都具有與化合物I-3相同的藥效作用。
Figure 105116298-A0305-02-0002-5

Claims (12)

  1. 一種如式I所示之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，
    Figure 105116298-A0305-02-0030-41
     R選自
    Figure 105116298-A0305-02-0030-42
    ；R1為甲氧羰基；R2選自氫、鹵素原子、直鏈或支鏈的被1~5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直鏈或支鏈的被1~5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基；X、Y分別獨立的選自C或N；以及n為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫、鹵素原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基以及三氟甲氧基；以及n為0、1或2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫、氯原子、氟原子、溴原 子、甲基以及甲氧基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，其中，R2為氫或氟原子。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，其中，該黃嘌呤衍生物為：
    Figure 105116298-A0305-02-0031-43
  6. 如申請專利範圍第1項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為黃嘌呤衍生物或其溶劑合物與選自下列的酸形成的鹽：鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸以及三氟乙酸。
  7. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽作為活性成分，其中該活性成分占該藥物組合物的總重量的0.1-99.9%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽用於製備治療與二肽基肽酶IV、II型糖尿病、高糖血症、肥胖症、胰島素抵抗或葡萄糖耐量異常相關的疾病的藥物。
  9. 一種黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，其中該黃嘌呤衍生物具有如下面化學式(I-1)或(I-3)所示的化學結構：
    Figure 105116298-A0305-02-0032-44
    Figure 105116298-A0305-02-0032-45
  10. 如申請專利範圍第9項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為黃嘌呤衍生物或其溶劑合物與選自下列的酸形成的鹽：鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸以及三氟乙酸。
  11. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第9項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽作為活性成分，其中該活性成分占該藥物組合物的總重量的0.1-99.9%。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之黃嘌呤衍生物、其溶劑合物、或它們藥學上可接受的鹽用於製備治療與二肽基肽酶IV、II型糖尿病、高糖血症、肥胖症、胰島素抵抗或葡萄糖耐量異常相關的疾病的藥物。
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