TWI513699B - （Ｒ）－７－［３－胺基－４－（２，４，５－三氟－苯基）－丁醯］－３－三氟甲基－５，６，７，８－四氫－咪唑並［１，５－ａ］吡嗪－１－羧酸甲酯的鹽 - Google Patents

（Ｒ）－７－［３－胺基－４－（２，４，５－三氟－苯基）－丁醯］－３－三氟甲基－５，６，７，８－四氫－咪唑並［１，５－ａ］吡嗪－１－羧酸甲酯的鹽 Download PDF

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(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的鹽
本發明涉及(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的可藥用鹽及其製備方法，以及在製備抗糖尿病藥物中的用途。
WHO有關資料表明，糖尿病(Diabetes mellitus)的患病率、致殘率、死亡率及總體健康程度已居非傳染性疾病的第三位，它和腫瘤及心血管疾病已成為威脅人類健康的三大疾病。糖尿病通常分為第1型糖尿病和第2型糖尿病兩種，當今世界有糖尿病患者2.4億人以上，其中90%以上為第2型糖尿病，其病例以每年1%的速度遞增，將是糖尿病藥物市場未來的主要增長點。中國目前糖尿病的發病率約為5%，糖尿病患者的人數僅次於印度居世界第二位。已上市抗糖尿病藥物的種類很多，代表有注射用胰島素，二甲雙胍，羅格列酮及吡格列酮等。但迄今為止，還沒有哪種藥物能夠憑一己之力將第2型糖尿病患者的HbAlc水準長期保持在目標範圍之內。即使是聯合用藥，其療效也會在3至4年後逐漸降低。不良反應是許多降血糖藥面臨的一道難題，其中致命性的低血糖反應是令臨床醫生最為擔憂的問題，其次，許多口服降血糖藥，如磺脲類、α-糖苷酶抑制劑類和噻唑烷二酮類藥物都會誘發患者體重增加，一些藥物還可能引發心血管疾病。因此，開發具有全新作用機制以及更加安全有效的新型降糖藥已經成為科學家們亟待解決的一項重要任務。
在不斷尋找新方法過程中發現內分泌激素在第2型糖尿病的病理生理學方面起著重要作用。二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)是與糖尿病有關的一種重要的酶，抑制其作用是治療第2型糖尿病非常有前景的新方法。DPP-IV抑制劑能間接刺激胰島素的分泌，它的作用是通過抑制DPP-IV來穩定腸促胰島素(incretin hormones)，類升糖素肽-1(glucagons-like-peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)等內分泌激素而產生的。
GLP-1是進食後由胰高糖素原基因表現，主要在腸道粘膜L-細胞分泌的一種產物，它能刺激胰島β細胞分泌胰島素，對穩定血糖有重要作用。實驗證明，GLP-1有以下生理作用：以葡萄糖依賴方式作用於胰島β細胞，促進胰島素基因的轉錄，增加胰島素的生物合成和分泌，刺激β細胞的增殖和分化，抑制β細胞凋亡從而增加胰島β細胞數量；抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及攝食；延緩胃內容物排空等，這些功能都有利於降低餐後血糖並使血糖維持在恒定水準。此外，其不會引起嚴重低血糖的危險。GLP-1經由多種機制良好控制第2型糖尿病動物模型及患者的血糖。然而，GLP-1在體內可迅速被DPP-IV降解而失去生物活性，其半衰期不足2分鐘，這大大限制了GLP-1的臨床應用。在研究中發現，DPP-IV抑制劑能完全保護內源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-IV去活性，提高活性GLP-1水準，減少GLP-1代謝物地拮抗作用。此外，DPP-IV抑制劑還能刺激胰島素β細胞再生，改善糖耐量及胰島素敏感性，從而延遲糖尿病的發生。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑表示一類開發用於治療或者改進患有第2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新試劑。關於應用DDP-IV治療第2型糖尿病的綜述可以參見以下公開刋物：(1)H.-U.Demuth等人，“Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors”，Biochim. Biophvs. Acta. 1751：33-44(2005)和(2)K. Augustyns等人，“Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases：DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes”，Expert Opin. Ther. Patants,15：1387-1407(2005)。
