JP2018520120A - キサンチン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
Rは、化学式3から選ばれ、
R2は、水素、ハロゲン原子、直鎖または分岐の1〜5個のハロゲン原子により置換または無置換のC1−6アルキル基、直鎖または分岐の1〜5個のハロゲン原子により置換または無置換のC1−6アルコキシ基から選ばれ、
X、Yは、それぞれ独立に、CまたはNから選ばれ、
nは0、1、2、3または4である。
R2は、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
nは0、1または2である。
R2は、水素、塩素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基から選ばれる。
R2は水素またはフッ素原子から選ばれる。
前記キサンチン誘導体は以下から選ばれる。
1−[(6−フルオロ−ベンゾニトリル−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[(R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチンの調製
1−[(4,5−ジフルオロ−ベンゾニトリル−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[(R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチンの調製
1−[(3−シアノ基−ピラジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[(R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン
1−[(3−ギ酸メチル−ピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−[(R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン
5mgのTSL−0319化合物を含有するコーティング錠剤
TSL−0319 5mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15mg
リン酸カルシウム 90mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
コーンスターチ 35mg ポリビニルピロリドン 10mg
総量 166.5mg
TSL−0319化合物と、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムとを混合した。打錠機において、直径13ミリメートルの錠剤を作製してから、適切な設備を用いて、それを摩擦しながら、1.5ミリメートルのメッシュアンダーサイズを有するストレーナを通過するようにし、かつ残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。打錠機においてこれらの顆粒をプレスして、所要の形状の錠剤を形成した。
コア重量:166.5mg パンチ:9ミリメートル、凸型
このように作製した錠剤コアを、基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから構成されているフィルムでコーティングした。最終的に完成したフィルムコーティングをミツロウでポリッシングした。
コーティング錠剤の重量:175mg
5mgのTSL−0319化合物を含有するカプセル
澱粉 400g
微結晶セルロース 200g
常法によって、得られた薬物組成物を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに装入して、1000粒のカプセルを得た。このような方法によって、5mgの化合物TSL−0319を含有するカプセルを得た。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)は、室温下で、Gly−Pro−アミノルシフェリン(Gly−Pro−Aminoluciferin)を加水分解して、アミノルシフェリン(Aminoluciferin)を生成可能であり、該物質はDPPIV−Glo(TM)プロテアーゼ検出キットにより提供されるルシフェラーゼ反応系において、「グローライク型」の発光信号を発生することが可能であり、該発光信号の強弱はDPP−IV酵素の活力と正比例をなす。
本発明の化合物I−1〜I−4の、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)酵素の活性に対する阻害を観察して、その阻害効果を評価する。
2.1 ヒト由来の組み換えジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV):SIGMA製品、カタログ番号D3446−10UG。
2.2 DPPIV−Glo(TM)プロテアーゼ検出キット:Promega製品、カタログ番号G8351。
2.3 Trizma base:Sigma製品、カタログ番号T6066−1KG:10mM Tris−HCl、pH 8.0に調製した。
2.4 384孔板(OptiPlate):PerkinElmer製品、カタログ番号6007299。
2.5 液体処理装置:Bravo(Agilent社);Echo(Labcyte社)。
2.6 検出装置:Envision(PerkinElmer社)。
3.1 Bravoを用いて、DMSOを用いてテストサンプルを10種類の濃度に勾配希釈してから、Echoを用いて250nlのサンプルを384孔板に移動した。
3.2 10mMのTris−HCl(pH 8.0)を用いて、ジペプチジルペプチダーゼIV(Sigma)を0.2ng/mlの溶液に希釈し、テストサンプルに入れ、孔当たり25μlであった。同時に、ブランクコントロール(基質を含むが、酵素とサンプルは含まない)及びポジティブコントロール(基質、酵素を含むが、サンプルは含まない)を設けた。
3.3 孔当たりに25μlのDPPIV−GloTMReagentを加入した(DPPIV−Glo(TM)プロテアーゼ検出キットの説明書に従って調製し、20μMのDPP−IV基質Gly−Pro−アミノルシフェリン及びルシフェラーゼ反応系を含む)。
3.4 室温で60min反応させ、Envisionを用いて発光強度を測定した。
3.5 発光強度に基づいて、DPP−IV酵素の活力を算出し、酵素の活力=(サンプルの発光強度値−ブランクコントロールの発光強度値/(ポジティブコントロールの発光強度値−ブランクコントロールの発光強度値)×100であった。
3.6 酵素の活力に基づいて、GraphPad Prism5.0ソフトウェアを用いて、サンプルのIC50を算出した。
本発明の化合物I−3(以下、TSL−0319と略称する)のジペプチジルペプチダーゼ酵素の活性に対する阻害作用を観察し、既に市販されている同種類の薬物の選択性と比較する。
2.1 ヒト由来の組み換えジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)、DPP8、およびDPP9酵素以外、他の実験材料は試験例(一)と同じであった。