目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司生成的DPP-IV抑制劑MK-0431顯示了良好的DPP-IV抑制活性及選擇性，並已於2006年上市。
具有以下結構式的(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯是化合物A，代號SP2086。
本發明涉及化合物A的藥學上可接受的鹽，以及製備該鹽的方法。較佳地，化合物A的磷酸鹽或鹽酸鹽相對其他鹽在穩定性以及抗糖尿病活性和藥代動力學方面的優勢。
本發明第一方面涉及(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的藥學上可接受的鹽，其中該鹽為本領域常規的無機鹽或者有機鹽，進一步的，該所述的無機鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽，較佳為鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，最較佳為磷酸鹽或鹽酸鹽；該有機鹽選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽或蘋果酸鹽，較佳為蘋果酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。尤其是其磷酸鹽和鹽酸鹽，其相對於其他鹽在穩定性以及抗糖尿病活性和藥代動力學方面更具優勢。
本發明第二方面涉及(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的藥學上可接受的鹽的製備方法，該化合物的製備可根據本領域常規的成鹽方法製備。
本發明第三方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的藥學上可接受的鹽以及藥學上可以接受的載劑。
本發明的四方面涉及(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的藥學上可接受的鹽及其醫藥組成物在製備治療抗糖尿病藥物中的用途。
經試驗比較,化合物A的磷酸鹽和鹽酸鹽在穩定性以及抗糖尿病活性和藥代動力學方面優於其他鹽和化合物A本身。
本發明關鍵原料SM2086-15的合成方法
(R)-7-[3-叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(SM2086-15)的合成方法按照PCT/CN2008/001936實施例1所述的方法製備，因此將該公開內容作為參考文獻。
實施例1、化合物A鹽酸鹽(SP2086-HCl)的製備
在100L反應釜中，投入(R)-7-[3-叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(SM2086-15)(1.35kg,2.40mol)，HCl(2M以上)(12.3kg)，攪拌溶解，常溫反應2小時以上，TLC檢測反應完全，反應完全後蒸乾，油泵抽乾，得白色至淡黃色固體產物1.15至1.20kg，[α]D 20 -28.0至-33.0°(C=1,甲醇)，收率96.0至100%。該產物為(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(SP2086-HCl)。(TLC檢測：矽膠GF254 薄層板；展開劑：氯仿：甲醇：氨水=40：1：0.1；原料15：Rf=0.80，產物1：Rf=0.50；紫外顯色)。
實施例2、化合物A磷酸鹽(SP2086-H3 PO4 )的製備
在100L反應釜中，投入SP2086-HCl(1.20kg,2.40mol)並加二氯甲烷溶解(15.2kg)，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(5.8kg)，水層用二氯甲烷萃取一次(6.0 kg)，合併有機層，水洗一次(5kg)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，在40℃減壓濃縮至乾，得油狀物1.12kg，將該油狀產物用30倍量的異丙醇(26.0kg)攪拌溶解，溶清後快速加入85%磷酸(305.2g,2.65mol)的異丙醇(1.22kg)溶液，有固體析出，攪拌2小時後過濾，用冷異丙醇洗滌，濕品在40℃減壓乾燥得白色至淡黃色固體1.16至1.24kg(濕品可不經乾燥直接用異丙醇懸浮處理)，收率86.0至92.0%。
實施例3、化合物A甲磺酸鹽的製備
在100L反應釜中，投入(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(SP2086-HCl)(1.20kg,2.40mol)並加二氯甲烷溶解(15.2kg)，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(5.8kg)，水層用二氯甲烷萃取一次(6.0 kg)，合併有機層，水洗一次(5kg)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，在40℃減壓濃縮至乾，得油狀物1.12kg，將該油狀產物用30倍量的異丙醇(26.0kg)攪拌溶解，溶清後快速加入甲磺酸(254.7g，2.65mol)的異丙醇(1.22kg)溶液，有固體析出，攪拌2小時後過濾，冷異丙醇洗滌，濕品在40℃減壓乾燥得白色至淡黃色固體1.08至1.21g，收率為79.5%至89.3%。
實施例4、化合物A硫酸鹽的製備
在100L反應釜中，投入(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽SP2086-HCl(1.20kg,2.40mol)並加二氯甲烷溶解(15.2kg)，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(5.8kg)，水層用二氯甲烷萃取一次(6.0 kg)，合併有機層，水洗一次(5kg)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，在40℃減壓濃縮至乾，得油狀物1.12kg，將該油狀產物用30倍量的異丙醇(26.0kg)攪拌溶解，溶清後快速加入98%1硫酸(265.0g,2.65mol)的異丙醇(1.22kg)溶液，有固體析出，攪拌2小時後過濾，冷異丙醇洗滌，濕品在40℃減壓乾燥得白色至淡黃色固體1.14至1.25kg(濕品可不經乾燥直接用異丙醇懸浮處理)，收率85.5至93.0%。
實施例5、化合物A蘋果酸鹽
在100L反應釜中，投入(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽SP2086-HCl(1.20kg,2.40mol)並加二氯甲烷溶解(15.2kg)，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(5.8kg)，水層用二氯甲烷萃取一次(6.0 kg)，合併有機層，水洗一次(5kg)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，在40℃減壓濃縮至乾，得油狀物1.12kg，將該油狀產物用30倍量的異丙醇(26.0kg)攪拌溶解，溶清後快速加入L-蘋果酸(355.34g,2.65mol)異丙醇(1.22kg)溶液，有固體析出，攪拌2小時後過濾，冷異丙醇洗滌，濕品在40℃減壓乾燥得白色至淡黃色固體1.19至1.32kg(濕品可不經乾燥直接用異丙醇懸浮處理)，收率87.5至92.0%。
實施例6、化合物A馬來酸鹽
在100L反應釜中，投入(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽SP2086-HCl(1.20kg,2.40mol)加二氯甲烷溶解(15.2kg)，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(5.8kg)，水層用二氯甲烷萃取一次(6.0kg)，合併有機層，水洗一次(5kg)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，在40℃減壓濃縮至乾，得油狀物1.12kg，將該油狀產物用30倍量的異丙醇(26.0kg)攪拌溶解，溶清後快速加入馬來酸(307.59g,2.65mol)的異丙醇(1.22kg)溶液，有固體析出，攪拌2小時後過濾，冷異丙醇洗滌，濕品在40℃減壓乾燥得白色至淡黃色固體1.19至1.32kg(濕品可不經乾燥直接用異丙醇懸浮處理)，收率87.5至92.0%。
實施例7：化合物A及其鹽的穩定性
(1)含量測定方法
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.1%胺水溶液-乙腈(65：35)為流動相，採用梯度洗脫方式；檢測波長為230nm。取供試品和對照溶液適量，分別加水溶解成每1ml含0.2mg的溶液。量取供試品溶液和對照品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以波峰面積計算。
(2)含量測定結果
化合物A的不同種類的藥學上可接受的鹽在不同條件下的穩定性