OGTT(経口耐糖能実験)実験過程:試験を開始する前に、6時間断食させ、投薬後60minに胃内投与によってグルコース(薬物濃度0.6mg/ml、投薬体積5ml/kg)(糖尿病マウスに2g/kgで糖を投与、肥満マウスに2g/kgで糖を投与、正常マウスに5g/kgで糖を投与)を供与し、それぞれグルコース供与後0min、15min、30min、45min、60min、120minの血糖値を測定した。
正常マウスの耐糖能実験は表3、図1〜図2に示されており、本発明の化合物I−3(TSL−0319と略称)は良好な血糖降下効果を有し、特に、血糖降下効果はリナグリプチンより優れている。
肥満マウスの耐糖能実験は、表4、図3〜図4に示されており、本発明の化合物I−3(TSL−0319と略称)は良好な血糖降下効果を有し、特に、血糖降下効果はリナグリプチンより優れている。
糖尿病マウスの耐糖能実験、表5、図5〜図6に示されており、本発明の化合物I−3(TSL−0319と略称)は良好な血糖降下効果を有し、特に、血糖降下効果はリナグリプチンより優れている。
体内の糖代謝試験において、正常マウス、肥満マウス、糖尿病マウスを利用して研究を行った。本発明の化合物I−3(TSL−0319と略称)は、3種類のマウスに対して、いずれも血糖降下作用を有し、かつ血糖降下効果がリナグリプチンより優れている。
体外のヒト肝ミクロソームのインキュベーションシステムを用い、cocktailプローブ薬物法(公開技術)によって、同時にヒト肝ミクロソームのCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基質フェナセチン、ジクロフェナク、S−メフェニトイン、デキストロメトルファン、ミダゾラムの含有量の変化を測定し、異なる濃度下で、TSL−0319のヒト肝ミクロソームのCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4ハプロタイプ活性に対する影響を評価し、かつ対応するIC50を測定した。
TSL−0319のCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4の5種類の代謝酵素に対するIC50は、いずれも50μMより大きいため、TSL−0319の使用は他の薬物の代謝に影響を及ぼすことがなく、他の薬物の併用可能である。
7−10週齢の健康なCD−1マウス6匹をランダムに2組に分けた。それぞれ静脈注射及び胃内投与によって2mg/kg、5mg/kgのTSL−0319(静脈注射、2mg/ml、DMSO/PEG400/H2O=20/60/20の溶液で透明な溶液に作製し、胃内投与、5mg/ml、PEG400/Tween80/H2O=40/10/50の溶液で透明な溶液に作製する)を供与し、投薬する前に12時間断食させ、自由に水を飲用させ、投薬する前及び投薬後に、時点に従って、大伏在静脈または顎下静脈から採血し(静脈注射の採血時点:0h、0.0833h、0.250h、0.500h、1.00h、2.00h、4.00h、8.00h、12.00h、24.00h;胃内投与の採血時点:0h、0.250h、0.500h、1.00h、2.00h、4.00h、8.00h、12.00h、24.00h)、最低定量の濃度(lower limit of quantitation,LLOQ)は3ng/mlとした。
TSL−0319はCD−1マウスを利用して薬物動態学実験を行い、採血時点及びLLOQの設定によって、そのT1/2はlinagliptinの開示データに比べ、大きな差異があるが、60.5%のバイオアベイラビリティは、同等な条件下のlinagliptinのバイオアベイラビリティ(linagliptinはCD−1マウスを利用して薬物動態学実験を行い、5mg/kg、経口であり、バイオアベイラビリティは18.4%である)より顕著に高い。
本発明の化合物I−1〜I−2、1−4の構造はI−3に類似するため、化合物I−1〜I−2、1−4は、いずれも化合物I−3と同じ薬効、作用を有する。
Claims (10)
- 式Iに示すキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
R2は水素、ハロゲン原子、直鎖または分岐の1〜5個のハロゲン原子により置換または無置換のC1−6アルキル基、直鎖または分岐の1〜5個のハロゲン原子により置換または無置換のC1−6アルコキシ基から選ばれ、
X、Yは、それぞれ独立にCまたはNから選ばれ、
nは0、1、2、3または4であるキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。 - R2は水素、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれ、nは0、1または2である請求項1に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- R2は、水素、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メチルまたはメトキシ基から選ばれる請求項2に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- R2は、水素またはフッ素原子から選ばれる請求項3に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- 前記キサンチン誘導体は以下から選ばれる請求項4に記載のキサンチン誘導
体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
または
- 前記薬学的に許容可能な塩は、キサンチン誘導体、またはその溶媒和物と、塩酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選ばれる酸とによって形成される塩であり、前記薬学的に許容可能な塩は、キサンチン誘導体、またはその溶媒和物と、トルエンスルホン酸、塩酸、酒石酸またはトリフルオロ酢酸から選ばれる酸とによって形成される塩であることが好ましい請求項1〜5のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を活性成分とする薬物組成物であって、活性成分が薬物組成物の総重量の0.1〜99.9%占める薬物組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とによって作製される製剤であって、薬学的に許容可能な担体は、重量で製剤の総重量の0.1〜99.9%である製剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のキサンチン誘導体及びその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の、ジペプチジルペプチダーゼIVに関連する疾患を治療する薬物の調製における使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIVに関連する疾患は、2型糖尿病または耐糖能異常から選ばれる請求項9に記載の使用。
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