(原料起始純度：98.6%，採用HPLC法測定含量)
結論： 從上述穩定性試驗的結果可以看出化合物A的鹽酸鹽和磷酸鹽的穩定性最令人滿意，特別是磷酸鹽的穩定性最好，上述兩種鹽的穩定性優於化合物A本身。
實施例8：化合物A可藥用鹽的相關藥理活性研究
試驗例1：化合物A、MK-0431的體外活性及選擇性研究
方法：
解凍DPP4－Glo.使用前緩衝並平衡到室溫，使用前緩衝凍存的螢光素檢測試劑，懸浮DPP4－Glo.在基質中加入超純水輕微混合均勻後，製成1 mM的基質，將螢光素檢測試劑放入茶色瓶中，加入DPP4－Glo.。螢光素檢測試劑應在1分鐘內溶解，用DMSO溶解受試化合物至最終操作濃度的50倍，每個試管中加入50倍濃度的所測化合物2μL，在陰性對照組和空白對照組中加入2μLDMSO，在每個試管中加入46μL Tris緩衝液，在空白對照組中加入48μL Tris緩衝液，在陰性對照組和測試樣的每個試管中加入2μLDPP4酶，振動混合並離心試管。將試管中物質全部轉移到96-孔盤，混合基質和DPP4－Glo.比例為1:49。振動混合至充分混合。使用前在室溫靜置30至60分鐘，在每個96-孔盤的孔中加入50μL DPP4－Glo.和基質的混合液，用封膜封住盤，用平板振盪器在300至500 rpm/30 s下慢慢混合96孔中物質。在室溫培養30分鐘到3小時，在NOVOstar多功能酶標儀檢測化學發光計數值。
結果：化合物A對DPP4的抑制活性優於對照藥物MK-0431，選擇性也大於MK-0431。DPP8/DPPIV，DPP9/DPPIV的值越大表明其活性越好。
試驗例2：化合物A 6種鹽在遺傳性肥胖且患糖尿病的Wistar肥鼠中的效應
將14至19週齡的雄性Wistar肥鼠分成5組，每組5至6隻動物，分別服用化合物A 6種鹽(各10mg/kg體重/天，口服)；以5ppm的比率混在市售飼料中服用)14天。從尾靜脈取血，使用一種商品試劑盒(NC-ROPET，Nippon Chemiphar CO.)以酶法分別測定血漿葡萄糖和血紅蛋白A1.結果表示為每組(n=5至6)的平均值±標準偏差並以Dunnett’s檢驗分析，在表2中給出。使用1%的顯著性水準。
*：與對照組相比p<0.01
表2中化合物A磷酸鹽和鹽酸鹽很明顯地降低了血液葡萄糖和血紅蛋白的濃度，強度大於其他各鹽。其中磷酸鹽最優。
試驗例3：化合物A各種鹽在遺傳性肥胖並患糖尿病的Wistar肥鼠中的葡萄糖負荷研究
將13至14週齡的雄性肥鼠分成5組，一組5隻動物，分別服用化合物A 6種鹽(各30mg/kg/天，口服)7天。禁食過夜之後馬上進行口服葡萄糖負荷試驗(2g葡萄糖/kg/5ml，口服)。在葡萄糖耐受試驗之前和試驗之後的120及240分鐘，由尾靜脈收集血液並以酶法(Encore Chemical System;Baker)分析血漿葡萄糖。結果以每組(n=5)平均值±SD並以Dunnett’s檢驗分析，列在表3中。
*：與對照組相比p<0.01
表3清楚地表明，化合物A磷酸鹽和鹽酸鹽很明顯地抑制了葡萄糖耐受試驗之後的血糖升高，強度大於其他各鹽。特別地化合物A磷酸鹽最優。
試驗例4：化合物A不同鹽大鼠吸收試驗研究
給藥方案：
健康雄性大鼠16隻，體重200至220 g。隨機分為4組。分別灌胃給予6.0 mg/kg(以鹼計)的化合物A磷酸鹽(A)、鹽酸鹽(B)、馬來酸鹽(C)和甲磺酸鹽(D)(給藥容積為10 mL/kg，分別以0.5%的CMC-Na製成0.60 mg/mL(以鹼計)的混懸液)，給藥前禁食12h，自由飲水。於給藥前和給藥後0.167，0.333，0.50，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，8.0和12h經大鼠眼球後靜脈叢取靜脈血0.3ml，置肝素化試管中，3500 rpm離心10 min，分離血漿，-20℃保存待測，採用液相色譜-串聯質譜法測定血藥濃度。
大鼠灌胃給予6.0 mg/kg化合物A不同鹽後平均藥動學參數
結論：化合物A磷酸鹽藥動學特性最好。

Claims (2)

  1. 一種磷酸鹽在製備治療抗糖尿病藥物中的用途，其中，該磷酸鹽是(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的磷酸鹽。
  2. 一種醫藥組成物在製備治療抗糖尿病藥物中的用途，其中，該醫藥組成物是含有治療有效劑量的(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的磷酸鹽以及藥學上可以接受的載劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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